KR20140058973A - Method of preparing piridine derivatives - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a preparation method of pyridine derivatives which includes a step of producing a compound presented by chemical formula 1 by performing a substitution reaction on a compound presented by chemical formula 2. By the preparation method of pyridine derivatives, various pyridine derivatives can be synthesized in a high yield. The pyridine derivatives can be used as an equivalent of O-methylhonokiol that expresses same biological activity with one of O-methylhonokiol, or can be used to produce the equivalent of O-methylhonokiol. The pyridine derivatives have biological activities, similar to ones of honokiol, such as an anti-inflammatory activity and prevention of dementia. Therefore, the pyridine derivatives are expected to be applied in pharmaceutical fields and dietetics to alleviate or treating inflammatory diseases and dementia.

Description

피리딘 유도체의 제조방법{METHOD OF PREPARING PIRIDINE DERIVATIVES}METHOD OF PREPARING PIRIDINE DERIVATIVES < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a process for preparing pyridine derivatives.

또한 본 발명은 피리딘 유도체 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.The present invention also relates to pyridine derivative compounds and salts thereof.

호노키올(Honokiol)은 목련과 식물에서 추출된 천연물로서 암작용, 향신경성작용과 같은 다양한 생리활성에 대한 효과로 인하여 많은 화학자들의 각광을 받아왔다. 호노키올의 유도체인 O-메틸호노키올(O-methylhonokiol)은 목련잎과 뿌리에서 추출된 천연물로서 호노키올과 흡사한 생리적 활성을 나타내는데 그 활성으로는 항염증 효과, 신경보호 효과 등이 있다. Honokiol is a natural product extracted from magnolia and plants, and has attracted many chemists because of its effects on various physiological activities such as cancer action and neurotrophic action. Hono derivative of kiol O-methyl hono kiol (O -methylhonokiol) is to indicate a similar physiological activity and hono kiol as a natural product extracted from magnolia leaf and root to its activity and the like anti-inflammatory effect, neuroprotective effect.

O-메틸호노키올의 합성과 관련하여, 1985년 처음으로 호노키올의 전합성을 발표하였고, 최근 새로운 방법을 시도하여 호노키올 과 O-메틸호노키올 그리고 구조적으로 흡사한 천연물질 두니아놀(dunnianol)의 합성에 대한 연구를 진행하고 있으나, 다양한 유도체를 합성하기 위한 제조방법의 개발이 지속적으로 요구되고 있다. With respect to the synthesis of O - methylnonochiol, the first synthesis of the hornokiol was announced in 1985, and a new method was recently tried to synthesize a mixture of the hornokiol, the O - methylmonochiol and the structurally similar natural substance dunnianol ). However, there is a continuing need to develop a method for synthesizing various derivatives.

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이에 본 발명은 O-메틸호노키올과 동일한 효과를 갖는 O-메틸호노키올 동등체인 피리딘 유도체를 합성할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention is O - is an object of the present invention to provide a manufacturing method capable of synthesizing the methyl hono kiol equivalent chain pyridine derivatives - O which has the same effect as the methyl hono kiol.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 피리딘 유도체 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다. In order to accomplish the above object, a pyridine derivative according to an embodiment of the present invention includes a step of substituting a compound represented by the following formula (2) to prepare a compound represented by the following formula (1).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

[화학식 2](2)

Figure pat00002
Figure pat00002

상기 화학식 1 및 2에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R3, R4 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이며, R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R6은 서로 상이 하다.In the above formulas (1) and (2), R 1 And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, and an allyl group, and R 3 , R 4 And R 7 are each independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, R 5 and R 6 are each independently a halogen group, and R 5 And R < 6 > are different from each other.

상기 피리딘 유도체 제조방법에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알킬화 및 할로겐화 반응시켜 제조하는 것 일 수 있다. In the above pyridine derivative, the compound represented by Formula 2 may be prepared by alkylating and halogenating a compound represented by Formula 3 below.

[화학식 3](3)

Figure pat00003
Figure pat00003

상기 화학식 3에서 R5는 할로겐기 이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.In Formula 3, R 5 is a halogen group, and R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group.

상기 피리딘 유도체 제조방법에 있어서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 페닐 보론산(phenyl boronic acid)을 반응시켜 제조하는 것 일 수 있다.In the method for preparing the pyridine derivative, the compound represented by Formula 3 may be prepared by reacting a compound represented by Formula 4 with phenyl boronic acid.

[화학식 4][Chemical Formula 4]

Figure pat00004
Figure pat00004

상기 화학식 4에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R9는 서로 상이하며, R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.Wherein R 5 and R 9 are each independently a halogen group, R 5 and R 9 are different from each other, and R 7 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group.

상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 탈벤질화 반응하는 단계를 더 포함하고, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R4가 하이드록시기이고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 상기 R7이 벤질옥시기 인 것 일 수 있다The pyridine derivative may be prepared by a method including the steps of: preparing a compound represented by the following general formula (21) by substituting a compound represented by the general formula (2), and subjecting the compound represented by the general formula phase and to further comprising the step of debenzylation reaction of a compound of the formula 22, wherein R 4 is a hydroxy group in the compound represented by formula 1, wherein R 7 in the compound represented by the general formula (2) benzyl May be jade

[화학식 21][Chemical Formula 21]

Figure pat00005
Figure pat00005

[화학식 22][Chemical Formula 22]

Figure pat00006
Figure pat00006

상기 화학식 21 및 화학식 22에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R3은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이며, R5는 할로겐기 이다.Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, and an allyl group, and R 3 is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group And R 5 is a halogen group.

상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메틸화 반응시켜 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조된 것이고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 상기 R3은 메톡시기 이며, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에서 상기 R8은 하이드록시기 인 것 일 수 있다.The compound represented by Formula 2 may be prepared by methylating the compound represented by Formula 3 to produce a compound represented by Formula 33 and halogenating the compound represented by Formula 33 In the compound represented by Formula 2, R 3 is a methoxy group. In the compound represented by Formula 3, R 8 may be a hydroxyl group.

[화학식 33](33)

Figure pat00007
Figure pat00007

상기 화학식 33에서 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐기 이다.In Formula 33, R 7 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group, and R 5 is a halogen group.

상기 피리딘 유도체 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 31로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응하여 하기 화학식 32로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 32로 표시되는 화합물을 벤질화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법의 의하여 제조되고, 상기 화학식 4에서 R7은 벤질옥시 인 것 일 수 있다.The compound represented by Formula 4 may be prepared by halogenating a compound represented by Formula 31 to produce a compound represented by Formula 32, and then subjecting the compound represented by Formula 32 to a benzylation reaction To prepare a compound represented by the general formula (4). In the general formula (4), R 7 may be benzyloxy.

[화학식 31](31)

Figure pat00008
Figure pat00008

[화학식 32](32)

Figure pat00009
Figure pat00009

상기 화학식 31 및 상기 화학식 32에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R9는 서로 상이하다.In the formulas (31) and (32), R 5 and R 9 are each independently a halogen group, and R 5 and R 9 are different from each other.

상기 피리딘 유도체 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 페닐보론산은 1 : 1 내지 1 : 2 몰비로 반응시키는 것 일 수 있다. In the above method for preparing a pyridine derivative, the compound represented by Formula 4 and the phenylboronic acid may be reacted at a molar ratio of 1: 1 to 1: 2.

본 발명의 다른 일 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. A compound according to another embodiment of the present invention relates to a compound represented by the following formula (10) and a salt thereof.

[화학식 10][Chemical formula 10]

Figure pat00010
Figure pat00010

상기 화학식 10에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.In Formula 10, R < 1 > And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, and an allyl group.

본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물 및 그의 옆에 관한 것이다. A compound according to another embodiment of the present invention relates to a compound represented by the following general formula (11) and its side.

[화학식 11](11)

Figure pat00011
Figure pat00011

상기 화학식 11에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R6은 서로 상이 하다.
Wherein R 5 and R 6 are each independently a halogen group, and R 5 And R < 6 > are different from each other.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 알킬(alkyl)은 알칸(alkane)에서 한 개의 수소 원자를 뺀 1가 원자단으로, 일반식 ?nH2n + 1으로 표시될 수 있고, 상기 n은 1 내지 30의 정수인 것을 의미한다. 상기 알칸은 직쇄상 알칸, 분지상 알칸을 포함하며, 1차 알칸, 2차 알칸 및 3차 알칸을 포함한다. Unless otherwise specified in the present specification, alkyl is a monovalent atomic group obtained by subtracting one hydrogen atom from an alkane. n H 2n + 1 , and n is an integer of 1 to 30. [ The alkane includes a linear alkane and a branched alkane, and includes a primary alkane, a secondary alkane, and a tertiary alkane.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 아릴(aryl)은 아렌(arene)류에서 수소 원자 하나를 제거한 1가 원자단을 의미하며, 상기 아렌류는 벤젠링을 1개 포함하는 것뿐만 아니라 2 내지 7개를 포함하는 탄화수소 및 이들의 유도체를 포함한다.Unless otherwise specified herein, aryl refers to a monovalent atomic group in which one hydrogen atom has been removed from arenes, and the isomers include not only one benzene ring but also two to seven And hydrocarbons and derivatives thereof.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 알릴(allyl)은 CH2=CHCH2-의 1가 원자단을 의미한다.Unless otherwise specified herein, allyl means a monovalent atomic group of CH 2 = CHCH 2 -.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 하이드록시기(hydroxyl group)는 구조식 ?H로 표시되는 1가 원자단을 의미한다. Unless otherwise specified in the present specification, a hydroxyl group means a monovalent atomic group represented by a structural formula? H.

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 알콕시기(alkoxy group)는 산소와 결합된 알킬기로, R-O-(상기 R은 알킬)로 표시되는 원자단을 의미한다.Unless otherwise specified in the present specification, an alkoxy group is an alkyl group bonded with oxygen and means an atomic group represented by R-O- (wherein R is alkyl).

본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 아릴옥시기(aryloxy group)는 산소와 결합된 아릴기로, Ar-O-(상기 Ar은 아릴)로 표시되는 원자단을 의미한다. Unless otherwise specified in the present specification, an aryloxy group is an aryl group bonded with oxygen, and means an atomic group represented by Ar-O- (Ar is aryl).

본 명세서에서 특벼한 언급이 없는 한 치환반응은 화합물 속의 원자, 이온 또는 원자단이 다른 원자 또는 원자단으로 바뀌는 반응을 의미한다. As used herein, unless otherwise noted, a substitution reaction refers to a reaction in which an atom, ion, or atomic group in a compound is converted to another atom or atomic group.

본 명세서에서 모든 화합물 또는 치환기는 특별한 언급이 없는 한 치환되거나 비치환된 것일 수 있다. 여기서 치환된이란 수소 원자가 할로겐원자, 하이드록시기, 카르복시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 사이오기, 메틸사이오기, 알콕시기, 나이트릴기, 알데하이드기, 에폭시기, 에테르기, 에스터기, 에스테르기, 카르보닐기, 아세탈기, 케톤기, 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 벤질기, 아릴기, 헤테로아릴기, 포플루오르알칼기, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나로 대체된 것을 의미한다.In the present specification, all the compounds or substituents may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified. The term "substituted" as used herein means that a hydrogen atom is replaced by a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a methyl cyano group, an alkoxy group, a nitryl group, an aldehyde group, an epoxy group, Substituted with any one selected from the group consisting of a carbonyl group, an acetal group, a ketone group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a benzyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a fluoroalkyl group, it means.

본 발명의 일 실시예에 따른 피리딘 유도체 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.The method for preparing a pyridine derivative according to an embodiment of the present invention includes a step of substituting a compound represented by the following formula (2) to prepare a compound represented by the following formula (1).

상기 피리딘 유도체 제조방법은 우선 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시키는 단계를 포함한다. The method for preparing the pyridine derivative includes a step of subjecting a compound represented by the following formula (2) to a substitution reaction.

[화학식 2](2)

Figure pat00012
Figure pat00012

상기 화학식 2에서 R3은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 알콕시기 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메톡시기 일 수 있다. In Formula 2, R 3 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably an alkoxy group, more preferably a methoxy group.

상기 화학식 2에서 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 아릴옥시기 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기일 수 있다.In Formula 2, R 7 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group, preferably an aryloxy group, and more preferably a benzyloxy group.

상기 화학식 2에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R6은 서로 상이 하며, 상기 R5 및 R6가 서로 상이한 경우 피리딘 유도체를 제조하는 경우 단계별로 치환반응을 하여 서로 다른 원자단을 화합물에 도입할 수 있어 여러 가지 유도체의 합성을 가능하게 한다.Wherein R 5 and R 6 are each independently a halogen group, R 5 And R 6 is different from each other, and the R 5 And R < 6 > are different from each other, it is possible to introduce a different atomic group into a compound by performing a stepwise substitution reaction in the case of preparing a pyridine derivative, thereby enabling synthesis of various derivatives.

상기 화학식 2에서 R5 및 R6은 바람직하게는 각각 독립적으로 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 R5는 브롬, R6은 요오드 일 수 있다. 특히 R6가 요오드 인 경우 반응속도가 빨라 피리딘 유도체 제조시 효과적이다.In the formula (2), R 5 and R 6 are each independently preferably any one selected from the group consisting of bromine (Br), iodine (I), chlorine (Cl) and fluorine (F) R 5 may be bromine, and R 6 may be iodine. Particularly, when R 6 is iodine, the reaction rate is high, which is effective in the production of pyridine derivatives.

상기 화학식 2는 바람직하게는 2-벤질옥시-5-브로모-3-(3-요오드-메톡시-페닐)-피리딘(2-benzyloxy-5-bromo-3-(3-iodo-4-methoxy-phenyl)-pyridine) 일 수 있다. The above formula 2 is preferably 2-benzyloxy-5-bromo-3- (3-iodo-methoxy-phenyl) -pyridine -phenyl) -pyridine.

상기 치환반응은 통상의 화합물 유기화합물 합성방법에 따라 수행할 수 있고, 바람직하게는 스틸 커플링(stille coupling) 반응으로 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 R5 및 R6이 각각 독립적으로 다른 원자 또는 원자단으로 바뀌는 반응 일 수 있고, 바람직하게는 상기 R5 및 R6이 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 바뀌는 반응일 수 있고, 더욱 바람직하게는 알릴기로 바뀌는 알릴화 반응 일 수 있다. The substitution reaction can be carried out according to a conventional method for synthesizing a compound organic compound, preferably by a stille coupling reaction. Specifically, R 5 and R 6 of the compound represented by Chemical Formula 2 may independently be replaced with other atoms or atomic groups. Preferably, R 5 and R 6 each independently represent an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group And an allyl group, and more preferably an allylation reaction that converts to an allyl group.

상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. The pyridine derivative may further include a step of substituting the compound represented by Formula 2 to prepare a compound represented by Formula 21 below.

[화학식 21][Chemical Formula 21]

Figure pat00013
Figure pat00013

상기 화학식 21에서 R2는 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 알릴기 일 수 있다. In the formula (21), R 2 may be any one selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group, preferably an allyl group.

상기 화학식 21에서 R3은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 알콕시기 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메톡시기 일 수 있다.In Formula 21, R 3 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably an alkoxy group, more preferably a methoxy group.

상기 화학식 21에서 R5는 할로겐기 이고, 바람직하게는 R5는 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 브롬 일 수 있다.In Formula 21, R 5 is a halogen group, and preferably R 5 may be any one selected from the group consisting of bromine (Br), iodine (I), chlorine (Cl), and fluorine (F) May be bromine.

상기 화학식 21로 표시되는 화합물은 바람직하게는 3-(3-알릴-4-메톡시-페닐)-2-벤질옥시-5-브로모-피리딘(3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-5-bromo-pyridine)일 수 있다. The compound represented by Formula 21 is preferably 3- (3-allyl-4-methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-5-bromo-pyridine ) -2-benzyloxy-5-bromo-pyridine.

상기 치환반응은 구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 상기 R6가 화학식 21로 표시되는 화합물의 상기 R2로 바뀌는 반응일 수 있고, 바람직하게는 알릴기로 바뀌는 알릴화 반응 일 수 있다.Specifically, the substitution reaction may be a reaction in which the R 6 of the compound represented by the general formula (2) is changed to the R 2 of the compound represented by the general formula (21), preferably an allylation reaction which is changed to an allyl group.

상기 화학식 21로 표시되는 화합물은 일 예로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 치환제를 용매에 용해시키고, 비활성기체 가스를 방출시켜 반응 시킨 후, 반응이 끝나면 용매를 날려, 컬럼크로마토그래피를 통하여 얻을 수 있다. 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 제조단계는 통상적으로 사용될 수 있는 촉매를 더 포함 할 수 있다.For example, the compound represented by Formula 21 may be prepared by dissolving the compound represented by Chemical Formula 2 and the substituent in a solvent, releasing an inert gas gas and reacting. After completion of the reaction, the solvent is blown off and the product is obtained through column chromatography . The step of preparing the compound represented by Formula 21 may further include a catalyst that can be used conventionally.

상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 100 ℃ 내지 140 ℃, 바람직하게는 110 ℃ 내지 120 ℃에서 수행할 수 있다. 상기 단계를 상기 온도 범위에서 수행하는 경우 합성되는 화합물의 수율이 가장 우수하다. The step of preparing the compound represented by Formula 21 may be carried out at 100 ° C to 140 ° C, preferably 110 ° C to 120 ° C. When the above step is carried out in the above temperature range, the yield of the synthesized compound is the most excellent.

상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 치환제를 1 : 1 내지 1: 1.5의 몰비, 바람직하게는 1 : 1.1 내지 1 : 1.4의 몰비, 더욱 바람직하게는 1 : 1.2의 몰비로 포함하여 수행할 수 있다. The step of preparing the compound represented by Formula 21 may be carried out by reacting the compound represented by Formula 2 and the substituent in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.5, preferably 1: 1.1 to 1: 1.4, Can be carried out at a molar ratio of 1: 1.2.

상기 치환제는 치환반응에 있어서 원래의 화합물의 원자 또는 원자단을 바꾸는 원자 또는 원자단을 제공하는 화합물을 의미하고, 상기 치환제는 치환반응에서 통상적으로 사용되는 치환제를 사용할 수 있고, 일 예로 알릴트리부틸틴(allyltributyltin)을 사용할 수 있다. 상기 반응에서 알릴트리부틸틴을 사용하는 경우 경제적으로 저렴하여 제조단가를 낮추는 효과를 얻을 수 있다. The substituent means a compound which provides an atom or an atomic group that changes the atom or atomic group of the original compound in the substitution reaction. The substituent may be a substituent commonly used in the substitution reaction, and examples thereof include allyl tri Allyltributyltin can be used. When allyltributyltin is used in the above reaction, it is economically inexpensive and an effect of lowering the production cost can be obtained.

상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 2시간 내지 6시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 2시간 내지 4시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The step of preparing the compound represented by Formula 21 may be carried out for 2 hours to 6 hours, preferably 2 hours to 4 hours, but is not limited thereto.

상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. The pyridine derivative may further include a step of substituting the compound represented by Formula 21 to prepare a compound represented by Formula 22 below.

[화학식 22][Chemical Formula 22]

Figure pat00014
Figure pat00014

상기 화학식 22에서 R1 및 R2는 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 알릴기 일 수 있다. In Formula 22, R 1 and R 2 may be any one selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, and an allyl group, and preferably an allyl group.

상기 화학식 22에서 R3은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 알콕시기 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메톡시기 일 수 있다.In Formula 22, R 3 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably an alkoxy group, more preferably a methoxy group.

상기 화학식 22로 표시되는 화합물은 바람직하게는 5-알릴-3-(3-알릴-4-메톡시-페닐)-2-벤질옥시-피리딘(5-allyl-3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-pyridine)일 수 있다. The compound represented by Formula 22 is preferably 5-allyl-3- (3-allyl-4-methoxy-phenyl) -2-benzyloxy- methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-pyridine.

상기 치환반응은 구체적으로 상기 화학식 21로 표시되는 화합물의 R5가 화학식 22로 표시되는 화합물의 R1으로 바뀌는 반응일 수 있고, 바람직하게는 알릴기로 바뀌는 알릴화 반응 일 수 있다.Specifically, the substitution reaction may be a reaction in which R 5 of the compound represented by the formula (21) is changed to R 1 of the compound represented by the formula (22), and preferably an allylation reaction in which the allyl group is changed.

상기 화학식 22로 표시되는 화합물은 일 예로, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물 및 치환제를 용매에 용해시키고, 비활성기체 가스를 방출시켜 반응 시킨 후, 반응이 끝나면 용매를 날려, 컬럼크로마토그래피를 통하여 얻을 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 사용될 수 있는 촉매를 더 포함할 수 있다.The compound represented by Formula 22 may be prepared by dissolving the compound represented by Formula 21 and the substituent in a solvent, releasing an inert gas gas and reacting. After completion of the reaction, the solvent is blown off and the product is obtained by column chromatography . The reaction may further comprise a catalyst that can be used conventionally.

상기 치환제는 치환반응에 있어서 원래의 화합물의 원자 또는 원자단을 바꾸는 원자 또는 원자단을 제공하는 화합물을 의미하고, 상기 치환제는 치환반응에서 통상적으로 사용되는 치환제를 사용할 수 있고, 일 예로 알릴트리부틸틴(allyltributyltin)을 사용할 수 있다.The substituent means a compound which provides an atom or an atomic group that changes the atom or atomic group of the original compound in the substitution reaction. The substituent may be a substituent commonly used in the substitution reaction, and examples thereof include allyl tri Allyltributyltin can be used.

상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 110 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 120 ℃ 내지 140 ℃, 더욱 바람직하게는 125 ℃ 내지 135 ℃에서 수행할 수 있다. 상기 단계를 상기 온도 범위에서 수행하는 경우 수율이 가장 우수하다. The step of preparing the compound represented by Formula 22 may be performed at 110 ° C to 150 ° C, preferably 120 ° C to 140 ° C, more preferably 125 ° C to 135 ° C. When the above step is carried out in the above temperature range, the yield is the most excellent.

상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 21로 표시되는 화합물 및 상기 치환제를 몰비 1 : 0.9 내지 1 : 4.0, 바람직하게는 몰비 1 : 1.0 내지 1 : 3.9, 더욱 바람직하게는 몰비 1 : 1.1 내지 1: 1.3로 포함하여 수행할 수 있다. In the step of preparing the compound represented by Formula 22, the compound represented by Formula 21 and the substituent are mixed at a molar ratio of 1: 0.9 to 1: 4.0, preferably 1: 1.0 to 1: 3.9, 1: 1.1 to 1: 1.3.

상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 1시간 내지 5시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 2시간 내지 3시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The step of preparing the compound represented by Formula 22 may be carried out for 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours to 3 hours, but is not limited thereto.

상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 탈벤질화 반응하는 단계를 더 포함할 수 있다. The method for preparing the pyridine derivative may further include a step of debenzylating the compound represented by the formula (22).

상기 탈벤질화 반응 단계는 3 분 내지 8 분 동안 수행 할 수 있다. 상기 탈벤질화 반응이 8분을 초과하는 경우 반응하는 화학식 22로 표시되는 화합물의 알릴그룹의 이중결합의 위치가 상이해 지므로 부적절하다.The debenzylation reaction step can be performed for 3 minutes to 8 minutes. When the debenzylation reaction exceeds 8 minutes, the position of the double bond of the allyl group of the compound represented by the formula (22) which reacts is different, which is inappropriate.

상기 탈벤질화 반응은 화합물에서 하나 또는 그 이상의 벤질기를 제거하는 반응을 의미하고, 바람직하게는 환원 탈벤질화(reductive debenzylation)반응 일 수 있으며, 본 발명에서 구체적으로 상기 화학식 22로 표시되는 화합물의 벤질옥시기(OBn)의 벤질(Bn)을 제거하여 히드록시기(OH)로 바꾸는 것 일 수 있다. The debenzylation reaction refers to a reaction for removing one or more benzyl groups from a compound, preferably a reductive debenzylation reaction. In the present invention, specifically, the compound represented by the formula (22) (Bn) in the benzyloxy group (OBn) to remove the hydroxyl group (OH).

상기 탈벤질화 반응의 일 예로, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물과 환원제를 용매에 용해시킨 뒤, 초음파를 이용하여 반응시키고, 반응물질의 색깔이 변하면 저온으로 옮겨서 반응 진행하고, 반응을 중단 시킨 후 반응이 완료된 물질을 필터하고 용매를 날려 보낸 후 컬럼크로마토그래피를 하여 용매를 제거한 후 반응시켜 수행하는 반응일 수 있다. As an example of the debenzylation reaction, the compound represented by Chemical Formula 22 and a reducing agent are dissolved in a solvent, and the reaction is carried out using ultrasonic waves. When the color of the reaction material changes, the reaction proceeds by moving to a low temperature, After the reaction is completed, the reaction product may be filtered to remove the solvent, followed by column chromatography to remove the solvent, followed by reaction.

상기 탈벤질화 반응은 시약을 더 포함하여 수행할 수 있다. 상기 탈벤질화 반응을 약산성 조건에서 수행하는 경우 이중결합이 이동하여 벤질화 반응에 어려움이 있으나, DTBB 및 리튬과 화학식 22로 표시되는 화합물을 반응시키는 경우 알릴기의 이중결합의 이동(migration)이 일어나지 않아 높은 수율로 피리딘 유도체를 제조할 수 있다.The debenzylation reaction can be carried out further including a reagent. When the debenzylation reaction is carried out under a weakly acidic condition, the double bond shifts and the benzylation reaction is difficult. However, when DTBB and lithium are reacted with the compound represented by the formula (22), the migration of the double bonds of the allyl group The pyridine derivative can be produced at a high yield.

상기 환원제는 산화환원반응에서 상대물질을 환원시키는 물질을 의미하고, 환원반응에서 통상적으로 사용되는 환원제를 이용할 수 있으며, 일 예로 리튬을 사용할 수 있다.The reducing agent means a material that reduces a counterpart material in a redox reaction, and a reducing agent commonly used in a reduction reaction may be used. For example, lithium may be used.

상기 탈벤질화 반응은 본 발명이 속하는 기술분야에서 탈벤질화 반응 수행 시 통상적으로 수행하는 반응온도에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 30 ℃ 내지 35 ℃의 실온에서 수행할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. The debenzylation reaction may be carried out at a reaction temperature usually used in the benzylation reaction in the technical field of the present invention, preferably at room temperature of 30 ° C to 35 ° C, no.

상기 탈벤질화 반응에서 상기 반응물질의 색깔이 변하면 저온으로 옮겨서 반응시키는 경우 상기 저온은 -80 ℃ 내지 -70 ℃, 바람직하게는 -79 ℃ 내지 -76 ℃ 일 수 있다.When the color of the reaction material changes in the debenzylation reaction, when the reaction product is transferred to a low temperature, the low temperature may be -80 ° C to -70 ° C, preferably -79 ° C to -76 ° C.

상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응 시켜 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 탈벤질화하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 수행하는 것 일 수 있다.The above pyridine derivative may be prepared by a method including the steps of: preparing a compound represented by Formula 21 by a substitution reaction of the compound represented by Formula 2, and performing a substitution reaction on the compound represented by Formula 21 to prepare a compound represented by Formula 22 And then subjecting the compound represented by the formula (22) to debenzylation to prepare the compound represented by the formula (1).

상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시켜 제조하는 것 일 수 있다.The compound represented by Formula 2 may be prepared by halogenating a compound represented by Formula 3 below.

[화학식 3](3)

Figure pat00015
Figure pat00015

상기 화학식 3에서 상기 R5는 할로겐기 이고, 바람직하게는 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 브롬일 수 있다.In the formula (3), R 5 is a halogen group, and may be any one selected from the group consisting of bromine (Br), iodine (I), chlorine (Cl) and fluorine (F) Lt; / RTI >

상기 화학식 3에서 상기 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 아릴옥시기 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기일 수 있다In Formula 3, R 7 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably an aryloxy group, more preferably a benzyloxy group

상기 화학식 3에서 상기 R8은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 하이드록시기 일 수 있다.In Formula 3, R 8 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group, and preferably a hydroxyl group.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 바람직하게는 3-페닐피리딘(3-phenylpyridine) 일 수 있고, 더욱 바람직 하게는 2-벤질옥시-5-브롬-3-(4-하이드록시-페닐)-피리딘(2-benzyloxy-5-bromo-3-(4-hydroxy-phenyl)-pyridine)일 수 있다. The compound represented by Formula 3 may be preferably 3-phenylpyridine, more preferably 2-benzyloxy-5-bromo-3- (4-hydroxy-phenyl) -pyridine 2-benzyloxy-5-bromo-3- (4-hydroxy-phenyl) -pyridine.

상기 할로겐화 반응은 유기 화합물에서 할로겐 치환체를 형성하는 반응을 의미하고, 구체적으로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 수소 원자를 할로겐 원소로 치환하는 것을 의미한다. The halogenation reaction refers to a reaction in which a halogen substituent is formed in an organic compound, and specifically means that a hydrogen atom of the compound represented by Formula 3 is replaced with a halogen element.

상기 할로겐화 반응은 바람직하게는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 3번 탄소에 결합된 페닐기의 5번 탄소에 결합된 수소를 할로겐기로 치환하는 것 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 요오드로 치환하는 요오드화 반응 일 수 있다. The halogenation reaction may preferably be a substitution of a halogen group for the hydrogen bonded to the 5-carbon atom of the phenyl group bonded to the carbon number 3 of the compound represented by the formula (3), more preferably an iodination reaction Lt; / RTI >

상기 할로겐화 반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 요오드 및 황산은과 함께 반응시키는 방법으로 수행할 수 있다. The halogenation reaction may be carried out by reacting the compound represented by Formula 3 with iodine and sulfuric acid.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응 시키는 경우 화학식 2으로 표시되는 화합물의 3번 탄소에 결합된 페닐기의 3번 탄소 및 5번 탄소가 동시에 할로겐화 되는 문제가 발생하였으나, 상기 요오드와 황산은을 함께 반응시키는 방법으로 수행하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있음을 확인하고 상기 문제를 해결하였다. When the compound represented by Formula 3 is subjected to halogenation reaction, there is a problem that the carbon atoms 3 and 5 of the phenyl group bonded to the carbon atom 3 of the compound represented by Chemical Formula 2 are simultaneously halogenated. However, The compound of formula (2) can be obtained in a high yield, and the above problem is solved.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다. The step of halogenating the compound of formula (3) to produce the compound of formula (2) may further comprise alkylating the compound of formula (3).

상기 알킬화 반응은 유기 화합물에 알킬기를 도입하는 반응을 의미하고, 구체적으로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알킬화제와 함께 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 알킬기를 도입하는 것을 의미한다. 상기 알킬화 반응은 바람직하게는 메틸기를 도입하는 메틸화 반응일 수 있다.The alkylation reaction refers to a reaction in which an alkyl group is introduced into an organic compound, and concretely refers to the introduction of an alkyl group into the compound represented by Formula 3 by reacting the compound represented by Formula 3 with an alkylating agent. The alkylation reaction may preferably be a methylation reaction in which a methyl group is introduced.

상기 알킬화제는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조시 통상적으로 사용되는 알킬화제가 사용될 수 있고, 바람직하게 디메틸 설페이트(dimethyl sulfate, DMS)를 사용할 수 있고, 상기 디메틸설페이트를 이용하는 경우 호노키올 화합물과 유사한 생리활성 효과를 나타내는 피리딘 유도체를 제조하는데 유리하다. The alkylating agent may be an alkylating agent commonly used in the production of the compound represented by Formula 2, preferably dimethyl sulfate (DMS). When the dimethylsulfate is used, It is advantageous to prepare pyridine derivatives exhibiting an activity effect.

상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에서 상기 R8이 하이드록시이고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 상기 R3이 메톡시기인 경우에 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메틸화 반응시켜 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시키는 단계로 제조된 것일 수 있다Wherein the compound represented by Formula 2 is a compound represented by Formula 3 wherein R 8 is hydroxy, and when R 3 is a methoxy group in the compound represented by Formula 2, the compound represented by Formula 3 is methylated Reacting a compound represented by the following formula (33) and halogenating the compound represented by the following formula (33)

[화학식 33](33)

Figure pat00016
Figure pat00016

상기 화학식 33에서 상기 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 바람직하게는 아릴옥시기 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기일 수 있다In the formula (33), R 7 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably an aryloxy group, more preferably a benzyloxy group

상기 화학식 33에서 상기 R5는 할로겐기 이고, 바람직하게는 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 브롬일 수 있다.In formula (33), R 5 is a halogen group, and may be any one selected from the group consisting of bromine (Br), iodine (I), chlorine (Cl) and fluorine (F) Lt; / RTI >

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 페닐 보론산(phenyl boronic acid)을 반응시켜 제조할 수 있다.The compound represented by Formula 3 may be prepared by reacting a compound represented by Formula 4 with phenyl boronic acid.

[화학식 4][Chemical Formula 4]

Figure pat00017
Figure pat00017

상기 화학식 4에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R9는 서로 상이 하며, 상기 R5 및 R9가 서로 상이한 경우 피리딘 유도체를 제조하는 경우 단계별로 치환반응을 하여 서로 다른 원자단을 화합물에 도입할 수 있어 여러 가지 유도체의 합성을 가능하게 한다. Wherein R 5 and R 9 are each independently a halogen group, and R 5 And R 9 is and different from each other, and the R 5 And R < 9 > are different from each other, it is possible to introduce a different atomic group into the compound by performing a stepwise substitution reaction in the case of preparing a pyridine derivative, thereby enabling synthesis of various derivatives.

상기 화학식 4에서 R5 및 R9은 바람직하게는 각각 독립적으로 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 R5는 브롬, R9은 요오드 일 수 있다.In Formula 4, R 5 and R 9 may each independently be any one selected from the group consisting of bromine (Br), iodine (I), chlorine (Cl), and fluorine (F) R 5 may be bromine, and R 9 may be iodine.

상기 화학식 4에서 상기 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 바람직하게는 아릴옥시기 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기일 수 있다.In Formula 4, R 7 may be any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryloxy group, preferably an aryloxy group, and more preferably a benzyloxy group.

상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 바람직하게는 2-벤질옥시-5-브롬-3-요오드-피리딘(2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine)일 수 있다. The compound represented by Formula 4 is preferably 2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응에서 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 페닐 브론산은 몰비 1 : 0.5 내지 1: 3, 바람직하게는 몰비 1 : 1 내지 1: 2로 포함하여 반응할 수 있다. In the reaction for preparing the compound represented by Formula 3, the compound represented by Formula 4 and the phenylboronic acid may be reacted in a molar ratio of 1: 0.5 to 1: 3, preferably 1: 1 to 1: 2, have.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 브론산을 통상의 화합물을 반응시키는 방법으로 제조할 수 있고, 바람직하게는 Suzuki-Miyaura 크로스 커플링 반응을 통해서 얻을 수 있으며, 일 예로, 용매에 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 녹이고, 상기 용액에 브론산, 팔라듐 화합물(palladium compound), 탄산칼륨(K2CO3) 그리고 물을 가하여 반응 시킨 후, 필터하고 용매를 날린 후 컬럼크로마토그래피를 통해서 얻을 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 백금화합물은 화학식 3을 제조하는데 통상적으로 사용될 수 있는 화합물을 사용할 수 있으며, 일 예로 디클로로팔라듐(dichloropalladium) 일 수 있다.The compound represented by the formula 3 may be prepared by reacting the compound represented by the formula 4 with a compound represented by the formula (4), and preferably by Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. , A compound represented by the general formula (4) is dissolved in a solvent, and the solution is reacted with a solution of a palladium compound, a palladium compound, potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and water, But not limited to. The platinum compound may be a compound commonly used in the production of the compound of formula (3), and may be, for example, dichloropalladium.

상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 상기 화학식 4에서 R7은 벤질옥시 인 경우, 하기 화학식 32로 표시되는 화합물을 벤질화 반응시켜 제조한 것 일 수 있다. The compound represented by Formula 4 may be prepared by benzylating a compound represented by Formula 32 when R 7 is benzyloxy.

하기 화학식 32로 표시되는 화합물은 하기 화학식 31로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응하여 제조한 것 일 수 있다. The compound represented by the following formula (32) may be prepared by halogenating the compound represented by the formula (31).

[화학식 31](31)

Figure pat00018
Figure pat00018

[화학식 32](32)

Figure pat00019
Figure pat00019

상기 화학식 31 및 상기 화학식 32에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R9는 서로 상이하며, 상기 R5 및 R9가 서로 상이한 경우 피리딘 유도체를 제조하는 경우 단계별로 치환반응을 하여 서로 다른 원자단을 화합물에 도입할 수 있어 여러 가지 유도체의 합성을 가능하게 한다. In the formulas (31) and (32), R 5 and R 9 are each independently a halogen group, R 5 and R 9 are different from each other, and R 5 And R < 9 > are different from each other, it is possible to introduce a different atomic group into the compound by performing a stepwise substitution reaction in the case of preparing a pyridine derivative, thereby enabling synthesis of various derivatives.

상기 할로겐화 반응은 유기 화합물에서 할로겐 치환체를 형성하는 반응을 의미하고, 구체적으로 상기 화학식 31로 표시되는 화합물의 수소 원자를 할로겐 원자로 치환하는 것을 의미한다. The halogenation reaction refers to a reaction in which a halogen substituent is formed in an organic compound, and specifically means that a hydrogen atom of the compound represented by the above formula (31) is substituted with a halogen atom.

상기 할로겐화 반응은 바람직하게는 상기 화학식 31로 표시되는 화합물의 2번 탄소에 결합된 수소를 할로겐 원자로 치환하는 것 일 수 있고, 상기 할로겐 원자는 바람직하게 요오드 일 수 있다. The halogenation reaction may preferably be a substitution of a halogen atom for hydrogen bonded to the carbon atom 2 of the compound represented by the formula (31), and the halogen atom may preferably be iodine.

상기 할로겐화 반응은 상기 화학식 31로 표시되는 화합물과 산화제를 반응시켜 수행할 수 있고, 상기 산화제는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는데 통상적으로 사용되는 산화제를 사용할 수 있으며, 일 예로 N-클로로석신이미드(N-Chlorosuccinimide) 일 수 있다.The halogenation reaction can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (31) with an oxidizing agent. The oxidizing agent can be an oxidizing agent commonly used for preparing the compound represented by the general formula (4), for example, N -chlorosuccin ( N- Chlorosuccinimide).

상기 벤질화 반응은 유기 화합물에 벤질기를 도입하는 반응을 의미하고, 상기 벤질화 반응에 의하여 상기 화학식 31 또는 화학식 32로 표시되는 화합물의 탄소와 산소의 이중결합이 깨지면서 산소 대신 벤질옥시기가 결합하고, 질소와 결합된 수소가 제거되면서 질소와 2번 탄소 사이에 이중 결합이 형성되어 화학식 4로 표시되는 화합물이 생성된다.The benzylation reaction refers to a reaction for introducing a benzyl group into an organic compound. The benzylation reaction causes a double bond of carbon and oxygen of the compound represented by the above formula (31) or (32) The hydrogen bonded with nitrogen is removed, and a double bond is formed between nitrogen and carbon number 2 to produce a compound represented by formula (4).

상기 벤질화 반응은 상기 화학식 31 또는 화학식 32로 표시되는 화합물과 벤질화제를 반응시켜 수행할 수 있고, 상기 벤질화제는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는데 통상적으로 사용되는 벤질화제를 사용할 수 있으며, 일 예로 벤질 브롬(Benzyl bromide) 일 수 있다. The benzylation reaction can be carried out by reacting the compound of Formula 31 or 32 with a benzylating agent. The benzylating agent may be a benzylating agent which is generally used for preparing the compound of Formula 4 , For example, benzyl bromide.

상기 피리딘 유도체의 제조방법을 통하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. The compound represented by the following general formula (1) can be prepared through the process for producing the pyridine derivative.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00020
Figure pat00020

상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 바람직하게는 알릴기 일 수 있다.In Formula 1, R < 1 > And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group, preferably an allyl group.

R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이며, 바람직하게는 R3은 알콕시기, R4는 하이드록시기 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 R3이 메톡시기 일 수 있다.R 3 And R 4 are each independently any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group, preferably R 3 may be an alkoxy group, R 4 may be a hydroxyl group, more preferably R 3 Lt; / RTI >

상기 화학식 1로 표시된 화합물은 일 예로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 페닐 브론산과 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메틸화 반응시켜 상기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 할로겐화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환 반응하여 화학식 21 및 화학식 22로 표시되는 화합물을 순차적으로 제조하고, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 탈벤질화 반응시켜 얻을 수 있다.For example, the compound represented by Formula 1 may be prepared by reacting the compound represented by Formula 4 with phenylboronic acid to prepare the compound represented by Formula 3, and methylating the compound represented by Formula 3 to obtain the compound represented by Formula 33 The compound represented by Formula 2 is halogenated to produce a compound represented by Formula 2, and the compound represented by Formula 2 is then subjected to a substitution reaction to sequentially synthesize the compound represented by Formula 21 and Formula 22 And then subjecting the compound represented by the formula (22) to a debenzylation reaction.

본 발명의 다른 일 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 및 그의 염을 포함한다.A compound according to another embodiment of the present invention includes a compound represented by the following formula (10) and a salt thereof.

[화학식 10][Chemical formula 10]

Figure pat00021
Figure pat00021

상기 화학식 10에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고. 바람직하게는 알릴기 일 수 있다. In Formula 10, R < 1 > And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group. Preferably an allyl group.

상기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 R1 및 R2이 각각 독립적으로 알릴기 인 경우, 호노키올 유도체인 O-메틸호노키올과 동일한 생리적 활성을 나타내는 O-메틸호노키올의 동등체를 제조할 수 있고, 상기 O-메틸호노키올 동등체는 호노키올과 유사한 항염증, 치매 예방 등의 생리활성을 갖는 것으로 예상된다. Of the compound represented by the general formula 10 R 1 And R 2 are each independently if the group allyl, hono kiol derivative of O - it is possible to manufacture the equivalent body of methyl hono kiol, the O - - methyl hono O represents the same physiological activity and kiol methyl hono kiol equivalent body It is expected to have physiological activities such as anti-inflammation and dementia prevention similar to Honokeol.

본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물 및 그의 염을 포함한다. A compound according to another embodiment of the present invention includes a compound represented by the following formula (11) and a salt thereof.

[화학식 11](11)

Figure pat00022
Figure pat00022

상기 화학식 11에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기 이고, 상기 화학식 2에서 R5 및 R6은 바람직하게는 각각 독립적으로 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl) 및 플루오르(F)로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 R5는 브롬, R6은 요오드 일 수 있다. 특히 R6가 요오드인 경우 반응속도가 빠르고 이중결합의 이동이 일어나지 않아 피리딘 유도체 제조시 효과적이다.In the formula (11), R 5 and R 6 are each independently a halogen group. In the formula (2), R 5 and R 6 are preferably each independently selected from the group consisting of bromine, iodine, chlorine, F). More preferably, R 5 may be bromine, and R 6 may be iodine. Particularly, when R 6 is iodine, the reaction rate is fast and the double bonds are not transferred, which is effective in the production of pyridine derivatives.

상기 R5 및 R6은 서로 상이한 것 일 수 있다. 상기 R5 및 R6가 서로 상이한 경우 피리딘 유도체를 제조하는 경우 단계별로 치환반응을 하여 서로 다른 원자단을 화합물에 도입할 수 있어 여러 가지 유도체의 합성을 가능하게 한다.The R 5 And R < 6 > may be different from each other. The R 5 And R < 6 > are different from each other, it is possible to introduce a different atomic group into a compound by performing a stepwise substitution reaction in the case of preparing a pyridine derivative, thereby enabling synthesis of various derivatives.

본 발명의 제조방법에 의하면 다양한 피리딘 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있고, 상기 피리딘 유도체는 O-메틸호노키올과 동일한 생리적 활성을 나타내는 O-메틸호노키올의 동등체로 활용되거나 O-메틸호노키올 동등체를 제조하는데 사용 할 수 있어 호노키올과 유사한 항염증, 치매 예방 등의 생리활성을 효과를 가져 약학, 식품학적인 분야에서 상기 질환의 개선 또는 치료에 활용될 수 있을 것으로 예상된다.According to the production process of the invention may be prepared a variety of pyridine derivatives in a high yield, wherein the pyridine derivative is O-methyl-O represents the same physiological activity and hono kiol-utilization body equivalent of methyl hono kiol or O-methyl hono equal kiol It can be used for manufacturing sieves, and it is anticipated that it can be used for improving or treating the above diseases in the fields of pharmacology and food science, because it has physiological activities such as anti-inflammation and dementia prevention similar to honokiol.

도 1은 화학식 32로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 화학식 4로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 3a 및 도 3b는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 4a 및 도 4b는 화학식 33으로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 5a 및 도 5b는 화학식 2로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 화학식 21로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 화학식 22로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.
도 8a 및 도 8b는 화학식 1로 표시되는 화합물의 NMR Spetra를 나타낸 것이다.1 shows the NMR spectrum of the compound represented by formula (32).
FIGS. 2A and 2B show NMR spectra of the compound represented by Chemical Formula 4. FIG.
FIGS. 3A and 3B show the NMR spectra of the compound represented by Formula 3. FIG.
4A and 4B show NMR spectra of the compound represented by the formula (33).
5A and 5B show NMR spectra of the compound represented by the formula (2).
6A and 6B show NMR spectra of the compound represented by the formula (21).
7A and 7B show NMR spectra of the compound represented by the chemical formula 22.
8A and 8B show the NMR spetra of the compound represented by the formula (1).

이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail so that those skilled in the art can easily carry out the present invention. The present invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein.

[[ 합성예Synthetic example ]]

화합물의 합성에 사용된 용매는 증류된 무수 용액을 사용하였다. 반응에 사용된 시약들은 Sigma-Aldrich Corp. (USA)에서 구입하여 사용하였다. 1H-NMR과 13C-NMR 스펙트럼은 JEOL ECLITSE-500 spectrometer로 측정하였다. 케미칼 변화는 체계적인 기준인 TMS에 근거하여 ppm 단위로 기재 하였다. 컬럼크로마토그래피에 사용된 실리카겔은 Silica gel 60 (Art 7737, 70-230 mesh)이다. TLC에 사용된 실리카겔은 Silica gel 60 F245 (Merck, DGaA, Germany)이다.
The solvent used for the synthesis of the compounds was distilled anhydrous solution. The reagents used for the reaction were Sigma-Aldrich Corp. (USA). 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra were measured with a JEOL ECLITSE-500 spectrometer. Chemical changes are listed in ppm units based on the systematic TMS. The silica gel used for the column chromatography is Silica gel 60 (Art 7737, 70-230 mesh). The silica gel used for TLC is Silica gel 60 F245 (Merck, DGaA, Germany).

합성예Synthetic example 1. 5- 1. 5- bromobromo -3--3- iodoiodo -1H--1H- pyridine피리딘 -2--2- oneone (화학식 32)의 합성(32) Synthesis of

화학식 31로 표시되는 화합물 중 하나인 5-bromo-1H-pyridine-2-one(1.00 g, 5.78 mmol)을 acetonitrile(10 mL)에 용해시켜 준비하고 N-오요드석신이미드(1.40 g, 6.27 mmol)를 가하였다. 80 ℃에서 2시간 동안 반응시키고 실온에서 식힌 후, Suction filtration을 통해 오렌지색의 고체를 띄는 5-bromo-3-iodo-1H-pyridine-2-one(1.42 g, 82%)을 얻었다.5-bromo-1H-pyridine-2-one (1.00 g, 5.78 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) to prepare N -isocyanuric acid imide (1.40 g, 6.27 mmol) were added. The mixture was reacted at 80 ° C for 2 hours, cooled at room temperature, and then subjected to suction filtration to obtain 5-bromo-3-iodo-1H-pyridine-2-one (1.42 g, 82%) having an orange solid.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )? 8.21 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz).

13C NMR (DMSO-d 6): 64.3, 116.4, 140.7, 148.8, 157.5. 13 C NMR (DMSO- d 6) : 64.3, 116.4, 140.7, 148.8, 157.5.

HRMS(EI): m/z calcd for C5H3BrINO (M+H)+: 299.8522, obsd 299.8518.
HRMS (EI): m / z calcd for C 5 H 3 BrINO (M + H) +: 299.8522, obsd 299.8518.

합성예Synthetic example 2. 2- 2. 2- benzyloxybenzyloxy -5--5- bromobromo -3--3- iodoiodo -- pyridine피리딘 (화학식 4)의 합성(4) Synthesis of

상기 합성예1에서 제조한 5-bromo-3-iodo-1H-pyridine-2-one(1.42 g, 4.74 mmol), 벤질 브롬(0.56 mL, 4.74 mmol) 과 silver carbonate(1.56 g, 5.69 mmol)를 톨루엔(10 mL)에서 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다.5-bromo-3-iodo-1H-pyridine-2-one (1.42 g, 4.74 mmol), benzyl bromide (0.56 mL, 4.74 mmol) and silver carbonate (1.56 g, 5.69 mmol) Was heated to 90 < 0 > C in toluene (10 mL) for 3 h.

반응이 종료되면 실리카겔로 필터하고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 세척하고, 진공펌프를 이용해서 용매를 날리고 재결정하여 2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine를 얻었다.After the reaction was completed, the reaction mixture was filtered through silica gel, washed with ethyl acetate, and then the solvent was blown off using a vacuum pump and recrystallized to obtain 2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 2H, J = 4.1 Hz), 7.25-7.46 (m, 5H), 5.39 (d, 2H, J =3.7 Hz). H-NMR 1 (500 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (d, 2H, J = 4.1 Hz), 7.25-7.46 (m, 5H), 5.39 (d, 2H, J = 3.7 Hz).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.6, 149.7, 147.0, 136.6, 128.5(2), 127.9, 127.5(2), 111.7, 80.9, 69.1. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )? 160.6, 149.7, 147.0, 136.6, 128.5 (2), 127.9, 127.5 (2), 111.7, 80.9, 69.1.

HRMS(EI): m/z calcd for C12H9BrINO (M+H)+: 391.8971, obsd 391.8976.
HRMS (EI): m / z calcd for C 12 H 9 BrINO (M + H) +: 391.8971, obsd 391.8976.

합성예Synthetic example 3. 4-(2- 3. 4- (2- benzyloxybenzyloxy -5--5- bromobromo -- pridinpyridine -3--3- ylyl )-) - phenolphenol (화학식 3)의 합성(3)

상기 합성예 2에서 제조한 2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine(1.67 g, 4.29 mmol)을 1,4-다이옥산(1,4-dioxane)(10 mL)에 녹이고 브론산((4-hydroxyphenyl)boronic acid)(0.89 g, 6.44 mmol), 팔라듐 화합물([1,1′-bis(diphenyl-phosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))(0.63 g, 0.86 mmol) 그리고 탄화칼륨(potassium carbonate)(1.30 g, 12.78 mmol)을 가하고 물(1 mL)도 가하였다. 85 ℃에서 3시간 반응시킨 뒤 실온에서 식히고 실리카겔을 이용하여 필터하고 에틸 아세테이트로 세적한 후, 필터 된 물질은 에틸 아세테이트(20 mL)와 암모늄 클로라이드(ammonium chloride) 포화용액(10 mL)의 작용 하에 유기층과 수층으로 분리한 후, 유기층은 브라인(brine, 20 mL)으로 씻고 무수 황산 나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조시킨 뒤 필터하고 진공펌프로 용매를 날려 얻은 물질은 컬럼크로마토그래피(hexane/ethyl acetate = 4/1)하여 4-(2-benzyloxy-5-bromo-pridin-3-yl)-phenol 1.22g을 80% 수율로 얻었다. 2-benzyloxy-5-bromo-3-iodo-pyridine (1.67 g, 4.29 mmol) prepared in Synthesis Example 2 was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL) 4-hydroxyphenyl) boronic acid (0.89 g, 6.44 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium ) (1.30 g, 12.78 mmol) was added and water (1 mL) was also added. After reacting at 85 ° C for 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered using silica gel and eluted with ethyl acetate. The filtrate was washed with ethyl acetate (20 mL) and saturated ammonium chloride solution (10 mL) After separating into an organic layer and an aqueous layer, the organic layer was washed with brine (20 mL), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was blown off with a vacuum pump. The resulting material was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 1.22 g of 4- (2-benzyloxy-5-bromo-pyridin-3-yl) -phenol in 80% yield.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.28-7.48 (m, 7H), 6.86-6.88 (m, 2H), 5.42 (s, 2H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.48 (m, 7H), 6.86-6.88 (m , ≪ / RTI > 2H), 5.42 (s, 2H).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 145.5, 140.5, 137.0, 130.7(2), 127.5-128.5(9), 115.3(2), 112.2, 68.0. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )? 145.5, 140.5, 137.0, 130.7 (2), 127.5-128.5 (9), 115.3 (2), 112.2, 68.0.

HRMS(EI): m/z calcd for C18H14BrNO2 (M+Na)+: 378.0105, obsd 378.0101.
 HRMS (EI): m / z calcd for C 18 H 14 BrNO 2 (M + Na) +: 378.0105, obsd 378.0101.

합성예Synthetic example 4. 2- 4. 2- benzyloxybenzyloxy -5--5- bromobromo -3-(4--3- (4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-) - pyridine피리딘 (화학식 33)의 합성 (33) Synthesis of

수소화 나트륨(sodium hydride, 169 mg, 7.05 mmol)을 무수 THF(3 mL)에 녹이고 0 ℃에서 무수 THF(5 mL)에 녹인 상기 합성예3에서 제조된 4-(2-benzyloxy-5-bromo-pridin-3-yl)-phenol(500 mg, 1.41 mmol)을 가하고, 같은 온도에서 황산다이메틸(dimethyl sulfate, 0.14 mL, 1.41 mmol)을 한 방울씩 가하였다. 하루 동안 반응시킨 반응액은 염화암모늄 수용액으로 0 ℃에서 정지시킨다. 다음 실온에서 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨다. 분리된 유기층을 브라인(10 mL)으로 씻고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공펌프로 용매를 날려보낸다. 다음 재결정(toluene/hexane = 1/10)을 통해서 2-benzyloxy-5-bromo-3-(4-methoxy-phenyl)-pyridine를 478 mg, 수율 92%로 얻었다.To a solution of 4- (2-benzyloxy-5-bromo-benzyloxy) -thiourea prepared in Preparation Example 3 in which sodium hydride (169 mg, 7.05 mmol) was dissolved in anhydrous THF (3 mL) and dissolved in anhydrous THF pyridin-3-yl) -phenol (500 mg, 1.41 mmol) was added. Dimethyl sulfate (0.14 mL, 1.41 mmol) was added dropwise at the same temperature. The reaction solution which has been reacted for one day is quenched at 0 ° C with an aqueous solution of ammonium chloride. And then dissolved in ethyl acetate (20 mL) at room temperature. The separated organic layer was washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was blown off with a vacuum pump. Then, 2-benzyloxy-5-bromo-3- (4-methoxy-phenyl) -pyridine (478 mg, yield 92%) was obtained through recrystallization (toluene / hexane = 1/10).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.53 (m, 7H), 6.93-6.95 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.53 (m, 7H), 6.93-6.95 (m , 2H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.6, 159.1, 145.4, 140.5, 137.3, 130.59(2), 128.5(2), 127.7, 127.6, 127.5(2), 126.3, 113.8(2), 112.3, 68.0, 55.4. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 159.6, 159.1, 145.4, 140.5, 137.3, 130.59 (2), 128.5 (2), 127.7, 127.6, 127.5 (2), 126.3, 113.8 (2), 112.3, 68.0, 55.4.

HRMS(EI): m/z calcd for C19H16BrNO2 (M+H)+: 372.0423, obsd 372.0420.
HRMS (EI): m / z calcd for C 19 H 16 BrNO 2 (M + H) +: 372.0423, obsd 372.0420.

합성예Synthetic example 5. 2- 5. 2- benzyloxybenzyloxy -5--5- bromobromo -3-(3--3- (3- iodoiodo -4--4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-) - pyridine피리딘 (화학식 2)의 합성(2) Synthesis of

2-benzyloxy-5-bromo-3-(4-methoxy-phenyl)-pyridine(300 mg, 0.81 mmol)과 요오딘(507 mg, 1.63 mmol)을 메탄올(7 mL)에 용해한 후 황산은(413 mg, 1.63 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 2시간 교반 한 후 노란 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압증류하여 원하는 화합물 2-benzyloxy-5-bromo-3-(3-iodo-4-methoxy-phenyl)-pyridine(322 mg, 80%)을 얻었다. After dissolving 2-benzyloxy-5-bromo-3- (4-methoxy-phenyl) -pyridine (300 mg, 0.81 mmol) and iodine (507 mg, 1.63 mmol) in methanol (7 mL) , 1.63 mmol) at room temperature. After stirring for 2 hours, the yellow solid was filtered off and the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain the desired compound 2-benzyloxy-5-bromo-3- (3-iodo-4-methoxy-phenyl) -pyridine (322 mg, 80% .

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7, 6.4 Hz), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.52 (dd 1H, J = 8.7, 6.4 Hz), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.0, 158.0, 146.0, 140.4, 140.2, 137.0, 130.4, 129.5, 128.6(2), 127.8, 127.5(2), 124.8, 112.3, 110.5(2), 68.1, 56.5. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.0, 158.0, 146.0, 140.4, 140.2, 137.0, 130.4, 129.5, 128.6 (2), 127.8, 127.5 (2), 124.8, 112.3, 110.5 (2), 68.1, 56.5.

HRMS(EI): m/z calcd for C19H15BrINO2 (M+H)+: 497.9389, obsd 497.9395.
HRMS (EI): m / z calcd for C19H15BrINO2 (M + H) < + >: 497.9389, obsd 497.9395.

합성예Synthetic example 6. 3-(3- 6. 3- (3- allylallyl -4--4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-2-)-2- benzyloxybenzyloxy -5--5- bromobromo -- pyridine피리딘 (화학식 21)의 합성 (21) Synthesis of

화학식 2로 표시되는 화합물 2-benzyloxy-5-bromo-3-(3-iodo-4-methoxy-phenyl)-pyridine(200 mg, 0.40 mmol)와 테트라키스팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium, Pd(PPh3)4)(233.49 mg, 0.20 mmol), 알릴트리부틸틴(allyltributyltin)(0.15 mL, 0.48 mmol)을 벤젠(benzene, 5 mL)에 용해시키고 아르곤을 이용해서 5분 동안 가스를 방출시켰다. 그리고 110 ℃에서 3시간 반응시킨 후, 반응이 끝나면 진공펌프로 용매를 날리고 컬럼크로마토그래피(hexane/ethyl acetate = 50/1)를 통해 3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-5-bromo-pyridine(132 mg, 80%)을 얻었다.4-methoxy-phenyl) -pyridine (200 mg, 0.40 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium, Pd (PPh 3 ) 4 ) (233.49 mg, 0.20 mmol) and allyltributyltin (0.15 mL, 0.48 mmol) were dissolved in benzene (5 mL) and the atmosphere was evacuated with argon for 5 minutes. After the reaction was completed at 110 ° C for 3 hours, the reaction was terminated by using a vacuum pump and the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50/1) to give 3- (3-allyl-4-methoxy- benzyloxy-5-bromo-pyridine (132 mg, 80%).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.28-7.41 (m, 7H), 5.91-5.99 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.01-5.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.28-7.41 (m, 7H), 5.91-5.99 (m , 5.40 (s, 2H), 5.01-5.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, J = 6.9Hz).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.0, 157.2, 145.4, 140.6, 137.3, 136.7, 130.9, 128.4(3), 128.2, 127.7(3), 127.4, 126.5, 116.1, 112.3, 110.3, 109.2, 68.1, 55.6, 34.3. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 159.0, 157.2, 145.4, 140.6, 137.3, 136.7, 130.9, 128.4 (3), 128.2, 127.7 (3), 127.4, 126.5, 116.1, 112.3, 110.3, 109.2, 68.1, 55.6, 34.3.

HRMS(EI): m/z calcd for C22H20BrNO2 (M+H)+: 412.0736, obsd 412.0739.
 HRMS (EI): m / z calcd for C 22 H 20 BrNO 2 (M + H) +: 412.0736, obsd 412.0739.

합성예Synthetic example 7. 5- 7. 5- allylallyl -3-(3--3- (3- allylallyl -4--4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-2-)-2- benzyloxybenzyloxy -- pyridine피리딘 (화학식 22)의 합성(22) Synthesis of

상기 합성예5에서 제조된 3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-5-bromo-pyridine(50 mg, 0.12 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 Pd(PPh3)4(71 mg, 0.06 mmol), 알릴트리부틸틴(0.05 mL, 0.15 mmol)을 가하였다. 아르곤을 이용해서 5분간 가스를 방출시키고 2.5시간 동안 130 ℃에서 반응시킨 후, 반응물질은 진공펌프를 통해 용매를 날려 보낸 뒤 컬럼크로마토그래피(hexane/ethyl acetate = 50/1)로 정제하여 5-allyl-3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-pridine(33 mg, 72%)을 얻었다.Dissolving the 3- (3-allyl-4- methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-5-bromo-pyridine (50 mg, 0.12 mmol) prepared in Synthesis Example 5 in DMF (3 mL) and Pd (PPh 3 ) 4 (71 mg, 0.06 mmol) and allyltributyltin (0.05 mL, 0.15 mmol) were added. After the reaction was performed at 130 ° C for 2.5 hours, the reaction product was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50/1) to give 5- allyl-3- (3-allyl-4-methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-pyridine (33 mg, 72%).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27-7.44 (m, 8H), 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93-6.01 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.00-5.12 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (dd, 4H, 20.7, J = 14.2 Hz). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27-7.44 (m, 8H), 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93-6.01 (m 2H), 5.42 (s, 2H), 5.00-5.12 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (dd, 4H, 20.7, J = 14.2 Hz).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.9, 153.5, 145.4, 139.2, 137.5, 136.8, 136.6, 134.8, 133.4, 129.9, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4(2), 127.7, 127.6(2), 127.5, 122.7, 116.6, 116.5, 67.9, 61.0, 36.4, 34.4. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 158.9, 153.5, 145.4, 139.2, 137.5, 136.8, 136.6, 134.8, 133.4, 129.9, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4 (2), 127.7, 127.6 (2), 127.5, 122.7, 116.6, 116.5, 67.9, 61.0, 36.4, 34.4.

HRMS(EI): m/z calcd for C25H25NO2 (M+H)+: 372.1964, obsd 372.1958.
 HRMS (EI): m / z calcd for C 25 H 25 NO 2 (M + H) +: 372.1964, obsd 372.1958.

합성예Synthetic example 8. 5- 8. 5- allylallyl -3-(3--3- (3- allylallyl -4--4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-2-)-2- benzyloxybenzyloxy -- pyridine피리딘 (10, 화학식 22)의 한 스텝 합성 (10, Formula 22)

상기 합성예 5에서 제조된 3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-5-bromo-pyridine(100 mg, 0.20 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 Pd(PPh3)4(116.75 mg, 0.10 mmol), 알릴트리부틸틴(0.23 mL, 0.72 mmol)을 가하였다. 아르곤을 이용해서 5분간 가스를 방출시키고 2.5시간 동안 130 ℃에서 반응시킨 후, 반응물질은 진공펌프를 통해 용매를 날려 보내고 컬럼크로마토그래피(hexane/ethyl acetate = 50/1)로 정제하여 5-allyl-3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-pridine(46 mg, 80%)을 얻었다.Dissolving the 3- (3-allyl-4- methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-5-bromo-pyridine (100 mg, 0.20 mmol) prepared in Synthesis Example 5 in DMF (3 mL) and Pd (PPh 3 ) 4 (116.75 mg, 0.10 mmol) and allyltributyltin (0.23 mL, 0.72 mmol). The reaction was carried out at 130 ° C for 2.5 hours using argon gas for 5 minutes. The reaction mixture was filtered through a vacuum pump and purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50/1) to give 5-allyl 3- (3-allyl-4-methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-pyridine (46 mg, 80%).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27-7.44 (m, 8H), 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93-6.01 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.00-5.12 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (dd, 4H, 20.7, J = 14.2 Hz). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27-7.44 (m, 8H), 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93-6.01 (m 2H), 5.42 (s, 2H), 5.00-5.12 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (dd, 4H, 20.7, J = 14.2 Hz).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.9, 153.5, 145.4, 139.2, 137.5, 136.8, 136.6, 134.8, 133.4, 129.9, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4(2), 127.7, 127.6(2), 127.5, 122.7, 116.6, 116.5, 67.9, 61.0, 36.4, 34.4. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 158.9, 153.5, 145.4, 139.2, 137.5, 136.8, 136.6, 134.8, 133.4, 129.9, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4 (2), 127.7, 127.6 (2), 127.5, 122.7, 116.6, 116.5, 67.9, 61.0, 36.4, 34.4.

HRMS(EI): m/z calcd for C25H25NO2 (M+H)+: 372.1964, obsd 372.1958.
 HRMS (EI): m / z calcd for C 25 H 25 NO 2 (M + H) +: 372.1964, obsd 372.1958.

합성예Synthetic example 9. 5- 9. 5- allylallyl -3-(3--3- (3- allylallyl -4--4- methoxy메틸oxy -- phenylphenyl )-2-)-2- benzyloxybenzyloxy -- pyridine피리딘 -2-ol (화학식 1)의 합성-2-ol (Formula 1)

상기 합성예8에서 제조된 5-allyl-3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-pyridine(20 mg, 0.05 mmol), 4,4'-다이-터트-부틸바이페닐(4,4'-di-tert-butylbiphenyl,DTBB)(143 mg, 0.54 mmol)와 리튬 금속(25 mg, 3.80 mmol)을 무수 THF (2 mL)에 용해시킨 뒤 실온에서 초음파로 반응시켰다. 반응물질이 파란색으로 변하면 반응물질을 -78 ℃로 옮기고, 1분간 같은 온도에서 반응시키고 염화 암모늄 수용액(1 mL)으로 반응을 중지시켰다. 반응이 완료된 물질은 에틸 아세테이트(10 mL)와 염화 암모늄(10 mL)을 통해 유기층과 수층으로 분리하고, 분리된 유층은 브라인(10 mL)으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 필터하고 진공펌프로 용매를 날려보냈다. 컬럼크로마토그래피(hexane/ ethyl acetate = 1/2)를 이용하여 5-allyl-3-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-2-benzyloxy-pridin-2-ol(12 mg, 79%)을 얻었다. 3-allyl-4-methoxy-phenyl) -2-benzyloxy-pyridine (20 mg, 0.05 mmol) prepared in Synthesis Example 8, 4,4'-di- (4,4'-di-tert-butylbiphenyl, DTBB) (143 mg, 0.54 mmol) and lithium metal (25 mg, 3.80 mmol) were dissolved in anhydrous THF (2 mL) and reacted by ultrasonic at room temperature. When the reaction material turned blue, the reaction material was transferred to -78 ° C, reacted at the same temperature for 1 minute, and the reaction was quenched with an aqueous ammonium chloride solution (1 mL). The reaction product was separated into an organic layer and an aqueous layer through ethyl acetate (10 mL) and ammonium chloride (10 mL). The separated oil layer was washed with brine (10 mL), dried with anhydrous sodium sulfate, The solvent was blown away. 2-benzyloxy-pyridin-2-ol (12 mg, 79%) was obtained by column chromatography (hexane / ethyl acetate = ≪ / RTI >

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.85-6.04 (m, 2H), 5.02-5.11 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J = 6.45 Hz), 3.17 (d, 2H, J = 5.95 Hz). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, 1H , J = 8.7 Hz), 5.85-6.04 (m, 2H), 5.02-5.11 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J = 6.45 Hz), 3.17 (d, 2H, J = 5.95 Hz).

13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.4, 157.2, 140.7(2), 137.0, 136.2, 131.0, 130.1, 128.9, 128.5, 127.8, 118.5, 116.9, 115.5, 110.3, 55.6, 36.0, 34.5. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )? 163.4, 157.2, 140.7 (2), 137.0, 136.2, 131.0, 130.1, 128.9, 128.5, 127.8, 118.5, 116.9, 115.5, 110.3, 55.6, 36.0, 34.5.

HRMS(EI): m/z calcd for C18H19NO2 (M+H)+: 282.1495, obsd 282.1449.
 HRMS (EI): m / z calcd for C 18 H 19 NO 2 (M + H) +: 282.1495, obsd 282.1449.

이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, Of the right.

Claims (9)

하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 1]
Figure pat00023

[화학식 2]
Figure pat00024

(상기 화학식 1 및 2에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3, R4 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기 이고, R5 및 R6은 서로 상이하다.)A process for preparing a pyridine derivative according to claim 1, wherein the compound represented by the following formula (1) is substituted with a compound represented by the following formula (2).
[Chemical Formula 1]
Figure pat00023

(2)
Figure pat00024

(Wherein R < 1 > And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group,
R 3 , R 4 And R 7 are each independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group,
R 5 and R 6 are each independently a halogen group, R 5 And R < 6 > are different from each other. 제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알킬화 반응 및 할로겐화 반응시켜 제조하는 것인 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 3]
Figure pat00025

(상기 화학식 3에서 R5는 할로겐기이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.)The method according to claim 1,
Wherein the compound represented by Formula 2 is prepared by subjecting a compound represented by Formula 3 to an alkylation reaction and a halogenation reaction.
(3)
Figure pat00025

(Wherein R < 5 > is a halogen group,
R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group.) 제2항에 있어서,
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 페닐 보론산(phenyl boronic acid)을 반응시켜 제조하는 것인 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 4]
Figure pat00026

(상기 화학식 4에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기이고, R5 및 R9는 서로 상이하며,
R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.)3. The method of claim 2,
Wherein the compound represented by Formula 3 is prepared by reacting a compound represented by Formula 4 with phenyl boronic acid.
[Chemical Formula 4]
Figure pat00026

(Wherein R 5 and R 9 are each independently a halogen group, R 5 and R 9 are different from each other,
R 7 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group.) 제1항에 있어서,
상기 피리딘 유도체의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 치환반응시켜 하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및
하기 화학식 22로 표시되는 화합물을 탈벤질화 반응하는 단계를 더 포함하고,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 상기 R4가 하이드록시기 이며,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 상기 R7이 벤질옥시기 인 것인 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 21]
Figure pat00027

[화학식 22]
Figure pat00028

(상기 화학식 21 및 화학식 22에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며,
R5는 할로겐기 이다.)The method according to claim 1,
The pyridine derivative may be prepared by a method including the steps of: preparing a compound represented by the following general formula (21)
To a compound represented by the following formula (22) by a substitution reaction of a compound represented by the following formula (21)
Further comprising the step of debenzylating the compound represented by the following formula (22)
In the compound represented by the general formula (1), R 4 is a hydroxyl group,
Wherein in the compound represented by Formula 2, R 7 is a benzyloxy group.
[Chemical Formula 21]
Figure pat00027

[Chemical Formula 22]
Figure pat00028

Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group,
R 3 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group,
R 5 is a halogen group.) 제2항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메틸화 반응시켜 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및
하기 화학식 33으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조된 것이고,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 상기 R3은 메톡시기 이며,
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에서 상기 R8은 하이드록시기 인 것인 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 33]
Figure pat00029

(상기 화학식 33에서 R7은 하이드록시기, 알콕시기 및 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R5는 할로겐기 이다.)3. The method of claim 2,
The compound represented by Formula 2 may be prepared by methylating a compound represented by Formula 3 to produce a compound represented by Formula 33,
And then subjecting the compound represented by the formula (33) to a halogenation reaction,
In the compound represented by Formula 2, R 3 is a methoxy group,
Wherein R 8 in the compound represented by Formula 3 is a hydroxyl group.
(33)
Figure pat00029

(Wherein R 7 is any one selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group and an aryloxy group,
R 5 is a halogen group.) 제3항에 있어서,
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 31로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응하여 하기 화학식 32로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
하기 화학식 32로 표시되는 화합물을 벤질화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조되는 것이고,
상기 화학식 4에서 R7은 벤질옥시 인 것인 피리딘 유도체 제조방법.
[화학식 31]
Figure pat00030

[화학식 32]
Figure pat00031

(상기 화학식 31 및 상기 화학식 32에서 R5 및 R9는 각각 독립적으로 할로겐기이고, R5 및 R9는 서로 상이하다.)The method of claim 3,
The compound represented by Formula 4 may be prepared by halogenating a compound represented by Formula 31 to prepare a compound represented by Formula 32,
And subjecting the compound represented by the formula (32) to a benzylation reaction to prepare a compound represented by the formula (4)
Wherein R < 7 > is benzyloxy.
(31)
Figure pat00030

(32)
Figure pat00031

Wherein R 5 and R 9 are each independently a halogen group, and R 5 and R 9 are different from each other. 제3항에 있어서,
상기 피리딘 유도체 제조방법은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 페닐보론산을 1 : 1 내지 1 : 2 몰비로 반응시키는 것인 피리딘 유도체 제조방법. The method of claim 3,
Wherein the pyridine derivative is prepared by reacting the compound of Formula 4 with the phenylboronic acid in a molar ratio of 1: 1 to 1: 2. 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 및 그의 염
[화학식 10]
Figure pat00032

(상기 화학식 10에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아릴기, 싸이클로 알킬기 및 알릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.)A compound represented by the following formula (10) and a salt thereof
[Chemical formula 10]
Figure pat00032

(Wherein R < 1 > And R 2 are each independently selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group and an allyl group.) 하기 화학식 11로 표시되는 화합물 및 그의 염.
[화학식 11]
Figure pat00033

(상기 화학식 11에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐기이고, R5 및 R6은 서로 상이하다.)A compound represented by the following formula (11) and a salt thereof.
(11)
Figure pat00033

(Wherein R 5 and R 6 are each independently a halogen group, and R 5 And R < 6 > are different from each other.
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