KR20140028820A - 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포르밀라제(PDF, peptide deformylase) 저해제 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법{Novel peptide deformylase inhibitor compounds and a method for producing the same}
매년 수백만 명의 사망 원인이 되고 있는 세균에 의한 감염 질환의 치료를 목적으로 다양한 항생제들이 개발되어 왔다. 주요 계열로는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴을 포함한 β-락탐 계열, 아미노글리코시드 계열, 테트라사이클린 계열, 설폰아미드 계열, 에리트로마이신과 같은 마크롤리드 계열, 퀴놀론 계열, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 계열, 옥사졸리디논 계열 등이 있다 (J. Med . Chem ., 1996, 39, 3853-3874, Curr . Opin . Microbiol ., 2004 , 7, 466-476).
그러나 가파른 속도로 증가하고 있는 수퍼 내성균들이 출현하여 기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내고 있다. 1940년대 페니실린의 도입 이후 페니실린에 저항성을 보이는 Staphylococcus aureus 계열의 세균이 출현하여 급속히 확산되었다. 이후 페니실린의 구조를 변형한 메티실린이 개발되어 페니실린 저항성을 보이는 균주에 효과적으로 사용되었지만, 새로이 메티실린 내성 균주들이 출현하였다.
최근의 문헌에서는 반코마이신 (Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002. MMWR, 2002, 51(26), 565-567)을 비롯한 잘 알려진 항생제뿐만 아니라, 리네졸리드 (Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet, 2001, 358(9277), 207-208)와 같은 새로운 계열의 항생제에 대해서도 세균들은 빠른 내성을 나타내는 것으로 알려지고 있다. 따라서 새로운 작용 기전을 갖는 항생제의 개발이 시급한 상황이다.
항생제의 개발에 있어 단백질 합성은 중요한 표적이 되어 왔다. 잘 알려진 수많은 항생제들은 이 복잡한 단백질 합성 과정 중에서 한 단계 또는 그 이상을 저해하는 작용을 한다. 펩티드 데포르밀라제(PDF, peptide deformylase)는 세균의 단백질 생합성과 폴리펩티드 성숙에 관여하는 필수 효소로서, 최근 항생제 개발 연구 분야에 있어서 신규 표적 중의 하나이다. 펩티드 데포르밀라제(PDF)는 철 이온(Fe2 +)을 함유하는 금속함유효소(metalloenzyme)로서 아미드 결합의 가수분해를 촉매 작용한다. 원핵생물에서 단백질 합성은 N-포밀 메티오닌(fMet, N-formylmethionine)에 의해 개시되며, 그 결과 새롭게 합성되는 폴리펩티드는 포밀화된 N-말단을 갖는다 (Biochimie, 1993, 75, 1061-1075). 그 다음 폴리펩티드 데포르밀라제(PDF)가 이 포밀화된 폴리펩티드로부터 포밀기가 제거되는 것을 촉매하며, 연속하여 N-말단이 메티오닌 아미노 펩티다제(MAP, methionine aminopeptidase)에 의해 진행되어 성숙된 단백질을 형성하게 된다.
지금까지 보고된 PDF 저해제들의 구조적 특징은 세균의 저해효과가 있으며 천연물로부터 얻어진 actinonine과 같은 골격을 가지고 있다.
Figure pat00001

금속 킬레이트 구조로는 크게 티올(thiol), 히드록사믹 산(hydroxamic acid), N-포밀 히드록실 아민(N-formyl hydroxylamine) 등 세 가지 형태로 분류할 수 있다.
항생제의 개발 측면에서 볼 때, 세균의 단백질 합성에 있어서 이러한 PDF의 역할은 선택적이고도 중요한 표적이 될 수 있다.
PDF 저해제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
히드록사믹 산 유도체: WO 99/59568, WO 00/44373, WO 01/44178, WO 01/44179, WO 02/28829, WO 02/081426.
N-포밀 히드록실 아민 유도체: WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412, WO 06/115353, WO 08/150089.
상기 문헌에 기재된 선행기술들이 연구되고 있으나, 항생제로서 데포르밀라제 저해제가 임상적으로 사용된 예는 아직 없어 PDF를 표적으로 하는 화합물들은 현재 사용되고 있는 항생제들과의 교차 내성을 막을 수 있을 것으로 전망한다.
기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내는 내성균들의 출현 속도가 가파른 관점에서 볼 때 새로운 작용 기전을 갖는 항생제 및 항균제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 따라서 본 발명은 이러한 요구를 충족하는 것으로 기대된다.
WO 99/59568, WO 00/44373, WO 01/44178, WO 01/44179, WO 02/28829, WO 02/081426, WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412, WO 06/115353, WO 08/150089
없음
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 히드록사믹 산 또는 N-포밀 히드록실아민을 함유하는 펩티드 데포르밀라제 저해제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pat00002
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소, C1 -3 알킬, C4 -6 시클로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
R2는 수소, C4 -6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4 -6 헤테로시클 또는 벤질이고;
R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
k, l은 0 또는 1이고;
A는 화학식 Ⅱa, 화학식 Ⅱb 및 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;
Figure pat00003

상기 화학식 Ⅱa, Ⅱb 및 Ⅱc에서,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알케닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알키닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬아민, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클, C1 -3 알콕시, C1 -3 아실, C1 -3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐, 할로겐이 치환된 C1 -3 알킬, 시아노, 니트로 또는 모폴린일이고;
Q1은 탄소 또는 질소이고;
Q2는 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
m, n은 0 또는 1이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I에서, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이고;
A는, R4, R5, R6, R7 또는 R8이 수소, 메틸, 에틸, 에티닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, -C(=O)OMe, -NH(C=O)Me, 시아노, 히드록시, 니트로 및 모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘일, 이소인돌인일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 데카히드로이소퀴놀린일, 옥타히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘일, 옥타히드로-1H-이소인돌린일 또는 옥타히드로시클로펜타[c]피롤일인 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체, 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 라세믹체, 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 모두를 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 피루브산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 말론산염, 스테아르산염, 살리실산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
즉, 상기 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 단계 또는 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅲ을 통상의 환원적 아민화 반응 예를 들면, 소듐 보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 존재 하에서 수행할 수 있으며 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등이 있다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 약 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
테트라히드로-2H-피란일과 같은 보호기는 아세트 산 또는 트리플루오로아세트 산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 1 내지 약 24 시간 교반하여 수행할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅳ의 화합물과 상기 화학식 Ⅵa 또는 화학식 Ⅵb 또는 화학식 Ⅵc의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계는 통상의 펩티드 합성방법 예를 들면, 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며 사용 가능한 용매로는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등이 있다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 약 24 시간 교반하여 수행할 수 있다.
테트라히드로-2H-피란일과 같은 보호기는 아세트 산 또는 트리플루오로아세트 산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 1 내지 약 24 시간 교반하여 수행할 수 있다.
Figure pat00004

상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 k, l, m, n은 상기에서 정의한 바와 같고, R9은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 또는 테트라히드로-2H-피란일과 같은 히드록시 보호기이다.
화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 및 화학식 Ⅳ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 상기 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 아미드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물은 상기 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅵ의 화합물을 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 하에서 소듐 보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 등의 환원적 아민화 반응 시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
또는 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷa 또는 화학식 Ⅷb 또는 화학식 Ⅷc의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 아미드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure pat00005

상기 화학식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 및 k, l, m, n은 상기에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리페닐메틸이다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅵ의 화합물은 상기 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 아미드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅷa 또는 화학식 Ⅷb 또는 화학식 Ⅷc의 화합물은 상기 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 또는 그의 염과 화학식 Ⅸ의 화합물을 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 하에서 소듐 보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 등의 환원적 아민화 반응 시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
또는 화학식 Ⅷa의 화합물은 화학식 Ⅹ의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 등을 이용한 치환 반응 시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure pat00006

상기 화학식에서 R4, R5, R6, R7, Q1 및 k, l, m은 상기에서 정의한 바와 같고, R11은 수소, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리페닐메틸이고, Y는 할로겐, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
화학식 Ⅸ의 화합물 및 화학식 Ⅹ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또한 화학식 XI의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법 또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
바람직한 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은,
(R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-(이소인돌린-2-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(5-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-에틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(4,5,6,7-테트라플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(8-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(7-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일) 부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(3-(5,6-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히디록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(6-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-모폴리노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(6-아세트아미도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
(R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
(2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드; 및
(2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤로-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물 또는 1종 이상의 타 약물과 병행하여(또는 이들의 임의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 제약 조성물 또는 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "담체" 또는 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의 성분을 기재하는 데 사용된다. 담체 또는 부형제의 선택은 투여의 특정 방식, 용해도와 안정성에 미치는 부형제의 영향, 및 제형의 종류와 같은 요인에 의해 상당히 크게 좌우될 것이다.
본 발명 화합물의 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조방법은 예를 들면, 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 수반할 수 있으며, 이에 따라 화합물은 위장관에 진입하게 되며, 또는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있는데 이에 의해 화합물은 구강으로부터 직접 혈류로 진입하게 된다.
경구 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 함당정제(액체-충만된 것 포함), 츄잉제(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름(점막점착제 포함), 배주(ovule), 스프레이와 같은 고체 제형, 및 액상 제형을 포함한다. 액상 제형은 예를 들면, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로는 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁용제를 포함한다. 액상 제형은 또한 예를 들면, 향낭으로부터 고형분의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌[참조: Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것들과 같은 속용성, 속붕해성 제형으로도 사용될 수 있다.
정제 제형의 경우, 복용량에 따라, 약물은 제형의 약 1 wt. % 내지 약 80 wt. %, 좀더 전형적으로는 투약형의 약 5 wt. % 내지 약 60 wt. %를 구성한다. 약물 외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화(pregelatinized) 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 제형의 약 1 wt. % 내지 약 25 wt. %, 바람직하게는 약 5 wt. % 내지 약 20 wt. %를 구성할 것이다. 결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들면, 락토스 (일수화물, 분무-건조 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화실리콘 및 탈크와 같은 활택제를 임의로 포함할 수 있다. 존재할 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 wt. % 내지 약 5 wt. %를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 wt. % 내지 약 1 wt. %를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 약 0.25 wt. % 내지 약 10 wt. %, 바람직하게는 약 0.5 wt. % 내지 약 3 wt. %를 구성한다. 다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 은폐제(taste-masking agent)가 포함된다.
전형적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 wt. % 내지 약 90 wt. %의 결합제, 약 0 wt. % 내지 약 85 wt. %의 희석제, 약 2 wt. % 내지 약 10 wt. %의 붕해제, 및 약 0.25 wt. % 내지 약 10 wt. %의 윤활제를 함유한다. 정제 혼합물은 직접 또는 롤러로 타정하여 정제를 형성할 수 있다. 그 대신에 정제 혼합물 또는 혼합물의 일부는 타정하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비-코팅될 수 있으며, 심지어는 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 하기 문헌에 논의되어 있다: "Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스(pulsed)-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 변형 방출 제형은 US 특허 No. 6,106,864에 기재되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투성 및 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술의 세부사항은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: Verma et al., Pharmaceutical Technology On - line. 25(2), 1-14 (2001). 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 WO 00/35298에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기 중으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 심실내, 요도내, 인트러스테말(intrastemal), 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여용의 적합한 장치는 바늘(극미침 포함) 주사기, 바늘없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로는, 예를 들면, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 멸균발열성물질제거수와 같은 적합한 매개체와 함께 사용되는 건조 형태로서 조제될 수 있다.
예를 들면, 동결건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형의 제조는 당업자에 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술을 이용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 임플란트 데포(implanted depot)로서의 투여를 위한 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 조제될 수 있다. 그러한 제형의 예는 약물-코팅 스텐트 및 PLGA 미세구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소 투여, 즉 피부 투여 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 박판, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유탁액을 포함한다. 리포좀 역시도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들면, J. Pharm . Sci ., 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999) 참조.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전기이온영동법, 음파영동, 초음파영동 및 극미침 또는 무침(예를 들면, PowderjectTM, BiojectTM, etc) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
흡입/ 비강내 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강내 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들면, 락토스와의 건조 혼합물로, 또는 예를 들면 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세 연무를 생성하기 위한 전기유체역학을 이용하는 분무기), 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기는 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성성분의 분산, 가용화 또는 지속 방출(extending release)을 위한 적합한 대체 제제, 용매로서 추진제(들) 및 솔비탄 트리올리에이트, 올레인산 또는 올리고락트산과 같은 임의의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기에 앞서, 약물 생성물은 흡입 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5 마이크론 미만)로 미세화된다. 이러한 미세화는 스파이럴 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조와 같은 임의의 적당한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC제), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제, 및 L-루이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개량제(performance modifier)의 분말 믹스를 함유하도록 조제될 수 있다. 락토스는 무수형이거나 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위한 전기유체역학을 이용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동(actuation)당 약 1μg 내지 약 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 약 1 μL 내지 약 100 μL 범위에서 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안의 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 향미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비강내 투여용으로 의도된 본 발명의 그러한 제형에 첨가될 수 있다. 흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들면, 폴리(DL-락틱-코글리콜산(PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 제형 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로는 계량된 용량 또는 약 1 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배치된다. 전체 1일 투여량은 전형적으로 단일 용량으로, 또는 좀더 일반적으로는, 그 날에 걸쳐서 분할 용량으로 투여될 수 있는 약 50 mg 내지 약 20 mg내 일 것이다.
직장/ 질내 투여
본 발명의 화합물은 직장 또는 질에, 예를 들면, 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 기제이지만, 필요에 따라 다양한 대용물이 적절히 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
눈/귀 투여
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로는 등장성의 pH-조절된 멸균 식염수 중의 미세화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(예를 들면, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포(vesicular) 시스템, 예를 들면, 니오좀 또는 리포좀 등을 포함한다. 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들면, 겔란 검과 같은 고분자가 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 그러한 제형은 또한 이온도입법에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
기타 기술
본 발명의 화합물은 전술한 임의의 투여 방식에의 사용을 위해서 그들의 용해도, 용해율, 맛의 은폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위하여, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 고분자와 같은 가용성 고분자체(macromolecular entities)와 조합될 수 있다.
예를 들면, 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투약형 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 착체 양방 모두 사용될 수 있다. 약물과의 직접 착체형성에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것들은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 이들의 예는 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있다.
부품 키트
예를 들면, 특정 질환 또는 병증의 치료목적상 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 2종 이상의 약제학적 조성물(이중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)이 조성물의 동시투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있는 본 발명의 범위내에 들어온다.
이와 같이 본 발명의 키트는 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 2종 이상의 분리된 약제학적 조성물, 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같이 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단을 포함하여 구성된다. 이러한 키트의 일례는 정제, 캡슐 등의 포장용으로 사용되는 보통의 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투약 간격으로 개별 조성물을 투여하기 위하여, 또는 개별 조성물을 서로에 대하여 적정하기 위하여, 상이한 투약형의 투여, 예를 들면, 경구 및 비경구 투여에 특히 적합하다. 복약 순응도에 도움을 주기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며, 소위 기억 보조수단이 구비될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체 또는 부분입체 이성질체 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 안전성이 뛰어나고, 메티실린 내성 황색 포도상구균, 반코마이신 내성 장구균 및 페니실린 내성 폐렴 구균과 같은 기존의 항생제에 내성을 갖는 세균에 효과적인 활성을 보임으로써 향후 개발을 통해 내성균 치료제로서 유용하다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반절차 Ⅰ: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드의 합성 (반응식 1)
Figure pat00007

단계 1: tert-부틸 4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1-b)
1,2-디클로로에탄 (250 mL) 중의 화합물 1-a (R4=R7=플루오로, R5=R6=수소, Q1=탄소, m=1, 7.60 g, 44.92 mmol) 용액에 화합물 1-h (R11=tert-부톡시카보닐, k=l=1, 9.49 g, 47.17 mmol, 1.05 eq.)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산 (2.60 mL, 44.29 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (20.00 g, 89.85 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (15.83 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.80 (m, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.85-2.61 (m, 7H), 1.87 (d, 2H, J=12.4 Hz), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 9H).
단계 2: 5,8-디플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1-c)
에틸 아세테이트 (82 mL) 중의 화합물 1-b (15.83 g, 44.91 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (82 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (11.00 g, 95%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.80 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.19 (dd, 2H, J=2.4 Hz, 10.0 Hz), 2.82 (s, 4H), 2.68-2.57 (m, 3H), 1.90 (d, 2H, J=13.2 Hz), 1.59-1.47 (m, 3H).
단계 3: (S)-tert-부틸 (1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1-d)
디클로로메탄 (220 mL) 중의 화합물 1-c (11.00 g, 43.60 mmol) 용액에 화합물 1-i (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카보닐, 10.70 g, 45.77 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (10.80 g, 87.20 mmol, 2.00 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (9.30 g, 47.96 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (13.70 g, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.81 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.75 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.88-2.59 (m, 6H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.44 (d, 9H, J=5.6 Hz), 0.98 (d, 9H, J=11.2 Hz).
단계 4: (S)-2-아미노-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (1-e)
에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 화합물 1-d (13.70 g, 29.42 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (100 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (10.75 g, 99%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.80 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (d, 1H, J=10.0 Hz), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.88-2.58 (m, 6H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 4H), 0.98 (d, 9H, J=13.6 Hz).
단계 5: (R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (1-f)
디클로로메탄 (150 mL) 중의 화합물 1-e (10.75 g, 29.42 mmol) 용액에 화합물 1-j (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 9.43 g, 30.88 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (7.26 g, 58.83 mmol, 2.00 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (6.30 g, 32.35 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (15.70 g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.5H), 7.88 (brs, 0.5H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.80 (m, 2H), 6.33 (dd, 2H, J=6.8 Hz, 22.4 Hz), 5.05-4.68 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.80-3.52 (m, 4H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 7H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 11H), 0.97-0.90 (m, 11H).
단계 6: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드 (1-g)
에탄올 (213 mL) 중의 화합물 1-f (10.88 g, 16.67 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C (1.40 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (7.80 g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 6.90 (m, 2H), 6.72-6.52 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 7H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.81-1.37 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 11H).
일반절차 Ⅱ: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드의 합성 (반응식 2)
Figure pat00008

단계 1: tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2-b)
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 화합물 2-a (R8=수소, Q2=탄소, m=0, 0.09 mL, 1.00 mmol) 용액에 화합물 1-h (R11=tert-부톡시카보닐, k=1, 0.20 g, 1.00 mmol)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산 (3 drops)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.42 g, 2.00 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.25 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 4.11 (brs, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (d, 2H, J=13.2 Hz), 1.80 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 (2-c)
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 화합물 2-b (0.25 g, 1.00 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(1.7 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.14 g, 88%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.01(m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
단계 3: (S)-tert-부틸 (3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)카바메이트 (2-d)
디클로로메탄 (4.4 mL) 중의 화합물 2-c (0.14 g, 0.88 mmol) 용액에 화합물 1-i (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카보닐, 0.22 g, 0.97 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.27 g, 2.20 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (0.25 g, 1.32 mmol, 1.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.11 g, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 5.33 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.97 (d, 9H, J=7.2 Hz).
단계 4: (S)-2-아미노-3,3-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-1-온 (2-e)
에틸 아세테이트 (1 mL) 중의 화합물 2-d (0.11 g, 0.29 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (0.48 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.06 g, 78%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.60 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J=14.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.57-1.35 (m, 2H), 0.97 (d, 9H, J=5.2 Hz).
단계 5: (R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)프로판아미드 (2-f)
디클로로메탄 (1 mL) 중의 화합물 2-e (0.06 g, 0.22mmol) 용액에 화합물 1-j (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 0.07 g, 0.24 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.07 g, 0.55 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로리드 (0.11 g, 0.55 mmol, 2.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.08 g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.5H), 7.87 (brs, 0.5H), 7.38 (m, 5H), 6.33 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.02-1.40 (m, 19H), 1.02 (m, 2H), 0.94 (d, 9H, J=8.0 Hz).
단계 6 :(R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드 (2-g)
에탄올 (2 mL) 중의 화합물 2-f (0.08 g, 0.14 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C (0.01 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 주황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.06 g, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=6.0 Hz), 7.83(d, 0.6H, J=5.6 Hz), 6.66 (m, 0.4H), 6.55 (m, 0.6H), 4.88 (m, 1H), 4.60 (m, 0.5H), 4.44 (m, 0.5H), 4.21-4.00 (m, 1.5H), 3.79 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 1.5H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 13H), 1.06 (m, 2H), 0.97 (dd, 9H, J=5.6 Hz, 19.2 Hz).
일반절차 Ⅲ: (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드의 합성 (반응식 3)
Figure pat00009

단계 1: tert-부틸 4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3-b)
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중의 화합물 3-a (m=n=1, 0.58 g, 4.07 mmol) 용액에 화합물 1-h (R11=tert-부톡시카보닐, k=l=1, 0.81 g, 4.07 mmol)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산 (0.23 mL, 4.07 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.81 g, 8.13 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.05 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.26 (brs, 2H), 3.37 (brs, 1H), 3.15 (brs, 1 H), 2.71 (brs, 4H), 2.26 (brs, 4H), 1.82-1.53 (m, 8H), 1.52-1.41 (m, 9H), 1.40-0.98 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 1H).
단계 2: 2-(피페리딘-4-일)데카히드로이소퀴놀린 (3-c)
에틸 아세테이트 (16 mL) 중의 화합물 3-b (1.05 g, 3.26 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (16 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.80 g, 95%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.23 (brs, 2H), 3.36 (brs, 1H), 3.15 (brs, 1H), 2.71 (brs, 4H), 2.26 (brs, 4H), 1.82-1.51 (m, 8H), 1.40-1.01 (m, 4H), 0.98-0.89 (m, 1H).
단계 3: tert-부틸 ((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (3-d)
디클로로메탄 (19 mL) 중의 화합물 3-c (0.80 g, 3.09 mmol) 용액에 화합물 1-i (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카보닐, 0.76 g, 3.24 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.76 g, 3.24 mmol, 1.05 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (0.66 g, 3.40 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.60 g, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.72-4.50 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.16-2.92 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 1H), 2.61-2.46 (m, 1H), 2.02-1.10 (m, 23H), 1.07-0.78 (m, 16H).
단계 4: (2S)-2-아미노-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-1-온 (3-e)
에틸 아세테이트 (6.5 mL) 중의 화합물 3-d (0.60 g, 1.38 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (6.5 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.43 g, 85%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.72-4.50 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.16-2.92 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 1H), 2.61-2.46 (m, 1H), 2.02-1.10 (m, 14H), 1.07-0.78 (m, 16H).
단계 5: (2R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (3-f)
디클로로메탄 (150 mL) 중의 화합물 3-e (0.43 g, 1.17 mmol) 용액에 화합물 1-j (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 0.39 g, 1.28 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.29 g, 2.33 mmol, 2.00 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (0.25 g, 1.28 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.11 g, 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.12 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.41-6.27 (m, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.72-4.55 (dd, 1H, J=12.4 Hz, 28.4 Hz), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.67-2.37(m, 4H), 1.95-1.13 (m, 27H), 1.08-0.80 (m, 9H).
단계 6: (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드 (3-g)
에탄올 (2 mL) 중의 화합물 3-f (0.11 g, 0.18 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C (0.005 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.06 g, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 6.68-6.45 (m, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.71-4.53 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.67-2.37 (m, 4H), 1.95-1.13 (m, 26H), 1.09-0.79 (m, 10H).
일반절차 Ⅳ: (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드의 합성 (반응식 4)
Figure pat00010

단계 1: 피페리딘-4-온 (4-a)
에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 화합물 1-h (R11=tert-부톡시카보닐, k=l=1, 8.00 g, 40.15 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (100 mL)을 첨가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (9.20 g, 97%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 3.72 (t, 4H, J=6.1 Hz), 2.45 (t, 4H, J=6.1 Hz).
단계 2: (S)-tert-부틸 (3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-옥소피페리딘-1-일)부탄-2-일)카바메이트 (4-b)
디클로로메탄 (140 mL) 중의 화합물 4-a (9.20 g, 40.15 mmol) 용액에 화합물 1-i (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카보닐, 11.20 g, 48.18 mmol, 1.20 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (12.26 g, 100.37 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (11.50 g, 60.22 mmol, 1.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 염산 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (12.62 g, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 5.28 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.56 (d, 1H, J=10.0 Hz), 4.28-4.11 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 1H), 2.66-2.41 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
단계 3: (S)-1-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-온 (4-c)
에틸 아세테이트 (120 mL) 중의 화합물 4-b (7.52 g, 24.07 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (60 mL)을 첨가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (4.70 g, 79%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.14-4.11 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.83-3.53 (m, 3H), 2.57-2.44 (m, 4H), 1.60 (brs, 2H), 1.01 (s, 9H).
단계 4: (R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-옥소피페리딘-1-일)부탄-2-일)프로판아미드 (4-d)
디클로로메탄 (94 mL) 중의 화합물 4-c (4.70 g, 18.89 mmol) 용액에 화합물 1-j (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 6.92 g, 22.67 mmol, 1.20 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (5.78 g, 47.23 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (5.42 g, 28.34 mmol, 1.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 염산 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (5.31 g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.14 (brs, 0.6H), 7.86 (brs, 0.4H), 7.43-7.35 (m, 5H), 6.25 (d, 1H, J=9.20 Hz), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 3H), 1.75-1.40 (m, 10H), 0.97 (s, 9H).
단계 5: (R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (4-e)
1,2-디클로로에탄 (4.5 mL) 중의 화합물 4-d (0.45 g, 0.91 mmol) 용액에 화합물 1-a (R4=R5=R7=수소, R6=메톡시, Q1=탄소, m=1, 0.15 g, 0.91 mmol)와 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.38 g, 1.81 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합액을 증류수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 암모늄 클로리드 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.41 g, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.6H), 7.86 (brs, 0.4H), 7.43-7.35 (m, 5H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.81-1.33 (m, 19H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
단계 6: (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (4-f)
에탄올 (2 mL) 중의 화합물 4-e (0.22 g, 0.33 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C (0.02 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.02 g, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (brs, 0.3H), 7.76 (brs, 0.7H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.77-4.56 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 5H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.94-2.69 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.77-1.36 (m, 11H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
일반절차 Ⅴ: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드의 합성 (반응식 5)
Figure pat00011

단계 1: 2,3-비스(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 (5-b)
디클로로메탄 (56 mL) 중의 화합물 5-a (R4=R7=플루오로, R5=R6=수소, Q1=탄소, m=0, 1.95 g, 11.20 mmol) 용액에 테트라브로모메탄 (Y=브로모, 9.30 g, 28.00 mmol 2.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 트리페닐포스핀 (7.34 g, 28.00 mmol, 2.50 eq.)을 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (3.36 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD): δ 7.17 (dd, 2H, J=6.8 Hz, 13.6 Hz), 4.72 (s, 4H).
단계 2: tert-부틸 4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (5-c)
아세토니트릴 (120 mL) 중의 화합물 5-b (3.65 g, 12.17 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (5.01 g, 36.51 mmol, 3.00 eq.)와 화합물 5-i (R11=tert-부톡시카보닐, k=l=1, 1.10 g, 12.17 mmol)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.09 g, 26%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD): δ 6.97 (dd, 2H, J=6.0 Hz, 11.6 Hz), 4.10-4.03 (m, 6H), 2.91 (brs, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.99 (d, 2H, J=14.4 Hz), 1.49-1.22 (m, 11H).
단계 3: 4,7-디플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소인돌린 (5-d)
에틸 아세테이트 (6 mL) 중의 화합물 5-c (1.09 g, 3.22 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(6 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.84 g, 95%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 6.97 (dd, 2H, J=6.0 Hz, 11.6 Hz), 4.20-4.00 (m, 6H), 2.87 (brs, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.49-1.22 (m, 2H).
단계 4: (S)-tert-부틸 (1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (5-e)
디클로로메탄 (60 mL) 중의 화합물 5-d (0.84 g, 3.53 mmol) 용액에 1-i (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카보닐, 0.86 g, 3.71 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.86 g, 7.06 mmol, 2.00 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (0.74 g, 3.88 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.00 g, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.88-6.84 (m, 2H), 5.36 (t, 1H, J=10.4 Hz), 4.66 (dd, 1H, J=4.0 Hz, 6.4 Hz), 4.63-4.28 (m, 1H), 4.04 (d, 4H, J=4.8 Hz), 3.39-3.21 (m, 1H), 3.13-2.91 (m, 1H), 2.73-2.72 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.43 (d, 10H, J=4.4 Hz), 0.98 (d, 9H, J=1.6 Hz).
단계 5: (S)-2-아미노-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (5-f)
에틸 아세테이트 (6 mL) 중의 화합물 5-e (0.84 g, 1.86 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액 (6 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.43 g, 85%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.88-6.85 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 5H), 3.60 (brs, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 0.99 (d, 9H, J=2.0 Hz).
단계 6: (R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (5-g)
디클로로메탄 (20 mL) 중의 화합물 5-f (0.65 g, 1.85 mmol) 용액에 화합물 1-j (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 0.95 g, 1.95 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.57 g, 4.64 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드 (0.37 g, 1.95 mmol, 1.05 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드록시드 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.92 g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.5H), 7.87 (brs, 0.5H), 7.44-7.38 (m, 5H), 6.86 (dd, 2H, J=6.0 Hz, 11.6 Hz), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.50 (d, 0.5H, J=13.2 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.76-3.71 (m, 1.5H), 3.38 (m, 0.5H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.89 (m, 0.5H), 2.73-2.69 (m, 0.5H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1.5H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 11H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 9H).
단계 7: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드 (5-h)
에탄올 (22 mL) 중의 화합물 5-g (0.72 g, 1.12 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C (0.10 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.36 g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 0.4H, J=7.6 Hz), 7.82 (d, 0.6H, J=2.0 Hz), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.75-6.62 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 0.4H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 4H), 4.03-3.97 (m, 0.6H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2.5H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.36 (m, 11H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 9H).
실시예 1. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure pat00012

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=15.6 Hz), 7.85 (s, 0.6H), 7.21 (d, 4H, J=5.2 Hz), 6.73 (m, 0.4H), 6.61 (m, 0.6H), 4.94 (m, 1H), 4.44 (d, 0.5H, J=14.4 Hz), 4.29 (m, 0.5H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (d, 4H, J=8.0 Hz), 3.79 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.91 (m, 0.5H), 2.83 (m, 0.5H), 2.69 (m, 1H), 2.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 1.96 (m, 1H), 1.83-1.44 (m, 11H), 1.07 (m, 2H), 0.97 (d, 9H, J=19.6 Hz).
실시예 2. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00013

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=3.6 Hz), 7.82 (s, 0.6H), 7.11 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.80-6.61 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.70 (d, 0.6H, J=12.0 Hz), 4.55 (m, 0.4H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (m, 0.5H), 3.83-3.71 (m, 2.5H), 3.56 (d, 0.5H, J=13.6 Hz), 3.46 (d, 0.5H, J=16.0 Hz), 3.25-3.06 (m, 1H), 2.93-2.58 (m, 7H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.85-1.36 (m, 11H), 1.07 (m, 2H), 0.98 (dd, 9H, J=9.6 Hz, 18.0 Hz).
실시예 3. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00014

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-g (R1=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q2=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=6.0 Hz), 7.83 (d, 0.6H, J=5.6 Hz), 6.66 (m, 0.4H), 6.55 (m, 0.6H), 4.88 (m, 1H), 4.60 (m, 0.5H), 4.44 (m, 0.5H), 4.21-4.00 (m, 1.5H), 3.79 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 1.5H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 13H), 1.06 (m, 2H), 0.97 (dd, 9H, J=5.6 Hz, 19.2 Hz).
실시예 4. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00015

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-g (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q2=산소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 0.4H, J=3.4 Hz), 7.83 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 6.63 (t, 0.4H, J=8.4 Hz, 8.4 Hz), 6.49 (dd, 0.6H, J=9.6 Hz, 16.4 Hz), 4.89 (m, 1H), 4.63 (m, 0.6H), 4.50 (m, 0.4H), 4.18-4.00 (m, 1.5H), 3.80 (m, 0.5H), 3.71 (m, 4H), 3.59 (m, 0.5H), 3.49 (m, 0.5H), 3.22-3.02 (m, 1H), 2.86-2.59 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.82-1.30 (m, 11H), 1.04 (m, 2H), 0.97 (dd, 9H, J=8.8 Hz, 20.4 Hz).
실시예 5. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00016

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=R6=메톡시, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 6.58 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J=10.4 Hz), 5.37 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.84 (t, 6H, J=1.6Hz, 1.6 Hz) 3.67 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J=14.8Hz, 40.8 Hz), 2.88-2.57 (m, 7H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.89-1.34 (m, 15H), 1.17-0.88 (m, 11H).
실시예 6. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00017

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=질소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40-8.39 (m, 1H), 8.38 (m, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.84 (m, 0.3H), 6.73-6.69 (m, 0.7H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 0.6H), 4.60-4.56 (m, 0.4H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 5H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.79-1.42 (m, 12H), 1.07-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 9H).
실시예 7. (R)-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00018

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=5.2 Hz), 7.84 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 7.12 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.67-6.46 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 7H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.80-1.16 (m, 10H), 1.06-0.80 (m, 12H).
실시예 8. (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00019

일반절차 Ⅲ에 따라 표제 화합물 3-g (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, k=l=m=n=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 6.68-6.45 (m, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.71-4.53 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.67-2.37 (m, 4H), 1.95-1.13 (m, 26H), 1.09-0.79 (m, 10H).
실시예 9. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00020

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.71-6.26 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.26-4.01 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.88-2.58 (m, 7H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.86-1.32 (m, 13H), 1.12-0.91 (m, 11H).
실시예 10. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure pat00021

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=메톡시, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.38 (s, 0.3H), 7.76 (s, 0.7H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.71-6.23 (m, 2H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.77-4.56 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.83-3.64 (m, 6H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.94-2.60 (m, 7H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.77-1.36 (m, 11H), 1.09-0.96 (m, 11H).
실시예 11. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure pat00022

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=메톡시, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 8.16 (s, 0.1H), 7.77 (s, 0.6H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.76-4.52 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 6H), 3.64-3.43 (m, 2H), 3.26-3.02 (m, 2H), 2.91-2.58 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.78-1.33 (m, 11H), 1.07-0.91 (m, 11H).
실시예 12. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-(이소인돌린-2-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure pat00023

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=m=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.52 (s, 0.4H), 7.81 (s, 0.7H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.56-4.23 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.17-2.94 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.04-1.20 (m, 14H), 1.13-0.88 (m, 11H).
실시예 13. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(5-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00024

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=메틸, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, 0.3H, J=8.0 Hz), 7.79 (s, 0.7H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.97 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.47-4.43 (m, 0.5H), 4.19-4.00 (m, 1.5H), 3.92 (d, 4H, J=6.8 Hz), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1.5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1.2H), 2.68 (m, 1.3H), 2.33 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.74-1.32 (m, 12H), 1.01-0.94 (m, 11H).
실시예 14. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00025

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=플루오로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.82(s, 0.7H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 0.6H), 4.36-4.18 (m, 1.4H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 0.4H), 3.43-3.39 (m, 0.6H), 3.34-3.20 (m, 1.4H), 3.06-3.02 (m, 0.6H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69-1.28 (m, 10H), 1.05-0.98 (m, 11H).
실시예 15. (R)-N-((S)-1-(4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00026

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=클로로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.3H, J=8.4 Hz), 7.82 (s, 0.7H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.84-6.82 (m, 0.3H), 6.66 (brs, 0.7H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 0.5H), 4.32-4.26 (m, 0.5H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 1.5H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.95-2.69 (m, 2.5H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.76-1.47 (m, 12H), 1.03-0.94 (m, 11H).
실시예 16. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-에틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00027

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=에틸, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=17.6 Hz), 7.84 (s, 0.6H), 7.13 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.64 (m, 0.4H), 6.51 (d, 0.6H, J=8.0 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.43 (m, 0.4H), 4.16-4.00 (m, 1.6H), 3.94 (m, 4H), 3.81 (dd, 0.5H, J=9.6 Hz, 14.0 Hz), 3.59 (m, 0.5H), 3.49 (m, 0.5H), 3.40 (m, 0.5H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 0.4H), 2.80 (m, 0.6H), 2.75-2.60 (m, 3.5H), 2.06-1.85 (m, 2.5H), 1.84-1.44 (m, 11H), 1.22 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.06 (m, 2H), 0.97 (d, 9H, J=20.4 Hz).
실시예 17. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00028

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=0, l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 7.76 (s, 0.7H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.93-6.67 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.85-3.55 (m, 4H), 3.51-3.25 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 6H), 2.34-2.17 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.82-1.38 (m, 9H), 1.02-0.97 (m, 9H).
실시예 18. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00029

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=메틸, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=15.2 Hz), 7.83 (s, 0.6H), 7.37 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, 0.4H, J=14.0 Hz), 6.58 (m, 0.6H), 4.93 (m, 1H), 4.45 (d, 0.4H, J=14.0 Hz), 4.32-4.02 (m, 1.6H), 4.00 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 0.5H), 3.43 (m, 0.5H), 3.24 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.25 (d, 3H, J=6.4 Hz), 2.01 (m, 2H), 1.88-1.38 (m, 11H), 1.04 (m, 2H), 0.97 (d, 9H, J=19.6 Hz).
실시예 19. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(4,5,6,7-테트라플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00030

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R5=R6=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=3.6 Hz), 7.83 (s, 0.6H), 6.77 (m, 0.4H), 6.62 (m, 0.6H), 4.93 (m, 1H), 4.46 (d, 0.5H, J=10.0 Hz), 4.15-3.93 (m, 5.5H), 3.80 (m, 0.5H), 3.60-3.38 (m, 1.5H), 3.23 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83-1.37 (m, 11H), 1.06 (m, 2H), 0.98 (d, 9H, J=18.4 Hz).
실시예 20. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00031

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=플루오로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 0.3H), 7.75 (s, 0.7H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J =8.8 Hz), 6.95-6.89 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 0.6H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 0.4H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.59 (m, 0.4H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 0.6H), 3.10-3.05 (m, 0.5H), 3.02-2.76 (m, 3.5H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89-1.27 (m, 11H), 1.23-1.12 (m, 2H), 1.02-0.99 (m, 9H).
실시예 21. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00032

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 6.90 (m, 2H), 6.72-6.52 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 8H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.81-1.37 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 11H).
실시예 22. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00033

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.72-6.52 (m, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.66 (m, 2H), 3.62-3.43 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.98-2.58 (m, 7H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.85-1.33 (m, 11H), 1.11-0.89 (m, 11H).
실시예 23. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00034

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.53 (s, 0.7H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.99-4.63 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.67-3.35 (m, 5H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.81-2.51 (m, 7H), 2.04-1.43 (m, 13H), 1.37-1.15 (m, 11H).
실시예 24. (R)-N-((S)-1-(4-(8-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00035

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=클로로, R6=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 6.93 (m, 1H), 6.89 (m, 0.4H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (m, 0.6H), 4.95 (m, 1H), 4.73 (d, 0.6H, J=12.8 Hz), 4.59 (m, 0.4H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 0.5H), 3.89 (m, 0.5H), 3.71 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=14.0 Hz, 36.0 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.60-2.91 (m, 7H), 1.98 (m, 2H), 1.83-1.36 (m, 11H), 1.07 (m, 2H), 0.98 (dd, 9H, J=10.4 Hz, 18.0 Hz).
실시예 25. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00036
일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.20 (s, 0.3H), 7.68 (s, 0.7H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.60-3.32 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 3.78-3.60 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.79-1.21 (m, 11H), 1.20-0.96 (m, 11H).
실시예 26. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00037

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=에티닐, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.81 (s, 0.6H), 7.24-6.86 (m, 3H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.26-4.07 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89-2.59 (m, 5H), 2.06-1.93 (m, 5H), 1.77-1.37 (m, 12H), 1.08-1.03 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 9H).
실시예 27. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00038

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=R6=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.22 (s, 0.3H), 7.76 (s, 0.7H), 7.00-6.88 (m, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.60-3.32 (m, 1H), 3.20-2.97 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.30 (m, 11H), 1.14-0.90 (m, 11H).
실시예 28. (R)-N-((S)-1-(4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00039

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=클로로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 0.4H, J=1.08 Hz), 7.84 (s, 0.6H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (t, 0.5H, J=9.2 Hz), 6.47 (d, 0.5H, J=9.2 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.43 (m, 0.5H), 4.16-3.93 (m, 5.5H), 3.82 (dd, 0.5H, J=9.6 Hz, 14.4 Hz), 3.61 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 3.41 (m, 0.5H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.85-2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.83-1.42 (m, 11H), 1.07 (m, 2H), 0.98 (d, 9H, J=22.0 Hz).
실시예 29. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00040

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.03 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.62 (m, 0.4H), 6.50 (m, 0.6H), 4.92 (m, 1H), 4.71 (d, 0.5H, J=14.4 Hz), 4.57 (m, 0.5H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 0.5H), 3.81 (m, 0.5H), 3.74 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H, J=14.4 Hz, 41.2 Hz), 3.12 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 5.5H), 2.64 (m, 1.5H), 1.96 (m, 2H), 1.37-1.84 (m, 11H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (dd, 9H, J=9.6 Hz, 20.4 Hz).
실시예 30. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00041

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=1, m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 0.4H, J=7.6 Hz), 7.82 (d, 0.6H, J=2.0 Hz), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.75-6.62 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 0.4H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 4H), 4.03-3.97 (m, 0.6H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.36 (m, 11H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 9H).
실시예 31. (R)-N-((S)-1-(4-(7-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00042

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=시아노, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 5H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.79-1.32 (m, 12H), 1.07-0.83 (m, 11H).
실시예 32. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00043

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R5=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 6.74 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.87-2.58 (m, 7H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 12H), 1.12-0.92 (m, 12H).
실시예 33. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00044

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=클로로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.19 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.13 (m, 0.4H), 7.03 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.86 (dd, 0.6H, J=8.8 Hz, 24.4 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.74 (d, 0.6H, J=12.4 Hz), 4.60 (d, 0.4H, J=13.2 Hz), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 0.5H), 3.81 (m, 0.5H), 3.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90-2.59 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.82-1.36 (m, 11H), 1.06 (m, 2H), 0.98 (dd, 9H, J=10.4 Hz, 17.2 Hz).
실시예 34. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00045

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R6=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=트리플루오로메틸, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.28 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.02-2.64 (m, 7H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 12H), 1.17-0.95 (m, 12H).
실시예 35. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일) 부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00046

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=트리플루오로메틸, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (s, 0.4H), 7.66 (s, 0.6H), 7.35 (d, 2H, J=6.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=8.8 Hz, 16.0 Hz), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.84-4.60 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.68-3.41 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.92-2.57 (m, 6H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.74-1.36 (m, 12H), 1.15-1.04 (m, 2H), 1.01-0.88 (m, 9H).
실시예 36. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00047

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R4=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=R6=메틸, Q1=탄소, k=0, l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.93-6.67 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.51-3.25 (m, 2H), 2.89-2.67 (m, 6H), 2.52 (s, 6H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.82-1.29 (m, 11H), 1.02-0.97 (m, 9H).
실시예 37. (R)-N-((S)-1-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00048

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R6=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, Q1=탄소, k=l=0, m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 7.76 (s, 0.7H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.65-6.41 (m, 1H), 5.01-4.77 (m, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 5H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.84-1.18 (m, 11H), 1.13-0.94 (m, 10H).
실시예 38. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00049

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-g (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R8=메틸, Q2=질소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 6.64 (m, 0.4H), 6.50 (m, 0.6H), 4.88 (m, 1H), 4.62 (m, 0.6H), 4.51 (m, 0.4H), 4.19-4.01 (m, 1.5H), 3.81 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.48 (m, 0.5H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.86-2.58 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.33 (m, 11H), 1.05 (m, 2H), 0.96 (dd, 9H, J=8.8 Hz, 20.4 Hz).
실시예 39. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00050

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.31 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.6H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.42-6.12 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.32-4.13 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.68-3.44 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.89-1.21 (m, 11H), 1.18-0.87 (m, 10H).
실시예 40. (R)-N-((S)-1-(3-(5,6-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00051

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R5=R6=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 0.3H), 7.78 (s, 0.7H), 7.02-6.86 (m, 2H), 6.65-6.41 (m, 1H), 5.01-4.62 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.92-2.59 (m, 4H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.84-1.18 (m, 10H), 1.13-0.94 (m, 9H).
실시예 41. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00052

일반절차 Ⅳ에 따라 표제 화합물 4-f (R1=R4=R5=R6=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q1=질소, k=l=0, m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41-8.38 (m, 1H), 8.37 (m, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.84 (m, 0.3H), 6.74-6.70 (m, 0.7H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 0.6H), 4.61-4.58 (m, 0.4H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.42 (m, 11H), 1.07-1.03 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 9H).
실시예 42. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히디록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00053

일반절차 Ⅴ에 따라 표제 화합물 5-h (R1=R5=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, Q1=탄소, k=0, l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.53 (s, 0.7H), 6.90-6.72 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 4H), 3.41-3.26 (m, 2H), 3.03-2.60 (m, 6H), 2.42-2.17 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 1H), 1.78-1.18 (m, 11H), 1.08-0.87 (m, 9H).
실시예 43. (R)-N-((S)-1-(4-(6-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00054

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 4-g (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=시아노, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.79-1.32 (m, 12H), 1.07-0.83 (m, 11H).
실시예 44. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00055

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-g (R1=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, Q2=질소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 6.66 (m, 0.4H), 6.54 (m, 0.6H), 4.89 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.21-3.90 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.86-2.59 (m, 6H), 2.58-2.41 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.72-1.33 (m, 11H), 1.04 (m, 2H), 0.97 (m, 9H).
실시예 45. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-모폴리노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00056

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=모폴린일, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.10-6.93 (m, 1H), 6.87-6.73 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.63-3.07 (m, 11H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.89-2.60 (m, 5H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.83-1.41 (m, 12H), 1.07-0.86 (m, 11H).
실시예 46. (R)-N-((S)-1-(4-(6-아세트아미도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00057

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=아세트아미도, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.65-3.47 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.89-2.60 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.83-1.41 (m, 12H), 1.08-0.87 (m, 11H).
실시예 47. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00058

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R5=R7=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=니트로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.74-3.48 (m, 6H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 5H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85-1.47 (m, 12H), 1.09-0.85 (m, 11H).
실시예 48. (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00059

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=5.2 Hz), 7.84 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.93-2.60 (m, 7H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.81-1.14 (m, 10H), 1.04-0.81 (m, 12H).
실시예 49. (R)-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00060

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R5=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=클로로, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=5.2 Hz), 7.87 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.94-2.60 (m, 7H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.84-1.21 (m, 10H), 1.07-0.85 (m, 12H).
실시예 50. (R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00061

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R5=R6=메톡시, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=5.2 Hz), 7.88 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.92-2.61 (m, 7H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.85-1.22 (m, 10H), 1.09-0.88 (m, 12H).
실시예 51. (R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure pat00062

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-g (R1=R4=R7=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R5=R6=메틸, Q1=탄소, k=l=m=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=5.2 Hz), 7.88 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.65-4.43 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.93-2.64 (m, 7H), 2.35 (s, 6H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.86-1.20 (m, 10H), 1.08-0.87 (m, 12H).
실시예 52. (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00063

일반절차 Ⅲ에 따라 표제 화합물 3-g (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, k=l=m=1, n=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 0.4H), 7.83 (s, 0.6H), 6.69-6.49 (m, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 1H), 4.22-3.99 (m, 2H), 3.87-3.50 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.65-2.33 (m, 4H), 1.94-1.21 (m, 24H), 1.07-0.84 (m, 10H).
실시예 53. (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤로-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure pat00064

일반절차 Ⅲ에 따라 표제 화합물 3-g (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, k=l=1, m=n=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 6.69-6.43 (m, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.73-4.51 (m, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.85-3.56 (m, 2H), 3.11-2.91 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.62-2.32 (m, 4H), 1.91-1.12 (m, 22H), 1.08-0.77 (m, 10H).
제제 실시예
다음의 실시예들은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 대표적인 약제학적 제제이다.
제제 실시예 1: 정제 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 정제를 만들었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 400 mg
옥수수 전분 40 mg
미결정 셀룰로오즈 NF 10 mg
크로스카르멜로스 나트륨 25 mg
락토스 110 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
제제 실시예 2: 캡슐 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 캡슐에 넣었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 250 mg
락토스, 분무-건조 148 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제제 실시예 3: 주사용 제제
하기의 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
성분 함량
본 발명의 화합물 0.2-20 mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4 M 20 mL
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N) 적당한 pH를 만드는 충분량
물 (증류수, 살균) 총 20 mL를 만드는 충분량
실험예
실험예 1. 효소활성시험
E. coli와 S. aureus의 PDF 효소에 대한 화합물의 활성도를 측정하기 위해 PDF/FDH coupled assay 방법을 이용하였다. PDF/FDH coupled assay에서는 PDF의 기질(substrate)인 formyl-Methionine-Alanine-Serine(fMAS)을 PDF와 반응한 후 생성된 formate를 다시 formate dehydrogenase(FDH) 효소와 NAD+로 반응시키면 formate가 formaldehyde로 산화되면서 NADH가 생성된다. 부산물로 생성되는 NADH의 양은 340 nm에서의 흡광도를 측정하여 NADH 양을 정량함으로써 간접적으로 PDF의 활성 정도를 측정하였다.
표 4는 상기 assay 방법을 이용해 얻은 대표 화합물들의 IC50 값으로 단위는 nM이다.
화합물 Escherichia coli Streptococcus Pneumoniae Streptococcus pyogenes
실시예 1 150 65 70
실시예 2 132 77 86
실시예 5 102 42 84
실시예 9 122 55 83
실시예 18 133 46 88
실시예 20 102 63 61
실시예 22 113 25 42
실시예 27 117 42 63
실시예 29 155 43 54
실시예 30 160 50 62
실험예 2. 항균활성시험
최저억제농도(MIC)는 96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예에서 제조한 화합물과 표준항생물질인 리네졸리드, 반코마이신을 디메틸 설폭시드에 용해시켜 2 mg/mL의 농도로 제조하여 사용 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지(Mueller-Hinton Broth(MHB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 μg/mL가 최종 농도였다. Mueller-Hinton agar plate에 접종하고, 이를 37 ℃ 배양기에 넣었다. 최소 발육 저지농도는 균을 접종하고 24 시간이 지난 후 agar 위에 육안으로 균 성장이 억제된 가장 낮은 항생제 농도로 결정하였다.
MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 5와 같다.
화합물 MIC (μg/mL)
Methicillin-
resistant Staphylococcus aureus 		Vancomycin-
resistant
Enterococcus faecalis 		Vancomycin-
resistant
Enterococcus faecium 		Penicillin-
resistant Streptococcus
Pneumoniae
실시예 2 1 2 0.25 0.06
실시예 3 16 16 16 2
실시예 4 4 16 4 1
실시예 5 16 16 2 0.5
실시예 6 2 8 4 0.5
실시예 7 8 16 4 0.5
실시예 9 2 1 0.25 0.25
실시예 12 4 4 1 0.5
실시예 14 2 8 2 0.5
실시예 15 4 8 2 0.5
실시예 16 8 4 2 0.25
실시예 21 1 2 1 0.12
실시예 25 1 16 1 0.12
실시예 28 1 8 1 0.12
실시예 32 1 2 0.5 0.12
실시예 34 1 4 0.5 0.12
Linezolid 2 2 2 1
Vancomycin 2 >64 >64 0.25
실험예 3. 급성독성시험
본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들을 50% PEG에 용해시키고 경구투여하여 2주 간 관찰하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
화합물 LD50 (mg/kg)
실시예 2 >1,000
실시예 18 >1,000
실시예 27 >1,000

Claims (8)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

    Figure pat00065


    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1 -3 알킬, C4 -6 시클로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
    R2는 수소, C4 -6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4 -6 헤테로시클 또는 벤질이고;
    R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    k, l은 0 또는 1이고;
    A는 화학식 Ⅱa, 화학식 Ⅱb 및 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;

    Figure pat00066

    상기 화학식에서,
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알케닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알키닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬아민, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클, C1 -3 알콕시, C1 -3 아실, C1 -3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐, 할로겐이 치환된 C1 -3 알킬, 시아노, 니트로 또는 모폴린일이고;
    Q1은 탄소 또는 질소이고;
    Q2는 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
    m, n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이고;
    A는, R4, R5, R6, R7 또는 R8 기가 수소, 메틸, 에틸, 에티닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, -C(=O)OMe, -NH(C=O)Me, 시아노, 히드록시, 니트로 및 모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘일, 이소인돌린일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 데카히드로이소퀴놀린일, 옥타히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘일, 옥타히드로-1H-이소인돌린일 또는 옥타히드로시클로펜타[c]피롤일인 화합물 또는 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-3,3-디메틸-1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-(4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-(이소인돌린-2-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(5-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-에틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(4,5,6,7-테트라플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N- 히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4-플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(8-클로로-6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-에티닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,7-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(7-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,7,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일) 부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(4,7-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(3-(5,6-디플루오로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-(3-(7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아제티딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히디록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(6-시아노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-모폴리노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(6-아세트아미도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(4-(6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(5,6,8-트리플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(6,8-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(6,7-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드; 및
    (2R)-3-시클로펜틸-N-((2S)-1-(4-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤로-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 Ⅲ의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체:

    Figure pat00067


    상기 화학식에서 R1, R2, R3, k 및 l은 제1항에서 정의한 바와 같고, R9은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 또는 테트라히드로-2H-피란일이다.
  5. 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 염:

    Figure pat00068


    상기 화학식에서 R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2, k, l, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:

    Figure pat00069


    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Q1, Q2, k, l, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R9은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 또는 테트라히드로-2H-피란일이다.
  7. 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:

    Figure pat00070


    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Q1, Q2, k, l, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R9은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 또는 테트라히드로-2H-피란일이다.
  8. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균 조성물.


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