KR20140027296A - 티아졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

Figure pct00083

식 I의 화합물(상기 식에서 R, R1, X 및 Y는 청구항 1에 나타낸 의미를 가짐)은 TBK1 및 IKKε의 억제제이고, 그 중에서도 암 및 염증성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

티아졸 유도체{Thiazole derivatives}
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규의 화합물, 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 화합물을 발견하는 것이다.
본 발명은 하나 이상의 키나아제를 억제할 수 있는 피리딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장(POAG:Primary open Angle Glaucoma), 증식증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환을 포함하는 다양한 장애의 치료에 용도를 발견한다.
본 발명은 화합물, 및 키나아제, 특히 수용체 티로신 키나아제에 의한 신호 전달(signal transduction)의 억제, 조정(regulation) 및/또는 조절(modulation)에서 화합물의 용도에 관한 것이며, 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키나아제-유도 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 물질대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조정하므로, 단백질 키나아제는 다양한 질환 상태에 대한 치료적 개입(therapeutic intervention)으로서 매력적인 대상이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 중추적인 역할을 하는 세포-주기 조절 및 혈관 형성(angiogenesis)은 암, 염증 질환, 비정상적인 혈관 형성 및 여기에 관련된 질환, 죽상동맥경화증, 황반변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 통증과 같지만 이에 제한되지 않는 수많은 질환 상태와 관련된 세포 과정이다.
특히, 본 발명은 화합물, 및 TBK1 및 IKKε에 의한 억제, 조정 및/또는 조절이 역할을 하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 조정이 실시되는 주요 메커니즘 중 하나는, 세포 내에서 생화학적 경로를 차례로 조절하는 막을 가로지르는 세포밖 신호의 전달을 통하는 것이다. 단백질 인산화는 분자에서 분자까지 세포내 신호를 전달시켜 최종적으로 세포 반응을 도모하는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 연속단계는 다수의 단백질 키나아제뿐 아니라 인산분해효소의 존재에서 명백히 드러나듯이 고도로 조정되고 종종 중복된다. 단백질 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 현저하게 발생되며, 따라서 단백질 키나아제는 그들의 인산화 위치의 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류되어 왔다. 인산화는 세포 내에 상당히 편재되어 있는 과정이고, 세포의 표현형은 이들 경로의 활성화에 의해 크게 영향받기 때문에, 현재 대다수의 질병 상태 및/또는 질병은 키나아제 연속단계의 분자 성분에서의 비정상 활성화 또는 기능성 돌연변이에 기인한 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 그들의 활성을 조절할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특징에 상당히 주의를 기울여 왔다 (참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKε 및 TBK1은 서로에 대하여 그리고 다른 IkB 키나아제에 대하여 고도로 상응하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 상기 두개의 키나아제는 선천적 면역계에서 필수적인 역할을 한다. 이중 가닥 RNA 바이러스는 Toll-유사 수용체 3 및 4 및 RNA 헬리카제 RIG-I 및 MDA-5에 의해 인지되고, TRIF-TBK1/IKKε-IRF3 신호 연속단계의 활성화를 야기하며, 이는 타입 I 인터페론 응답을 야기한다.
2007년에, Boehm 등은 IKKε를 신규의 유방암 종양유전자로서 기재하였다 [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. MAPK 키나아제 Mek의 활성화 형태와 함께 Ras-형질전환 표현형을 재생시키는 그 능력에 관하여 354개의 키나아제가 연구되었다. 여기서 IKKε는 협조적 종양유전자로서 식별되었다. 또한, 저자는 IKKε가 수많은 유방암 세포주 및 종양 샘플에서 증폭 및 과발현됨을 보여줄 수 있었다. 유방암 세포에서 RNA 간섭에 의한 유전자 발현의 감소는 세포자멸사를 유도하고, 그 증식을 손상시킨다. Eddy 등은 2005년에 유방암 질환에서 IKKε의 중요성을 강조하는 유사한 발견을 얻었다[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
TBK1의 종양형성 (protumorigenic) 영향은 2006년에 처음으로 보고되었다. 251,000개 cDNA를 포함하는 유전자 라이브러리를 스크리닝함에 있어, Korherr 등은 전형적으로 선천 면역 방어에 혈관형성 인자로서 연관되는 3개의 유전자, TRIF, TBK1 및 IRF3을 면밀하게 동정하였다[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006년에, Chien 등 [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]은 종양유전자 Ras를 사용하여 제한된 정도로만 TBK1-/- 세포를 형질전환시킬 수 있음을 공개하였으며, 이는 Ras-매개된 형질전환에서 TBK1의 연관을 시사하는 것이다. 또한, 이들은 TBK1 의 RNAi-매개된 녹다운(knock down)이 MCF-7 및 Panc-1 세포에서 세포자멸사를 유도함을 보여줄 수 있었다. 최근, Barbie 등은 돌연변이 K-Ras를 포함한 수많은 암 세포주에서 TBK1이 필수적으로 중요함을 공개하였으며, 이는 TBK1 간섭이 상응하는 종양에 치료적 중요성이 있을 수 있다는 것을 시사하는 것이다 [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
단백질 키나아제에 의해 야기된 질환은 이러한 단백질 키나아제의 이상 활성 또는 과활성에 의해 특성화된다. 이상 활성은 하기에 관한 것이다: (1) 이들 단백질 키나아제를 통상적으로 발현하지 않는 세포에서의 발현; (2) 암과 같은 바람직하지 않는 세포 증식을 야기하는 증가된 키나아제 발현; (3) 암과 같은 바람직하지 않는 세포 증식 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과활성을 야기하는 증가된 키나아제 활성. 과활성은 특정한 단백질 키나아제에 대하여 인코딩하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식 질환과 연관성이 있을 수 있는 활성 수준의 발생 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 경중도가 키나아제 수준이 증가함에 따라 증가함) 에 관한 것이다. 단백질 키나아제의 생체이용률은 또한 일련의 이 키나아제의 결합 단백질의 존재 또는 부재에 의해 영향받을 수 있다.
IKKε 및 TBK1은 타입 1 인터페론 및 다른 사이토카인의 유도를 통해 선천 면역 반응에 중대하게 연관된 고도로 상동인 Ser/Thr 키나아제이다. 이들 키나아제는 바이러스/박테리아 감염에 대한 반응에서 촉진된다. 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 면역 반응은 Toll 유사 수용체에 대한 세균 지질다당류(LPS), 바이러스성 이중가닥의 RNS (dsRNA)와 같은 항원의 결합, 그 다음 이어지는 TBK1 경로의 활성화와 연관된다. 활성화된 TBK1 및 IKKε는 IRF3 및 IRF7을 인산화하고, 이는 인터페론 조정 전사 인자의 이합체화 및 핵내 이동을 유발하고, 결국 신호전달 단계를 유도하여 IFN 제조를 안내한다.
최근, IKKε 및 TBK1는 또한 암에 연루되었다. IKKε는 활성화된 MEK와 협력하여 사람 세포를 변형시키는 것이 나타났다. 또한, IKKε는 유방암 세포주 및 환자 유래된 종양에서 빈번하게 증폭/과발현된다. TBK1은 많은 고형 종양에서 저산소 상태하에서 유도되고 상당한 수준으로 발현된다.
또한, TBK1은 발암적 Ras 변형을 지지하도록 요구되고, TBK1 키나아제 활성은 변형된 세포에서 상승되고 그들의 배양조직 내 생존에 요구된다. 유사하게, TBK1 및 NF-kB 신호전달은 KRAS 돌연변이 종양에 기본적이라는 것을 발견하였다. 이들은 TBK1를 발암적 KRAS의 합성 치사 파트너로서 확인하였다.
Lit.:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장 암종), 골수성 질환 (예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들어, 융모 결장 선종)과 같은 고형 암종을 포함하는 암의 치료를 위해 투여된다.
또한, 종양은 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두, 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종, 췌장 및/또는 유방 암종을 포함한다.
또한, 상기 화합물은 HIV-1(사람 면역결핍 바이러스 타입 1) 에 의해 유도되는 면역 결핍의 치료에 적합하다.
암-유사 과증식성 질환은 뇌암, 폐암, 편평 상피암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과암, 갑상선암, 림프종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로 간주된다. 특히, 암-유사 세포 성장은 본 발명의 표적을 나타내는 질환이다. 따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 투여를 필요로 하는 환자에 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 항증식 작용을 갖는 것으로 나타내어질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과증식성 질환을 앓는 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질환과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 란, 질환 예방과 이미 존재하는 상태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질환이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식/생존이 방지된다. 대안적으로, 상기 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질환을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 사람; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 사람 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포 증식, 세포 생존 또는 이동을 억제하기에 충분한 기간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물로 하여 세포 배양액을 인큐베이션한다. 시험관내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이후, 처리 후 남은 세포의 수를 측정한다.
투약량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 투약량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질환이 다수 존재한다. 관심있는 상태에는 하기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변(neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 상태의 치료에 적합하다. 관심 있는 폐색성혈관이식병 (occlusive graft vascular disease)에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-문합 보철 (perianastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 특정 기존의 암 화학요법 및 방사선 요법에서 부가적 또는 상조적 효과를 달성하는데 사용될 수 있고/있거나 특정 기존의 암 화학요법 및 방사선 요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
용어 "방법"은 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미하며, 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 또는 공지된 방식, 수단, 기술 및 과정으로부터 용이하게 개발되는 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "투여"는 본 발명의 화합물 및 타겟 키나아제를, 화합물이 키나아제의 효소 활성에 직접적으로; 예를 들어 키나아제와 그 자체로 상호작용하여, 또는 간접적으로; 예를 들어 키나아제의 촉매 활성이 의존하는 또 다른 분자와 상호작용하여 영향을 미칠 수 있는 방식으로 가져오기 위한 방법을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여는 인비트로, 예컨대 시험관에서, 또는 인비보, 예컨대 생물의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다.
본원에서 용어 "치료"는 질환 또는 장애의 진행을 폐지, 실질적으로 억제, 지연 또는 반전시키는 것, 질환 또는 장애의 임상적 징후를 실질적으로 개선하는 것 또는 질환 또는 장애의 임상적 징후의 발현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "예방"은 유기체를 제1 장소에서 장애 또는 질환을 획득하는 것으로부터 차단하기 위한 방법을 의미한다.
본 발명에서 사용된 임의의 화합물에 대하여, 본원에서 치료적 유효 투약량이라고도 하는 치료적 유효량은 세포 배양 어세이로부터 처음에 추정할 수 있다. 예를 들어, 투약량은 세포 배양에서 결정되는 IC50 또는 IC100을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위한 동물 모델에서 형성될 수 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 투약량을 보다 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 처음 투약은 또한 인비보 데이터로부터 추정할 수 있다. 이들 처음 가이드라인을 사용하여 당업자는 사람에서 유효한 투약을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 설명된 화합물의 독성 및 치료상 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해, 예컨대 LD50 및 ED50를 결정함으로써 결정할 수 있다. 독성과 치료상 효과 사이의 투약량 비율이 치료 지수이며, LD50와 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻어진 데이터는 사람에서 사용하기 위해 비독성인 투약 범위를 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약은 독성이 적거나 또는 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 투약은 사용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 그 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자 상태의 관점에서 개별 의사에 의해 선택될 수 있다(예컨대 Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 참조).
투약량 및 간격은 개별적으로 조절하여 치료 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 플라즈마 수준을 제공할 수 있다. 경구 투여를 위한 보통의 환자 투약은 약 50-2000mg/kg/day, 일반적으로 약 100-1000mg/kg/day, 바람직하게는 약 150-700mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 250-500mg/kg/day이다.
바람직하게는, 치료적 유효 세럼 수준은 일일 복수 투약량을 투여함으로써 달성될 것이다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 플라즈마 농도에 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 지나친 실험없이 치료적 유효 국소 투약을 최적화할 수 있을 것이다.
본원에 설명된 화합물이 예방, 치료 및/또는 연구에 유용할 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 세포 증식성 장애, 특히 암, 예컨대 유두종, 블라스토글리오마(blastoglioma), 카포시 육종, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 성상세포종, 두부암, 경부암, 피부암, 간암, 방광암, 유방암, 폐암, 자궁암, 전립선암, 고환 암종, 대장암, 갑상선암, 췌장암, 위암, 간세포 암종, 백혈병, 림프종, 호지킨병 및 버키트병이고 이에 제한되는 것은 아니다.
(선행 기술)
다른 헤테로시클릭 유도체 및 그들의 항-종양제로서의 용도는 WO 2007/129044에 기재되어 있다.
다른 피리딘 및 피라진 유도체는 WO 2009/053737에 암의 치료를 위한 용도에 기재되어 있고, WO 2004/055005에 다른 질환의 치료를 위한 용도에 기재되어 있다.
다른 헤테로시클릭 유도체는 WO 2009/122180에 IKKε억제제로서 개시되어 있다.
피롤로피리미딘은 IKKε 및 TBK1 억제제로서 WO 2010/100431에 기재되어 있다.
피리미딘 유도체는 IKKε 및 TBK1 억제제로서 WO 2009/030890에 기재되어 있다.
본 발명은 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서
X는 H, CONH2 또는 CN을 나타내고,
Y는 NH, N-Me, S 또는 O을 나타내고,
R은 Ar 또는 Het을 나타내고,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OR5, CN, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'에 의해 일치환 또는 이치환되고,
Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, Het1, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, NO2, CN, (CH2)nCOOR5, (CH2)nCON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NR5COA, NHCOOA, NR5SO2A, COR5, SO2Het2, SO2N(R5)2 및/또는 S(O)pA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조-디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, COA, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal, (CH2)pN(R5)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (CH2)pCOHet2 및/또는 (CH2)p페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het1는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, OH, OA, Hal, CN 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het2는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되고,
A'는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
A는 1-10개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N, O, S 원자로 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 추가로 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
R5는 H 또는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태(입체이성질체), 염, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 용어 화합물의 용매화물은, 그들의 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물(adduction)을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 모노- 또는 디히드레이트 또는 알콕시드이다. 물론, 본 발명은 또한 염의 용매화물에 관한 것이다.
용어 약학적으로 사용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그(prodrug) 화합물을 의미한다.
용어 프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 식 I 의 화합물을 의미한다.
이들은 또한, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
표현 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, 표현 "치료적 유효량"은 이 양을 투여받지 못한 상응하는 개체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 상태, 불평, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 상태 또는 장애의 점진적 감소.
표현 "치료적 유효량"은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 식 I 의 화합물 및 그것의 염, 및 하기를 특징으로 하는 제1항 내지 제12항에 따른 식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조방법에 관한 것이다:
a) 식 II의 화합물은 식 III의 화합물과 반응함,
Figure pct00002
상기 식에서 X, Y 및 R1은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
Figure pct00003
상기 식에서 R은 제1항에 나타낸 의미를 갖고
L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH기를 나타냄.
또는
b) 가용매분해(solvolysing) 또는 수소화분해(hydrogenolysing) 제제로 처리하여 그것의 기능적 유도체 중 하나로부터 유리되고,
및/또는 식 I의 염기 또는 산이 그것의 염 중 하나로 전환됨.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R 및 X는 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 식 I에 나타낸 의미를 갖는다.
A는 알킬을 나타내고, 비분지된 (선형) 또는 분지되고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 나아가 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A에서 1 또는 2 개의 CH 및/또는 CH2기는 또한 N, O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한, 예를 들어 2-메톡시에틸을 나타낸다.
보다 바람직하게는, A는 1-8개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이때 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-7개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있다.
A'는 알킬을 나타내고, 비분지된 (선형) 또는 분지된, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A'는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
Ar은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-이오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar은 특히 바람직하게는 미치환되거나 또는 A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 및/또는 (CH2)nCON(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
Het는 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
Het1은 바람직하게는 피리딜을 나타내고, 이는 미치환되거나 A에 의해 일치환된다.
Het2는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환된다.
R1은 바람직하게는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 A, OR5 및/또는 CN에 의해 일치환 또는 이치환된다.
R5은 바람직하게는 H, 1, 2, 3 또는 4개 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸tert-부틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br을 나타내지만, 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl을 나타낸다.
X는 바람직하게는 CONH2를 나타낸다.
Y는 바람직하게는 S를 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 한번 초과하여 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I의 화합물에 관한 것이고, 상기 라디칼 중 하나 이상은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다. 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 하기 하위식 Ia 내지 II로 표현할 수 있고, 이들은 식 I에 따르고, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니지만, 여기에서
Ia에서 R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 A, OR5 및/또는 CN에 의해 일치환 또는 이치환되고;
Ib에서 Ar은 미치환되거나 또는 A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 및/또는 (CH2)nCON(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
Ic에서 Het은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Id에서 Het1은 피리딜을 나타내고, 이는 미치환되거나 A에 의해 일치환되고;
Ie에서 Het2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되고;
If에서 A는 1-8개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이때 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-7개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고;
Ie에서 X은 H, CONH2 또는 CN을 나타내고,
Y는 S를 나타내고,
R은 Ar 또는 Het를 나타내고,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 A, OR5 및/또는 CN에 의해 일치환 또는 이치환되고,
Ar은 미치환되거나 또는 A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 및/또는 (CH2)nCON(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
Het은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het1은 피리딜을 나타내고, 이는 미치환되거나 A에 의해 일치환되고,
Het2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되고,
A'는 1-6개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이때 1-7개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고,
A는 1-8개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이때 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-7개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고,
R5는 1-6개의 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내며, 이때 1-7개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
식 I의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다.
식 I의 화합물은 바람직하게는 식 II의 화합물과 식 III의 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
식 II의 화합물과 식 III의 화합물은 일반적으로 알려져 있다. 그러나 이들이 신규하다면, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 일반적으로는 0℃ 내지 110 ℃, 특히 약 60 ℃ 내지 약 110 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 에탄올, 톨루엔, 에톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF, n-메틸피롤리돈 및/또는 물이다.
식 III의 화합물에서, L은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 변형된 OH기, 예를 들어 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6개 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10개 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다.
반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 DUB, DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재에서 행해진다.
알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 다른 염의 부가 또한 바람직할 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 일반적으로는 -10℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF이다.
에테르의 절단이 당업자에게 알려진 방법에 의해 수행된다.
에테르, 예를 들어 메틸 에테르의 절단의 표준 방법은 보론 트리브로마이드의 사용이다.
수소첨가분해적으로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 절단은 예를 들어 촉매의 존재 하에서 (예를 들어, 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상에서) 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 상기 수소첨가분해는 일반적으로는 약 0　내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1　내지 200bar 압력에서, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10　bar 에서 수행된다.
에스테르는 예를 들어 아세트산, 또는 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 0　내지 100 ℃의 온도에서 비누화될 수 있다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 질소 상에서 알킬화를 표준 조건하에서 행한다.
식 I 의 화합물은 또한 가용매분해, 특히 가수분해, 또는 수소첨가분해에 의해 그들의 관능성 유도체로부터 유리시켜 수득할 수 있다.
가용매분해 또는 수소첨가분해를 위한 바람직한 출발 물질은 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노 보호기를 가질 수 있는 것들, 예를 들어 식 I 에 따르는 것들이나, NHR' 기(식 중, R'는 아미노 보호기, 예를 들어, BOC 또는 CBZ 임)를 NH2기 대신에 함유한다.
나아가, 출발 물질로서 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 포함하는 것들이고, 예를 들어 식 I 에 따르지만 히드록시페닐기 대신 R"O-페닐기 (이때, R" 는 히드록실보호기임) 를 함유하는 것들이다.
또한 상기 출발 물질의 분자 내에 다수의 동일 또는 상이한 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기가 존재할 수 있다. 상기 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
표현 "아미노-보호기"는 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기의 보호 (차단)를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기와 같은 기는, 특히 미치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 상기 아미노-보호기는 목적하는 반응 (또는 반응의 연속) 후에 제거되기 때문에, 이의 유형 및 크기는 그다지 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히 1-8 인 것들이다. 표현 "아실기" 는 본 방법과 관련된 가장 광범위한 의미로 이해된다. 상기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래된 아실기가 포함된다. 상기와 같은 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf 및 Pmc이다. 바람직한 아미노보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기의 보호를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기와 같은 기는 상기 언급한 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 상기 히드록실-보호기는 목적하는 화학적 반응 또는 반응의 연속 후 다시 제거되기 때문에, 이의 성질 및 크기는 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히 1-10 인 기이다. 히드록실-보호기의 예는, 특히 tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 이 중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산 내 COOH 기는 바람직하게는 이의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다(예를 들어, Asp(OBut)).
식 I 의 화합물은 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산 뿐만 아니라 기타 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 이의 관능성 유도체로부터 유리된다. 항상 요구되는 것은 아니지만, 부가적인 불활성 용매가 존재할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 언급한 용매들의 혼합물이 또한 적합하다. TFA는 바람직하게는 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 비율로의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ (실온) 이다.
상기 BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어 바람직하게는 15-30 ℃ 에서, 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5 N HCl을 사용하여 절단될 수 있고, 상기 FMOC 기는 15-30 ℃ 에서, DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
수소첨가분해적으로 제거가능한 보호기 (예를 들어, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어 촉매의 존재 하에서(예를 들어, 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상에서), 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 상기 수소첨가분해는 일반적으로는 약 0　내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1　내지 200 bar 압력에서, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10　bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소첨가분해는, 예를 들어 20-30 ℃ 에서, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행된다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그것의 최종 무(non)-염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 식 I의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
식 I의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그것의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과하여 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
동위원소
나아가 식 I의 화합물은 그것의 동위원소 표식된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 화합물의 동위원소 표식 형태는, 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되었다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 주지의 방법으로 식 I 화합물로 혼입될 수 있는 용이하게 시판되는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는 식 I의 화합물, 그것의 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부분인 것으로 의도된다. 식 I의 동위원소 표식 화합물은 다수의 유용한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 방사선 동위원소, 예컨대, 3H 또는 14C가 혼입된 식 I의 동위원소 표식된 화합물은, 예를 들면, 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석용으로 적합하다. 상기 방사선 동위원소, 즉, 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)가 간단한 제조 및 우수한 탐지성에 기인하여 특히 바람직하다. 고중량 동위원소, 예를 들면 중수소 (2H)를 식 I의 화합물 내로 도입하는 것은 상기 동위원소 표식 화합물의 보다 높은 물질대사 안정성에 기인한 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 물질대사 안정성은 증가된 생체 내 반감기 또는 보다 낮은 복용량으로 나타나고, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타낸다. 통상적으로, 식 I의 동위원소 표식 화합물은 본원 내의 실시예 부분 및 제조 부분에서의 합성 개요도 및 관련 설명에 개시된 방법을 수행하고, 용이하게 이용가능한 동위원소 표식 반응물로 비동위원소 식별 반응물을 대체하여 제조될 수 있다.
중수소(2H)는 1차 동역학적 동위원소 효과의 방식으로 화합물의 산화성 물질대사를 처리하기 위한 목적으로 식 I의 화합물 내로 혼입될 수 있다. 1차 동역학적 동위원소 효과는 동위원소의 핵 교환으로부터 초래되는 화학 반응 속도의 변화이고, 이는, 차례로, 상기 동위원소 교환 후의 공유 결합에 필요한 바닥 상태 에너지에서의 변화에 의해 초래된다. 고중량 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합의 바닥 상태 에너지를 저하시켜, 속도를 한정하는 결합 분쇄에서 속도를 감소시킨다. 결합 분쇄가 복수 생성물 반응의 좌표에 따른 안장점 (saddle-point)에서 또는 인접부에서 발생하는 경우에, 생성물의 분포 비율이 실질적으로 변할 수 있다. 설명을 위해서: 중수소가 비교환성 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우에, kM/kD = 2-7 의 속도차가 대표적이다. 상기 속도 차이가 산화되기 쉬운 식 I의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우에, 생체 내 상기 화합물의 프로파일은 현저하게 변형될 수 있고, 이는 향상된 약동학적 특성을 초래한다.
치료제를 발견하고, 개발하는 경우에, 당업자는 바람직한 시험관 내 특성을 보유하면서 약동학 파라미터를 최적화하기 위한 시도를 한다. 불량한 약동학 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화성 물질대사에 민감한 것으로 당연히 추측된다. 현재 이용가능한 시험관 내 간 미소체 분석은 상기 유형의 산화성 물질대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하고, 차례로, 이는 상기 산화성 물질대사에 대한 저항성을 통한 향상된 안정성을 갖는 식 I의 중수소화된 화합물의 합리적 설계를 허용한다. 따라서, 식 I 화합물의 약동학 프로파일에 있어서 상당한 향상이 얻어지고, 생체내 반감기(t/2), 최대 치료 효과 농도(Cmax), 복용량 반응 곡선 하에서의 면적 (AUC) 및 F 의 증가 측면에서; 및 재고 (clearance), 복용량 및 물질 비용의 감소 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하기 위함이다: 산화성 물질대사에 대한 잠재적 공격 부위, 예를 들면 벤질성 수소 원자 및 질소원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물이 수소 원자의 각종 조합을 상기 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자로 대체되도록 중수소 원자로 대체하는 일련의 방식과 유사하게 제조된다. 반감기 측정은 산화성 물질대사에 대한 저항성의 향상 정도를 유리하고, 정확하게 측정할 수 있도록 한다. 상기 방식으로, 모(parent) 화합물의 반감기가 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100 % 까지 확장될 수 있다는 것을 측정한다.
식 I의 화합물 내의 중수소-수소 교환은 또한 목적되지 않은 독성 물질대사물을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 개시 화합물의 물질대사물 스펙트럼의 유리한 변형을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 독성 물질대사물이 산화성 탄소-수소(C-H) 결합 분쇄를 통하여 발생하는 경우에, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체가 원치 않은 물질대사물의 생성을 크게 저하시키거나 또는 제거할 것으로 합리적으로 추측될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가적 정보가, 예를 들면 Hanzlik 등, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider 등, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14,1-40,1985, Gillette 등, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 및 Jarman 등, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에서 발견될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I의 화합물, 및/또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기 제시된 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중 의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 바로 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클(vehicle)을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다.
가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 임베딩(embedding)시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체는이의 염은 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 성분이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 성분으로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들어 결장 또는 유방 암종의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중의 0.1 내지 100 mg/kg, 특히 전형적으로는 하루에 체중의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그것의 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염 및 입체이성질체 및 그들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I의 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I의 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
용도
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장(POAG:Primary open Angle Glaucoma), 증식증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 용도를 위한 식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장(POAG:Primary open Angle Glaucoma), 증식증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장(POAG:Primary open Angle Glaucoma), 증식증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 질환이 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 화합물은 포유동물, 특히 사람을 위한 약학적 활성 성분으로서 암 질환 및 염증성 질환의 치료 및 제어에서 적합하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 사람; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 사람 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 항 lgM과 같은 활성제가 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하기에 충분한 기간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과 세포의 배양액을 조합한다. 시험관내 테스트는 혈액 또는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 발현된 표면 마커의 양은 마커를 인지하는 특정 항체를 사용하는 유세포 분석기에 의해 평가된다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호 전달 경로의 확인 및 다양한 진호 전달 경로 사이의 상호작용의 확인을 위해서, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어, 세포 배양 모델 (일례로, Khwaja 등, EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 형질전환 동물 (일례로, White 등, Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072)을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계의 확인에 있어서 신호를 조정하기 위해, 상호작용하는 화합물을 사용할 수 있다 (일례로, Stephens 등, Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 이 출원에서 언급한 임상 질병에서 키나아제-의존 신호 전달 경로 시험을 위한 시약으로 사용할 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 잘 공지된 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어 Alessi 등, FEBS Lett. 1996, 399, 3,pp 333-338) 또는 염기성 마이엘린 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 측정을 위한 일반적인 시험 시스템은 문헌에 기재된다 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, p 14535).
키나아제 억제제의 확인을 위해 다양한 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 분석법 (Sorg 등, J. of.Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 (flashplate) 어세이에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 γATP 와의 방사성 인산화를 측정할 수 있다. 억제 화합물의 존재 하에, 감소된 방사성 신호를 검출하거나 신호를 전혀 검출할 수 없다. 또한 균질 시간-해상형 형광 공명 에너지 전이(HTR-FRET), 및 형광 편광(FP) 기술이 어세이 방법으로 적합하다 (Sills 등, J. Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특정 인-항체(phospho-AB)를 사용한다. 인-AB 는 인산화된 기질에만 결합한다. 이 결합은 제2 퍼록시다아제-복합 항-양 (anti-sheep) 항체를 사용한 화학발광으로 검출가능하다(Ross 등, 2002, Biochem. J.).
본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물, 및/또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변체 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨생식기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종, 대장암 군으로부터 유래한다. 바람직한 암 형태의 추가적인 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한, 포유류에서의 종양-유도된 질환의 치료 및/또는 조절을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변체 및 용매화물의 용도로서, 이때 상기 방법에서는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물이 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유동물에 투여되는 것을 포함한다. 치료적 양이란 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
암 질환이 고형 종양인 질환 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.
나아가 바람직하게는, 고형 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종군으로부터 선택된다.
또한, 혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 골 병리(bone pathology)의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도로서, 골 병리가 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터 유래하는 것에 관한 것이다.
또한, 식 I의 화합물은 치료되는 상태에 대하여 그 특정한 유용성에 있어서 선택되는 기타 익히 공지된 치료적 제제와 동일한 시점에 투여될 수 있다.
본 화합물은 또한 공지된 항암제와 병용되는 것이 적합하다. 이들 공지된 항암제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 추가의 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동일한 시점에서 투여하는 것이 특히 적합하다.
"에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테라이드 및 다른 5 α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.
"세포독성제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소 억제제를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나 또는 세포 축동을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐 다우노루비신 (WO 00/50032 참조) 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜블린 억제제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797이 포함된다.
국소이성화효소 억제제는, 예를 들어 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소 벤질리덴 카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시 에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식제" 에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, [0182] RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자 테트라시클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 억제제" 하에 나열된 것과는 다른 성장인자에 대한 단일클론 항체, 및 재조합 바이러스-매개된 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조).
IKKε의 억제에 대한 시험
IKKε-키나아제 어세이 (IKK엡실론)
요약
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이로서 수행한다(예를 들어 Topcount measurement).
1 nM IKKε, 800 nM 바이오티닐화 IκBα(19-42) 펩티드 (바이오틴-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 및 10 μM ATP (0.3 μCi 의 33P-ATP/웰 포함)를 총 부피 50 μl (10 mM MOPS, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02%의 Brij35, 0.1% 의 BSA, 0.1% BioStab, pH 7.5)에서 시험 화합물 존재 또는 부재하에 30℃ 에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 상기 반응을 25 μl 의 200 mM EDTA 용액을 사용하여 중지시킨다. 실온에서 30분 후 액체를 제거하고 각 웰을 100 μl 0.9% NaCl 용액으로 3회 세정한다. 비-특이적 반응은 3 μM MSC2119074(BX-795)의 존재에서 측정한다. 방사능을 Topcount(PerkinElmer)로 측정한다. 결과(예를 들어 IC50 값)을 IT-디파트먼트(예를 들어 AssayExplorer, Symys)에 의해 제공된 프로그램 툴로 산출한다.
TBK1의 억제에 대한 시험
효소 시험
요약
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이로서 수행한다.(예를 들어 Topcount measurement).
0.6 nM TANK 결합 키나아제 (TBK1), 800 nM 바이오티닐화 MELK-유도된 펩티드 (바이오틴-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 및 10 μM ATP (0.25 μCi 의 33P-ATP/웰 포함)를 총 부피 50μl (10 mM MOPS, 10mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02%의 Brij35, 0.1% 의 BSA, pH 7.5)에서 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 30℃ 에서 120 분 동안 인큐베이션한다. 상기 반응을 25μl 의 200 mM EDTA 용액을 사용하여 중지시킨다. 실온에서 30분 후 액체를 제거하고 각 웰을 100 μl 0.9% NaCl 용액으로 3회 세정한다. 비특이적 반응은 100nM Staurosporine의 존재에서 측정한다. 방사능을 Topcount(PerkinElmer)로 측정한다. 결과(예를 들어 IC50 값)을 IT-디파트먼트(예를 들어 AssayExplorer, Symys)에 의해 제공된 프로그램 툴로 산출한다.
세포 시험
포스포-IRF3의 용량 반응 억제 @ Ser 386
세포/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. 범위
TBK1 및 IKKε는 선천적 면역 응답에서 핵심 요소로서 가장 알려져 있지만, 최근 발견은 Ras-유도 발암적 변형에서 TBK1 및 IKKi에 대한 역할에 대하여 지적하였다. TBK1은 Ras-유도 변형에 요구되는 Ras-유사 (Ral)-구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF) 경로에서 RalB 이펙터로서 확인되었다. TBK1는 직접 IRF3을 활성화시키며, 이는 인산화시 호모다이머라이즈(homodimerize)하고 핵으로 전좌(translocate)되며, 여기에서 염증, 면역 조절, 세포 생존 및 증식과 연관된 프로세스를 활성화시킨다.
본 어세이는 핵 위치화된 포스포-IRF3, TBK1의 바로 후속 타겟의 면역 세포 화학적 검출에 기반하여 TBK1/IKKε 억제제의 효험/효능을 평가하기 위해 고안되었다.
폴리이노신-폴리시티딜산 (poly(I:C)으로의 처리, 이중가닥 RNA(dsRNA)의 합성 아닐로그, Toll-유사 수용체 3(TLR3)에 의해 인지되는 바이러스 감염과 연관된 분자 패턴을 사용하여 Ser386에서 TBK1/IKKε 활성 및 IRF3 인산화를 유도한다.
2. 어세이 개관
1일: MDA-MB-468 세포를 HyQ-Tase로 분리하고, 계수하고, 총 부피 35ul 완전 배지에서 웰 당 10,000 세포의 밀도로 384-웰 투명 바닥 TC-표면 플레이트에 파종한다. 대안적으로, 세포를 직접 냉동 바이알로부터 파종한다.
2일: 세포를 Poly(I:C) 자극 이전에 1시간 동안 억제제 화합물로 전처리한다. Poly(I:C)와 2시간 인큐베이션 후, 세포를 (파라)포름알데히드(PFA)에 고정하고 메탄올(MeOH)로 투과시킨다. 그 다음 세포를 차단하고 안티-pIRF3 항체와 4℃ 하룻밤 인큐베이션한다.
3일: 1차 항체를 세정하고, AlexaFluor488-컨쥬게이트 2차를 첨가하고, 세포를 프로피디움 요오드화물로 대비 염색한 다음 IMX Ultra 하이 컨텐트 리더로 이미지를 얻는다.
3. 시약, 재료
세포 : ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 또는 MDA-MB-468 / 10)
플레이팅 배지 = 배양 배지:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% FCS, Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1mM Natrium-Pyruvat, Invitrogen # 11360
1% Pen / Strep
37℃, 5% CO2
플레이트 : 블랙/투명 바닥 384웰 바닥 세포 배양 플레이트, Falcon #35 3962 또는 Greiner #781090
계대 배양: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
기타 시약:
Poly(I:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (살균 PBS에서 20mg/ml 스톡 제조, 30min 55℃ 워터배스에서 변성, RT로 서서히 냉각, -20℃ 분획으로 저장)
참조 억제제: MSC2119074A-4 = BX-795 ( IC50 : 200-800nM)
억제 콘트롤: 10μM MSC2119074A-4 = BX-795
중성 콘트롤: 0.5% DMSO
MSC2119074A-4= BX-795로의 10점 투약-반응 커브가 각 실험에 포함된다.
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1x DPBS, Invitrogen # 14190
포름알데히드 (메탄올-프리, 16%, 울트라퓨어 EM Grade), Polysciences # 18814 (저장 RT), 최종 농도: 4%
메탄올, Merck # 1.06009.1011 (-20℃ 사전 냉각됨)
Goat Serum, PAA # B15-035 (저장 4℃, 장시간 -20℃), 최종 농도: 10%
BSA (IgG 및 Protease free, 30%), US-Biological # A1317(저장 4℃, 장시간 -20℃), 최종 농도: 2%
Tween 20 Detergent, Calbiochem # 655204 (저장 RT), (물에서 10% 스톡 제조; 최종 농도: 0.1%)
안티-pIRF-3 Rabbit mAb, Epitomics # 2526-B (저장 -20℃), 최종 농도: 1:2000 in PBS / 2% BSA
Alexa Fluor Goat-anti-Rabbit-488, Invitrogen # A11034 또는 # A11008 (저장 4℃, dark), 최종 농도: 1:2000 in PBS / 2% BSA / 0.1% Tween
프로피디움 요오드화물 (PI), Fluka # 81845, 1mg/ml in H2O (저장 4℃, dark), 최종 농도: 0.2μg/ml
4. 절차
블랙/투명 바닥 384 웰 바닥 세포 배양 플레이트로
완전 RPMI + 10% FCS의 10,000 세포/웰/35ul 파종
▼
벤치 상에서 실온에서 2h 동안 인큐베이션 후
37℃, 5% CO2 및 90 % rH에서 22h 동안 더 인큐베이션
▼
화합물 처리: 5μl 사전 희석된 화합물, 표준 또는 콘트롤 시약 첨가
(8배 conc.)
20mM Hepes에서 DMSO 스톡으로부터 cpd.희석 pH 7,2; 최종 DMSO conc.: 0.5%
10mM 스톡 (Remp)으로부터 cpds의 순차 희석 10 단계, DMSO 중 3.16배
30μM 9.49μM 3μM 0.95μM 0,3μM 0,095μM 0,03μM 0,0095μM
0,003μM 0,00095μM
60분 동안 37℃, 5% CO2 및 90 % rH에서 인큐베이션
▼
자극 처리: 최종 농도가 100ug/ml로 되도록
미자극 콘트롤을 제외하고 모든 웰에 10μl Poly(I:C) 첨가
(스톡 20mg/ml → 1:40 in PBS) (5배 conc.)
120분 동안 37℃, 5 % CO2 및 90 % rH에서 인큐베이션
▼
상청액을 완전히 흡입(aspirate)
▼
세포 고정: PBS 내의 4 % 파라포름알데히드 100 μl 첨가
15분 동안 RT에서 인큐베이션
▼
80 μl PBS로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액을 완전히 흡입
플레이트를 아이스 위에 놓음
▼
세포 투과: 100 μl -20℃ 냉각 MeOH를 신속히 첨가 (사전 냉각 저장소)
10분 동안 RT 또는 4℃에서 인큐베이션
▼
80 μl PBS로 1회 세정 (Tecan powerwasher), 상청액을 완전히 흡입
▼
비특이적 바인딩 차단: PBS / 2 % BSA 중의 10 % 염소 혈청 30 μl 첨가
Multidrop Combi 상에서 흔들기(shake)(17초)
60분 동안 37℃에서 인큐베이션
▼
상청액을 완전히 흡입
▼
1차 염색: PBS / 2 % BSA에 1:2000 희석된 1차 항체 25 μl 첨가
Multidrop Combi 상에서 흔들기(17초)
4℃에서 인큐베이션 O/N
▼
80 μl PBS로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액을 완전히 흡입
▼
2차 염색 및 핵 염색: 25 μl 2차 항체 (1:2000)
및
PBS / 2 % BSA / 0.1% Tween 중의 0.2 μg/ml 프로피디움 요오드화물 첨가
Multidrop Combi 상에서 흔들기(17초)
75분 동안 37℃에서 인큐베이션
▼
80 μl PBS로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액을 완전히 흡입
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모든 웰에 80 μl PBS 분배
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플레이트를 투명 접착 밀봉제로 밀봉
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IMX Ultra에서 이미지 획득 (Metaexpress 3.1. scan settings TBK_10x_pin8)
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이미지 분석 (Metaexpress 3.1. <cell scoring>, TBK1-Cellscoring)
▼
데이타 분석 및 어세이 조사자에게 보고
HPLC/MS 조건:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6　mm2
구배: A:B　=　96:4 내지 0:100
유속: 2.4　ml/min
용리액 A: 물 + 0.05 % 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산
파장: 220 nm
질량 분광: 포지티브 모드
1H NMR: 커플링 콘스턴트(coupling constant) J [Hz].
실시예 1
5-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 아미드("A1")의 제조를 하기 도식과 유사하게 행한다.
Figure pct00004
1.1 N 2-벤조일-3-니트릴로알라닌아미드
피리딘 (10 mL) 내의 2-아미노-2-시안아세트아미드 (8 g, 0.08 mol)의 용액에 피리딘 (50 mL) 내의 벤조일 클로라이드 (0.08 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반한다. 그 다음 감압하에서 농축하여 조(crude) 생성물을 제공하고 이것을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
1.2 N 2-벤조일-3-아미노-3-티옥소알라닌아미드
에탄올 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL) 내의 조 2-아실아미노-2-시아노아세트아미드 (1 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.69 mL)을 첨가한다. 상기 용액에 황화수소를 40-42℃에서 6시간 동안 통과시킨다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집한다. 여과액을 황화수소로 40℃에서 다시 포화시키고 하룻밤 유지하고, 얻어진 고체 또한 수집한다. 조합된 고체를 에탄올로 재결정화하여 50% 수율의 표제 화합물을 2 단계로 제공한다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 5.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.5 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.6 (m, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.9 (m, 2 H); 8.2 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 9.4 (s, 1 H); 10.0 (s, 1 H).
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
N 2-(3-피리딘카르보닐)-3-아미노-3-티옥소알라닌아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 5.4 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.5 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H); 7.7 (s, 1 H); 8.2 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.7 (d, J=3.4 Hz, 1 H); 9.0 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 9.4 (s, 1 H); 10.0 (s, 1 H).
1.3 5-아미노-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드
N 2-벤조일-3-아미노-3-티옥소알라닌아미드 (1 g) 및 폴리포스포린산 (15 g)을 가끔씩 스월링(swirling)하면서 140℃에서 8시간 동안 가열한다. 얻어진 노란색-오랜지색 용액을 rt로 냉각하고, 물(50 mL)로 퀀치(quench)하고 퀀치된 용액의 pH를 50% aq. KOH로 6-7로 조정한다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 75%의 표제 화합물을 얻는다: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ [ppm] 7.1 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 7.4 (t, J=7.6 Hz, 2 H); 7.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H).
하기 화합물을 유사하게 얻는다:
5-아미노-2-피리드-3-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.1 (s, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.4 (m, 3 H); 8.1 (m, 1 H); 8.5 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H); 9.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H)/
5-아미노-2-피리드-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.2 (s, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.6 (wide s, 2 H); 7.8 (d, J=4.84 Hz, 2 H); 8.6 (d, J=4.84 Hz, 2 H).
1.4 5-[(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A1"):
NMP (1 mL) 내의 5-아미노-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복사미드 (0.3 g, 1.4 mmol)의 용액에 NMP (3 mL) 내의 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (0.41 g, 2.0 mmol) 그 다음 DBU (0.21 g, 1.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하고 NMP, 아세토니트릴, 에탄올, 에테르로 세정하여 표제 화합물 0.1 g (30%)을 제공한다. 이것을 역상 HPLC로 더 정제한다: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ [ppm] 3.9 (s, 6 H); 7.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.5 (m, 5 H); 8.0 (m, 3 H); 8.1 (s, 1 H); 12.7 (s, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 얻는다:
5-[(3,4-디메톡시벤조일)아미노]-2-피리드-3-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A2"):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.9 (s, 7 H) 7.2 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.5 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.5 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 12.7 (s, 1 H).
실시예 2
4-[4-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일카르바모일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert.-부틸 에스테르 ("A3")
Figure pct00005
건조 DMF (8 ml) 내의 4-((4-tert.-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조산(300 mg, 0.936 mmol, 1.0 equiv), 5-아미노-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드 (206, 0.936, 1.0 equiv), HATU (356 mg, 0.936 mmol, 1.0 equiv) 및 N-메틸모르폴린 (106 μl, 0.936 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열한다. DBU (285 μl, 1.873 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한다.
용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml)에 재용해하고 EtOAc로 추출하고(20 ml x 3회), 유기상을 브라인으로 세정하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 여과하고 건조하여 황백색 분말로서 표제 화합물을 제공한다. HPLC 방법: A- H2O 내의 0.1% TFA, B- ACN 내의 0.1% TFA: 흐름- 2.0ml/min. 컬럼: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5μ).
하기 화합물을 상기 언급한 예와 유사하게 얻는다:
화합물 no. 명칭 및/또는 구조
"A4" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00006
 LCMS: Mass found
(M+1, 437)
HPLC > 98%
Rt (min) : 1.701
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1H), 8.69-8.70 (m, 2H), 8.06-8.24 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.39-2.50 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)
"A5" 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00007
 LCMS: Mass found
(M+1, 471)
HPLC > 99%
Rt (min) : 2.911
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.78 (s, 1H), 8.38-8.50 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.31-2.49 (m, 8H), 2.20 (s, 3H)
"A6" 2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00008
 LCMS: Mass found
(M+1, 455)
HPLC > 98%
Rt (min) : 2.77
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.55-7.93 (m, 4H), 7.55-7.62 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.40-2.49 (m, 8H), 2.20 (s, 3H)
"A7" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00009
 LCMS: Mass found
(M+1, 451)
HPLC > 97%
Rt (min) : 1.83
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.04-8.22 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.54 (m, 8H), 2.06 (s, 1H)
"A8" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00010
 LCMS: Mass found
(M+1, 505)
HPLC > 98%
Rt (min) : 3.27
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.82 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.49-2.50 (m, 8H), 2.26 (s, 3H)
"A9" 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00011
 LCMS: Mass found
(M+1, 462)
HPLC > 90%
Rt (min) : 2.75
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.31-2.49 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)
"A10" 2-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00012
 LCMS: Mass found
(M+1, 454)
HPLC > 99%
Rt (min) : 3.33
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.39-2.49 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)
"A11" 2-(4-메탄술포닐-페닐)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00013
 LCMS: Mass found
(M+1, 514)
HPLC > 95%
Rt (min) : 2.62
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 8.03 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.39-2.40 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)
"A12" 4-{4-카르바모일-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00014
 LCMS: Mass found
(M+1, 494)
HPLC > 98%
Rt (min) : 3.22
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.78 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 8.06 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 7.91-7.92 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.40-2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)
"A13" 2-(4-메톡시-페닐)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00015
 LCMS: Mass found
(M+1, 466)
HPLC > 97%
Rt (min) : 3.22
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.70 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.38-2.43 (m, 8H), 2.15 (s, 3H)
"A14" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00016
 LCMS: Mass found
(M+1, 409)
HPLC > 94%
Rt (min) : 1.61
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 10.66 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.82-7.85 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.31-3.32 (m, 8H), 2.06 (s, 3H)
"A15" 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-(2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-벤즈아미드
Figure pct00017
 LCMS: Mass found
(M+1, 394)
HPLC > 99%
Rt (min) : 1.6
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 11.97 (s, 1H), 8.63-8.65 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.48-2.49 (m, 8H), 2.14 (s, 3H)
실시예 3
2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드 ("A16")의 제조를
Figure pct00018
하기 도식과 유사하게 행한다.
Figure pct00019
3.1 N-(2-아미노-1-시아노-2-옥소에틸)-2,6-디메틸이소니코틴아미드
Figure pct00020
피리딘 (15ml) 내의 2-아미노 2-시아노 아세트아미드 (1.4 g, 0.01473 mol, 1 eq)를 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여기에 2,6-디메틸 이소니코티닐 클로라이드 (2.5 g, 0.1473 mol,1eq) [티오닐 클로라이드 (15 ml) 내의 2,6-디메틸 이소니코틴산 (2.5g, 0.0465 mol,1 eq)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드를 진공에서 질소하에서 제거하여 제조함]를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 반응의 종료 후 피리딘을 진공하에서 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 g)의 표제 화합물을 산출한다; 수율: 39%; MS (ESI+): 233.05.
3.2 N-(1,3-디아미노-1-옥소-3-티옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드
Figure pct00021
N-(2-아미노-1-시아노-2-옥소에틸)-2,6-디메틸이소니코틴아미드 (1.5 g, 0.00646 mol, 1 eq), 물/1,4-디옥산 내의 소듐 하이드로젠 술피드 하이드라이드 (1.05 g, 0.00646 mol, 3 eq), 디에틸 아민 하이드로클로라이드 (1.0 g, 0.01939 mol, 3 eq)의 혼합물을 14시간 동안 60℃에서 교반한다. 반응의 종료 후, 반응물을 냉각시키고 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 소듐 술페이트로 건조한다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 디에틸 에테르에서 재결정화하여 1.0 g의 N-(1,3-디아미노-1-옥소-3-티옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드를 산출한다;수율: 64%; MS (ESI+): 267;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 9.98 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.55 (s, 6H).
3.3 5-아미노-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00022
N-(1,3-디아미노-1-옥소-3-티옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드 (1.0 g, 0.00375 mol)를 폴리포스포산 (4g)으로 처리하고 140℃로 1시간 동안 가열한다. 얻어진 노란색-오랜지색 용액을 실온으로 냉각하고 물로 퀀치한 다음 pH를 6-7로 50% aq. KOH를 사용하여 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 술페이트로 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르에서 재결정화하여 0.200 mg의 5-아미노-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드를 산출한다; 수율: 21.5%; MS (ESI+): 248.
3.4 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
4-(4-메틸피페라진 메틸) 벤조산 (0.266 g, 0.001209 mol) 및 카르보닐 디이미다졸 (CDI) (0.293 g 0.00181 mole)을 건조 DMF (5 ml)에 용해하고 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음 5-아미노-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드 (0.15 g, 0.00064 mol)를 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 90℃에서 교반한다. TLC에 의해 입증되는 반응의 종료 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Basic Alumina) 17.6 mg의 표제 화합물을 산출한다; 수율: 9%; MS (ESI+): 465.00;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.38-2.40 (m, 8H), 2.17 (s, 1H);
HPLC > 98%, Rt (min) : 1.969.
실시예 4
5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-티아졸-4-카르복실산 아미드 ("A17")의 제조
Figure pct00023
"A17"를 "A16"의 제조를 위해 개관된 프로토콜(단계 1-4)에 따라 합성한다.
4.1 N-(2-아미노-1-시아노-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00024
"A16"의 제조를 위해 단계 1에서 개관된 프로토콜에 따라 화합물을 합성한다; 수율: 18.5%; MS (ESI+): 273.05;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 9.97 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 0.00 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (t, J = 4.92 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
4.2 N-(1,3-디아미노-1-옥소-3-티옥소프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)이소티코틴아미드:
Figure pct00025
"A16"의 제조를 위한 단계 2에 개관된 프로토콜에 따라 화합물을 합성한다; 수율: 55%; MS (ESI+): 304.1.
4.3 5-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드:
Figure pct00026
"A16"의 제조를 위해 단계 3에 개관된 프로토콜에 따라 화합물을 합성한다, 수율: 18%; MS (ESI+): 289.0.
4.4 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-티아졸-4-카르복실산 아미드 ("A17")
"A16"의 제조를 위해 단계 4에 개관된 프로토콜에 따라 화합물을 합성한다; 수율: 20%; MS (ESI+): 505.30;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.39-2.45 (m, 8H), 2.20 (s, 1H);
HPLC > 98%; Rt (min) : 2.911.
실시예 "A16"과 유사하게 하기 화합물을 얻는다:
화합물 no. 명칭 및/또는 구조
"A18" 2-(3-브로모-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00027
 MS (ESI+): 515.00
HPLC > 96.44%
Rt (min) : 2.660.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 7.56 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.31-2.34 (m, 8H), 2.18 (s, 1H)
"A19" 2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00028
 MS (ESI+): 455.00
HPLC > 97%
Rt (min) : 2.418.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 7.56 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.31-2.34 (m, 8H), 2.18 (s, 1H)
"A20" 2-(3-클로로-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00029
 MS (ESI+): 471.30
HPLC > 98%
Rt (min) : 2.6
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 7.56 (d, J = -8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.31-2.34 (m, 8H), 2.18 (s, 1H)
"A21" 2-(3-메톡시-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00030
 MS (ESI+): 467.13
HPLC > 93%
Rt (min) : 1.966.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = -8.00 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.32-2.35 (m, 8H), 2.15 (s, 3H)
"A22" 2-(3-메틸-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00031
 MS (ESI+): 451.10
HPLC > 97%
Rt (min) : 1.881.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 8H), 2.16 (s, 3H)
하기 화합물을 상기 언급한 실시예와 유사하게 얻는다.
화합물 no. 명칭 및/또는 구조
"A23" 4-[4-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일카르바모일)-벤질]-피페리딘-1-카르복실산 아미드
Figure pct00032
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1 H), 8.56 - 8.94 (m, 2 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.77 - 7.97 (m, 2 H), 7.26 - 7.56 (m, 2 H), 3.81 - 4.04 (m, 2 H), 2.64 (d, 2 H), 2.54 - 2.62(m, 2 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H), 1.42 - 1.60 (m, 2 H), 0.85 - 1.20 (m, 2 H)
"A24" 5-(4-피페라진-1-일메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00033
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.84 (s, 1 H) 8.76 - 8.90 (m, 2 H) 8.72 (br. s., 2 H) 8.28 (br. s., 1 H)8.10 - 8.19 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 2 H) 3.89 (br. s., 2 H) 3.19 (br. s., 4H) 2.79 (br. s., 4 H)
"A25" 5-[4-(4-디메틸카르바모일-부틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00034
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.78 (s, 1 H) 8.62 - 8.79 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.03 (br. s., 1 H)7.96 - 8.01 (m, 2 H) 7.89 (m, 2 H) 7.49 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 2.32 (t, 2 H) 1.43 - 1.72 (m, 4 H)
"A26" 5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00035
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.68 (s, 1 H), 8.67 - 8.81 (m, 2 H), 7.99 - 8.07 (m, 2 H),7.90 - 7.96 (m, 2 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 3.34 - 3.61 (m, 2 H), 2.82 - 3.30 (m, 2 H), 2.76 (s, 3H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 1.31 - 1.98 (m, 5 H)
"A27" 5-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00036
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1 H), 8.67 - 8.80 (m, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.79 - 7.94 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 4.19 - 4.45 (m, 1 H), 3.70 - 3.97 (m, 1 H), 2.86 -3.06 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.43 - 1.69 (m, 2 H), 0.85 -1.35 (m, 2 H)
"A28" 6-[4-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일카르바모일)-페닐]-헥산산
Figure pct00037
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1 H), 11.93 (br. s., 1 H), 8.40 - 8.89 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 1 H),8.04 (br. s., 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.81 - 7.94 (m, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 2 H), 2.64 - 2.77 (m, 2 H), 2.21 (t, 2H), 1.58 - 1.72 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.23 - 1.40 (m, 2 H)
"A29" 5-(4-피페리딘-4-일메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00038
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.80 (s, 1 H), 8.79 (m, 2 H), 8.38 - 8.59 (m, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H),8.17 - 8.24 (m, 1 H), 8.13 (m, 2 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.75 -2.93 (m, 2 H), 2.69 (d, 2 H), 1.80 - 2.03 (m, 1 H), 1.60 - 1.80 (m, 2 H), 1.22 - 1.50 (m, 2 H)
"A30" 5-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일메틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00039
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1 H), 8.67 - 8.80 (m, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.79 - 7.94 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 4.19 - 4.45 (m, 1 H), 3.70 - 3.97 (m, 1 H), 2.86 -3.06 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.43 - 1.69 (m, 2 H), 0.85 -1.35 (m, 2 H)
"A31" 5-{4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-벤조일아미노}-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00040
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.87 (s, 1 H) 8.70 - 8.84 (m, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H) 7.99 - 8.17 (m, 5 H)7.76 (d, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 3.18 - 3.49 (m, 4 H) 2.86 (s, 6 H)
"A32" 5-[4-(4-메틸카르바모일-부틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00041
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1 H), 8.56 - 8.82 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.03 (br. s., 1 H),7.96 - 8.01 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.66 (q, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 2.55 (d, 3 H), 2.09(t, 2 H), 1.42 - 1.70 (m, 4 H)
"A33" 5-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-벤조일아미노}-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00042
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.86 (s, 1 H), 9.04 (br. s., 2 H), 8.64 - 8.83 (m, 2 H), 8.28 (br. s., 1 H),8.06 - 8.11 (m, 3 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 3.48 - 3.69 (m, 2 H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (br. s., 2 H)
"A34" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00043
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.89 (s, 1 H), 9.77 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.94 (m, 2 H), 8.30 (br. s., 1 H),8.12 - 8.18 (m, 2 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 2 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 4.41 - 4.89 (m, 2 H), 3.03 -3.90 (m, 6 H), 2.85 (s, 3 H)
"A35" 5-[4-(5-디메틸카르바모일-펜틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00044
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1 H), 8.66 - 8.82 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.04 (br. s., 1 H),7.96 - 8.02 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.66 - 2.73 (m, 2 H),2.27 (t, 2 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 1.24 - 1.40 (m, 2 H)
"A36" 5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00045
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 2.35 - 2.44 (m, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 6 H) 7.60 (m, 2 H) 7.93 (m, 2 H)7.96 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.65 - 8.79 (m, 2 H) 12.79 (s, 1 H)
"A37" 5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00046
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.89 (s, 1 H), 9.77 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.94 (m, 2 H), 8.30 (br. s., 1 H),8.12 - 8.18 (m, 2 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 2 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 4.41 - 4.89 (m, 2 H), 3.03 -3.90 (m, 6 H), 2.85 (s, 3 H)
"A38" 2-피리딘-4-일-5-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤조일아미노)-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00047
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.81 (m, 2 H), 8.25 ( s, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 4 H), 7.78 - 7.83 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.13 (m, 2H), 2.05 (m, 2 H), 1.88 (m, 2H)
"A39" 4-[5-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일카르바모일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00048
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.64 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.70 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H),8.14 (d, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (dd, 2 H), 7.01 (d, 1 H), 3.71 (m, 4 H), 3.46 (m, 4 H), 1.45 (s, 9H)
"A40" 5-(4-디메틸아미노메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00049
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.67 (s, 1 H), 9.85 (br. s., 1 H), 8.75 (m, 2 H), 8.26 ( s, 1 H), 8.00 - 8.14 (m, 4 H), 7.72 -7.82 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 2.78 (s, 6 H)
"A41" 5-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00050
"A42" 5-[(1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00051
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.31 (s, 1 H) 8.71 - 8.85 (m, 2 H) 8.24 (br. s., 2 H) 8.19 (br. s., 1 H)8.08 - 8.16 (m, 2 H) 8.01 (br. s., 1 H)
"A43" N-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드
Figure pct00052
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.66 (s, 1 H), 8.81-8.78 (m, 2 H), 8.71 (m, 1H), 8.24 (s, 1 H),8.16 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 3.73-3.65 (m, 8 H)
"A44" 5-[(1-피페리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00053
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.30 (s, 1 H) 8.71 - 8.80 (m, 2 H) 8.44 - 8.61 (m, 2 H) 8.11 - 8.31 (m, 1H) 8.03 - 8.09 (m, 2 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 4.20 (d, 2 H) 3.18 - 3.37 (m, 2 H) 2.76 - 3.02 (m, 2 H) 2.06 - 2.26(m, 1 H) 1.59 - 1.76 (m, 2 H) 1.26 - 1.50 (m, 2 H)
"A45" N-(4-시아노-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure pct00054
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 8.61 - 8.88 (m, 2 H), 8.01 - 8.15 (m, 2 H), 7.91 - 8.01 (m, 2 H), 7.38 -7.65 (m, 2 H), 3.75 (br. s., 2 H), 3.26 - 3.54 (m, 2 H), 2.88 - 3.19 (m, 6 H), 2.80 (s, 3 H)
"A46" 5-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00055
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 2.35 - 2.44 (m, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 6 H) 7.60 (m, 2 H) 7.93 (m, 2 H)7.96 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.65 - 8.79 (m, 2 H) 12.79 (s, 1 H)
"A47" 5-(4-펜틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00056
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.77 (s, 1 H), 8.51 - 8.92 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.03 (br. s., 1 H),7.95 - 8.02 (m, 2 H), 7.80 - 7.94 (m, 2 H), 7.32 - 7.62 (m, 2 H), 2.69 (t, 2 H), 1.49 - 1.82 (m, 2 H), 1.19 - 1.49(m, 4 H), 0.87 (t, 3 H)
"A48" 5-(4-헥실-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00057
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.79 (s, 1 H), 8.59 - 8.86 (m, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.00 - 8.16 (m, 3H), 7.88 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 2.69 (t, 2 H), 1.51 - 1.78 (m, 2 H), 1.15 - 1.50 (m, 6 H), 0.86 (t, 3 H)
"A49" 5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레이도}-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00058
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 10.96 (s, 1 H), 10.17 (br. s., 1 H), 8.50 - 8.80 (m, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.18 - 7.51 (m, 2 H), 6.75 - 7.05 (m, 2 H), 2.98 - 3.15 (m, 4 H), 2.42 -2.48 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H)
"A50" 5-[4-(4-카르바모일-부틸)-벤조일아미노]-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00059
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ [ppm] 12.78 (s, 1 H) 8.65 - 8.82 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.21 (br. s., 1 H) 6.65 (br. s., 1 H) 2.71 (t, 2 H) 2.08 (t, 2 H) 1.40 - 1.75 (m, 4 H)
"A51" N-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-2-(4-클로로-페녹시)-니코틴아미드
Figure pct00060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] = 13.39 (s, 1H, NH), 8.71 (br, 2H), 8.61 (d, J=6.7,1H),8.37(d,J=3.2,1H),7.99(m,4H),7.53(d,J=9.4,2H),7.47-7.31(m,3H);
HPLC-MS [M+H] 452
"A52" N-(4-카르바모일-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-2-페녹시-니코틴아미드
Figure pct00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] = 13.40 (s, 1H, NH), 8.71 (d, J=3.9,2H),8.61(dd,J=7.6,1.9,1H),8.35(dd,J=4.7,1.9,1H),8.05-7.89(m,4H),7.47(t,J=7.9,2H),7.41-7.23(m,4H);
HPLC-MS [M+H] 418
"A53" 5-{[1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-아미노}-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00062
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]=12.67(s,1H,NH),8.76(d,J=0.9,2H),8.73-8.69(m,2H),8.08(s,1H,NH),8.01-7.94(m,3H),7.89(s,1H,NH),7.81(d,J=8.1,1H),7.35(d,J=7.6,1H),2.56(s,3H,CH3);
HPLC-MS [M+H] 406
"A54" 2-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일아미노]-티아졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00063
실시예 5
5-(4-메틸벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 ("A55") 아미드의 제조를 하기 도식과 유사하게 행한다.
Figure pct00064
4-메틸벤조산 (0.054 g, 0.0004 mol) 및 카르보닐 디-이미다졸 (CDI) (0.097 g 0.0006 mol)을 건조 DMF (2 ml)에 용해하고 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음 5-아미노-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드 (0.05 g, 0.0002 mol)를 첨가하고 혼합물을 하룻밤 90℃에서 교반한다. TLC로부터 입증되는 반응의 종료 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 17.6 mg 5-(4-메틸-벤조일아미노)-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드 ("A55")를 산출한다 (17.6 mg, 32.46 % 수율);
LCMS: mass found (M+, 339.0)
HPLC 방법: A- 수중 0.1%TFA, B-: ACN 내의 0.1%TFA 흐름-1.0 ml/min.
컬럼: Xbridge C8 (50X4.6mm, 3.5μ)
Rt (min): 3.18;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 12.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
하기 화합물을 유사하게 얻는다.
5-벤조일아미노-2-피리딘-4-일-티아졸-4-카르복실산 아미드("A56")
Figure pct00065
5-{[4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드 ("A57")
Figure pct00066
5-[(4-아미노벤조일)아미노]-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A58")
Figure pct00067
5-{[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A59")
Figure pct00068
5-(2-푸로일아미노)-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A60")
Figure pct00069
2-피리딘-4-일-5-[(1H-피롤-2-일카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A61")
Figure pct00070
2-피리딘-4-일-5-[(2-티에닐카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A62")
Figure pct00071
5-[(1H-피라졸-3-일카르보닐)아미노]-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A63")
Figure pct00072
5-(3-푸로일아미노)-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A64")
Figure pct00073
2-피리딘-4-일-5-[(3-티에닐카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복사미드("A65")
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜, 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건하에 동결건조하고 멸균 조건하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Patent Gmb Karra, Srinivasa R. Staehle, Wolfgang Staub, Eike Wucherer-Plietker, Margarita <120> Thiazole Derivatives <130> P11079WO <140> PCT/US12/33200 <141> 2012-04-12 <150> US 61/489,007 <151> 2011-05-23 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated I-kappa-B-alpha Peptide Substrate <400> 1 Gly Leu Lys Lys Glu Arg Leu Leu Asp Asp Arg His Asp Ser Gly Leu 1 5 10 15 Asp Ser Met Lys Asp Glu Glu 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated TANK-binding kinase 1 (TBK1) substrate <400> 2 Ala Lys Pro Lys Gly Asn Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ala Tyr Arg Arg Arg 20

Claims (14)

  1. 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00077

    상기 식에서
    X는 H, CONH2 또는 CN을 나타내고,
    Y는 NH, N-Me, S 또는 O을 나타내고,
    R은 Ar 또는 Het을 나타내고,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OR5, CN, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'에 의해 일치환 또는 이치환되고,
    Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, Het1, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, NO2, CN, (CH2)nCOOR5, (CH2)nCON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NR5COA, NHCOOA, NR5SO2A, COR5, SO2Het2, SO2N(R5)2 및/또는 S(O)pA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, COA, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal, (CH2)pN(R5)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (CH2)pCOHet2 및/또는 (CH2)p페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het1는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, OH, OA, Hal, CN 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het2는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되고,
    A'는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    A는 1-10개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N, O, S 원자로 및/또는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고, 및/또는 추가로 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    R5는 H 또는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, OR5, 및/또는 CN에 의해 일치환 또는 이치환되는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5, 및/또는 (CH2)nCON(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal, 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het1는 피리딜을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 A에 의해 일치환되는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 1-8개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N 및/또는 O 원자로 대체될 수 있고, 및/또는 추가로 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있는, 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 H, CONH2 또는 CN을 나타내고,
    R은 Ar 또는 Het을 나타내고,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, OR5 및/또는 CN에 의해 일치환 또는 이치환되고,
    Ar은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 및/또는 (CH2)nCON(R5)2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal 및/또는 (CH2)pCOOR5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het1는 피리딜을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 A에 의해 일치환되고,
    Het2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA', CON(R5)2, COA 및/또는 A에 의해 일치환되고,
    A'는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    A는 1-8개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 하나 또는 두개의 미-인접한 CH 및/또는 CH2기는 N 및/또는 O 원자로 대체될 수 있고, 및/또는 추가로 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    R5는 H 또는 1-6개 C원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7개 H원자는 F로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내는,
    식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 군에서 선택되는 식 I의 화합물, 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080
  10. 하기를 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항에 따른 식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조방법:
    a) 식 II의 화합물은 식 III의 화합물과 반응함,
    Figure pct00081

    (상기 식에서 X, Y 및 R1은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    Figure pct00082

    (상기 식에서 R은 제1항에 나타낸 의미를 갖고
    L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH기를 나타냄.)
    또는
    b) 가용매분해(solvolysing) 또는 수소화분해(hydrogenolysing) 제제로 처리하여 그것의 기능적 유도체 중 하나로부터 유리됨,
    및/또는
    식 I의 염기 또는 산이 그것의 염 중 하나로 전환됨.
  11. 적어도 하나의 제1항 내지 제9항에 따른 식 I 의 화합물, 및/또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  12. 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장(POAG:Primary open Angle Glaucoma), 증식증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 용도를 위한, 제1항 내지 제9항에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 사용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 그것의 모든 비율의 혼합물.
  13. 치료적 유효량의 식 I 의 화합물이 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가의 혈관신생 억제제 군으로부터 화합물과 병용하여 투여되는, 종양 치료 용도를 위한 제1항 내지 제9항에 따른 식 I의 화합물, 및/또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체.
  14. 치료적 유효량의 식 I의 화합물이 방사선치료, 및 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가의 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는, 종양 치료 용도를 위한 제1항 내지 제9항에 따른 식 I의 화합물, 및/또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체.
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