ES2622526T3 - Derivados de tiazol - Google Patents

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ES2622526T3 ES12718789.6T ES12718789T ES2622526T3 ES 2622526 T3 ES2622526 T3 ES 2622526T3 ES 12718789 T ES12718789 T ES 12718789T ES 2622526 T3 ES2622526 T3 ES 2622526T3
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Wolfgang Staehle
Eike Staub
Margarita Wucherer-Plietker
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Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que X indica CONH2 o CN, Y indica S, R indica Ar o Het, R1 indica fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido por A, OR5 y/o CN, Ar indica fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 y/o (CH2)nCON(R5)2, Het indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, cada uno de de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal y/o (CH2)pCOOR5, Het1 indica piridilo, que no está sustituido o está monosustituido por A, Het2 indica pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de de los cuales no está sustituido o está monosustituido por OH, COOA', CON(R5)2, COA y/o A, A' indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de C, en el 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-8 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N y/u O y/o además 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, R5 indica H o alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, p indica 0, 1 ó 2, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tiazol Antecedentes de la invencion
La invencion tiene el objetivo de encontrar compuestos novedosos que tienen propiedades valiosas, en particular los que pueden usarse para la preparacion de medicamentos. La presente invencion se refiere a compuestos de piridina que pueden inhibir una o mas cinasas. Los compuestos encuentran aplicaciones en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo cancer, choque septicemico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arterosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos en la inhibition, regulation y/o modulation de la transduction de senales por cinasas, en particular tirosina cinasas receptoras, ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas. Puesto que las protelnas cinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferation celular, la diferenciacion celular y la supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervention terapeutica para diversos estados patologicos. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogenesis, en los que las protelnas cinasas desempenan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosos estados patologicos tales como, pero sin limitarse a, cancer, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anomala y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneration macular, diabetes, obesidad y dolor.
En particular, la presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que desempena un papel la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la transduccion de senales por TBK1 e IKKe.
Uno de los principales mecanismos por los cuales se efectua la regulacion celular es mediante la transduccion de senales extracelulares a traves de la membrana que a su vez modulan rutas bioqulmicas dentro de la celula. La fosforilacion de protelnas representa un curso por el cual se propagan senales intracelulares de una molecula a otra dando como resultado finalmente una respuesta celular. Estas cascadas de transduccion de senales estan altamente reguladas y a menudo se solapan, tal como es evidente por la existencia de muchas protelnas cinasas as! como fosfatasas. La fosforilacion de protelnas se produce predominantemente en residuos de serina, treonina o tirosina, y las protelnas cinasas por tanto se han clasificado por su especificidad del sitio de fosforilacion, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Puesto que la fosforilacion es un procedimiento tan ubicuo dentro de las celulas y puesto que los fenotipos celulares estan fuertemente influidos por la actividad de estas rutas, actualmente se cree que varios estados patologicos y/o enfermedades son atribuibles o bien a la activation aberrante o bien a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de cinasa. En consecuencia, se ha prestado considerable atencion a la caracterizacion de estas protelnas y compuestos que pueden modular su actividad (para revision vease: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKe y TBK1 son serina/treonina cinasas que son altamente homologas entre si y a otras IkB cinasas. Las dos cinasas desempenan un papel integral en el sistema inmunitario innato. Los virus de ARN bicatenario se reconocen por los receptores tipo toll 3 y 4 y las ARN helicasas RIG-I y MDA-5 y dan como resultado la activacion de la cascada de serialization TRIF-TBK1/IKKe-IRF3, que da como resultado una respuesta de interferon tipo I.
En 2007, Boehm et al. describieron IKKe como un oncogen de cancer de mama novedoso [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. Se investigaron 354 cinasas con respecto a su capacidad para recapitular el fenotipo transformation mediada por Ras junto con una forma activada de la MAPK cinasa Mek. IKKe se identifico en este caso como un oncogen cooperativo. Ademas, los autores pudieron mostrar que IKKe se amplifica y se sobreexpresa en numerosas llneas celulares de cancer de mama y muestras tumorales. La reduction en la expresion genica por medio de interferencia de ARN en celulas de cancer de mama induce apoptosis y perjudica su proliferacion. Eddy et al. obtuvieron hallazgos similares en 2005, lo que subraya la importancia de IKKe en enfermedades de cancer de mama [S.F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
En 2006 se notifico por primera vez un efecto protumorigenico de TBK1. En un examen de una biblioteca genica que comprende 251.000 ADNc, Korherr et al. identificaron de manera precisa tres genes, TRIF, TBK1 y IRF3, que normalmente estan implicados en la defensa inmunitaria innata como factores proangiogenicos [C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. En 2006, Chien et al. [Y. Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] publicaron que las celulas TBK1-/- celulas solo pueden transformarse en un grado limitado usando Ras oncogenico, lo que sugiere una implication de TBK1 en la transformacion mediada por Ras. Ademas, pudieron mostrar que un silenciamiento mediado por iARN de TBK1 desencadena apoptosis en celulas MCF-7 y Panc-1. Barbie et al. publicaron recientemente que TBK1 es de esencial importancia en numerosas llneas celulares de cancer con K-Ras mutado, lo que sugiere que la intervencion de TBK1 podrla ser de importancia terapeutica en los tumores correspondientes
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[D.A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Las enfermedades producidas por proteinas cinasas se caracterizan por actividad anomala o hiperactividad de tales proteinas cinasas. Actividad anomala se refiere a: (1) expresion en celulas que no expresan habitualmente estas proteinas cinasas; (2) expresion de cinasa aumentada, lo que da como resultado una proliferacion celular no deseada, tal como cancer; (3) actividad de cinasa aumentada, lo que da como resultado una proliferacion celular no deseada, tal como cancer, y/o hiperactividad de las proteinas cinasas correspondientes. Hiperactividad se refiere o bien a la amplificacion del gen que codifica para una proteina cinasa determinada, o bien a la generacion de un nivel de actividad que puede correlacionarse con una enfermedad de proliferacion celular (es decir, la gravedad de uno o mas sintomas de la enfermedad de proliferacion celular aumenta con el aumento del nivel de cinasa). LA biodisponibilidad de una proteina cinasa tambien puede estar influida por la presencia o ausencia de un conjunto de proteinas de union de esta cinasa.
IKKe y TBK1 son Ser/Thr cinasas altamente homologas implicadas de manera critica en la respuesta inmunitaria innata a traves de la induccion de interferones de tipo I y otras citocinas. Estas cinasas se estimulan en respuesta a la infeccion virica/bacteriana. La respuesta inmunitaria a infeccion virica y bacteriana implica la union de antigenos tales como lipopolisacarido bacteriano (LPS), ARN bicatenario virico (ARNbc) a receptores tipo toll, y posterior activacion de la ruta TBK1. IKK y TBKI activadoe fosforilan IRF3 e IRF7, lo que desencadena la dimerizacion y translocacion nuclear de estos factores de transcripcion reguladores de interferon, induciendo en ultima instancia una cascada de senalizacion que conduce a la produccion de IFN.
Recientemente, IKKe y TBK1 tambien se han implicados en el cancer. Se ha mostrado que IKKe actua conjuntamente con MEK activada para transformar celulas humanas. Ademas, IKKe se amplifica/sobreexpresa frecuentemente en lineas celulares de cancer de mama y tumores derivados de pacientes. TBK1 se induce en condiciones hipoxicas y se expresa a niveles significativos en muchos tumores solidos. Ademas, se requiere TBK1 para soportar la transformacion concogenica mediada por Ras, y la actividad cinasa de TBK1 se eleva en celulas transformadas y se requiere para su supervivencia en cultivo. De manera similar, se encontro que la senalizacion por TBK1 y NF-kB es esencial en los tumores mutantes por KRAS. Han identificado TBK1 como un componente letal sintetico de KRAS oncogenico. Bibliografia:
Y.-H. Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
Por consiguiente, los compuestos segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se administran para el tratamiento de cancer, incluyendo carcinomas solidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo de los pulmones, pancreas, tiroides, vejiga o colon), enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo adenoma velloso de colon). Los tumores incluyen ademas leucemia monocitica, carcinoma cerebral, genitourinario, del sistema linfatico, estomacal, laringeo y pulmonar, incluyendo adenocarcinoma de pulmon y carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma pancreatico y/o de mama.
Los compuestos son ademas adecuados para el tratamiento de la deficiencia inmunitaria inducida por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1).
Las enfermedades hiperproliferativas de tipo cancer deben considerarse como cancer cerebral, cancer de pulmon, cancer de epitelio escamoso, cancer de vejiga, cancer estomacal, cancer pancreatico, cancer de higado, cancer renal, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer esofagico, cancer ginecologico, cancer de tiroides, linfomas, leucemia cronica y leucemia aguda. En particular, el crecimiento celular de tipo cancer es una enfermedad que representa un objetivo de la presente invencion. La presente invencion por tanto se refiere a compuestos segun la invencion como medicamentos y/o principios activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y al uso de compuestos segun la invencion para la preparacion de un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y a un procedimiento para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administracion de uno o mas compuestos segun la invencion a un paciente que necesita tal administracion.
Puede mostrarse que los compuestos segun la invencion tienen una accion antiproliferativa. Los compuestos segun la invencion se administran a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir la inflamacion asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de trasplante o el dano neurologico debido a la reparacion tisular, etc. Los presentes compuestos son adecuados para fines profilacticos y terapeuticos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratamiento” se usa para referirse tanto a la prevencion de enfermedades como al tratamiento de estados preexistentes. La prevencion de proliferacion/vitalidad se logra mediante la administracion de los compuestos segun la invencion antes del desarrollo de una enfermedad manifiesta, por ejemplo para prevenir el crecimiento del tumor. Alternativamente, los compuestos se usan para el tratamiento de enfermedades en curso estabilizando o mejorando
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los slntomas cllnicos del paciente.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se incuba con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la proliferacion celular, la migracion o la vitalidad celular, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. Entonces se determinan la cantidad de celulas que permanecen tras el tratamiento. La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduction considerable, por ejemplo una reduction de al menos aproximadamente el 50% en la carga celular y puede continuar hasta que no se detecten esencialmente mas celulas no deseadas en el organismo.
Hay muchas enfermedades asociadas con la desregulacion de la proliferacion celular y la muerte celular (apoptosis). Los estados de interes incluyen, pero no se limitan a, los siguientes. Los compuestos segun la invencion son adecuados para el tratamiento de diversos estados en los que hay proliferacion y/o migracion de celulas de musculo liso y/o celulas inflamatorias en la capa Intima de un vaso, dando como resultado un flujo sangulneo restringido a traves de ese vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas de la neolntima. Enfermedades vasculares oclusivas de injerto de interes incluyen aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria tras injerto, estenosis de injerto venoso, reestenosis prostetica perianastomatica, reestenosis tras angioplastia o colocation de endoprotesis, y similares.
Ademas, los compuestos segun la invencion pueden usarse para lograr efectos aditivos y sinergicos en determinadas quimioterapias y radioterapias contra el cancer existentes y/o para restablecer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias contra el cancer existentes.
El termino “metodo” se refiere a las maneras, medios, tecnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada incluyendo, pero sin limitarse a, aquellas maneras, medios, tecnicas y procedimientos o bien conocidos, o bien desarrollados facilmente a partir de maneras, medios, tecnicas y procedimientos conocidos por profesionales de las tecnicas qulmica, farmacologica, biologica, bioqulmica y medica.
El termino “administration” tal como se usa en el presente documento se refiere a un metodo para llevar un compuesto de la presente invencion y una cinasa diana juntos de tal manera que el compuesto pueda afectar a la actividad enzimatica de la cinasa o bien directamente; es decir, interaccionando con la propia cinasa, o bien indirectamente; es decir, interaccionando con otra molecula de la que depende la actividad catalltica de la cinasa. Tal como se usa en el presente documento, la administracion puede llevarse a cabo o bien in vitro, es decir en un tubo de ensayo, o bien in vivo, es decir, en celulas o tejidos de un organismo vivo.
En el presente documento, el termino “tratar” incluye derogar, inhibir sustancialmente, ralentizar o invertir la progresion de una enfermedad o trastorno, mejorar sustancialmente los slntomas cllnicos de una enfermedad o trastorno o prevenir sustancialmente la aparicion de slntomas cllnicos de una enfermedad o trastorno.
En el presente documento, el termino “prevenir” se refiere a un metodo para impedir que un organismo adquiera un trastorno o enfermedad en primer lugar.
Para cualquier compuesto usado en esta invencion, una cantidad terapeuticamente eficaz, tambien denominada en el presente documento una dosis terapeuticamente eficaz, puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentration circulante que incluye la CI50 o la CI100 tal como se determina en cultivo celular. Tal information puede usarse para determinar con mayor precision dosis utiles en seres humanos. Las dosificaciones iniciales tambien pueden estimarse a partir de datos in vivo. Usando estas directrices iniciales un experto habitual en la tecnica podrla determinar una dosificacion eficaz en seres humanos.
Ademas, la toxicidad y la eficacia terapeutica de los compuestos descritos en el presente documento pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentation, por ejemplo, para determinar la DL50 y la DE50. La razon de dosis entre efectos toxicos y terapeuticos es el Indice terapeutico y puede expresarse como la razon entre DL50 y DE50. Se prefieren
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compuestos que presentan altos Indices terapeuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios con animales pueden usarse en la formulacion de un intervalo de dosificacion que no sea toxico para su uso en seres humanos. La dosificacion de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificacion puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada y de la via de administration utilizada. La formulacion exacta, la via de administracion y la dosificacion pueden elegirse por el medico individual en vista del estado del paciente, (vease, por ejemplo, Fingl et al., 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics, capltulo 1, pagina 1).
La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmaticos del compuesto activo que sean suficientes para mantener el efecto terapeutico. Las dosificaciones habituales de pacientes para administracion oral oscilan entre aproximadamente 50-2000 mg/kg/dla, normalmente desde aproximadamente 100-1000 mg/kg/dla, preferiblemente desde aproximadamente 150-700 mg/kg/dla y lo mas preferiblemente desde aproximadamente 250-500 mg/kg/dla.
Preferiblemente, niveles sericos terapeuticamente eficaces se lograran administrando dosis multiples cada dla. En casos de administracion local o captacion selectiva, la concentracion local selectiva del farmaco puede no estar relacionada con la concentration de plasma. Un experto en la tecnica podra optimizar las dosificaciones locales terapeuticamente eficaces sin excesiva experimentation.
Las enfermedades o trastornos preferidos en que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser utiles para prevenir, tratar y/o estudiar son trastornos proliferativos celulares, especialmente cancer tal como, pero sin limitarse a, papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, astrocitoma, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer de piel, cancer de hlgado, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de utero, cancer de prostata, carcinoma de testlculos, cancer colorrectal, cancer de tiroides, cancer de pancreas, cancer gastrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Burkitt.
Tecnica anterior
Se han descrito otros derivados heteroclclicos y su uso como agentes antitumorales en el documento WO 2007/129044.
Se han descrito otros derivados de piridina y pirazina en el uso para el tratamiento de cancer en el documento WO 2009/053737 y para el tratamiento de otras enfermedades en el documento WO 2004/055005.
Se han dado a conocer otros derivados heteroclclicos como inhibidores de IKKe en el documento WO 2009/122180.
Se han descrito pirropirimidinas como inhibidores de IKKe y TBK1 en el documento WO 2010/100431.
Se han descritos derivados de pirimidina como inhibidores de IKKe y TBK1 en el documento WO 2009/030890.
Sumario de la invencion
La invention se refiere a compuestos de formula I
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en la que
X indica CONH2 o CN,
Y indica S,
R indica Ar o Het,
R1 indica fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo,
cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono- o disustituido por A, OR5 y/o CN,
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Ar indica fenilo que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por Hal, A, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 y/o (CH2)nCON(R5)2,
Het indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal y/o (CH2)pCOOR5,
Het1 indica piridilo, que no esta sustituido o esta monosustituido por A,
Het2 indica pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de de los cuales no esta sustituido o esta monosustituido por Oh, COOA', CON(R5)2, COa y/o A,
A' indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-8 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
R5 indica H o alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden
estar reemplazados por F,
Hal indica F, Cl, Br o I,
n indica 0, 1,2, 3, 4 0 5,
p indica 0, 1 0 2,
y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
La invencion tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), sales, los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a la fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoxidos.
Por supuesto, la invencion tambien se refiere a los solvatos de las sales.
El termino derivado farmaceuticamente utilizable se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y tambien los denominados compuestos de profarmaco. El termino derivados de profarmacos se considera que significa compuestos de formula I que se han modificados por medio de, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que se escinden rapidamente en el organismo para formar los compuestos eficaces segun la invencion. Estos tambien incluyen derivados polimericos biodegradables de los compuestos segun la invencion, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o desea, por ejemplo, un investigador o medico. Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, slndrome, estado, queja, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion en el avance de una enfermedad, estado o trastorno. La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien engloba las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de formula I, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera particularmente preferible son mezclas de compuestos estereoisomericos.
La invencion se refiere a los compuestos de formula I y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I segun las reivindicaciones 1-12 y a sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizados porque
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a) un compuesto de formula II
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en la que X, Y y R1 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de formula III
R-CO-L III
en la que R tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y
L indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente de forma reactiva o libre,
o
b) que se libera de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvolisis o hidrogenolisis, y/o una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
Anteriormente y a continuacion, los radicales R1, R y X tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente lo contrario.
A indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1.3- , 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-
trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A de manera muy particularmente preferible indica alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Uno o dos grupos CH y/o CH2 en A tambien pueden estar reemplazados por atomos de N y/u O. A por tanto tambien indica, por ejemplo, 2-metoxietilo. Mas preferiblemente, A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-8 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/u O y/o ademas pueden estar reemplazados 1-7 atomos de H por F.
A' indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1.3- , 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-
trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo. A' indica preferiblemente alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o
trifluorometilo.
Ar indica, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-metilaminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- metilaminosulfonilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, p-iodofenilo, 4-fluoro-3-
clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
R5 indica preferiblemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de C, mas preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o trifluorometilo. Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particularmente preferible F o Cl. X indica preferiblemente CONH2.
A lo largo de toda la invencion, todos los radicales que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si. Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por
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tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula I engloba todas estas formas. Por consiguiente, la invention se refiere, en particular, a los compuestos de formula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos antes indicados.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparation se preparan ademas mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en trabajos convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en condiciones de reaction que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul en mayor detalle.
Los compuestos de formula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar compuestos de formula II con un compuesto de formula III. Los compuestos de formula II y de formula III son generalmente conocidos. Sin embargo, si son novedosos pueden prepararse mediante metodos conocidos per se.
Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es de entre unos pocos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 0° y 110°, en particular de entre aproximadamente 60° y aproximadamente 110°.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol eteres, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da particular preferencia a etanol, tolueno, etoxietano, acetonitrilo, diclorometano, DMF, n- metilpirrolidona y/o agua.
En los compuestos de formula III, L indica preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente o libre, tal como, por ejemplo, un ester activado, un imidazolida o alquilsulfoniloxilo que tiene 1-6 atomos de C (preferiblemente metilsulfoniloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo que tiene 6-10 atomos de C (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxilo).
La reaccion se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente de union a acido, preferiblemente una base organica, tal como DBU, DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. Tambien puede ser favorable la adicion de un hidroxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinoterreo, u otra sal de un acido debil de los metales alcalinos o alcalinoterreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es de entre unos pocos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 10° y 90°, en particular de entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol eteres, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da particular preferencia a acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
La escision de un eter se lleva a cabo mediante metodos que son conocidos por el experto en la tecnica. Un metodo convencional de escision de eter, por ejemplo de un metil eter, es el uso de tribromuro de boro. Los grupos hidrogenollticamente retirables, por ejemplo la escision de un bencil eter, pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Disolventes adecuados en este caso son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tales como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar.
Los esteres pueden saponificarse, por ejemplo, usando acido acetico o usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100°.
Las alquilaciones en el nitrogeno se llevan a cabo en condiciones convencionales, que conoce el experto en la tecnica.
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Los compuestos de formulas I pueden obtenerse ademas liberandolos de sus derivados funcionales mediante solvolisis, en particular hidrolisis, o mediante hidrogenolisis.
Materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellos que contienen grupos hidroxilo y/o amino protegidos correspondientes en lugar de uno o mas grupos hidroxilo y/o amino libres, preferiblemente aquellos que portan un grupo protector de amino en lugar de un atomo de H unido a un atomo de N, por ejemplo aquellos que se ajustan a la formula I, pero que contienen un grupo NHR' (en el que R' indica un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ) en lugar de un grupo NH2.
Ademas, se da preferencia a materiales de partida que portan un grupo protector de hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que se ajustan a la formula I, pero que contienen un grupo R”O-fenilo (en el que R” indica un grupo protector de hidroxilo) en lugar de un grupo hidroxifenilo.
Tambien es posible que una pluralidad de grupos hidroxilo y/o amino protegidos, identicos o diferentes, esten presentes en la molecula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre si, en muchos casos pueden escindirse selectivamente.
La expresion “grupo protector de amino” se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero son faciles de retirar una vez llevada a cabo la reaccion qulmica deseada en otra parte de la molecula. Tlpicos de tales grupos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se retiran tras la reaccion deseada (o secuencia de reaccion), su tipo y tamano tampoco es crucial; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20, en particular 1-8, atomos de C. La expresion “grupo acilo” debe entenderse en el sentido mas amplio en relacion con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de acidos sulfonicos o acidos carboxllicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanollo, tal como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanollo, tal como fenilacetilo; arollo, tal como benzollo, tolilo; ariloxialcanollo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2- yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ (“carbobenzoxilo”), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, tal como Mtr, Pbf, Pmc. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresion “grupo protector de hidroxilo” tambien se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, pero son faciles de retirar una vez llevada a cabo la reaccion qulmica deseada en otra parte de la molecula. Tlpicos de tales grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos, mencionados anteriormente, ademas tambien grupos alquilo. La naturaleza y el tamano de los grupos protectores de hidroxilo no es crucial ya que se retiran de nuevo despues de la reaccion qulmica o secuencia de reaccion deseada; se da preferencia a grupos que tienen 1-20, en particular 1-10, atomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, terc-butoxicarbonilo, bencilo, p- nitrobenzollo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde se prefieren particularmente bencilo y terc-butilo. Los grupos COOH en acido aspartico y acido glutamico se protegen preferiblemente en forma de sus esteres terc- butllicos (por ejemplo Asp(OBut)).
Los compuestos de formula I se liberan de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector usado, por ejemplo usando acidos fuertes, usando ventajosamente TFA o acido perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes, tales como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos carboxllicos organicos fuertes, tales como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, tales como acido bencen- o p-toluenosulfonico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre es necesaria. Los disolventes inertes adecuados son preferiblemente organicos, por ejemplo acidos carboxllicos, tales como acido acetico, eteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, tales como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, ademas tambien alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Las mezclas de los disolventes mencionados anteriormente son adicionalmente adecuadas. El TFA se usa preferiblemente en exceso sin adicion de un disolvente adicional, el acido perclorico se usa preferiblemente en forma de una mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70% en una razon de 9:1. Las temperaturas de reaccion para la escision estan ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, preferiblemente entre 15 y 30° (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr, por ejemplo, pueden escindirse preferiblemente usando TFA en diclorometano o usando HCl aproximadamente de 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede escindirse usando una disolucion aproximadamente del 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.
Los grupos protectores hidrogenollticamente retirables (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Disolventes adecuados son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tales como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de
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entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar. La hidrogenolisis del grupo CBZ tiene exito, por ejemplo, en Pd/C del 5 al 10% en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrogeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos segun la invention pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado la presente invention tambien engloba el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I. En el caso de determinados compuestos de formula I, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitation.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente se da preferencia a amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos que contienen nitrogeno usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formation de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases
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libres.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acidos libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que antes no tenia, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Isotopos
Se pretende ademas que un compuesto de formula I incluya formas marcadas con isotopo del mismo. Una forma marcada con isotopo de un compuesto de formula I es identica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o mas atomos del compuesto se han reemplazado por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero masico que difiere de la masa atomica o numero masico del atomo que se aparece habitualmente de manera natural. Los ejemplos de isotopos que estan disponibles comercialmente de manera facil y que pueden incorporarse en un compuesto de formula I mediante metodos bien conocidos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de formula I, un profarmaco del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o mas de los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos sean parte de la presente invencion. Un compuesto de formula I marcado con isotopo puede usarse de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de formula I marcado con isotopo en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribucion tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren particularmente debido a la preparacion sencilla y a la excelente capacidad de deteccion. La incorporacion de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la estabilidad metabolica superior de este compuesto marcado con isotopo. La estabilidad metabolica superior se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o en dosificaciones inferiores, que en la mayorla de las circunstancias representarla una realizacion preferida de la presente invencion. Un compuesto de formula I marcado con isotopo puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de slntesis y la description relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparacion del presente texto, reemplazando un reactante no marcado con isotopo por un reactante marcado con isotopo facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien puede incorporarse en un compuesto de formula I para el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio en la velocidad de una reaction qulmica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez se produce por el cambio en las energlas de estado fundamental necesarias para la formacion de enlaces covalentes tras este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado habitualmente da como resultado una disminucion de la energla de estado fundamental para un enlace qulmico y as! produce una reduction en la velocidad de la rotura de enlace limitante de la velocidad. Si la rotura de enlace se produce en o en las proximidades de una region de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, la razon de distribucion de productos puede alterarse sustancialmente. Como explication: si se une deuterio a un atomo de carbono en una position no intercambiable, son tlpicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica satisfactoriamente a un compuesto de formula I que es propenso a oxidation, el perfil de este
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compuesto in vivo puede modificarse drasticamente y dar como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocineticos son propensos a metabolismo oxidativo. Ensayos microsomicos hepaticos in vitro actualmente disponibles proporcionan informacion valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos de formula I deuterados con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De ese modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de formula I, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (t/2), la concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), el area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en cuanto a aclaramiento, dosis y costes de materiales reducidos.
Se pretende que lo siguiente ilustre lo que antecede: se prepara un compuesto de formula I que tiene multiples sitios posibles de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, como una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de manera que algunos, la mayor parte o todos estos atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de deuterio. Las determinaciones de semivida permiten la determination favorable y precisa del grado en que ha aumentado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta forma, se determina que la semivida del compuesto original puede prolongarse en hasta el 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de formula I tambien puede usarse para lograr una modification favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito toxico a traves de escision oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse de manera razonable que el analogo deuterado disminuira enormemente o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidation particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invention ademas se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado tratado, del metodo de administration y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo.
Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento conocido en general en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediante metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un
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hidrato de carbono comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo puede anadirse un disgregante o un solubilizante tal como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes compuestos por malz, caucho natural y sintetico, tal como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparacion de comprimidos, formandose grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invencion pueden combinarse tambien con un excipiente inerte de flujo libre y a continuacion comprimirse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o compresion en seco. Tambien puede estar presente una capa de proteccion transparente u opaca que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.
Los llquidos orales, tales como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada comprende una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico.
Asimismo pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tal como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, tales como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administracion oral pueden encapsularse, si se desea, en microcapsulas. La formulacion tambien puede prepararse de tal manera que se alargue o retarde la liberacion, tal como por ejemplo mediante recubrimiento o insercion de material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de formula I y las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula I y las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon- caprolactona), poli(acido hidroxibuttrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como parches
independientes para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, 5 suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En el caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en 10 aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca engloban comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
15 Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalacion rapida por las 20 vlas nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban polvos de partlculas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores a presion con aerosoles, 25 nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que comprenden antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a 30 traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y las 35 disoluciones inyectables preparadas segun la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.
Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion particular; asl, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden contener saborizantes.
40 Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I depende de varios factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion para el tratamiento de crecimiento neoplasico, por ejemplo carcinoma de colon o de mama, se encuentra en general en el intervalo de 45 desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera particularmente tlpica en el intervalo de desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto que pesa 70 kg, la cantidad real por dla se encuentra habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (tales como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato 50 o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo puede determinarse como la fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.
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La invention se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo tambien, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender por ejemplo ampollas separadas, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo tambien, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Uso
La invencion se refiere a los compuestos de formula I para su uso para el tratamiento de cancer, choque septicemico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arteriosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
La invencion se refiere al uso de compuestos de formula I para la preparation de un medicamento para el tratamiento de cancer, choque septicemico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arteriosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
La invencion se refiere a un metodo para tratar a un mamlfero que tiene una enfermedad seleccionada de cancer, choque septicemico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arteriosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, en el que el metodo comprende administrar a un mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I.
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento y el control de enfermedades cancerosas y enfermedades inflamatorias.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpos anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalua mediante citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador. La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduction considerable, por ejemplo una reduction de al menos aproximadamente el 50% en la carga celular y puede continuar hasta que no se detecten esencialmente mas celulas no deseadas en el organismo.
Para la identification de una ruta de transduction de senales y para la detection de interacciones entre diferentes rutas de transduccion de senales, diferentes cientlficos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgenicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinacion de determinadas fases en la cascada de transduccion de senales pueden utilizarse compuestos que interaccionan para modular la senal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los
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compuestos segun la invencion tambien pueden usarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transduccion de senales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades cllnicas mencionadas en esta solicitud.
La medicion de la actividad cinasa es una tecnica muy conocida para el experto en la tecnica. En la bibliografla se describen sistemas de prueba genericos para la determinacion de la actividad cinasa usando sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, paginas 333-338) o la protelna basica de mielina (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pagina 14535).
Para la identificacion de inhibidores de cinasa se dispone de diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con yATP. En presencia de un compuesto inhibidor, puede detectarse una senal radiactiva reducida, o ausencia de la misma. Ademas, como metodos de ensayo son adecuadas las tecnologlas de transferencia de energla por resonancia de fluorescencia con resolution en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarization de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos usan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especlficos. El fosfo-Ac se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
La presente invencion engloba el uso de compuestos de formula I y/o sales, tautomeros y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento para el tratamiento o la prevention de cancer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo carcinoma cerebral, carcinoma del tracto genitourinario, carcinoma del sistema linfatico, carcinoma de estomago, carcinoma larlngeo y carcinoma de pulmon, cancer de intestino. Otro grupo de formas preferidas de cancer son leucemia monocltica, adenocarcinoma de pulmon, carcinomas de pulmon de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
Tambien se engloba el uso de los compuestos de formula I y/o sales, tautomeros y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o el control de una enfermedad inducida por tumor en un mamlfero, en el que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo que necesita tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad particular y puede determinarse por el experto en la tecnica sin esfuerzo excesivo.
Se da particular preferencia al uso para el tratamiento de una enfermedad, en la que la enfermedad de cancer es un tumor solido.
El tumor solido se selecciona preferiblemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estomago, los rinones, la cabeza y el cuello, el esofago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hlgado, el cerebro, la prostata, el tracto genitourinario, el sistema linfatico, el estomago, la laringe y/o el pulmon.
El tumor solido se selecciona ademas preferiblemente del grupo de adenocarcinoma de pulmon, carcinomas de pulmon de celulas pequenas, cancer pancreatico, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Ademas se da preferencia al uso para el tratamiento de un tumor de la sangre y el sistema inmunitario, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.
La invencion se refiere ademas al uso de los compuestos segun la invencion para el tratamiento de patologlas oseas, en el que la patologla osea se origina del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
Los compuestos de formula I tambien pueden administrarse al mismo tiempo que otros agentes terapeuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente al estado que esta tratandose.
Los presentes compuestos tambien son adecuados para la combination con agentes anticancerlgenos conocidos. Estos agentes anticancerlgenos conocidos incluyen los siguientes: moduladores de receptores de estrogenos, moduladores de receptores de androgenos, moduladores de receptores retinoides, agentes citotoxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-protelna transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de angiogenesis adicionales. Los presentes compuestos son particularmente adecuados para su administration al mismo tiempo que la radioterapia.
“Moduladores de receptores de estrogenos” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la union del estrogeno al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptores de estrogenos
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incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2- dimetil-propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3- iljfenilo, 4,4'-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646. “Moduladores de receptores de androgenos” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la union de androgenos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptores de androgenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
“Moduladores de receptores de retinoides” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la union de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de tales moduladores de receptores de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoina, acido 13-cis-retinoico, acido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23- 7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.
“Agentes citotoxicos” se refiere a compuestos que dan como resultado muerte celular principalmente a traves de la accion directa sobre la funcion celular o inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo
agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.
Ejemplos de agentes citotoxicos incluyen, pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diaminaplatino( II)]bis[diamina(cloro)platino(II)],
diarisidinilspermina, trioxido arsenico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4- demetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina (vease el documento WO 00/50032).
Ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-8'- norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isotionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-
metoxifenil)bencenosulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t- butilamida, TDX258 y BMS188797.
Inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'- O-exobencilidencartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil- 5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pi rano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposido, teniposido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxietoposido, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil]-9-hidroxi- 5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N- metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro( 3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilen-dioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-amino-etil)amino]benzo[g]isoquinolina- 5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazol[4,5,1-de]acridina-6-ona, N- [1-[2(dietilamino)-etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)etil)acridina-4- carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino) etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
“Agentes antiproliferativos” incluyen ARN antisentido y oligonucleotidos de ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'- metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4- desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetra-decadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidina,
ecteinascidina, troxacitabinea, acido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidin[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]- 2,5-tienoil-L glutamico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, ester del acido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4- formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diaza-tetraciclo(7.4.1.0.0)tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2- carboxaldehldo, tiosemicarbazona. “Agentes antiproliferativos” tambien incluyen anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento distintos de los enumerados como “inhibidores de angiogenesis”, tales como trastuzumab, y genes supresores de tumor, tales como p53, que pueden administrarse mediante transferencia genica mediada por virus recombinante (vease la patente estadounidense n.° 6.069.134 por ejemplo).
Prueba para la inhibicion de IKKe
IKKe - Ensayo de cinasa (IKKepsilon)
Sumario
El ensayo de cinasa se realizo como ensayo de Flashplate de 384 pocillos (por ejemplo medicion de Topcount). Se incubaron IKKe 1 nM, peptido IkBa(19-42) biotinilado 800 nM (Biotin-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) y 5 ATP 10 mM (con adiciones conocidas de 0,3 mCi 33P-ATP/pocillo) en un volumen total de 50|ml (MOPS 10 mM, acetato de Mg 10 mM, EGTA 0,1 mM, ditiotreitol 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA al 0,1%, BioStab al 0,1%, pH 7,5) con o sin compuesto de prueba durante 2 horas a 30°C. Se detiene la reaccion con 25 ml de EDTA 200 mM. Tras 30 min a 30°C, se retira el llquido y se lava cada pocillo tres veces con 100 ml de disolucion de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina la reaccion no especlfica en presencia de MSC2119074 (BX-795) 3 mM. La radioactividad se mide con el 10 dispositivo Topcount (PerkinElmer). Se calculan los resultados (por ejemplo valores de CI50) con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de TI (por ejemplo AssayExplorer, Symyx).
Prueba para la inhibition de TBK1
Prueba enzimatica
Sumario
15 El ensayo de cinasa se realizo como ensayo de Flashplate de 384 pocillos (por ejemplo medicion del dispositivo Topcount.
Se incubaron cinasa de union a TANK 0,6 nM (TBK1), peptido derivado de MELK biotinilado 800 nM (Biotin-Ah-Ah- AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) y ATP 10 mM (con adiciones conocidas de 0,25 mCi 33P-ATP/pocillo) en un volumen total de 50ml (MOPS 10 mM, acetato de Mg 10 mM, EGTA 0,1 mM, DTT 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA al 20 0,1%, pH 7,5) con o sin compuesto de prueba durante 120 min a 30°C. Se detiene la reaccion con 25 ml de EDTA
200 mM. Tras 30 min a temperatura ambiente se retira el llquido y se lava cada pocillo tres veces con 100 ml de disolucion de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina la reaccion no especlfica en presencia de estaurosporina 100 nM. La radioactividad se mide en un dispositivo Topcount (PerkinElmer). Se calculan los resultados (por ejemplo valores de CI50) con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de TI (por ejemplo 25 AssayExplorer, Symyx).
Prueba celular
Inhibicion de la respuesta a la dosis de fosfo-IRF3 @ Ser 386 celula/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3 1. Alcance
Aunque TBK1 e IKKe son mas conocidos como actores clave en la respuesta inmunitaria innata, hallazgos recientes 30 han senalado un papel para TBK1 e IKKi en la transformation oncogenica inducida por Ras. TBK1 se identifico como un efector de RalB en la ruta del factor de intercambio de nucleotido de guananina (GEF) de tipo Ras (Ral) que se requiere para la transformacion inducida por Ras. TBK1 activa directamente IRF3 que, tras la fosforilacion, se homodimeriza y se transloca al nucleo donde activa procesos implicados con inflamacion, regulation inmunitaria, supervivencia y proliferation celulares.
35 Este ensayo se ha ideado con el fin de evaluar la eficacia/potencia de los compuestos inhibidores de TBK1/IKKe basandose en la detection inmunocitoqulmica de fosfo-IRF3 localizada en el nucleo, una diana directamente posterior de TBK1. En el tratamiento con poliinosina-poli(acido citidllico) (poli(I:C) un analogo sintetico de ARN de doble cadena (ARNbc), se usa un patron molecular asociado con infection vlrica que se reconoce por el receptor tipo tol 3 (TLR3) para inducir la actividad de TBK1/IKKe actividad y la fosforilacion de IRF3 en Ser386.
40 2. Resumen del ensayo
Dla 1: Se separan celulas MDA-MB-468 con HyQ-Tase, se cuentan y se siembran en una placa de superficie TC de fondo transparente de 384 pocillos a una densidad de 10.000 celulas por pocillo en volumen total de 35 ul de medio completo. Alternativamente se siembran directamente las celulas a partir de viales congelados.
Dla 2: Se pretratan las celulas con compuestos inhibidores durante 1 h antes de la estimulacion con Poli(I:C). Tras 2 45 h de incubation con Poli(I:C), se fijan las celulas en (para)formaldehldo (PFA) y se permeabilizan con metanol (MeOH). Luego se bloquean las celulas y se incuban con un anticuerpo anti-pIRF3 a 4°C durante la noche.
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Dla 3: Se elimina por lavado el anticuerpo primario, se anade un anticuerpo secundario conjugado AlexaFluor488, se contratinen las celulas con yoduro de propidio seguido por adquisicion de imagenes en el lector IMX Ultra de alto contenido.
3. Reactivos, materiales
Celulas: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 o MDA-MB-468 / 10)
Medio de platina = medio de cultivo:
RPMI 1640, Invitrogen n.° 31870 FCS al 10%, Invitrogen n.° 10270-106 Glutamax 2 mM, Invitrogen n.° 35050-038 Piruvato de sodio 1 mM, Invitrogen n.° 11360 Pen / Strep al 1%
37°C, 5% de CO2
Placas: placas de cultivo celular de 384 pocillos de fondo negro/transparente, Falcon n.° 35 3962 o Greiner n.° 781090
Subcultivo: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) n.° SV30030.01 Otros reactivos
Poli(I:C) (LMW), Invivogen n.° tlrl-picw (preparar 20 mg/ml de disolucion madre en PBS esteril, desnaturalizar 30 min a 55°C en bano de agua, enfriar lentamente hasta ta, almacenar a -20°C en allcuotas)
Inhibidor de referencia: MSC2119074A-4 = BX-795 (CI50: 200-800 nM)
Control inhibitorio: MSC2119074A-4 = BX-795 10pM
Control neutro: DMSO al 0,5%
Se incluye una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos con MSC2119074A-4 = BX-795 en cada experimento
Hepes, Merck n.° 1.10110
PBS 1x DPBS, Invitrogen n.° 14190
Formaldehldo (libre de metanol, al 16%, calidad EM ultrapuro), Polysciences n.° 18814 (almacenamiento a ta), concentracion final: 4%
Metanol, Merck n.° 1.06009.1011 (preenfriado a -20°C )
Suero de cabra, PAA n.° B15-035 (almacenado a 4°C, largo periodo a -20°C), concentracion final: 10%
BSA (libre de proteasa e IgG, 30%), US-Biological n.° A1317 (almacenamiento a 4°C, largo periodo a -20°C), concentracion final: 2% Detergente Tween 20, Calbiochem n.° 655204 (almacenamiento a ta), (preparar disolucion madre al 10% en agua; concentracion final: 0,1%)
AcM de conejo anti-pIRF-3, Epitomics n.° 2526-B (almacenamiento a -20°C), concentracion final: 1:2000 en PBS / BSA al 2% Anticuerpo de cabra anti-488 de conejo AlexaFluor, Invitrogen n.° A11034 o n.° A11008 (almacenamiento a 4°C, oscuridad), concentracion final: 1:2000 en PBS / BSA al 2% / Tween al 0,1%
Yoduro de propidio (PI), Fluka n.° 81845, 1 mg/ml en H2O (almacenamiento a 4°C, oscuridad), concentracion final: 0,2 mg/ml
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4. Procedimiento
Sembrar 10.000 celulas/pocillo/35 ul de RPMI completo + FCS al 10% en placas de cultivo celular de 384 pocillos de
fondo negro/transparente
♦
Incubar durante 2 h a temperatura ambiente en la mesa de laboratorio seguido por incubacion adicional durante 22 h
a 37°C, 5% de CO2 y HR del 90%
♦
Tratamiento de compuestos: Anadir 5m de compuestos prediluidos, reactivos convencionales o de control
(Concentracion 8 veces)
Disolucion de compuestos a partir de la disolucion madre en DMSO en Hepes 20 mM a pH 7,2; concentracion final de DMSO: disolucion en serie de compuestos al 0,5% a partir de disolucion madre 10 mM (Remp) 10 etapas, 3,16 veces en DMSO 30pM 9,49pM 3pM 0,95pM 0,3pM 0,095pM 0,03pM 0,0095pM 0,003pM 0,00095pM
Incubar durante 60 minutos a 37°C, 5% de CO2 y HR del 90%
♦
Tratamiento de estimulacion: Anadir 10m de Poli(I:C) a todos los pocillos excepto para controles no estimulados de
modo que se logra una concentracion final de 100 ug/ml
(20 mg/ml de disolucion madre® 1:40 en PBS) (concentracion 5 veces)
Incubar durante 120 minutos a 37°C, 5% de CO2 y HR del 90%
♦
aspirar completamente el sobrenadante
♦
Fijar celulas: Anadir 100 ml de paraformaldehldo al 4% en PBS Incubar durante 15 minutos a ta
♦
Lavar 3x con 80 ml de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
Colocar la placa sobre hielo
♦
Permeabilizar celulas: Anadir rapidamente 100 ml de MeOH frlo a -20°C (deposito de preenfriamiento)
Incubar durante 10 minutos a ta o a 4°C
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Lavar una vez con 80 ml de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
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Bloquear la union no especlfica: Anadir 30 ml de suero de cabra al 10% en PBS/BSA al 2% Agitar en Multidrop Combi (17 segundos)
Incubar durante 60 minutos a 37°C
Aspirar completamente el sobrenadante
Tincion primaria: Anadir 25 ml de anticuerpo primario diluido 1:2000 en PBS/BSA al 2% Agitar en Multidrop Combi (17 segundos)
Incubar O/N a 4°C
Lavar 3x con 80 ml de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
Tincion secundaria y tincion nuclear: Anadir 25 ml de anticuerpo secundario (1:2000)
y
yoduro de propidio 0,2 mg/ml en PBS/BSA al 2%/Tween al 0,1%
Agitar en Multidrop Combi (17 segundos)
Incubar durante 75 minutos a 37°C
Lavar 3x con 80 ml de PBS (Tecan powerwasher), aspirar completamente el sobrenadante
Dispensar 80 ml de PBS en todos los pocillos
Sellar las placas con sellos adhesivos transparentes
Adquisicion de imagenes en IMX Ultra (parametros de exploracion de Metaexpress 3.1. TBK_10x_pin8)
Analisis de imagenes (Metaexpress 3.1. <clasificacion de celulas>, Clasificacion de celulas TBK1)
Analisis de datos e informes con explorador de ensayos
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Condiciones de HPLC/EM:
columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2 gradiente: A:B = de 96:4 a 0:100 Velocidad de flujo: 2,4 ml/min
5 eluyente A: agua + acido formico al 0,05 % eluyente B: acetonitrilo + acido formico al 0,04 % longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo 1H RMN: constante de acoplamiento J [Hz].
Ejemplo 1
10 La preparation de amida del acido 5-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-2-fenil-tiazol-4-carboxllico (“A1”) se lleva a cabo de manera analoga al siguiente esquema
imagen14
1.1 ^-Benzoil-S-nitriloalaninamida
A una disolucion de 2-amino-2-cianocetamida (8 g, 0,08 mol) en piridina (10 ml) se le anade una disolucion de cloruro de benzoilo (0,08 mol) en piridina (15 ml) y se agita la mezcla a ta durante 40 min. Entonces se concentra a 5 presion reducida para proporcionar el producto en bruto que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1.2 W2-Benzoil-S-amino-S-tioxoalaninamida
A una disolucion de 2-acilamino-2-cianoacetamida (1 g) en bruto en etanol (30 ml) y metanol (10 ml) se le anade trietilamina (0,69 ml). Se hace pasar sulfuro de hidrogeno a traves de la disolucion a 40-42°C durante 6 h. Se recogen los solidos precipitados mediante filtracion. Se satura de nuevo el filtrado con sulfuro de hidrogeno a 40°C y 10 se mantiene durante la noche, y tambien se recogen los solidos resultantes. Se recristalizan los solidos combinados en etanol para proporcionar un rendimiento del 50% del compuesto del titulo a lo largo de 2 etapas: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 5,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,5 (s, 1 H); 7,5 (t, J=7,S Hz, 2 H); 7,6 (m, 1 H); 7,6 (s, 1 H); 7,9 (m, 2 H); 8,2 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 9,4 (s, 1 H); 10,0 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
De manera analoga se obtiene el siguiente compuesto:
W2-(3-Piridincarbonil)-3-amino-3-tioxoalaninamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 5,4 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,5 (s, 1 H); 7,5 (dd, J=7,8, 4,9 Hz, 1 H); 7,7 (s, 1 H); 8,2 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,5 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,7 (d, J=3,4 Hz, 1 H); 9,0 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 9,4 (s, 1 H); 10,0 (s, 1 H).
1.3 5-amino-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida
Se calienta una mezcla de W2-benzoil-3-amino-3-tioxoalaninamida (1 g) y poli(acido fosforico) (15 g) con agitacion ocasional a 140°C durante 8 h. Se enfrla la disolucion amarilla-naranja resultante hasta ta, se extingue con agua (50 ml) y se ajusta el pH de la disolucion extinguida hasta 6-7 con KOK acuoso 50%. Se recoge el precipitado resultante mediante filtracion para producir el 75% del compuesto del tltulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,1 (s, 1 H);
7.3 (s, 1 H); 7,4 (m, 3 H); 7,4 (t, J=7,6 Hz, 2 H); 7,8 (d, J=8,0 Hz, 2 H).
De manera analoga se obtienen los siguientes compuestos:
5-amino-2-pirid-3-il-1,3-tiazol-4-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,1 (s, 1 H); 7,4 (s, 1 H); 7,4 (m, 3 H); 8,1 (m, 1 H); 8,5 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H); 9,0 (d, J=2,0 Hz, 1 H)/
5-amino-2-pirid-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,2 (s, 1 H); 7,4 (s, 1 H); 7,6 (s ancho, 2 H); 7,8 (d, J=4,84 Hz, 2 H); 8,6 (d, J=4,84 Hz, 2 H).
1.4 5-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A1”): A una disolucion de 5-amino-2-fenil-1,3- tiazol-4-carboxamida (0,3 g, 1,4 mmol) en NMP (1 ml) se le anade una disolucion de cloruro de 3,4-dimetoxibenzollo (0,41 g, 2,0 mmol) en NMP (3 ml) seguido por DBU (0,21 g, 1,4 mmol) y se agita la mezcla a reflujo durante 4 h. Se recoge el precipitado resultante mediante filtracion, se lava con NMP, acetonitrilo, etanol, eter para dar 0,1 g (30%) del compuesto del tltulo. Esto se purifica adicionalmente mediante HPLC de fase inversa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,9 (s, 6 H); 7,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,5 (m, 5 H); 8,0 (m, 3 H); 8,1 (s, 1 H); 12,7 (s, 1 H).
De manera analoga se obtiene el siguiente compuesto:
5-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-pirid-3-il-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A2”): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,9 (s, 7 H) 7,2 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,5 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 8,5 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,7 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 9,3 (s, 1 H) 12,7 (s, 1 H).
Ejemplo 2
Preparacion de ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)-bencil]-piperazina-1- carboxllico (“A3”)
imagen15
Se calienta una mezcla de acido 4-((4-terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)benzoico (300 mg, 0,936 mmol, 1,0 equiv.), 5-amino-2-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida (206, 0,936, 1,0 equiv.), HATU (356 mg, 0,936 mmol, 1,0 equiv.) y N-metilmorfolina (106 ml, 0,936 mmol, 1,0 equiv.) en DMF seca (8 ml) a 75°C durante 30 min. Se anade
DBU (285 ml, 1,873 mmol, 2,0 equiv.) y se agita la mezcla a 90°C durante 4 h.
Se evapora el disolvente a vacio, se redisuelve el residuo en agua (20 ml) y se extrae con EtOAc (20 ml x 3 veces), se lavan las fases organicas con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan. Se tritura el residuo con metanol, se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanquecino. Metodo de HPLC: 5 A- TFA al 0,1% en H2O, B- TFA al 0,1% en ACN: Flujo - 2,0 ml/min. Columna: X Bridge C8 (50x4,6 mm.3,5 m).
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga a los ejemplos mencionados anteriormente:
compuesto n.°
nombre y/o estructura
“A4”
amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol- 4-carboxilico x OvyC }-A V< "• \ / „___ NH CL-EM: Masa encontrada (M+1, 437) HPLC > 98% Rt (min): 1,701
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,69-8,70 (m, 2H), 8,06-8,24 (m, 2H), 7,90-7,97 (m, 4H), 7,54-7,56 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,39-2,50 (m, 8H), 2,18 (s, 3H)
“A5”
amida de acido 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico O N-----' S NH XXjCr*'0 CL-EM: Masa encontrada (M+1, 471) HPLC > 99% Rt (min): 2,911
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,78 (s, 1 H), 8,38-8,50 (m, 2H), 8,06-8,08 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 3H), 7,53-7,55 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,31-2,49 (m, 8H), 2,20 (s, 3H)
“A6”
amida de acido 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-5- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico O )-----v N^/^NH2 ■ckC CL-EM: Masa encontrada (M+1, 455) HPLC > 98% Rt (min): 2,77
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,32-8,35 (m, 2H), 8,04-8,07 (m, 1 H), 7,55-7,93 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,40-2,49 (m, 8H), 2,20 (s, 3H)
“A7”
amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-benzoilamino]-2-(2-metil-piridin-4- il)-tiazol-4-carboxilico CL-EM: Masa encontrada (M+1, 451) HPLC > 97% Rt (min): 1,83
compuesto n.°
nombre y/o estructura
n-v^nh2 \=/ s^nh jrY*
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,04-8,22 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 3H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,54 (m, 8H), 2,06 (s, 1 H)
“A8”
amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-benzoilamino]-2-(2-trifluorometil- piridin-4-il)-tiazol-4-carboxilico F O f n^/"nh2 <y«X \=/ S^NH rr° CL-EM: Masa encontrada (M+1, 505) HPLC > 98% Rt (min): 3,27
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,82 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,44-8,52 (m, 2H), 8,21-8,22 (m, 1 H), 8,07-8,08 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,49-2,50 (m, 8H), 2,26 (s, 3H)
“A9”
amida de acido 2-(2-ciano-piridin-4-il)-5- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico N O \ Vl V-\ n^/^nh2 \==/ S^NH CL-EM: Masa encontrada (M+1, 462) HPLC > 90% Rt (min): 2,75
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,71-8,72 (m, 1 H), 8,36-8,37 (m, 1 H), 8,26-8,27 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,31-2,49 (m, 8H), 2,21 (s, 3H)
“A10”
amida de acido 2-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(4- metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tiazol-4-carboxilico O CL-EM: Masa encontrada (M+1, 454) HPLC > 99% Rt (min): 3,33
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,72 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,06-8,10 (m, 2H), 8,00-8,01 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,39-2,49 (m, 8H), 2,18 (s, 3H)
“A11”
amida de acido 2-(4-metanosulfonil- fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- CL-EM: Masa encontrada (M+1, 514) HPLC > 95% Rt (min):
compuesto n.°
nombre y/o estructura
benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico ^o-ct XlO4* 2,62
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,39-2,40 (m, 8H), 2,18 (s, 3H)
“A12”
ester metliico del acido 4-{4-carbamoil-5- [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- benzoilamino]-tiazol-2-il}-benzoico O -HKC 'OjO^ CL-EM: Masa encontrada (M+1, 494) HPLC > 98% Rt (min): 3,22
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,78 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 8,06 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 7,917,92 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,40-2,40 (m, 8H), 2,19 (s, 3H)
“A13”
amida de acido 2-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(4- metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tiazol-4-carboxilico O „ N^/"'NH2 K>CC xxx^ CL-EM: Masa encontrada (M+1, 466) HPLC > 97% Rt (min): 3,22
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,70 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 7,887,90 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,38-2,43 (m, 8H), 2,15 (s, 3H)
“A14”
amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-fenilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4- carboxilico |PyNH CL-EM: Masa encontrada (M+1, 409) HPLC > 94% Rt (min): 1,61
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 10,66 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,82-7,85 (m, 3H), 7,62 (s, 1 H), 7,28-7,33 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,31-3,32 (m, 8H), 2,06 (s, 3H)
“A15”
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-(2- piridin-4-il-tiazol-5-il)-benzamida CL-EM: Masa encontrada (M+1, 394) HPLC > 99% Rt (min): 1,6
compuesto n.°
nombre y/o estructura
,---x N-—. \=/ s ^NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 11,97 (s, 1 H), 8,63-8,65 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,82-7,84 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,48-2,49 (m, 8H), 2,14 (s, 3H)
Ejemplo 3
La preparacion de amida de acido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico (“A16”)
imagen16
imagen17
3.1 N-(2-amino-1-ciano-2-oxoetil)-2,6-dimetilisonicotinamida
imagen18
5
Se agita 2-amino 2-cianoacetamida (1,4 g, 0,01473 mol, 1 eq.) en piridina (15 ml) durante 1 h a temperatura 10 ambiente, se anade a esto cloruro de 2,6-dimetil-isonicotinilo (2,5 g, 0,1473 mol, 1 eq) [preparado por agitacion de una mezcla de acido 2,6-dimetil-isonicotlnico (2,5 g, 0,0465 mol, 1 eq.) en cloruro de tionilo (15 ml) a 85°C durante 2 h, se retira el cloruro de tionilo a vaclo bajo nitrogeno] a 0°C y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 14 h, tras la finalizacion de la reaccion se retira la piridina a vaclo y se purifica el producto en bruto mediante cromatografla en columna para proporcionar (1,5 g) del compuesto del tltuio; rendimiento: 39%; EM (ESI+): 233,05.
3.2 N-(1,3-diamino-1-oxo-3-tioxopropan-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida
imagen19
Se agita una mezcla de N-(2-amino-1-ciano-2-oxoetil)-2,6-dimetilisonicotinamida (1,5 g, 0,00646 mol, 1 eq.), hidrosulfuro de sodio (1,05 g, 0,00646 mol, 3 eq.) en agua/1,4-dioxano, clorhidrato de dietilamina (1,0 g, 0,01939 5 mol, 3 eq.) durante 14 h a 60°C. Tras la finalizacion de la reaccion, se deja enfriar la masa de reaccion, se anade agua y se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Se evapora el disolvente y se recristaliza el producto en bruto en dietil eter para proporcionar 1,0 g de N-(1,3-diamino-1-oxo-3-tioxopropan-2-il)-2,6- dimetilisonicotinamida; rendimiento: 64%; EM (ESI+): 267;
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 9,98 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 10 H), 7,45 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 3,55 (s, 6H).
3.3 5-amino-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)tiazol-4-carboxamida
imagen20
Se trata N-(1,3-diamino-1-oxo-3-tioxopropan-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida (1,0 g, 0,00375 mol) con poli(acido fosforico) (4g) y se calienta hasta 140°C durante 1 h. Se enfrla la disolucion naranja amarilla resultante hasta 15 temperatura ambiente y se extingue con agua, y entonces se ajusta el pH hasta 6-7 con KOH acuoso al 50% y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se recristaliza el producto en bruto en dietil eter para proporcionar 0,200 mg de 5-amino-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)tiazol-4-carboxamida; rendimiento: 21,5%; EM (ESI+): 248.
3.4 Amida de acido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxllico
20 Se disuelven acido 4-(4-metilpiperazin-metil)benzoico (0,266 g, 0,001209 mol) y carbonildiimidazol (CDI) (0,293 g 0,00181 mol), en DMF seco (5 ml) y se agita a 90°C durante 1 h, entonces se anade 5-amino-2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)tiazol-4-carboxamida (0,15 g, 0,00064 mol) y se agita la mezcla durante 14 h a 90°C. Tras la finalizacion de la reaccion como se evidencia a partir de CCF, se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto mediante cromatografla en columna (alumina basica) para proporcionar 17,6 mg del compuesto del tltulo; rendimiento: 9%; 25 EM (ESI+): 465,00;
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,56 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,38-2,40 (m, 8H), 2,17 (s, 1 H); HPLC > 98%, Rt (min): 1,969.
Ejemplo 4
30 Preparacion de amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-(3-trifluorometil-piridin-4-il)-tiazol-4-
carboxllico (“A17”)
imagen21
Se sintetiza “A17”, siguiendo el protocolo explicado resumidamente (etapas 1-4) para la preparacion de “A16”.
4.1 N-(2-amino-1-ciano-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)isonicotinamida
imagen22
Se sintetiza el compuesto siguiendo el protocolo explicado resumidamente en la etapa 1 para la preparacion de 5 “A16”; rendimiento: 18,5%; EM (ESI+): 273,05;
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 9,97 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 0,00 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (t, J = 4,92 Hz, 2H), 5,70 (d, J = 8,00 Hz, 1 H).
4.2 N-(1,3-diamino-1-oxo-3-tioxopropan-2-il)-3-(trifluorometil)isonicotinamida:
imagen23
10 El compuesto se sintetiza siguiendo el protocolo explicado resumidamente en la etapa 2 para la preparacion de “A16”; rendimiento: 55%; EM (ESI+): 304,1.
4.3 5-amino-2-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida:
imagen24
El compuesto se sintetiza siguiendo el protocolo explicado resumidamente en la etapa 3 para la preparacion de 15 “A16”, rendimiento: 18%; EM (ESI+): 289,0.
4.4 Amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-(3-trifluorometil-piridin-4-il)-tiazol-4-carboxllico (“A17”)
El compuesto se sintetiza siguiendo el protocolo explicado resumidamente en la etapa 4 para la preparacion de “A16”; rendimiento: 20%; EM (ESI+): 505,30;
20 1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,75 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,10-8,00 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 4,00
Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,83-7,85 (m, 1 H), 7,55-7,50 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,39-2,45 (m, 8H), 2,20 (s, 1 H); HPLC > 98%; Rt (min): 2,911.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga al ejemplo “A16”:
compuesto n.°
nombre y/o estructura
“A18”
amida de acido 2-(3-bromo-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxllico EM (ESI+): 515,00 HPLC > 96,44% Rt (min): 2,660.
compuesto n.°
nombre y/o estructura
imagen25
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,77 (s, 1H), 8,93 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,92 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 7,56 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,31-
2,34 (m, 8H), 2,18 (s, 1 H)
“A19”
amida de acido 2-(3-fluoro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico
imagen26
EM (ESI+): 455,00
HPLC > 97% Rt (min): 2,418.
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,92 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 7,56 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,312,34 (m, 8H), 2,18 (s, 1 H)
“A20”
amida de acido 2-(3-cloro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico
imagen27
EM (ESI+): 471,30
HPLC > 98% Rt (min): 2,6
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,92 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 7,56 (d, J = -8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,312,34 (m, 8H), 2,18 (s, 1 H)
“A21”
amida de acido 2-(3-metoxi-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico
imagen28
EM (ESI+): 467,13
HPLC > 93% Rt (min): 1,966.
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, J = -8,00 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,32-2,35 (m, 8H), 2,15 (s, 3H)
“A22”
amida de acido 2-(3-metil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxllico
imagen29
EM (ESI+): 451,10
HPLC > 97% Rt (min): 1,881.
compuesto n.°
nombre y/o estructura
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,82 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 7,56 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,34-2,45 (m, 8H), 2,16 (s, 3H)_________________________________’_____________________________________________
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga a los ejemplos mencionados anteriormente
compuesto n.°
nombre y/o estructura
“A23”
amida de acido 4-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5- ilcarbamoil)-bencil]-piperidina-1-carboxilico H2NN^O Ny~NH2 0
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,56 - 8,94 (m, 2 H), 8,25 (s. a., 1 H), 8,08 - 8,17 (m, 2H), 8,06 (s. a., 1 H), 7,77 - 7,97 (m, 2 H), 7,26 - 7,56 (m, 2 H), 3,81 - 4,04 (m, 2 H), 2,64 (d, 2 H), 2,54 - 2,62(m, 2 H), 1,64 - 1,83 (m, 1 H), 1,42 - 1,60 (m, 2 H), 0,85 - 1,20 (m, 2 H)
“A24”
amida de acido 5-(4-piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico jcn-Ov ft 0 < > N—N H
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,84 (s, 1 H) 8,76 - 8,90 (m, 2 H) 8,72 (s. a., 2 H) 8,28 (s. a., 1 H) 8,10 - 8,19 (m, 2 H) 8,07 (s. a., 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 2 H) 7,56 - 7,72 (m, 2 H) 3,89 (s. a., 2 H) 3,19 (s. a., 4H) 2,79 (s. a., 4 H)
“A25”
amida de acido 5-[4-(4-dimetilcarbamoil-butil)-benzoilamino]- 2-pi ridi n-4-il-ti azol-4-carboxflico ( ) °
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,78 (s, 1 H) 8,62 - 8,79 (m, 2 H) 8,20 (s. a., 1 H) 8,03 (s. a., 1 H)7,96 - 8,01 (m, 2 H) 7,89 (m, 2 H) 7,49 (m, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,72 (t, 2 H) 2,32 (t, 2 H) 1,43 - 1,72 (m, 4 H)
“A26”
amida de acido 5-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico V >—N \
compuesto n.°
nombre y/o estructura
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,68 (s, 1 H), 8,67 - 8,81 (m, 2 H), 7,99 - 8,07 (m, 2 H),7,90 - 7,96 (m, 2 H), 7,83 (s. a., 1 H), 7,40 - 7,55 (m, 2 H), 3,34 - 3,61 (m, 2 H), 2,82 - 3,30 (m, 2 H), 2,76 (s, 3H), 2,65 - 2,74 (m, 2 H), 1,31 - 1,98 (m, 5 H)
“A27”
amida de acido 5-[4-(4-acetil-piperazin-1 -ilmetil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico H2N o ntVH. fC'S—^ Q iJ Y~ 0
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,67 - 8,80 (m, 2 H), 8,24 (s. a., 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 2H), 8,06 (s. a., 1 H), 7,79 - 7,94 (m, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 2 H), 4,19 - 4,45 (m, 1 H), 3,70 - 3,97 (m, 1 H), 2,86 -3,06 (m, 1 H), 2,65 (d, 2 H), 2,32 - 2,46 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 1,43 - 1,69 (m, 2 H), 0,85 - 1,35 (m, 2 H)
“A28”
Acido 6-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)- fenil]-hexanoico HO
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 11,93 (s. a., 1 H), 8,40 - 8,89 (m, 2 H), 8,20 (s. a., 1 H),8,04 (s. a., 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 2 H), 7,81 - 7,94 (m, 2 H), 7,39 - 7,56 (m, 2 H), 2,64 - 2,77 (m, 2 H), 2,21 (t, 2H), 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,23 - 1,40 (m, 2 H)
“A29”
amida de acido 5-(4-piperidin-4-ilmetil-benzoilamino)-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico N
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,80 (s, 1 H), 8,79 (m, 2 H), 8,38 - 8,59 (m, 1 H), 8,27 (s. a., 1 H),8,17 - 8,24 (m, 1 H), 8,13 (m, 2 H), 8,07 (s. a., 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 3,19 - 3,35 (m, 2 H), 2,75 -2,93 (m, 2 H), 2,69 (d, 2 H), 1,80 - 2,03 (m, 1 H), 1,60 - 1,80 (m, 2 H), 1,22 - 1,50 (m, 2 H)
“A30”
amida de acido 5-[4-(1-acetil-pi peridi n-4-ilmetil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico H2N\^0 O ° ' °r
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,67 - 8,80 (m, 2 H), 8,24 (s. a., 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 2H), 8,06 (s. a., 1 H), 7,79 - 7,94 (m, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 2 H), 4,19 - 4,45 (m, 1 H), 3,70 - 3,97 (m, 1 H), 2,86 -3,06 (m, 1 H), 2,65 (d, 2 H), 2,32 - 2,46 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 1,43 - 1,69 (m, 2 H), 0,85 - 1,35
compuesto n.°
nombre y/o estructura
(m, 2 H)
“A31”
amida de acido 5-{4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]- benzoilamino}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico H*Ny° (\ \ 0 H V—N \
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,87 (s, 1 H) 8,70 - 8,84 (m, 2 H) 8,27 (s. a., 1 H) 7,99 - 8,17 (m, 5 H)7,76 (d, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 3,18 - 3,49 (m, 4 H) 2,86 (s, 6 H)
“A32”
amida de acido 5-[4-(4-metilcarbamoil-butil)-benzoilamino]-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico H2Ny,0 { N" N-^ H
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,56 - 8,82 (m, 2 H), 8,19 (s. a., 1 H), 8,03 (s. a., 1 H),7,96 - 8,01 (m, 2 H), 7,85 - 7,93 (m, 2 H), 7,66 (q, 1 H), 7,40 - 7,53 (m, 2 H), 2,70 (t, 2 H), 2,55 (d, 3 H), 2,09(t, 2 H), 1,42 - 1,70 (m, 4 H)
“A33”
amida de acido 5-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]- benzoilamino}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico sK-O-v^. O °
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,86 (s, 1 H), 9,04 (s. a., 2 H), 8,64 - 8,83 (m, 2 H), 8,28 (s. a., 1 H),8,06 - 8,11 (m, 3 H), 7,96 - 8,05 (m, 2 H), 7,72 - 7,81 (m, 2 H), 4,31 (s. a., 2 H), 3,48 - 3,69 (m, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (s. a., 2 H)
“A34”
amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico H2NN^O JY:^ O 0 ^n\ N—V X
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,89 (s, 1 H), 9,77 (s. a., 1 H), 8,69 - 8,94 (m, 2 H), 8,30 (s. a., 1 H),8,12 - 8,18 (m, 2 H), 8,09 (s. a., 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 2 H), 7,69 - 7,79 (m, 2 H), 4,41 - 4,89 (m, 2 H), 3,03 - 3,90 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H)
“A35”
amida de acido 5-[4-(5-dimetilcarbamoil-pentil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
compuesto n.°
nombre y/o estructura
H2NV^O ^ O
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,66 - 8,82 (m, 2 H), 8,20 (s. a., 1 H), 8,04 (s. a., 1 H),7,96 - 8,02 (m, 2 H), 7,84 - 7,92 (m, 2 H), 7,41 - 7,54 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,66 - 2,73 (m, 2 H),2,27 (t, 2 H), 1,57 - 1,75 (m, 2 H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,24 - 1,40 (m, 2 H)
“A36”
amida de acido 5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico /°"\ s \ / / NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 2,35 - 2,44 (m, 4 H) 3,55 - 3,67 (m, 6 H) 7,60 (m, 2 H) 7,93 (m, 2 H) 7,96 - 8,02 (m, 2 H) 8,04 (s. a., 1 H) 8,20 (s. a., 1 H) 8,65 - 8,79 (m, 2 H) 12,79 (s, 1 H)
“A37”
Amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazi n-1-ilmetil)- benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico X OSfV^NH, N-X s-H ( / NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,89 (s, 1 H), 9,77 (s. a., 1 H), 8,69 - 8,94 (m, 2 H), 8,30 (s. a., 1 H),8,12 - 8,18 (m, 2 H), 8,09 (s. a., 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 2 H), 7,69 - 7,79 (m, 2 H), 4,41 - 4,89 (m, 2 H), 3,03 - 3,90 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H)
“A38”
amida de acido 2-pi ridin-4-il-5-(4-pi rrolidin-1-ilmetil- benzoilamino)-tiazol-4-carboxilico \ 1 ___ NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 10,10 (s. a., 1 H), 8,69 - 8,81 (m, 2 H), 8,25 ( s, 1 H), 7,99 - 8,10 (m, 4 H), 7,78 - 7,83 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,13 (m, 2H), 2,05 (m, 2 H), 1,88 (m, 2H)
“A39”
ester terc-butllico del acido 4-[5-(4-carbamoil-2-piridin-4-il- tiazol-5-ilcarbamoil)-pi ridin-2-il]-piperazin-1 -carboxflico -____ VryV O 0
compuesto n.°
nombre y/o estructura
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,64 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,70 (m, 2 H), 8,24 (s, 1 H),8,14 (d, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,98 (dd, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 3,71 (m, 4 H), 3,46 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H)
“A40”
amida de acido 5-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico O O-f"/- s~"n
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,67 (s, 1 H), 9,85 (s. a., 1 H), 8,75 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,00 - 8,14 (m, 4 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 2,78 (s, 6 H)
“A41”
amida de acido 5-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-2-piridin-4-il- tiazol-4-carboxilico 0. V-nh2 nA H ^ A M /=\ G* s 0H^°\ 0—
“A42”
amida de acido 5-[(1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-2-piridin-4- il-tiazol-4-carboxilico h2n O v==N
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,31 (s, 1 H) 8,71 - 8,85 (m, 2 H) 8,24 (s. a., 2 H) 8,19 (s. a., 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 2 H) 8,01 (s. a., 1 H)
“A43”
N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-6-morfolin-4-il- nicotinamida 0-0^ ^ n=/ u-y ^ °^nh2
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,66 (s, 1 H), 8,81-8,78 (m, 2 H), 8,71 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,16 (d, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 3,73-3,65 (m, 8 H)
“A44”
amida de acido 5-[( 1 -piperidin-4-ilmetil-1 H-pi razol-4- carbonil)-amino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
compuesto n.°
nombre y/o estructura
h2n >° r\H O \^N
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 12,30 (s, 1 H) 8,71 - 8,80 (m, 2 H) 8,44 - 8,61 (m, 2 H) 8,11 - 8,31 (m, 1 H) 8,03 - 8,09 (m, 2 H) 7,93 - 8,02 (m, 2 H) 4,20 (d, 2 H) 3,18 - 3,37 (m, 2 H) 2,76 - 3,02 (m, 2 H) 2,06 - 2,26(m, 1 H) 1,59 - 1,76 (m, 2 H) 1,26 - 1,50 (m, 2 H)
“A45”
N-(4-ciano-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-4-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-benzamida c H ^ Jj N"X ^ V
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 8,61 - 8,88 (m, 2 H), 8,01 - 8,15 (m, 2 H), 7,91 - 8,01 (m, 2 H), 7,38 -7,65 (m, 2 H), 3,75 (s. a., 2 H), 3,26 - 3,54 (m, 2 H), 2,88 - 3,19 (m, 6 H), 2,80 (s, 3 H)
“A46”
amida de acido 5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico \ / ,___k NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 2,35 - 2,44 (m, 4 H) 3,55 - 3,67 (m, 6 H) 7,60 (m, 2 H) 7,93 (m, 2 H)7,96 - 8,02 (m, 2 H) 8,04 (s. a., 1 H) 8,20 (s. a., 1 H) 8,65 - 8,79 (m, 2 H) 12,79 (s, 1 H)
“A47”
amida de acido 5-(4-pentil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-ti azol- 4-carboxilico /NH2
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,77 (s, 1 H), 8,51 - 8,92 (m, 2 H), 8,19 (s. a., 1 H), 8,03 (s. a., 1 H),7,95 - 8,02 (m, 2 H), 7,80 - 7,94 (m, 2 H), 7,32 - 7,62 (m, 2 H), 2,69 (t, 2 H), 1,49 - 1,82 (m, 2 H), 1,19 - 1,49 (m, 4 H), 0,87 (t, 3 H)
“A48”
amida de acido 5-(4-hexil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-ti azol- 4-carboxilico nh2 '-----\ /=\ NH
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,59 - 8,86 (m, 2 H), 8,24 (s. a., 1 H), 8,00 - 8,16 (m, 3H), 7,88 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 2,69 (t, 2 H), 1,51 - 1,78 (m, 2 H), 1,15 - 1,50 (m, 6 H), 0,86 (t, 3 H)
compuesto n.°
nombre y/o estructura
“A49”
amida de acido 5-{3-[4-(4-metil-pi perazi n-1-il)-fenil]-ureido}- 2-piridin-4-il-ti azol-4-carboxflico 9 S XN
1H RMN 400 MHz, DMSO-da: 8 [ppm] 10,96 (s, 1 H), 10,17 (s. a., 1 H), 8,50 - 8,80 (m, 2 H), 7,89 - 7,94 (m, 2H), 7,89 (s. a., 1 H), 7,71 (s. a., 1 H), 7,18 - 7,51 (m, 2 H), 6,75 - 7,05 (m, 2 H), 2,98 - 3,15 (m, 4 H), 2,42 - 2,48 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H)
“A50”
amida de acido 5-[4-(4-carbamoil-butil)-benzoilamino]-2- piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico h2n T 1 1) O ^ NH2 O
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6: 8 [ppm] 12,78 (s, 1 H) 8,65 - 8,82 (m, 2 H) 8,20 (s. a., 1 H) 8,04 (s. a., 1 H) 7,95 - 8,02 (m, 2 H) 7,82 - 7,93 (m, 2 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,21 (s. a., 1 H) 6,65 (s. a., 1 H) 2,71 (t, 2 H) 2,08 (t, 2 H) 1,40 - 1,75 (m, 4 H)
“A51”
N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-2-(4-clorofenoxi)- nicotinamida pH” cr nh2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 13,39 (s, 1 H, NH), 8,71 (sa, 2H), 8,61 (d, J=6,7, 1 H), 8,37 (d, J=3,2, 1 H), 7,99 (m, 4H), 7,53 (d, J=9,4, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 3H); HPLC-EM [M+H] 452
“A52”
N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-2-fenoxinicotinamida a° NH2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 13,40 (s, 1 H, NH), 8,71 (d, J=3,9, 2H), 8,61 (dd, J=7,6, 1,9, 1 H), 8,35 (dd, J=4,7, 1,9, 1 H), 8,05 - 7,89 (m, 4H), 7,47 (t, J=7,9, 2H), 7,41 - 7,23 (m, 4H); HPLC-EM [M+H] 418
“A53”
amida de acido 5-{[1 -(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4- carbonil]-amino}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
compuesto n.°
nombre y/o estructura
^=N fVN A0 s rIt NH2
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 12,67 (s, 1 H, NH), 8,76 (d, J=0,9, 2H), 8,73 - 8,69 (m, 2H), 8,08 (s, 1 H, NH), 8,01 - 7,94 (m, 3H), 7,89 (s, 1 H, NH), 7,81 (d, J=8,1, 1 H), 7,35 (d, J=7,6, 1 H), 2,56 (s, 3H, CH3); HPLC-EM [M+H] 406
"A54”
amida de acido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxilico A /N-A Jl h2nA 0
Ejemplo 5
La preparacion de amida de acido 5-(4-metilbenzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico (“A55”) se lleva a cabo de manera analoga al siguiente esquema:
imagen30
5 Se disuelven acido 4-metilbenzoico (0,054 g, 0,0004 mol) y carbonildiimidazol (CDI) (0,097 g 0,0006 mol), en DMF seco (2 ml) y se agita a 90°C durante 1 h, luego se anade amida de acido 5-amino-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico (0,05 g, 0,0002 mol) y se agita la mezcla durante la noche a 90°C. Una vez que la finalizacion de la reaccion se evidencia a partir de CCF, se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto mediante cromatografla en columna en gel de sllice para proporcionar 17,6 mg de amida de acido 5-(4-metil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4- 10 carboxllico ("A55”) (17,6 mg, 32,46 % rendimiento);
CL-EM: Masa encontrada (M+, 339,0)
Metodo de HPLC: A- TFA al 0,1% en agua, B-: TFA al 0,1% en ACN Flujo- 1,0 ml/min.
Columna: Xbridge C8 (50X4,6 mm, 3,5p)
Rt (min): 3,18;
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,79 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 8,23 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,99-7,97
(m, 2H), 7,86 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga
Amida de acido 5-benzoilamino-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico (“A56”)
imagen31
CL-EM: Masa encontrada (M+, 325,0); HPLC: Rt (min): 2,83;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,83 (s, 1 H), 8,72-8,71 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,00-7,96 (m, 5 4H), 7,73 (t, J = 16,00 Hz, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2H);
5-{[4-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A57”)
CL-EM: Masa encontrada (M+, 368,0);
imagen32
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,59 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 6,08 Hz, 2H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,96 (d, J 10 = 6,12 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,08 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,12 Hz, 2H), 3,04 (s, 6H);
5-[(4-aminobenzoil)amino]-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A58”)
imagen33
CL-EM: Masa encontrada (M+, 340,0); HPLC: Rt (min): 2,061;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,54 (s, 1 H), 8,74 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 8,00 (s, 1 15 H), 7,65 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,72 Hz, 2H);
5-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A59”)
imagen34
CL-EM: Masa encontrada (M+, 328,0); HPLC: Rt (min): 2,71;
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 12,38 (s, 1 H), 8,69 (d, J =6,12 Hz, 2H), 8,14 (s, 1 H), 8 7,99-7,95 (m, 1 H), 7,22-7,21 (m, 1 H), 6,87-6,85 (m, 1 H), 6,25-6,23 (m, 1H), 3,95 (s, 3H);
5 5-(2-furoilamino)-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A60”)
imagen35
10
CL-EM: Masa encontrada (M+, 315,0); HPLC: Rt (min): 2,26;
Analisis de RMN
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,54 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 8,21 (s.a., 1 H), 8,11-8,11 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 6,16 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,28 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 5,32 Hz, 1 H);
2-pi ridi n-4-il-5-[(1 H-pirrol-2-il-carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A61 “)
imagen36
CL-EM: Masa encontrada (M+, 314,0); HPLC: Rt (min): 2,24;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,33 (s, 1 H), 12,20 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 6,16 Hz, 2H), 8,15 (s.a., 1 H), 7,9615 7,95 (m, 2H), 7,99 (s.a., 1 H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1 H), 6,31-6,29 (m, 1 H);
2-piridin-4-il-5-[(2-tienilcarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A62”)
imagen37
CL-EM: Masa encontrada (M+, 331,0); HPLC: Rt (min): 2,522;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,69 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 5,96 Hz, 2H), 8,24 (s.a., 1 H), 8,06 (d, J = 5,08 Hz, 5 2H), 7,97 (d, J = 5,92 Hz, 2H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,33 (t, J = 4,48 Hz, 1 H);
5-[(1H-pirazol-3-ilcarbonil)amino]-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A63”)
imagen38
CL-EM: Masa encontrada (M+, 315,0); HPLC: Rt (min): 2,05;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 13,72 (s, 1 H), 12,63 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 8,11 (s.a., 1 H), 8,01 10 (s.a., 1 H), 7,98-7,97 (m, 2H), 7,94-7,93 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H);
5-(3-furoilamino)-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A64”)
imagen39
CL-EM: Masa encontrada (M+, 315,0); HPLC: Rt (min): 2,28;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,35 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 6,08 Hz, 2H), 8,54 (s, 1 H), 8,20 (s.a., 1 H), 8,26 15 (s.a., 1 H), 7,97 (d, J = 6,16 Hz, 2H), 7,94-7,94 (m, 1 H), 6,85-6,85 (m, 1 H);
2-piridin-4-il-5-[(3-tienilcarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida (“A65”)
imagen40
CL-EM: Masa encontrada (M+, 331,0); HPLC: Rt (min): 2,66;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 12,56 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 4,24 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 5 H), 8,06 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 6,44 Hz, 1 H).
Valores de CI50 de los compuestos segun la invencion que inhiben TBK1 y IKKe
N.° del compuesto
Ensayo enzimatico con TBK1, CI50 [nM] Ensayo enzimatico con IKKe, CI50 [nM] Ensayo celular con TBK1: CI50 [nM]
“A1 ”
“A2”
“A3”
“A4”
300
LO <
1400
“A6”
630 540
“A7”
410 390
OO <
6300 2100
> CD
2000 740
“A10”
“A11 ”
“A12”
“A13”
“A14”
1700 420
“A15”
“A16”
3800
“A17”
1400 140
“A18”
310 190
“A19”
370 280
“A20”
640 630
“A21”
46 14
“A22”
350 300
“A23”
94
“A24”
95 260
“A25”
99
N.° del compuesto
Ensayo enzimatico con TBK1, CI50 [nM] Ensayo enzimatico con IKKe, CI50 [nM] Ensayo celular con TBK1: CI50 [nM]
“A26”
100 31
“A27”
140 100
“A28”
160
“A29”
190
“A30”
200
“A31”
210
“A32”
240
“A33”
260
“A34”
310
“A35”
580
“A36”
645
“A37”
710 200
“A38”
1160
“A39”
1200
“A40”
1250 280
“A41”
1500
“A42”
2700 730
“A43”
7300 2000
“A44”
7900
“A45”
8200
“A55”
10000 5300
“A56”
3600
“A57”
1800 1600
“A58”
110 180
“A59”
400 1200
“A60”
3700 6300
“A61”
120 140
“A62”
2000
“A63”
2700 7300
“A64”
4600
“A65”
200 480
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de 5 agua destilada dos veces a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se filtra de manera esteril, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca 10 de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolucion
Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de
Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva la disolucion hasta 1 I y se esteriliza mediante irradiacion. Esta disolucion puede usarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo D: Unguento
5 Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
10 Ejemplo F: Grageas
De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de formula I de manera convencional en capsulas de gelatina dura, de modo 15 que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I en 60 l de agua destilada dos veces, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
20

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I
    imagen1
    en la que
    X indica CONH2 o CN,
    Y indica S,
    R indica Ar o Het,
    R1 indica fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de de los cuales no esta sustituido o esta mono- o disustituido por A, OR5 y/o CN,
    Ar indica fenilo, que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por A, Hal, (CH2)nHet2, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nCOOR5 y/o (CH2)nCON(R5)2,
    Het indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, cada uno de de los cuales no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por A, (CH2)pHet1, (CH2)pHet2, OH, OA, OAr, Hal y/o (CH2)pCOOR5,
    Het1 indica piridilo, que no esta sustituido o esta monosustituido por A,
    Het2 indica pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de de los cuales no esta sustituido o esta monosustituido por OH, COOA', CON(R5)2, COA y/o A,
    A' indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 atomos de C, en el 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
    A indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-8 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
    R5 indica H o alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
    Hal indica F, Cl, Br o I,
    n indica 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
    p indica 0, 1 o 2,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, seleccionados del grupo
    compuesto n°.
    nombre
    “A1 ”
    amida de acido 5-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-2-fenil-tiazol-4-carboxllico
    “A2”
    5-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-pirid-3-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A3”
    ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)-bencil]-piperazina-1- carboxllico
    “A4”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    compuesto n°.
    nombre
    “A5”
    amida de acido 2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A6”
    amida de acido 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A7”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-(2-metil-pi ridi n-4-il)-ti azol-4- carboxllico
    “A8”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-ti azol-4- carboxllico
    “A9”
    amida de acido 2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A10”
    amida de acido 2-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxllico
    “A11”
    amida de acido 2-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A12”
    ester metllico del acido 4-{4-carbamoil-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-2-il}- benzoico
    “A13”
    amida de acido 2-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4-carboxllico
    “A14”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A15”
    4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-(2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-benzamida
    “A16”
    amida de acido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A17”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-(3-trifluorometil-piridin-4-il)-ti azol-4- carboxllico
    “A18”
    amida de acido 2-(3-bromo-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A19”
    amida de acido 2-(3-fluoro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A20”
    amida de acido 2-(3-cloro-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A21”
    amida de acido 2-(3-metoxi-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A22”
    amida de acido 2-(3-metil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A23”
    amida de acido 4-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)-bencil]-piperidina-1-carboxllico
    “A24”
    amida de acido 5-(4-piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A25”
    amida de acido 5-[4-(4-dimetilcarbamoil-butil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A26”
    amida de acido 5-[4-(1 -metil-piperidi n-4-ilmetil)-benzoilamino]-2-pi ridi n--4-il-ti azol-4-carboxflico
    “A27”
    amida de acido 5-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-piridin--4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A28”
    acido 6-[4-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)-fenil]-hexanoico
    “A29”
    amida de acido 5-(4-piperidin-4-ilmetil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A30”
    amida de acido 5-[4-(1 -acetil-piperidin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-ti azol-4-carboxflico
    “A31”
    amida de acido 5-{4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-benzoilamino}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A32”
    amida de acido 5-[4-(4-metilcarbamoil-butil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A33”
    amida de acido 5-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-benzoilamino}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A34”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A35”
    amida de acido 5-[4-(5-dimetilcarbamoil-pentil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A36”
    amida de acido 5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A37”
    amida de acido 5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A38”
    amida de acido 2-piridin-4-il-5-(4-pirrolidi n-1-ilmetil-benzoilamino)-ti azol-4-carboxllico
    “A39”
    ester terc-butllico de acido 4-[5-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-pi perazin- 1-carboxllico
    “A40”
    amida de acido 5-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A41”
    amida de acido 5-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A42”
    amida de acido 5-[(1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A43”
    N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida
    “A44”
    amida de acido 5-[(1-piperidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A45”
    N-(4-ciano-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida
    “A46”
    amida de acido 5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A47”
    amida de acido 5-(4-pentil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A48”
    amida de acido 5-(4-hexil-benzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A49”
    amida de acido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-ureido}-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A50”
    amida de acido 5-[4-(4-carbamoil-butil)-benzoilamino]-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    compuesto n°.
    nombre
    “A51”
    N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-2-(4-cloro-fenoxi)-nicotinamida
    “A52”
    N-(4-carbamoil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-2-fenoxi-nicotinamida
    “A53”
    amida de acido 5-{[1-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carbonil]-amino}--2-piridin-4-il-tiazol-4- carboxllico
    “A54”
    amida de acido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tiazol-4- carboxllico
    “A55”
    acido 5-(4-metilbenzoilamino)-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A56”
    amida de acido 5-benzoilamino-2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxllico
    “A57”
    5-{[4-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A58”
    5-[(4-aminobenzoil)amino]-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A59”
    5-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A60”
    5-(2-furoilamino)-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A61”
    2-piridin-4-il-5-[(1H-pirrol-2-ilcarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A62”
    2-piridin-4-il-5-[(2-tienilcarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A63”
    5-[(1H-pirazol-3-ilcarbonil)amino]-2-pi ridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A64”
    5-(3-furoilamino)-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
    “A65”
    2-piridin-4-il-5-[(3-tienilcarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  3. 3. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I segun las reivindicaciones 1 o 2 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizado porque
    5 a) un compuesto de formula II
    imagen2
    en la que X, Y y R1 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de formula III
    R-CO-L III
    10 en la que R tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y L indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente de forma reactiva o libre,
    o
    b) que se libera de unos de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvolisis e hidrogenolisis,
    15 y/o
    una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
  4. 4. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o 2 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
    20 5. Compuestos segun la reivindicacion 1 o 2 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables
    de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para uso para el tratamiento de cancer, choque septicemico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arteriosclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas.
  5. 6. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 o 2 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros fisiologicamente
    aceptables de los mismos para el uso para el tratamiento de tumores, donde se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I en combination con un compuesto del grupo 1) modulador de receptores de estrogenos, 2) modulador de receptores de androgenos, 3) modulador de receptores retinoides, 4) agente citotoxico 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidores de prenil-protelna transferasa, 7) inhibidores de HMG-CoA 5 reductasa, 8) inhibidores de proteasa de VIH, 9) inhibidores de transcriptasa inversa e 10) inhibidores de angiogenesis adicionales.
  6. 7. Compuestos de formula I segun la revindication 1 o 2 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos para el uso para el tratamiento de tumores, donde se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I en combinacion con radioterapia y un compuesto del grupo 1) 10 modulador de receptores de estrogenos, 2) modulador de receptores de androgenos, 3) modulador de receptores retinoides, 4) agente citotoxico 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidores de prenil-protelna transferasa, 7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidores de proteasa de VIH, 9) inhibidores de transcriptasa inversa e 10) inhibidores de angiogenesis adicionales.
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