KR20130131373A - 심근 손상을 감소시키기 위한 아데노신 ａ２ａ 수용체 작용제/포스포다이에스테라아제 저해제 조합물의 국소 혈관 전달 - Google Patents

Abstract

선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용의 스텐트 또는 다른 이식가능 의료 장치를 다른 치료제와 조합하여 이용하여 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시킬 수 있다. 급성 심근 경색 후 가능한 한 빨리, 선택적 아데노신 수용체 작용제를 포함하는 그리고 상기 작동제를 전달할 수 있는 스텐트 또는 다른 적합한 장치를 경색 야기의 원인이 되는 폐색을 갖는 혈관 내에 위치시킨다. 일단 적소에 두어지면, 스텐트 또는 다른 관강내 장치는 폐색이 제거되고 심장의 특정 지역, 영역 또는 조직 볼륨으로의 혈액 유동이 재확립되도록 배치된다. 주어진 시간에 걸쳐, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 선택적 아데노신 수용체 작용제는 심근 손상의 수준을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 스텐트 또는 다른 장치로부터 하류 관상 동맥 혈액 유동 내로 저산소성 심장 조직 내로 용출된다.

Description

심근 손상을 감소시키기 위한 아데노신 Ａ２Ａ 수용체 작용제/포스포다이에스테라아제 저해제 조합물의 국소 혈관 전달{LOCAL VASCULAR DELIVERY OF AN ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONIST/PHOSPHODIESTERASE INHIBITOR COMBINATION TO REDUCE MYOCARDIAL INJURY}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2010년 11월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/415,056호의 이익을 청구한다.

본 발명은 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시키기 위한 치료제들 및/또는 치료제 조합물들의 국소 투여, 그리고 더욱 특히는 급성 심근 경색 후 관류를 재확립하고 심근 손상을 감소시키기 위한 치료제들 및/또는 치료제 조합물들의 국소 투여를 위한 관강내 의료 장치에 관한 것이다.

많은 개인이 심장과 다른 주요 장기들을 관류하는 혈관의 진행성 차단 또는 좁아짐에 의해 야기되는 순환기 또는 혈관 질환을 앓고 있다. 그러한 개인에 있어서 혈관이 더욱 심각하게 차단되면 종종 고혈압, 허혈성 손상, 뇌졸중, 또는 심근 경색이 초래된다. 관상 동맥 혈액 유동을 제한하거나 또는 폐색하는 죽상경화증 병변은 허혈성 심질환의 주요 원인이다. 대안적으로, 염증성 죽상경화증 병변 또는 불안정 플라크의 자발적 파열은 동맥의 간헐적인 또는 완전한 혈전성 폐색에 이르게 되어서 허혈성 손상, 예를 들어 뇌졸중 및/또는 급성 심근 경색을 야기할 수 있다. 경피 경관 관상 동맥 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)은 동맥을 통해 혈액 유동을 증가시키는 것이 목적인 의료 절차이다. 경피 경관 관상 동맥 성형술은 관상 동맥 협착의 우세한 치료법이다. 이러한 절차의 사용이 증가하는 것은 관상 동맥 우회술과 비교해 이러한 절차의 상대적으로 높은 성공률 및 최소한의 침습성에 기인한다. 경피 경관 관상 동맥 성형술과 관련된 제한점은 상기 절차 직후 발생할 수 있는 혈관의 급성 폐쇄, 및 상기 절차 후 점차 발생하는 재협착이다. 추가로, 재협착은 복재 정맥 우회로 조성술을 받은 환자에서의 만성적인 문제점이다. 급성 폐색의 기작은 여러 요인을 수반하는 것으로 보이고, 혈관 반도(vascular recoil)에서 생길 수 있는데, 이는 그 결과로 생긴 동맥 폐쇄 및/또는 손상된 길이 방향의 새로 열린 혈관을 따라 혈소판 및 피브린이 침적됨에 의한 것이다.

경피 경관 관상 동맥 성형술 후의 재협착은 혈관 손상에 의해 개시되는 더욱 점진적인 과정이다. 혈전증, 염증, 성장 인자 및 사이토카인 방출, 세포 증식, 세포 이동 및 세포외 매트릭스 합성을 포함하여 다수의 과정은 각각이 재협착 과정에 기여한다.

혈관성형술 동안에 관동맥내 풍선 카테터의 압력 팽창 시, 혈관벽 내 평활근 세포 및 내피 세포는 손상을 받게 되고, 이는 혈전 및 염증 반응을 개시한다. 혈소판, 침범하는 대식세포 및/또는 백혈구로부터, 또는 직접 평활근 세포로부터 방출되는 혈소판 유래 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 표피 성장 인자, 트롬빈 등과 같은 세포 유래 성장 인자는 중막(medial) 평활근 세포에서 증식 및 이동 반응을 유발한다. 이들 세포는 수축성 표현형에서 합성 표현형으로의 변화를 겪으며, 상기 합성 표현형은 단지 약간의 수축성 필라멘트 다발, 많은 조면 소포체, 골지체 및 자유 리보좀을 특징으로 한다. 증식/이동은 보통 손상 후 1 내지 2일 내에 시작되고, 그 후 며칠 후에 피크를 이룬다 (문헌[Campbell and Campbell, 1987]; 문헌[Clowes and Schwartz, 1985]).

딸세포는 동맥 평활근의 내막층으로 이동하고, 계속해서 증식하고 유의한 양의 세포외 매트릭스 단백질을 분비한다. 증식, 이동 및 세포외 매트릭스 합성은 손상된 내피층이 복구될 때까지 계속되는데, 이때는 내막 내에서 증식이 느려질 때로서, 보통 손상 후 7일 내지 14일 내이다. 새로 형성된 조직을 신생내막이라고 한다. 다음 3개월 내지 6개월에 걸쳐 발생하는 추가의 혈관 좁아짐은 주로 음성 또는 수축성 리모델링으로 인한 것이다.

국소 증식 및 이동과 동시에, 염증 세포는 혈관 손상 부위에 부착한다. 손상 후 3일 내지 7일 내에, 염증 세포는 혈관벽의 더 깊은 층으로 이동하였다. 풍선 손상 또는 스텐트 이식을 이용하는 동물 모델에서, 염증 세포는 적어도 30일 동안 혈관 손상 부위에서 존속될 수 있다 (문헌[Tanaka et al., 1993]; 문헌[Edelman et al., 1998]). 따라서, 염증 세포가 존재하고, 급성 및 만성 재협착 기(phase) 둘 다에 기여할 수 있다.

전신성 약리학적 치료법과는 달리, 스텐트는 재협착을 유의하게 감소시키는데 유용한 것으로 증명되었다. 전형적으로, 스텐트는 풍선-팽창성 슬롯형 금속관(slotted metal tube)(보통 스테인레스강 또는 코발트-크롬 합금이지만 이에 제한되지는 않음)으로서, 이는 혈관성형술을 받은 관상 동맥의 관강 내에서 팽창될 때 강성 스캐폴딩(rigid scaffolding)을 통해 동맥벽에 구조적 지지체를 제공한다. 이러한 지지체는 혈관 관강의 개방(patency)을 유지하는데 유용하다. 2가지의 무작위 임상 시도에서, 스텐트는, 6개월째에 최소 관강 직경을 증가시키고 재협착의 발생을 감소시킴으로써(그러나 제거하지는 못함), 경피 경관 관상 동맥 성형술 후에 혈관 촬영적 성공을 증가시켰다 (문헌[Serruys et al., 1994]; 문헌[Fischman et al., 1994]). 게다가, 스텐트는 혈전성 관상 동맥(급성 심근 경색)의 혈관 재건용으로 선택된 치료법이 되었으며, 여기서 허혈성 심근 조직으로의 혈액 유동의 신속한 복구는 장기적인 임상 효과의 일차적인 결정자이다. 증상이 나타난 지 6시간 이내에, 그리고 바람직하게는 3시간 미만의 시간 내에 스텐트를 이용하여 관상 동맥 혈액 유동을 완전히 복구시키는 것은 혈전성 폐색을 용해시켜 없애기 위하여 혈전용해제(tPA, 스트렙토키나아제 등)를 투여하는 것에 비하여 탁월한 임상 결과를 생성하는 것으로 밝혀졌다.

시롤리무스, 에베로리무스 및 다른 라파마이산 유사체 및 유도체 (mTOR 저해제)를 포함하는 라파마이신류의 국소 전달에 이용되는 스텐트는 경피 경관 혈관성형술 및 다른 유사한 동맥/정맥 절차 후 재협착 및 관련 합병증을 유의하게 감소시키는 데 있어서 맨금속 스텐트보다 더 성공적인 것으로 입증되었다. 라파마이신류는 많은 방식으로 스텐트 내로 혼입 또는 이에 부착될 수 있다. 예를 들어, 라파마이신류는 중합체성 매트릭스 내로 혼입되고, 그 후 스텐트의 표면에 부착될 수 있으며, 이는 임의의 적합한 수단에 의한 것이다. 대안적으로, 라파마이신류는 중합체성 매트릭스 내로 혼입되고, 그 후 스텐트 상의 또는 스텐트 내의 저장기 내로 로딩될 수 있다. 어느 하나의 방식으로, 라파마이신류는 주어진 시간에 걸쳐 중합체성 매트릭스로부터 주변 조직 내로 용출된다.

추가로, 스텐트를 헤파린 코팅시키면, 스텐트 이식 후 아급성(sub-acute) 혈전증의 감소를 생성하는 추가의 효과를 갖는 것으로 보인다. 따라서, 협착된 관상 동맥을 스텐트를 사용해 지속적으로 기계적 팽창시키면 어느 정도의 재협착 예방을 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 라파마이신류 및 헤파린을 사용해 스텐트를 코팅하면 손상된 조직 부위에서 약물의 국소 전달의 실행가능성, 및 임상적 유용성 둘 모두를 나타내었다.

스텐트를 통한 약물의 국소 전달의 실행가능성 및 바람직함이 증명되었으면, 스텐트와, 다른 이식가능 의료 장치를 이용하여 다른 약물 또는 치료제를 스텐트 또는 다른 의료 장치가 배치된 곳의 하류의 장기뿐만 아니라 동맥에도 전달하여 다른 상태를 치료할 수 있다. 예를 들어, 급성 심근 경색 후 심근 손상 감소용 에이전트(agent)의 국소 전달에 대한 필요성이 존재한다. 더욱 일반적으로, 허혈성 손상의 감소를 위한 치료제의 국소 투여에 대한 필요성이 존재한다. 게다가, 치료제들의 조합물들은 다른 잠재적으로 관련된 합병증 및 상태와, 다른 관련되지 않은 합병증 및 상태가 치료되도록 국소적으로 전달될 수 있다.

본 발명에 따른 선택적 아데노신 수용체 작용제의, 스텐트 또는 다른 적합한 장치를 통한 국소 전달이 상기에 기술된 치료법의 결점을 극복하기 위하여 이용될 수 있다.

일 태양에 따르면, 본 발명은 급성 심근 경색 후 심근 손상의 치료를 위한, 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합된 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치에 관한 것이다. 본 의료 장치는 적어도 부분적으로 폐색된 혈관에서의 혈액 유동의 시작 및 재확립용으로 구성된 팽창성 관강내 장치; 상기 팽창성 관강내 장치에 방출가능하게 부착된 선택적 아데노신 수용체 작용제로서, 상기 선택적 아데노신 수용체 작용제는 상기 혈관에서의 혈액 유동의 재확립 후 4시간 이상의 시간 동안 시간당 10 마이크로그램 이상의 속도로 혈류 내로 용출되도록 구성된, 상기 선택적 아데노신 수용체 작용제; 및 상기 팽창성 관강내 장치에 부착되고 상기 혈류 및 주위 조직 중 적어도 하나 내로 용출되도록 구성된 포스포다이에스테라아제 저해제를 포함한다.

다른 태양에 따르면, 본 발명은 급성 심근 경색 후 심근 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 적어도 부분적으로 폐색된 혈관에서 혈액 유동이 시작되어 재확립되도록 관강내 장치를 팽창시키는 단계; 상기 혈관에서의 혈액 유동의 재확립 후 4시간 이상의 시간 동안 시간당 10 마이크로그램 이상의 속도로, 상기 팽창성 관강내 장치로부터 혈류 내로 선택적 아데노신 수용체 작용제를 방출시키는 단계; 및 상기 팽창성 관강내 장치로부터 상기 혈류 및 주위 조직 중 적어도 하나 내로 포스포다이에스테라아제 저해제를 방출시키는 단계를 포함한다.

아데노신 A_2A 수용체 작용제의 국소 전달용의 스텐트 또는 다른 이식가능 의료 장치를 이용하여 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시킬 수 있다. 급성 심근 경색 후 가능한 한 빨리, 아데노신 A_2A 수용체 작용제를 포함하는 그리고 상기 작동제를 전달할 수 있는 스텐트 또는 다른 적합한 장치를 경색 야기의 원인이 되는 폐색을 갖는 혈관 내에 위치시킨다. 일단 적소에 두어지면, 스텐트 또는 다른 관강내 장치는 폐색이 제거되고 심장의 특정 지역, 영역 또는 조직 볼륨으로의 혈액 유동이 재확립되도록 배치된다. 후속적으로 상세하게 기재되는 주어진 시간에 걸쳐, 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 심근 손상의 수준을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 스텐트 또는 다른 장치로부터 하류 관상 동맥 혈액 유동 내로 저산소성 심장 조직 내로 용출된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 다른 장기의 치료에도 이용될 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 작용제의 조기의 그리고 지속적인 방출은 심근 손상을 감소시켜서 경색된 심근 조직의 크기 또는 양을 감소시키고/시키거나, 근육세포 사멸(myocellular death) 수준을 감소시키고/시키거나, 재관류 손상 정도를 감소시키고/시키거나, 근육 모세관층(myocapillary bed)에 있어서 더 많은 기능을 보존하고/하거나 소위 "비재류(no-reflow)" 상태를 완화시킬 수 있다. 이들 효과는 다시 경색 후 심박출량, 박출률 및 심벽 운동을 개선시켜야 한다. 상기 스텐트 또는 다른 장치로부터의 저산소 조직으로의 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달은 폐색된 혈관이 장치의 배치에 의해 열리게 된 직후 시작되거나, 또는 더욱 구체적으로는, 장치로부터의 에이전트의 전달은 혈액이 치료제를 하류로 운반함에 따라 혈액 유동이 치료 부위에 대하여 재확립될 때까지는 시작되지 않을 것이다. 표면 코팅 약물 용출 스텐트 또는 저장기 용출식 스텐트의 경우, 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달은 스텐트의 팽창 및 풍선의 제거시에 바로 시작될 것인데, 이는 상기 작동제가 용출되게 할 것이다. 자기 확장형 스텐트가 이용될 경우, 작동제 전달은 스텐트의 배치 및 혈액과의 접촉시에 시작될 것이다.

게다가, 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물은 평활근 세포의 증식 및 이동 둘 모두의 감소에 있어서 어느 하나의 단독의 약물보다 더 효과적일 수 있다. 실로스타졸은 스텐트 또는 다른 의료 장치에서의 장기적 혈소판 침적 방지 및 혈전증의 예방의 성취에 또한 이용될 수 있다. 게다가, PDE-III 저해제인 실로스타졸은 또한 본 명세서에 기재된 선택된 아데노신 A_2A 수용체 작용제와 유사한 기능을 한다. 포스포다이에스테라아제 저해제(PDEi)는 사이클릭-아데노신 모노포스페이트(c-AMP)의 5'-아데노신 모노포스페이트(AMP)로의 효소적 전환을 차단하거나 또는 지연시킴으로써 작용한다. 아데노신 A_2A 수용체는 아데닐 사이클라아제의 활성화와 관련된 G_s 단백질 커플링된 수용체이다. 따라서 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 표적 세포에서 세포내 cAMP 수준을 상승시켜 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 조직에서의 cAMP 수준은 아데노신 수용체 자극을 직접적으로 반영하는 것이기 때문에, PDEi에 의한 c-AMP의 분해의 차단은 외인성 아데노신 수용체 작용제가 표적화하는 것과 동일한 아데노신 수용체의 더욱 큰 자극으로 이어질 것이다. 그런 점에서, 함께 전달되는 선택적 아데노신 수용체 작용제와 PDEi의 조합물은 단독으로 주어지는 어느 하나의 클래스와 비교하여 아데노신 수용체의 자극의 향상된 수준을 제공할 것이다. 따라서, 스텐트 또는 다른 의료 장치로부터 전달될 때 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시키기 위하여, 그리고 혈전증, 재협착을 치료하기 위하여 약물들의 조합을 이용할 수 있다.

국소 전달이 동일한 및/또는 상이한 치료제들의 전신 전달과 조합되어 이용될 수 있다.

본 발명의 전술한 및 다른 특징 및 장점은 하기, 더욱 자세히는 첨부된 도면에서 나타낸 바와 같은 본 발명의 바람직한 실시 형태의 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 (단부는 도시되지 않은) 스텐트의 외부 표면 및 특징적인 밴딩 패턴을 보여주는, 팽창 전의 스텐트의 길이를 따라 나타낸 도면.
도 2는 본 발명에 따른, 저장기들을 갖는 도 1의 스텐트의 길이 방향에 따른 사시도.
도 3은 본 발명에 따른, 효과제가 홀 내에 로딩된 팽창성 의료 장치의 등각도.
도 4는 본 발명에 따른, 가교 요소들 내에 효과제 개구를 갖는 팽창성 의료 장치의 일부분의 확대 측면도.
도 5는 본 발명에 따른 약물 용출 스텐트의 일부분의 도시적 측면도.
도 6은 본 발명에 따른 ATL-359를 용출시키는 스텐트가 이식된 그리고 맨금속 스텐트가 이식된 마취된 개흉 돼지에 있어서 관상 동맥 혈액 유동량을 나타내는 그래프.
도 7은 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물로 코팅된 스텐트의 예시적인 제1 실시 형태를 나타내는 다이아그램.
도 8은 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 예시적인 제1 조합물 스텐트 코팅의 시험관내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 9는 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물로 코팅된 스텐트의 예시적인 제2 실시 형태를 나타내는 다이아그램.
도 10은 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 예시적인 제2 조합물 스텐트 코팅의 시험관내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 11은 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물로 코팅된 스텐트의 예시적인 제3 실시 형태를 나타내는 다이아그램.
도 12는 본 발명에 따른 생체내 소 블러드 루프(bovine blood loop) 내의, 조합물형 시롤리무스 및 실로스타졸 약물을 용출하는 스텐트의 항혈전 활성을 나타내는 그래프.
도 13은 도 15에 예시된 스텐트로부터의 시롤리무스와 실로스타졸의 생체내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 14는 도 15에 예시된 스텐트로부터의 시롤리무스와 실로스타졸의 시험관내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 15는 본 발명에 따른 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물로 코팅된 스텐트의 예시적인 제4 실시 형태를 나타내는 다이아그램.
도 16은 도 7에 예시된 스텐트로부터의 시롤리무스와 실로스타졸의 생체내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 17은 도 7에 예시된 스텐트로부터의 시롤리무스와 실로스타졸의 시험관내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 18은 본 발명에 따른 이중 약물 스텐트로부터의 시롤리무스와 실로스타졸의 생체내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.
도 19는 본 발명에 따른 스텐트로부터의 ATL-359의 시험관내 방출의 동역학적 특성을 나타내는 그래프.

본 발명의 예시적인 실시 형태가 급성 심근 경색 후 심근 손상의 치료 또는 감소와 관련하여 기재될 것이지만, 약물/약물 조합물의 국소 전달은 많은 의료 장치를 이용하여 매우 다양한 상태를 치료하거나, 또는 상기 장치의 기능 및/또는 수명을 향상시키도록 이용될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 예를 들어, 백내장 수술 후 시력을 복구시키도록 놓이는 안내 렌즈는 종종 2차 백내장의 형성에 의해 위태롭게 된다. 2차 백내장은 종종, 세포가 렌즈 표면 상에서 과다성장한 결과이고, 약물 또는 약물들을 장치와 조합함으로써 잠재적으로 최소화될 수 있다. 장치 내에서의, 장치 상에서의 또는 장치 주변에서의 단백성 물질의 축적 또는 조직 내성장으로 인해 종종 실패하기도 하는 다른 의료 장치, 예컨대 뇌수종용 션트(shunt), 투석 그래프트(graft), 결장조루용 주머니(colostomy bag) 부착 장치, 귀 배액 튜브, 인공심박동기용 전극선(leads for pace maker) 및 이식가능한 제세동기가 또한, 장치-약물 조합 접근법으로부터 이점을 얻을 수 있다. 조직 또는 장기의 구조 및 기능을 향상시키는 역할을 하는 장치는 또한, 적절한 에이전트 또는 에이전트들과 조합될 때 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이식된 장치의 안정화를 증진시키기 위한 정형외과 장치의 향상된 골유착은 잠재적으로, 장치를 골-형성 단백질과 같은 에이전트와 조합함으로써 달성될 수 있다. 유사하게는, 다른 수술 장치, 봉합, 스테이플, 문합 장치, 추간판, 골핀, 봉합 나사, 지혈 차단물, 클램프, 나사, 플레이트, 클립, 혈관 이식물, 조직 접착제 및 밀봉제, 조직 스캐폴드, 다양한 유형의 드레싱, 골 치환물, 관강내 장치, 및 혈관 지지체가 또한, 이러한 약물-장치 조합 접근법을 사용하여 환자에게 증진된 이점을 제공할 수 있었다. 혈관주위 랩은 단독으로, 또는 다른 의료 장치와 조합해서, 특히 유리할 수 있다. 혈관주위 랩은 추가의 약물을 치료 부위에 제공할 수 있다. 본질적으로, 임의의 유형의 의료 장치는, 단일한 용도의 상기 장치 또는 약제의 사용에 비하여 치료를 증진시키는 약물 또는 약물 조합물을 사용해 몇몇의 방식으로 코팅되거나 또는 로딩될 수 있다.

다양한 의료 장치에 더하여, 이들 장치 상의 코팅을 이용하여 하기를 포함하는 치료제 및 약제를 전달할 수 있다: 천연 산물, 예컨대 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피다이포도필로톡신(즉, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(닥티노마이신 (악티노마이신 D) 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고 아스파라긴을 자체적으로 합성하는 능력이 없는 세포를 배제하는 L-아스파라기나아제)를 포함하는 항증식제/항유사분열제; 항혈소판제, 예컨대 당단백질(glycoprotein; GP) ll_b/lll_a 저해제 및 비트로넥틴 수용체 길항제; 항증식/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민류 및 메틸멜라민류(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트류-부설판, 니트로소우레아류(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠류 - 다카르바지닌(DTIC); 항증식/항유사분열 항대사제, 예컨대 엽산 유사체(메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(플루오로우라실, 플록스우리딘, 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 저해제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 {클라드리빈}); 백금 배위 착물(시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 기타 저해제); 피브린용해제(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제 및 유로키나아제), 아스피린, 다이피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제(antimigratory agent); 항분비제(브레벨딘); 항염증제; 예컨대 부신피질 스테로이드류(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론, 베타메타손, 및 덱사메타손), 비스테로이드계 에이전트(살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세트아미노펜; 인돌 및 인덴 아세트산류(인도메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산류(톨메틴, 다이클로페낙, 및 케토롤락), 아릴프로피온산류(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산류(메페남산, 및 메클로페남산), 에놀릭산류(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물류(오라노핀, 오로티오글루코스, 금 티오말산나트륨); 면역억제제류: (사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 혈관신생제(angiogenic agent): 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 일산화질소 공여체; 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 이의 조합; 세포 주기 저해제, mTOR 저해제, 예컨대 시롤리무스, 에베로리무스 및 다른 라파마이신 유사체, 및 성장 인자 수용체 신호 전달 키나아제 저해제; 레티노이드; 사이클린/CDK 저해제; HMG 공효소 리덕타아제 저해제(스타틴); 및 프로테아제 저해제.

스텐트는 폐색을 완화시키기 위해 도관의 관강(lumen) 내에 남겨지는 관형 구조물로서 흔히 사용된다. 흔히, 스텐트는 비-팽창된 형태로 관강 내로 삽입된 다음, 자동적으로 또는 제2 장치의 도움으로 본래 장소에서 팽창된다. 전형적인 팽창 방법은 협착된 혈관 또는 신체 통로 내에서 부풀려져서, 혈관의 벽 구성성분과 관련된 폐색을 전단(shear) 및 방해하고 확대된 관강을 수득하는, 카테터-장착된 혈관성형술 풍선의 사용을 통해 발생한다. 그러나, 자기 팽창형 스텐트는 풍선을 필요로 하지 않고서 이용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따라 이용될 수 있는 예시적인 스텐트(100)를 예시한다. 팽창성 실린더형 스텐트(100)는, 혈관, 도관 또는 관강이 열려 있도록 하기 위해, 더욱 특히 혈관성형술 후 동맥 분절이 재협착되는 것을 보호하기 위해, 혈관, 도관 또는 관강 내에 놓이기 위한 창문형 구조물(fenestrated structure)을 포함한다. 스텐트(100)는 원주 방향으로 팽창될 수 있고, 원주 방향으로 또는 방사상으로 강성인 팽창된 구성으로 유지될 수 있다. 스텐트(100)는 축방향으로 가요성이고, 밴드에서 굴곡될 때 스텐트(100)는 임의의 외부적으로 돌출하는 구성요소 부분을 회피한다.

스텐트(100)는 일반적으로 제1 및 제2 단부를 포함하고, 그 사이에 중간 섹션을 갖는다. 스텐트(100)는 종축을 갖고, 복수의 종방향으로 배치된 밴드(102; band)를 포함하고, 여기서 각각의 밴드(102)는 종축에 평행인 라인 세그먼트(line segment)를 따라 일반적으로 연속적인 파형(wave)을 형성한다. 복수의 원주 방향으로 배열된 링크(104)는 실질적으로 관형인 구조로 밴드(102)를 유지한다. 본질적으로, 각각의 종방향으로 배치된 밴드(102)는 짧은 원주 방향으로 배열된 링크(104)에 의해 인접 밴드(102)에 복수의 주기적인 위치에서 연결된다. 각각의 밴드(102)와 관련된 파형은 중간 섹션에서 대략 동일한 기본 공간 주파수를 갖고, 밴드(102)는 그와 관련된 파형이 대체로 위상이 서로 일치하도록 일반적으로 정렬되게 배치된다. 도면에 도시한 바와 같이, 각각의 종방향으로 배열된 밴드(102)는 인접 밴드(102)에 대한 링크가 있기 전에 대략 2 사이클에 걸쳐 파형을 이룬다.

스텐트(100)는 많은 방법을 이용해 제작될 수 있다. 예를 들어, 스텐트(100)는 레이저, 방전 밀링(electric discharge milling), 화학적 에칭 또는 기타 수단을 사용해 가공될 수 있는 중공(hollow) 또는 형성된 스테인레스강 튜브로부터 제작될 수 있다. 스텐트(100)를 신체 내에 삽입하고, 비팽창된 형태로 원하는 부위에 놓는다. 예시적인 일 실시 형태에서, 팽창은 풍선 카테터에 의해 혈관에서 작용될 수 있으며, 여기서 스텐트(100)의 최종 직경은 스텐트의 디자인(팽창비)뿐만 아니라 사용되는 풍선 카테터의 직경의 함수이다.

본 발명에 따른 스텐트(100)는, 예를 들어, 니켈 및 티타늄 또는 스테인레스강의 적절한 합금을 포함하는, 형상-기억(shape-memory) 물질로 구체화될 수 있음을 알아야 할 것이다. 스테인레스강으로부터 형성된 구조물은 소정의 방식으로 스테인레스강을 구성함으로써, 예를 들어, 스테인레스강을 땋은 구성(braided configuration)으로 꼼으로써 자기 팽창성으로 제조될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 스텐트(100)를 형성한 후에, 이를 압축시켜서, 혈관 또는 다른 조직 내에서 삽입 수단에 의해 스텐트가 삽입될 수 있도록 하기에 충분히 작은 공간을 차지하게 할 수 있으며, 여기서 삽입 수단에는 적합한 카테터, 또는 가요성 봉(rod)이 포함된다. 카테터로부터 빠져 나올 때, 스텐트(100)는 원하는 구성으로 팽창하도록 구성될 수 있으며, 여기서 팽창은 자동적이거나, 또는 압력, 온도 또는 전기적 자극의 변화에 의해 촉발된다.

도 2는 도 1에 예시된 스텐트(100)를 약간 변경하여 이용하는 본 발명의 예시적인 실시 형태를 예시한다. 예시된 바와 같이, 스텐트(100)는 하나 이상의 저장기(106)를 포함하도록 변경될 수 있다. 각각의 저장기(106)는 원하는 바에 따라 열리거나 또는 닫힐 수 있다. 이들 저장기(106)는 전달될 약물/약물 조합물이 유지되도록 특별히 디자인될 수 있다. 스텐트(100)의 디자인과는 상관없이, 치료되는 상태에 대해 효과적인 투여량을 제공하기에 충분한 농도 및 충분한 특이성으로 약물/약물 조합물 투여량을 적용하는 것이 바람직하다. 이러한 면에서, 밴드(102) 내 저장기 크기는 바람직하게는 약물/약물 조합물 투여량을 원하는 위치에서 그리고 원하는 양으로 적절하게 적용하기 위한 크기로 조절된다. 그러나, 도 1에 도시된 스텐트가 약물/약물 조합물의 전달에 또한 이용될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 예를 들어, 스텐트의 표면은 약물/약물 조합물로 직접적으로 코팅되거나 또는 스텐트의 표면에 부착된 중합체성 매트릭스의 일부로서 코팅될 수 있다. 다시 말하면, 스텐트 표면 코팅은 약물 전달 저장소(depot)이거나 또는 약물 전달 저장소로서 작용한다.

도 3은 다른 예시적인 팽창성 의료 장치를 도시하는데, 이는 팽창성 의료 장치에 의해 조직으로 또는 혈류 내로 전달하기 위한 효과제를 함유하는 복수의 쓰루홀을 갖는다. 도 3에 나타낸 팽창성 의료 장치(300)는 재료의 튜브로부터 절단되어 실린더형 팽창성 장치를 형성한다. 팽창성 의료 장치(300)는 복수의 가교 요소(304)에 의해 상호연결된 복수의 실린더형 섹션(302)을 포함한다. 가교 요소(304)는 조직 지지 장치가 맥관 구조의 일그러진 통로를 통해 배치 부위로 통과할 때 축방향으로 굴곡될 수 있게 하고, 지지될 관강의 만곡부에 맞춰질 필요가 있을 때 장치가 축방향으로 굴곡될 수 있게 한다. 각각의 실린더형 섹션(302)은 연성 힌지(ductile hinge; 308) 및 원주 방향 스트럿(310)에 의해 상호 연결되는 긴 스트럿(306)들의 네트워크에 의해 형성된다. 의료 장치(300)의 팽창 동안, 연성 힌지(308)는 변형되지만 스트럿(306)은 변형되지 않는다.

도 3에서 도시된 바와 같이, 긴 스트럿(306) 및 원주 방향 스트럿(310)은 개구(312)를 포함하고, 이 개구 중 일부 또는 전부는 팽창성 의료 장치가 이식되는 관강에 전달될 효과제를 함유한다. 또한, 장치(300)의 다른 부분, 예컨대 가교 요소(304)는 도 4에 예시된 바와 같이 개구를 포함할 수 있다. 도 4에 예시된 장치(400)에서, 가교 요소(402)는 추가의 개구 또는 저장기(404)를 수용하도록 도 3에 예시된 것으로부터 변경된 디자인을 갖는다. 바람직하게는, 가교 요소(402) 내의 개구 또는 저장기(404) 및 장치(400)의 나머지 부분 내의 개구 또는 저장기(406)는 장치(400)의 비변형 부분 내에 제공되어서, 상기 개구가 비변형되게 하고, 효과제는 장치의 팽창 동안 파단되거나, 배출되거나, 또는 달리 손상될 위험 없이 전달된다.

도 3에 예시된 본 발명의 스텐트의 예시적인 실시 형태는 효과제의 개구(312) 내에서의 배치를 최적화하기 위해 유한 요소 분석 및 기타 기술을 사용함으로써 추가로 개선될 수 있다. 기본적으로는, 개구(312)의 형상 및 위치는 연성 힌지(308)에 대해 스트럿의 상대적으로 높은 강도 및 강성을 유지하면서 공극(void)의 부피를 최대화하도록 변경될 수 있다. 전형적으로, 개구(312)는 임의의 응용에 있어서 100% 미만으로 충전된다.

본 발명의 예시적인 실시 형태에 따르면, 단일 효과제가 스텐트 내의 저장기 또는 홀 내에 로딩되거나 또는 이의 표면 상에 코팅될 수 있다. 게다가, 다중 효과제가 스텐트 내의 저장기 또는 홀 내에 로딩되거나 또는 이의 표면 상에 코팅될 수 있다. 도 3과 관련하여 상기에 기재된 바와 같이 약물 또는 에이전트의 방출에 있어서의 저장기 또는 홀의 사용은 상이한 효과제들이 더욱 용이하게 사용되게 하고, 이외에도 본 명세서에 기술된 다수의 이점을 제공한다. 상이한 약물을 포함하는 상이한 효과제는 스텐트 내 상이한 개구 내에 배치될 수 있다. 이는 임의의 원하는 전달 패턴으로 그리고 독립적인 약물 방출 속도 프로파일로 단일 스텐트로부터 2가지 이상의 효과제가 전달되게 한다. 대안적으로, 동일한 약물을 상이한 농도로 포함하는 상이한 효과제가 상이한 개구 내에 배치될 수 있다. 이는, 비-균일한 장치 구조를 갖는 조직에 약물이 균일하게 분포되게 할 수 있다.

본 명세서에 개시된 장치 내에 제공된 2가지 이상의 상이한 효과제들은 (1) 상이한 약물들; (2) 상이한 농도들의 동일 약물; (3) 방출 동역학적 특성이 상이한, 즉 매트릭스 침식률이 상이한 동일 약물; 또는 (4) 상이한 형태의 동일 약물을 포함할 수 있다. 상이한 방출 동역학적 특성을 갖는 동일한 약물을 포함하는 제형화된 상이한 효과제들의 예는 상이한 형상의 용출 프로파일을 달성하기 위해 상이한 담체를 사용할 수 있다. 상이한 형태의 동일 약물의 일부 예에는 다양한 친수성 또는 친유성을 갖는 형태의 약물이 포함된다.

조직의 상이한 정의된 영역에서 또는 혈류 내에서 상이한 약물 농도를 달성하기 위해 상이한 개구 내에서 상이한 효과제를 사용하는 것 외에도, 상이한 효과제의 상이한 개구에의 로딩을 사용하여, 팽창성 의료 장치가, 팽창된 구성으로 개구의 비-균일한 분포를 갖는 경우에 전달되는 효과제의 더욱 고른 공간적인 분포를 제공할 수 있다.

상이한 개구 내 상이한 약물을 징검다리 또는 교차 방식으로 사용하는 것은, 동일 중합체/약물 기질 조성물 내에서 조합된다면 전달가능하지 않을 수 있는 2개의 상이한 약물의 전달을 가능하게 한다. 예를 들어, 약물 자체는 바람직하지 못한 방식으로 상호작용할 수 있다. 대안적으로, 2가지의 약물은 매트릭스의 형성을 위한 동일한 중합체와, 또는 중합체/약물 매트릭스를 개구 내로 전달하기 위한 동일한 용매와 상용성이 아닐 수 있다.

도 3의 스텐트 내의 개구가 쓰루홀이라면, 하나 이상의 효과제를 개구에 로딩하는 구성을 이용하여 하나 이상의 효과제가 예를 들어 주로 팽창성 의료 장치의 관강 쪽으로 또는 관강에서 떨어진 쪽으로 방출되는 방향을 결정할 수 있다. 혈관벽의 처리를 위한 팽창성 의료 장치의 벽 쪽 또는 관강에서 떨어진 쪽으로의 상이한 효과제들의 전달에 더하여, 효과제들을 팽창성 의료 장치의 관강 쪽으로 전달하여 혈전증을 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 에이전트들을 이식 부위의 하류의 장기의 치료를 위하여 혈류 내로 직접적으로 그리고 국소적으로 전달할 수 있으며, 이는 후속적으로 상세하게 토의되는 바와 같다. 장치의 관강 쪽으로부터 혈류 내로 전달되는 약물은 장치의 근위 단부, 장치의 원위 단부 또는 장치의 원하는 특정 영역에 위치할 수 있다.

팽창성 의료 장치 내의 상이한 개구들 내에 효과제들을 로딩하는 방법에는 디핑(dipping) 및 코팅과 같은 공지된 기술, 및 또한 공지된 압전 마이크로-제팅 기술이 포함될 수 있다. 마이크로-주입 장치는 컴퓨터로 제어되어 공지된 방식으로 팽창성 의료 장치 상의 정확한 위치에 하나 이상의 액상 제형화 효과제들의 정확한 양을 전달할 수 있다. 예를 들어, 이중 에이전트 제팅 장치 또는 공정은 2가지의 에이전트를 개구 내에 동시에 또는 순차적으로 전달할 수 있다. 효과제가 팽창성 의료 장치 내 통과 개구 내로 로딩될 때, 통과 개구의 관강 측은 효과제가 용매와 같은 액체 형태로 전달되게 할 수 있는 탄성 맨드릴(mandrel)에 의해 로딩 동안에 차단될 수 있다. 효과제는 또한 수동 주입 장치에 의해 로딩될 수 있다.

본 발명에 따르면, 선택적 아데노신 수용체 작용제를 포함하는 홀 또는 저장기를 갖는 스텐트가 본 명세서에 개시된다. 그러나, 스텐트는 선택적 아데노신 수용체 작용제로 표면 코팅될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 예를 들어, 선택적 아데노신 수용체 작용제는 장치의 표면에 직접적으로 도포될 수 있거나 또는 중합체 매트릭스와 혼합되고 그 후 장치의 표면에 부착될 수 있다. 게다가, 다른 의료 장치, 예를 들어 혈관성형술 풍선을 선택적 아데노신 수용체 작용제로 표면 코팅하고 이를 이용하여 스텐트 또는 다른 관광내 스캐폴드를 이용하거나 이용하지 않고서 에이전트를 원하는 치료 위치에 국소적으로 전달할 수 있다. 저장기들을 갖는 스텐트를 이용할 때, 다양한 방출 속도 및 다양한 에이전트 농도 또는 용량을 성취하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 약물은 상이한 시기에 및/또는 시간에 따라 상이한 투여량으로 선택적으로 방출될 수 있다. 이는 상이한 농도들의 동일한 약물 및/또는 상이한 형태들의 동일한 약물을 이용함으로써 약물의 용출 속도를 변경시킬 수 있는 물질을 상이한 저장기들에 충전시킴으로써 성취될 수 있다.

아데노신 수용체는 A₁, A_2A, A_2B 및 A₃으로 표기되는 4가지 구성원의 하위패밀리의 G 단백질 커플링 수용체를 포함한다. 상기 4가지 하위유형 각각은 선택적 작동제들을 가지며, 상기 작동제는 한 다스가 넘는 것들이 있고, 다양한 상태의 치료용으로 임상 시험을 받고 있거나 또는 임상 시험 중에 있었다. 본 명세서에 기재된 예시적인 실시 형태에서, 선택적 아데노신 수용체 작용제는 아데노신 A_2A 수용체 작용제이다. 그러나, 다른 선택적 아데노신 수용체 작용제가 이용될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다.

아데노신 A_2A 수용체 작용제의 국소 전달용의 스텐트 또는 다른 이식가능 의료 장치를 이용하여 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시킬 수 있다. 급성 심근 경색 후 가능한 한 빨리, 아데노신 A_2A 수용체 작용제를 포함하는 그리고 상기 작동제를 전달할 수 있는 스텐트 또는 다른 적합한 장치를 경색 야기의 원인이 되는 폐색을 갖는 혈관 내에 위치시킨다. 일단 적소에 두어지면, 스텐트 또는 다른 관강내 장치는 폐색이 제거되고 심장의 특정 지역, 영역 또는 조직 볼륨으로의 혈액 유동이 재확립되도록 배치된다. 후속적으로 상세하게 기재되는 주어진 시간에 걸쳐, 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 심근 손상의 수준을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 스텐트 또는 다른 장치로부터 하류 관상 동맥 혈액 유동 내로 저산소성 심장 조직 내로 용출된다.

아데노신 A_2A 수용체 작용제의 조기의 그리고 지속적인 방출은 심근 손상을 감소시켜서 경색된 심근 조직의 크기 또는 양을 감소시키고/시키거나, 근육세포 사멸 수준을 감소시키고/시키거나, 재관류 손상 정도를 감소시키고/시키거나, 근육 모세관층에 있어서 더 많은 기능을 보존하고/하거나 소위 "비재류" 상태를 완화시킬 수 있으며, 이는 다시 경색 후 심박출량, 박출률 및 심벽 운동을 개선시켜야 한다. 상기 스텐트 또는 다른 장치로부터의 저산소 조직으로의 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달은 폐색된 혈관이 장치의 배치에 의해 열리게 된 직후 시작되거나 (재관류), 또는 더욱 구체적으로는, 장치로부터의 에이전트의 전달은 혈액이 치료제를 운반함에 따라 혈액 유동이 치료 부위의 조직에 대하여 재확립될 때가지는 시작되지 않을 것이다. 약물 용출 스텐트 또는 저장기 용출식 스텐트의 경우, 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달은 스텐트의 팽창 및 풍선의 제거시에 바로 시작될 것인데, 이는 상기 작동제가 용출되게 할 것이다. 자기 확장형 스텐트가 이용될 경우, 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달은 스텐트의 배치 및 혈액과의 접촉시에 시작될 것이다.

위험한 상태의 조직으로의 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 국소 전달은 1 내지 72시간의 기간 동안 동맥이 다시 관형성되는 시점으로부터 계속될 수 있다. 바람직하게는, 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 경색 후 4 내지 24시간의 기간 동안 전달된다. 주어진 시간 기간에 걸쳐 저산소 조직에 전달되는 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 양은 최대 약 2 밀리그램 또는 2000 마이크로그램이다. 본 발명에서 이용되는 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 바람직하게는 활성이 아데노신 그 자체보다 더 큰 고효능 아데노신 A_2A 수용체 작용제, 예를 들어 피지엑스헬쓰 엘엘씨(PGxHealth LLC)로부터 입수가능한 ATL-359이다. 다른 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 ATL-1222 및/또는 ATL-146e를 포함하며, 이들 둘 모두는 피지엑스헬쓰 엘엘씨로부터 또한 입수가능하다. 스텐트 내에 로딩될 치료제 복합체뿐만 아니라 용출 프로파일에 대한 상세한 설명도 후속적으로 기술된다.

아데노신은 관상 동맥 혈관 확장제 특성, 항염증 특성, 허혈성 예비컨디셔닝의 매개체의 특성 및 비재류 및 경색 크기의 감소의 특성을 비롯하여 다수의 특성을 갖는다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 관상 동맥 관류를 향상시키고 경색 크기를 감소시키는 잠재력을 갖는 관상 동맥 혈관 확장제로서 아데노신보다 100배 초과로 더 효능이 강한 아데노신 수용체 작용제가 확인되었다. 그러나, 본 명세서에 기술되어 있는 아데노신 수용체 작용제는 뇌를 비롯하여 신체의 다른 곳의 허혈 조직을 치료하도록 국소 전달될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다.

전형적인 약물 용출 장치에서, 약물은 다수의 구성성분, 예를 들어 중합체와 혼합된다. 다수의 생체적합성 중합체가 이용될 수 있다. 저장기 공동 내에 약물을 유지하고 약물의 용출 속도를 조정하는 역할을 하는 중합체는 바람직하게는 생체재흡수성 중합체이다. 생체재흡수성 중합체의 예에는 폴리-α-하이드록시산 에스테르, 예를 들어 폴리락트산(PLLA 또는 DL-PLA), 폴리글리콜산, 폴리락틱-코-글리콜산(polylactic-co-glycolic acid; PLGA), 폴리락트산-코-카프로락톤, 폴리(블록-에틸렌 옥사이드-블록-락티드-코-글리콜라이드) 중합체(PEO-블록-PLGA 및 PEO-블록-PLGA-블록-PEO); 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리 (블록-에틸렌 옥사이드-블록-프로필렌 옥사이드-블록-에틸렌 옥사이드), 폴록사머(Poloxamer); 폴리비닐 피롤리돈(PVP); 폴리오르토에스테르(POE); 다당류 및 다당류 유도체, 예를 들어 폴리하이알루론산, 헤파린, 폴리(글루코스), 폴리(알긴산), 키틴, 키토산, 키토산 유도체, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스; 폴리펩티드, 및 단백질, 예를 들어 폴리라이신, 폴리글루탐산, 알부민; 폴리언하이드라이드(polyanhydride); 폴리하이드록시 알코노에이트, 예를 들어 폴리하이드록시 발레레이트, 폴리하이드록시 부티레이트 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

도 5는 본 발명에 따른 약물 용출 스텐트의 일부분의 도시적 측면도. 치료제 또는 약물 전달 패턴이 상기에 기재된 바와 같이 많은 상이한 상황 또는 치료 시나리오에 맞춰질 수 있더라도, 설명의 용이성을 위해, 인접 저장기는 2가지의 상이한 약물을 포함하는 것으로 기재된다. 약물 용출 스텐트(500)는 2개의 저장기(502, 504)를 포함하는 것으로 예시되고, 하나의 저장기는 제1 조성물(506)로 충전되고, 다른 하나의 저장기는 제2 조성물(508)로 충전된다. 장벽층(510)을 스텐트(500)의 관강 쪽에 위치시켜 제1 조성물(506)이 주로 혈관벽 쪽으로 그리고 혈관벽을 포함하는 조직 내로 용출되게 할 수 있으며, 이는 화살표(512)로 예시된 바와 같다. 장벽층(514)을 관강에서 떨어진 쪽의 스텐트(500) 상에 위치시켜 제2 조성물(508)이 주로 혈관의 관강 쪽으로 그리고 혈류 내로 용출되게 할 수 있으며, 이는 화살표(516)로 나타낸 바와 같다. 도시된 바와 같이, 장벽층들의 사용은 용출의 방향을 제어하는 데 용이하게 이용될 수 있다. 본 발명에 있어서, 본 명세서에 기술된 이유로, 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 심장과 같은 장기의 하류측 치료를 위하여 혈류 내로, 그리고 바람직하게는 이전에 폐색된 혈관에 의해 관류되거나 또는 공급되는 심장의 영역 내로 용출되는 것이 바람직하다.

도 5는 개구 내의 별개 영역들로서의 장벽층들 및 조성물들을 예시하지만; 이들 영역은 상이한 영역들의 블렌딩 및 이를 포함하는 물질에 의해 형성된다는 점에서 전적으로 별개의 영역인 것은 아님을 이해해야 한다. 따라서, 장벽층이 주로, 이용되는 제조 방법에 따라 약물이 없는 중합체이더라도, 후속 영역의 약물 중 일부 소량은 상기 장벽 영역 내로 혼입될 수 있다.

상기에 기재된 바와 같이, 스텐트의 저장기는 많은 방식으로 충전 또는 로딩될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 조성물은 2개의 분리된 및 연속적인 일련의 단계에서 저장기 벽 또는 저장기 내로 충전 또는 로딩되며, 상기 단계는 우선 유체 충전 용액 조성물을 저장기 내에 침적시키고, 두번째로 실질적으로 모두는 아니라면, 대부분의 충전 용액 용매를 증발시키는 것을 포함한다. 용매가 없는 것이 이상적인 상황이지만; 현재의 공정 및 재료는 잔류 용매 믹스가 절대적으로 없는 것으로 이어지는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 조성물은 충전 용액 조성물로부터 실질적으로 모든 용매 및 바람직하게는 용매 모두를 제거한 후, 저장기에 남아 있는 고체 물질이다.

아데노신 A_2A 수용체 작용제를 포함하는 고체 조성물의 형성에 사용되는 유체 조성물은 생체재흡수성 또는 생체흡수성 중합체, 바람직하게는 폴리(락티드-코-글리콜라이드), PLGA, 중합체, 적합한 용매, 예를 들어 다이메틸 설폭사이드, DMSO, 또는 N-메틸 피롤리돈, NMP, 아데노신 A_2A 수용체 작용제, 예를 들어 ATL-359 및 선택적으로 안정제 또는 산화방지제, 예를 들어 BHT를 포함한다. DMSO 및 NMP에 대한 대안물은 다이메틸 아세트마이드(DMAc) 또는 다이메틸 포름아미드(DMF)를 포함한다. DMSO가 바람직하며, 그 이유는 ATL-359가 DMSO의 존재 하에서 더욱 안정하고 DMSO는 더욱 생물 친화적인 용매이기 때문이다.

침적되는 각각의 순차적인 유체 조성물은 동일한 성분을 포함할 수 있거나, 또는 순차적인 충전 용액은 상이한 성분을 포함하는 충전 용액으로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 제1 시리즈의 충전 용액 침적물은 중합체, 치료제 및 용매를 포함하며, 이는 각각의 충전 단계 후 건조된다. 이러한 방법의 일부는 주요 치료제 구조체의 형성 또는 구성을 초래한다. 제2 시리즈의 충전 용액 침적물은 단지 중합체 및 용매를 포함하고, 이는 각각의 충전 단계 후 건조된다. 이러한 제조 순서는, 저장기의 관강면의 영역에 더 높은 농도의 ATL-359, 및 각각의 저장기의 관강에서 떨어진 면의 영역에 상대적으로 더 낮은 농도의 ATL-359가 존재하는 저장기 조성물을 생성할 것이다. 상기 상세히 기재된 바와 같이, 그러한 구성은 관강면과 비교해 관강에서 떨어진 면에 약물이 용출되는 것에 대해 더 높은 저항성 또는 더 긴 통로를 생성하고, 따라서 실질적으로 모든 ATL-359는 스텐트의 관강 쪽으로 그리고 동맥 혈류 내로 전달되게 해야 한다. 다시 말하면, 주로 관강 방향으로 ATL-359를 전달하는 저장기는, 관강에서 떨어진 스텐트 표면 상의 그리고 그 근처의 저장기의 볼륨에 주로 중합체 및 소량의 ATL-359가 포함될 것이고, 한편, 관강면의 또는 그 근처의 동일한 저장기의 볼륨에 주로 ATL-359 및 작은 비율의 중합체가 포함되게 할 디자인을 갖게 될 것이다.

저장기 내의 아데노신 A_2A 수용체 작용제 조성물은 바람직하게는 아데노신 A_2A 수용체 작용제, 생체재흡수성 중합체, 용매 및 선택적으로 안정화제를 포함하며, 서로에 대하여 소정 비율로 존재할 것이다. 바람직하게는, 약물 용출 스텐트로부터 이용가능한 ATL-359의 총 용량 또는 총량은 10 내지 2000 마이크로그램, 그리고 더 바람직하게는 30 내지 450 마이크로그램이며 (3.5 × 17 ㎜ 스텐트의 경우), 이는 3.5 × 17 ㎜ 스텐트에 의하면 동맥 조직 면적 1 제곱밀리미터당 0.2 내지 2.75 마이크로그램일 것인데, 여기서 동맥 조직의 면적은 직경 및 길이가 동맥 내에 배치된 팽창 스텐트의 직경 및 길이인 이론적인 실린더의 표면적으로 정의된다. ATL-359 또는 다른 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 전달되는 총 용량은 스텐트 직경 및 길이에 의해 조정될 것이다.

상기 나타낸 바와 같이, 조성물에서 이용되는 생물재흡수가능한 중합체는 PLGA를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은, 중합체 사슬 내 락티드 대 글리콜라이드 잔기의 몰비(L:G)가 약 85:15 내지 약 65:35인 PLGA 중합체를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 조성물은, 중합체 사슬 내 락티드 대 글리콜라이드 잔기의 몰비(L:G)가 약 80:20 내지 약 70:30인 PLGA 중합체를 포함한다. PLGA는 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 0.9 dL/g 범위의 고유 점도를 갖는다. 예시적인 실시 형태에서, 조성물은 PLGA 중합체를 포함하며, 여기서 중합체 사슬 중 락티드 대 글리콜라이드의 몰비(L:G)는 약물 조성물 및 장벽층 둘 모두에서 75/25이며, 이때 고유 점도는 약물 조성물에 있어서 0.68이고 장벽층에 있어서 0.21이다. D/P 비로 표기되는, ATL-359 대 PLGA의 중량비는 바람직하게는 95/5 (볼륨 캡(volume cap)이 4%이고, 85.7/14.3의 총 D/P에 대해 3.5 × 17 ㎜의 스텐트 상에서의 용량이 약 523 마이크로그램임) 내지 약 60/40 (캡이 18%이고, 47.5/52.5의 총 D/P에 대해 용량이 275 마이크로그램임)의 범위 내에 있다. 이들 값은 용량 및 스텐트 크기에 의해 조정가능하다. 모든 비는 중량%이다.

목적을 충족시키기 위해 상기-기술된 구성성분 용액을 제조하기 위해, 적합한 용매가 필요하다. 다이메틸 설폭사이드, DMSO가 바람직한 용매이며, 이는 바람직하게는 DMSO 충전 용액의 총 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 범위의 ATL-359의 양으로 이용된다. 더욱 더 바람직하게는 ATL-359는 DMSO 충전 용액의 총 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 범위의 양으로 이용된다. 더욱 더 바람직하게는 ATL-359는 DMSO 충전 용액의 총 중량에 대하여 약 15 중량% 내지 약 21 중량%의 범위의 양으로 이용된다.

각각의 약물에 대한 약물 로딩 또는 투여량은 상기 나타낸 것을 포함하여 많은 방식으로 표현될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 바람직한 예시적인 실시 형태에서, 투여량 범위는 표준 3.5 ㎜ × 17 ㎜ 스텐트 크기를 기준으로, 약물 중량의 네스티드(nested) 절대 범위로서 표현될 수 있다. 이러한 방식으로, 투여량 범위는 스텐트 크기 및 저장기 계수를 사용해 규모화될 것이다. 예를 들어, 3.5 ㎜ × 17 ㎜ 스텐트 크기에서, 구멍 또는 저장기의 수는 585 개이다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 주어진 크기의 스텐트에 대한 저장기의 수는 2.5 ㎜ × 8 ㎜ 스텐트에 대해 211 개 저장기, 3.0 ㎜ × 8 ㎜ 스텐트에 대해 238 개, 3.5 ㎜ × 8 ㎜ 스텐트에 대해 290 개 저장기, 2.5 ㎜ × 12 ㎜ 스텐트에 대해 311 개 저장기, 3.0 ㎜ × 12 ㎜ 스텐트에 대해 347 개, 3.5 ㎜ × 12 ㎜ 스텐트에 대해 417 개 저장기, 2.5 ㎜ × 17 ㎜ 스텐트에 대해 431 개 저장기, 3.0 ㎜ × 17 ㎜ 스텐트에 대해 501 개, 2.5 ㎜ × 22 ㎜ 스텐트에 대해 551 개 저장기, 3.0 ㎜ × 22 ㎜ 스텐트에 대해 633 개 저장기, 3.5 ㎜ × 22 ㎜ 스텐트에 대해 753 개 저장기, 2.5 ㎜ × 28 ㎜ 스텐트에 대해 711 개 저장기, 3.0 ㎜ × 28 ㎜ 스텐트에 대해 809 개, 3.5 ㎜ × 28 ㎜ 스텐트에 대해 949 개 저장기, 2.5 ㎜ × 33 ㎜ 스텐트에 대해 831 개 저장기, 3.0 ㎜ × 33㎜ 스텐트에 대해 963 개 저장기, 및 3.5 ㎜ × 33 ㎜ 스텐트에 대해 1117 개 저장기를 포함할 수 있다.

도 6은 맨금속 스텐트를 통한 혈액 유동과 비교하여 혈류 내로 ATL-359를 방출하는 스텐트를 통한 개선된 혈액 유동을 그래프로 예시한다. 곡선(602)은 맨금속 스텐트를 통한 혈액 유동량 측정치이며, 곡선(604)은 ATL-359를 용출시키는 스텐트를 통한 혈액 유동량 측정치이다. 두 곡선의 비교로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 스텐트로부터 방출되는 ATL-359는 유의하게 더 많은 혈액 유동량으로 이어진다.

곡선들(602, 604)을 생성하는 데이터는 마취시킨 집돼지를 포함하는 실험 프로토콜의 결과였다. 이 실험에서, 아이소플루란 가스를 이용하여 마취시킨 돼지에서 대퇴부 접근을 통하여 형광투시법 하에서 단일 스텐트(3.0 × 17㎜)를 중간-LAD 관상 동맥 내로 이식하였다. 총 9마리의 돼지를 이용하였다. 돼지 중 6마리에서, 스텐트는 상기에 기재된 바와 같이 ATL-359를 함유하며, 나머지 3마리 돼지에서 ATL-359가 없다는 것을 제외하고는 동일한 스텐트를 이용하였다. 일단 스텐트가 이식되면, 계속적인 혈류역학적 기록을 4시간 동안 수행하였으며, 이때 그 결과를 도 6에 예시하였다.

다른 선택적 작동제는 셀로데노손(Selodenoson; DTI0009), 테카데노손(Tecadenoson; CVT-510), CVT-2759, 비노데노손(Binodenoson; MRE0470), 레가데노손(Regadenoson; CVT-3146), MRE0094, BAY-60-6583), CF101 (IB-MECA), CF102 (CI-IB-MECA), CF502 (MRS3558) 및 AMP-579를 포함한다.

본 발명의 약물 용출 스텐트를 이용하여 상기에 기술된 다수의 질환 상태를 치료할 수 있으며, 상기 질환 상태는 재협착, 혈전증, 급성 심근 경색, 재관류 손상, 모세관 비재류 상태 및 허혈성의 관련 상태를 포함한다. 아데노신 A_2A 수용체 작용제의 사용에 더하여, 다른 약물이 장치에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 항혈전제, 예를 들어 헤파린, 실로스타졸 또는 티로피반이 첨가될 수 있다. 추가의 약물이 코팅제로서, 또는 저장기 내에 포함될 수 있다. 많은 약물 및 저장기 조합물, 뿐만 아니라 코팅제가 장치를 특정 질환 상태에 맞추도록 이용될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 예를 들어, 평활근 세포 성장의 공지된 효과적인 저해제인 시롤리무스를 선택적 아데노신 수용체 작용제와 조합하여 이용하여 재협착 치료에 효과적인 수단을 제공할 수 있다. 구체적으로, 도 5에 예시된 스텐트에 있어서, 라파마이신을 혈관벽 내로 전달할 수 있는 반면, 아데노신 수용체 작용제는 혈류 내로 전달할 수 있다. 이러한 상기 장치를 이용하여, 헤파린 또는 유사 약물을 저장기외 표면(non-reservoir surface)에 부착시킬 수 있고, 따라서 단일 장치를 이용하여 재협착, 저산소 조직 및 혈전증을 치료할 수 있다.

다른 예시적인 실시 형태에 따르면, 추가의 치료제들은 조합되어 이용되어 급성 심근 경색, 허혈 및/또는 재관류 손상과, 다른 손상 관련 상태, 예를 들어 재협착을 치료할 수 있다. 스텐트 또는 다른 적합한 장치로부터의 전달을 통한 본 명세서에 개시된 상기 하나 이상의 에이전트의 도입을 통하여, 에이전트들의 조합물은 국소적 표적 세포(평활근, 내피 세포, 염증 세포 및 심장 근육 세포)에서의 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 세포내 수준을 증가시킬 수 있다. cAMP 수준의 상승은 평활근 혈관 확장과, 증식의 저해, 감소된 혈소판 활성화, 감소된 염증 및 수축력 증가(positive inotropy)와 관련된다. cAMP를 증가시키는 에이전트는 cAMP의 5'-AMP로의 효소적 분해를 저해하는 포스포다이에스테라아제 저해제(PDEi), 및 ATP의 cAMP로의 전환에 책임이 있는 아데닐 사이클라아제의 활성화에 관계된 아데노신 A_2A 수용체 작용제를 포함한다. PDEi를 상기에 기재된 아데노신 A_2A 수용체 작용제와 함께 그리고 라파마이신과 함께 이용하여 단독의 개별 에이전트의 사용을 능가할 수 있는 효과를 성취할 수 있으며, 이는 후속적으로 상세하게 설명되는 바와 같다.

바람직하게는, 스텐트 또는 다른 장치로부터의 PDEi의 전달의 개시는 약물 용출 스텐트 또는 저장기 용출식 스텐트의 배치 및 급성 심근 경색 이벤트에서 영향을 받은 관상 혈관계로의 혈액 유동의 복구 직후 또는 바로 직후일 것이다. 스텐트 또는 다른 의료 장치로부터의 PDEi의 전달은 바람직하게는 허혈 조직으로의 개선된 혈액 유동 분포, 경색된 또는 괴사성으로 된 심장 조직의 양의 감소, 스텐트 또는 다른 장치에 의한 폐색 관상 동맥의 개방에 의해 혈액 유동이 영향을 받은 조직에 대하여 재확립될 때 일어나는 소위 재관류 손상에 있어서의 손상의 정도의 감소, 및 조직에 대한 장기간 허혈-관련 영향의 감소로 이어질 것이다. 또 다시, 본 명세서에 개시된 장치 및 치료제는 다른 장기의 치료에서 이용될 수 있음을 주지하는 것이 중요하다.

제III형 포스포다이에스테라아제 저해제, 또는 PDE-III 활성 화합물은 더욱 작은 세동맥 및 모세관과 심근 조직을 포함하는 관상 혈관에 있어서 가장 큰 효과를 제공할 것으로 예상되는 PDEi의 하위세트이다. 이들 에이전트는 실로스타졸, 밀리논, 이남리논, 실로스타미드, 사테리논, 모타피존, 릭사지논, 에녹시몬(페녹시몬), 이마조단, 피모벤단을 포함한다. 훨씬 덜 바람직하지만 유용성을 가질 수 있는 비특이적 활성 PDE 화합물은 테오필린 및 아미노필린을 포함한다. 또한 유용성을 가질 수 있는 PDE-V 활성 화합물 (사이클릭 GMP 특이적 포스포다이에스테라아제 저해제)은 실데나필 및 타달라필을 포함한다. 바람직하게는, PDEi는 제III형 PDEi이며, 더 바람직하게는 PDEi는 하기에 상술된 바와 같이 다른 효과를 갖는 실로스타졸이다.

하기에 기술되어 있는 예시적인 실시 형태에서, 라파마이신과 실로스타졸의 사용은 저장기 용출식 스텐트와는 대조적으로 약물 코팅된 스텐트에 의한 것이다. 게다가, 상이한 중합체들이 약물 매트릭스용으로 이용된다. 그러나, 상기에 기재된 바와 같이, 아데노신 A_2A 수용체 작용제와 조합하여 이들 두 약물을 사용하는 것은 본 명세서에 기재되고 예시된 바와 같이 저장기 용출식 스텐트에 의해 동일하게 잘 작용할 것임을 주지하는 것이 중요하다. 다시 말하면, 라파마이신, 실로스타졸 및 선택적 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 원하는 치료 효과를 성취하기 위하여 저장기들 내로 임의의 원하는 조합으로 로딩될 수 있으며, 이는 후속적으로 상세하게 설명되는 바와 같다. 하기에 기술된 예시적인 실시 형태들은 재협착 및 혈전증의 치료에 있어서의 라파마이신과 PDEi의 조합물의 유효성을 예시한다.

라파마이신은 미국 특허 제3,929,992호에 개시된 바와 같이 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 거대환식 트라이엔 항생제이다. 무엇보다도 라파마이신은 생체내에서 혈관 평활근 세포의 증식을 저해한다. 따라서, 라파마이신은, 특히 생물학적으로 또는 기계적으로 매개된 혈관 손상 후, 또는 포유류가 그러한 혈관 손상으로 고통받게 만들 조건 하에서, 포유류에서 내막 평활근 세포 과형성, 재협착 및 혈관 폐색을 치료하는 데 이용될 수 있다. 라파마이신은 평활근 세포 증식을 저해하는 기능을 하며, 혈관벽의 재내피화를 간섭하지 않는다.

라파마이신은 혈관성형술 유도된 손상 동안 방출되는 세포 분열 신호(mitogenic signal)에 반응하여 평활근 증식을 길항함으로써 혈관 과형성을 감소시킨다. 세포 주기의 후기 G1기에서의 성장 인자 및 사이토카인 매개 평활근 증식의 저해는 라파마이신의 우세한 작용 기작인 것으로 여겨진다. 그러나, 라파마이신은 또한 전신적으로 투여될 때 T-세포 증식 및 분화를 방지하는 것으로 공지되어 있다. 이는 그의 면역억제 활성 및 이식편 거부를 방지하는 그의 능력의 기초가 된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 라파마이신은 라파마이신 및 FKBP12에 결합하는 모든 유사체, 유도체 및 콘쥬게이트(conjugate), 및 다른 이뮤노필린을 포함하며, TOR의 저해를 포함하는, 라파마이신과 동일한 약리학적 특성을 보유한다.

라파마이신의 항증식 효과가 전신적 사용을 통하여 성취될 수 있지만, 탁월한 결과는 상기 화합물의 국소 전달을 통하여 성취될 수 있다. 본질적으로, 라파마이신은 상기 화합물에 근접한 조직에서 작용하며, 전달 장치로부터의 거리가 증가함에 따라 감소된 결과를 갖는다. 이러한 효과를 이용하기 위하여, 라파마이신이 관강벽과 직접적으로 접촉한 상태로 있기를 원할 것이다.

상기에 개시된 바와 같이, 라파마이신은 실로스타졸과 조합되어 이용될 수 있다. 실로스타졸{6[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-다이하이드로-2-(1H)-퀴놀리논}은 제III형 (사이클릭 AMP 특이적) 포스포다이에스테라아제의 저해제이며, 항혈소판 특성 및 혈관 확장제 특성을 갖는다. 실로스타졸은 처음에 사이클릭 뉴클레오티드 포스포다이에스테라아제 3의 선택적 저해제로서 개발되었다. 혈소판 및 혈관 평활근 세포에서의 포스포다이에스테라아제 3의 저해는 항혈소판 효과 및 혈관 확장을 제공하는 것으로 예상되었지만, 전임상 연구에 의하면, 실로스타졸과 다른 포스포다이에스테라아제 3 저해제, 예를 들어 밀리논을 구별하는 특성인, 다양한 세포에 의한 아데노신 흡수의 저해 능력을 실로스타졸이 또한 보유함이 입증되었다. 따라서, 실로스타졸은 다수의 신규한 작용 기작을 기반으로 하여 독특한 항혈전 특성, 혈관 확장 특성 및 심장 보호 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

또한, 연구에 의하면 스텐트의 이식 후 재협착을 감소시키는 데 있어서의 실로스타졸의 효능이 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌[Matsutani M., Ueda H. et al.: Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79:1097-1099], 문헌[Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066], 및 문헌[Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21-26]을 참조하라.

본 발명에 따르면, 실로스타졸은 의료 장치의 표면 상에서의 혈소판 침적 및 혈전 형성의 감소를 돕기 위하여 의료 장치 또는 의료 장치 코팅으로부터의 지속 방출용으로 구성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 그러한 의료 장치는 심혈관 스텐트, 말초 스텐트 및 두개내 스텐트와 같이 혈액과 지속적 접촉 상태로 있는 임의의 단기간 및 장기간 임플란트를 포함한다. 선택적으로, 실로스타졸은 라파마이신 또는 효능이 강한 다른 재협착 방지제와 조합되어 적절한 중합체 코팅 또는 매트릭스 내에 혼입될 수 있다.

실로스타졸의 혼입과, 의료 장치 또는 의료 장치 코팅으로부터의 실로스타졸의 후속적인 지속 방출은 바람직하게는 의료 장치의 표면 상에서의 혈소판 침적 및 혈전 형성을 감소시킬 것이다. 상기에 기재된 바와 같이, 실로스타졸은 부분적으로는 그의 항증식 작용으로 인하여 재협착 방지 효과를 또한 가짐을 나타내는 전임상적 및 임상적 증거가 있다. 따라서, 실로스타졸은 약물 용출 스텐트와 같은 혈액 접촉 장치의 적어도 두 측면에서 효력이 있다. 따라서, 실로스타졸과, 라파마이신, 예를 들어 시롤리무스, 그 유사체, 유도체, 동족체 및 콘쥬게이트 또는 파클리탁셀, 그 유사체, 유도체, 동족체 및 콘쥬게이트를 포함하는 효능이 강한 다른 재협착 방지제의 조합물은 심혈관 질환의 국소 치료에 그리고 의료 장치의 표면 상에서의 혈소판 침적 및 혈전 형성을 감소시키는 데 이용될 수 있다. 스텐트와 관련하여 기재되어 있지만, 이 예시적인 실시 형태와 관련되어 기재된 약물 조합물들은 다수의 의료 장치와 관련하여 이용될 수 있는데, 이들 중 일부는 본 명세서에 기재되어 있다.

도 7은 스텐트 상의 실로스타졸과 라파마이신의 조합물의 예시적인 제1 구성을 예시한다. 이러한 예시적인 실시 형태에서, 스텐트는 코디스 코포레이션(Cordis Corporation)으로부터 입수가능한 비엑스 벨로시티(Bx Velocity)(등록상표) 스텐트이다. 이러한 특별한 구성에서, 스텐트(700)는 3개의 층으로 코팅된다. 제1 층 또는 내층(702)은 180 ㎍의, 내층(702)의 총 중량의 45 중량%와 등가인 시롤리무스와, 내층(702)의 총 중량의 55 중량%와 등가인, 폴리에틸렌-코-비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트, EVA/BMA의 공중합체 매트릭스를 포함한다. 제2 층 또는 외층(704)은 100 ㎍의, 외층(704)의 총 중량의 45 중량%와 등가인 실로스타졸과, 외층(704)의 총 중량의 55 중량%와 등가인 EVA/BMA의 공중합체 매트릭스를 포함한다. 제3 층 또는 확산 오버코트(overcoat; 706)는 200 ㎍의 BMA를 포함한다. 함량 회수율 범위는 시롤리무스의 경우 명목상 약물 함량의 85%이며, 실로스타졸의 경우 명목상 약물 함량의 98%였다. 실로스타졸 및 시롤리무스 둘 모두에 있어서의 시험관내에서의 방출의 동역학적 특성이 도 8에 예시되어 있으며, 후속적으로 더욱 상세하게 기재되어 있다.

도 9는 스텐트 상의 실로스타졸과 라파마이신의 조합물의 예시적인 제2 구성을 예시한다. 상기에 기재된 바와 같이, 스텐트는 코디스 코포레이션으로부터 입수가능한 비엑스 벨로시티(등록상표) 스텐트이다. 이러한 예시적인 실시 형태에서, 스텐트(900)는 3개의 층으로 코팅된다. 제1 층 또는 내층(902)은 180 ㎍의, 내층(902)의 총 중량의 45 중량%와 등가인 시롤리무스와, 내층(902)의 총 중량의 55 중량%와 등가인 EVA/BMA의 공중합체 매트릭스를 포함한다. 제2 층 또는 외층(904)은 100 ㎍의, 외층(904)의 총 중량의 45 중량%와 등가인 실로스타졸과, 외층(904)의 총 중량의 55 중량%와 등가인 EVA/BMA의 공중합체 매트릭스를 포함한다. 제3 층 또는 확산 오버코트(906)는 100 ㎍의 BMA를 포함한다. 또 다시, 함량 회수율 범위는 시롤리무스의 경우 명목상 약물 함량의 85%이며, 실로스타졸에 있어서는 명목상 약물 함량의 98%였다. 실로스타졸 및 시롤리무스 둘 모두에 있어서의 시험관내에서의 방출의 동역학적 특성이 도 10에 예시되어 있으며, 후속적으로 더욱 상세하게 기재되어 있다.

도 8 및 도 10의 비교로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 시롤리무스와 실로스타졸 둘 모두의 약물 방출 속도는 BMA의 더욱 농후한 확산 오버코트, 즉 100 마이크로그램이라기보다는 오히려 200 마이크로그램의 것을 포함하는 구성으로부터 비교적 더욱 느렸다. 따라서, 약물 둘 모두의 약물 용출 속도에 대한 추가의 제어는 본 명세서에서 더욱 충분히 기재된 바와 같이 확산 오버코트의 선택적 사용을 통하여 성취될 수 있다. 확산 오버코트의 선택적 사용은 농후도(thickness)와, 화학적 불상용성(chemical incompatibility)을 포함하는 다른 특징을 포함한다.

도 11은 스텐트 상의 실로스타졸과 라파마이신의 조합물의 예시적인 제3 구성을 예시한다. 이 구성은 실로스타졸의 양을 50 ㎍으로 감소시킨 것을 제외하고는 구조 면에서 도 7의 구성의 구조와 동일하다. 이전의 예시적인 실시 형태와 마찬가지로, 스텐트(1100) 및 3개의 추가 층(1102, 1104, 1106)이 있다. 그러나, 중량 백분율은 동일하게 남아 있다.

상기에 기재된 3가지 구성들의 항혈전 효능이 도 12에 예시되어 있다. 도 12는 시험관내 소 블러드 루프 모델에 있어서 상기에 기재된 시롤리무스/실로스타졸 조합물 코팅의 항혈전 특성을 예시한다. 시험관내 소 블러드 루프 모델에서, 신선한 소 혈액은 약 200초의 급성 응고 시간(acute clotting time; ACT)에 대하여 조정하기 위하여 헤파린 처리한다. 혈중 혈소판 내용물은 인듐 111의 사용을 통하여 표지된다. 상기 연구에서, 스텐트는 실리콘 튜브 내에 배치되는데, 이는 혈액 순환용의 폐쇄 루프 시스템의 일부이다. 헤파린 처리된 혈액을 순환 펌프에 의해 폐쇄 루프 시스템을 통하여 순환시킨다. 활성화된 혈소판, 피브린 및 혈전은 시간이 지남에 따라 스텐트 표면 상에서 축적되며, 스텐트 루프를 통과하는 혈액의 유량을 감소시킨다. 유동은, 유량이 출발 값의 50%로 감소될 때 중단시키거나 또는 시험 스텐트 중 어느 것도 50%만큼 유동을 감소시키지 않을 경우 90분에 중단시킨다. 스텐트 표면 상에서의 총 방사능(In 111)을 베타 카운터(beta counter)로 계수하고, 차트에서 100%로 설정한 대조 유닛으로 정규화한다. 더욱 작은 수는 상기 표면이 더 적은 혈전 형성성을 가짐을 나타낸다. 모든 3가지 시롤리무스/실로스타졸 이중 약물 코팅 군은 추가의 실로스타졸 화합물이 없는 대조 약물 용출 스텐트와 비교하여 스텐트 표면 상에서의 혈소판 침적 및 혈전 형성을 90% 초과만큼 감소시켰다. 막대(1202)는 100%로 정규화된 대조 약물 용출 스텐트를 나타낸다. 대조 약물 용출 스텐트는 코디스 코포레이션으로부터 입수가능한 사이퍼(Cypher)(등록상표) 시롤리무스 용출 관상 동맥 스텐트이다. 막대(1204)는 헤파린으로 코팅된 스텐트이며, 코디스 코포레이션으로부터 비엑스 벨로시티(등록상표) 관상 동맥 스텐트 상표명 상의 헤파코트(HEPACOAT)(등록상표)로 입수가능하다. 막대(1206)는 도 7에 예시된 아키텍처(architecture)에 대하여 기술된 바와 같이 구성된 스텐트이다. 막대(1208)는 도 9에 예시된 아키텍처에 대하여 기술된 바와 같이 구성된 스텐트이다. 막대(1210)는 도 11에 예시된 아키텍처에 대하여 기술된 바와 같이 구성된 스텐트이다. 도 12로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 실로스타졸은 혈전 형성을 유의하게 감소시킨다.

실로스타졸로 코팅된 장치의 혈전 저항의 수행에 있어서의 다른 결정적인 파라미터는 상기 코팅으로부터의 약물 방출의 지속 시간이다. 이는 장치 이식 후 2주 내에 특히 중요하다. 이중 약물 용출 코팅의 돼지 약물 용출 PK 연구에서, 실로스타졸 및 시롤리무스 둘 모두는 코팅으로부터 서서히 방출되었으며, 이는 지속 약물 방출 프로파일로 이어졌다. 돼지 PK 연구의 목적은 주어진 이식 시간에서 약물 용출 스텐트의 국소적인 약동학적 특성을 평가하는 것이다. 보통, 3개의 스텐트를 주어진 시점에 있어서 돼지의 3개의 상이한 관상 동맥 내에 이식하며, 그 후 전체 약물 회수율 분석용으로 회수한다. 상기 스텐트들을 소정의 시점에서, 즉 1일, 3일 및 8일에 회수한다. 스텐트들을 추출하고, 스텐트 상에 남아 있는 약물의 총량을 전체 약물 양에 대하여 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)를 이용하여 분석함으로써 결정한다. 스텐트 상의 약물의 원래의 양과 주어진 시점에서 회수된 약물의 양 사이의 차이는 그 기간에 방출된 약물의 양을 나타낸다. 주위 동맥 조직 내로의 약물의 계속적인 방출은 관상 동맥에서의 신생 내막 성장 및 재협착을 방지하는 것이다. 정상 플롯은 방출되는 전체 약물의 백분율(%, y축) 대 이식 시간 (일수, x축)을 나타낸다. 도 13에 예시된 바와 같이, 대략 80%의 상기 두 약물이 8일의 이식 후 약물 코팅 내에 남아 있었다. 게다가, 약물 둘 모두는, 이들의 각각의 log P 값 및 수용해도 사이의 상대적으로 큰 차이에도 불구하고, 유사한 속도로 방출되었다. 곡선(1302)은 실로스타졸을 나타내며, 곡선(1304)은 시롤리무스를 나타낸다. 이들의 각각의 시험관내 방출 프로파일은 도 14에 예시되어 있다. 생체내 방출 프로파일과 유사하게, 정사각형으로 나타낸 시롤리무스와, 마름모꼴로 나타낸 실로스타졸 둘 모두는 약간 서서히 방출되었으며, 이때 단지 약 35%가 둘 모두의 약물로부터 방출되었다. 도 13 및 도 14는 각각 도 15의 구성에 따른 코팅된 스텐트로부터의 생체내 및 시험관내 방출 속도를 나타내며, 여기서 시롤리무스 및 실로스타졸은 2개의 별도의 층이라기보다는 오히려 하나의 단층 내에 있다. 이러한 예시적인 구성에서, 스텐트(1500)를 2개의 층으로 코팅한다. 제1 층(1502)은 시롤리무스, 실로스타졸의 조합물과, EVA/BMA의 공중합체 매트릭스를 포함한다. 제2 층 또는 확산 오버코트(1504)는 단지 BMA를 포함한다. 더 구체적으로, 이 실시 형태에서, 제1 층(1502)은 제1 층(1502)의 총 중량의 45 중량%인, 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물과, 제1 층(1502)의 총 중량의 55 중량%인 EVA/BMA 공중합체 매트릭스를 포함한다. 확산 오버코트는 100 ㎍의 BMA를 포함한다.

도 16 및 도 17은 각각 도 7의 구성에 따른 코팅된 스텐트로부터의 생체내 및 시험관내 방출 속도를 나타낸다. 층상 이중 약물 용출 코팅은 이중 약물 베이스 코팅과 비교하여 동일 돼지 PK 모델에서 방출 속도가 상대적으로 더 빨랐으며, 이는 도 16 및 도 13의 비교로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같다. 도 16에서, 곡선(1602)은 실로스타졸을 나타내며, 곡선(1604)은 시롤리무스를 나타낸다. 그러나, 둘 모두의 약물의 방출 백분율은 각각의 시점에서 비견되었다. 각각의 시험관내 방출 속도 프로파일을 도 16에 나타내며, 이때 마름모꼴은 실로스타졸을 나타내고, 정사각형은 시롤리무스를 나타낸다. 이중 약물 베이스 코팅과 비교하여, 둘 모두의 약물은 훨씬 더 빠른 속도로 방출되었으며, 이는 생체내 PK 연구에서 나타난 빠른 방출 프로파일을 반영하는 것이었다. 따라서, 단층에서의 상기 약물들의 조합은 용출 속도에 대하여 더욱 높은 정도의 제어로 이어진다.

상기에 기재된 바와 같이, 라파마이신, 예를 들어 시롤리무스와, 실로스타졸의 조합물은 평활근 세포의 증식 및 이동 둘 모두를 감소시키는 데 있어서 어느 하나의 단독의 약물보다 더 효과적일 수 있다. 게다가, 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 조합물형 코팅으로부터의 실로스타졸의 방출은 스텐트 표면 또는 다른 혈액 접촉 의료 장치의 표면 상에서의 혈전 형성의 방지 및 장기적 혈소판 침적 방지를 성취하기 위하여 지속적 방식으로 제어될 수 있다. 조합물형 코팅 내로의 실로스타졸의 혼입은 시롤리무스를 포함하는 단층으로 또는 시롤리무스 함유 층 바깥의 별도 층으로 배열될 수 있다. 실로스타졸은, 이의 상대적으로 낮은 수용해도에 의해, 스텐트 또는 다른 의료 장치의 배치 후 체내에서 상대적으로 오랜 시간 동안 코팅 내에 보유되는 잠재력을 갖는다. 내층에서 시롤리무스와 비교하여 상대적으로 느린 시험관내 용출은 그러한 가능성을 시사한다. 실로스타졸은 일반적인 유기 용매에서 안정하고 용해성이며, 본 명세서에 기재된 다양한 코팅 기술과 양립가능하다. 시롤리무스 및 실로스타졸 둘 모두는 비흡수성 중합체 매트릭스 또는 흡수성 매트릭스 내에 혼입될 수 있음을 주지하는 것이 또한 중요하다.

상기에 나타낸 바와 같이, 시롤리무스와 실로스타졸의 조합물은 평활근 세포의 증식 및 이동 둘 모두의 감소에 있어서 어느 하나의 단독의 약물보다 더 효과적일 수 있다. 실로스타졸은 스텐트 또는 다른 의료 장치에서의 장기적 혈소판 침적 방지 및 혈전증의 예방의 성취에 또한 이용될 수 있다. 게다가, PDE-III 활성 화합물인 실로스타졸은 또한 본 명세서에 기재된 선택된 아데노신 A_2A 수용체 작용제와 상승 작용식으로 기능한다. 포스포다이에스테라아제 저해제는 사이클릭-아데노신 모노포스페이트(c-AMP)의 5'-아데노신 모노포스페이트(5'-AMP)로의 효소적 전환을 차단하거나 또는 지연시킴으로써 작용한다. 아데노신 수용체 작용제는 아데닐 사이클라아제를 활성화시키고 세포내 cAMP를 상승시키는 G-단백질 커플링 수용체이다. 그런 점에서, 함께 전달되는 선택적 아데노신 수용체 작용제와 PDEi의 조합물은 단독으로 주어지는 어느 하나의 클래스와 비교하여 아데노신 수용체의 자극의 향상된 수준을 제공할 것이다. 따라서, 스텐트 또는 다른 의료 장치로부터 전달될 때 급성 심근 경색 후 심근 손상을 감소시키기 위하여, 그리고 혈전증, 재협착을 치료하기 위하여 약물들의 조합물을 이용할 수 있다.

본 명세서에 개시된, 쓰루홀 저장기들을 갖는 스텐트는 상기에 기재된 바와 같이 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제를 전달하는 데 이용될 수 있다. 다수의 저장기들은 상기 하나 이상의 치료제를 관강에 의해(luminally) 혈류 내로 전달하는 데 이용되거나, 관강에서 떨어져서(abluminally) 장치를 둘러싸고 있는 조직 내로 전달하는 데 이용되거나, 또는 관강에 의해 전달하는 것 및 관강에서 떨어져서 전달하는 것 둘 모두에 이용될 수 있다. 예를 들어, 단독의 또는 실로스타졸과 조합된 라파마이신은 재협착, 혈전증 및 염증의 치료를 위하여 장치를 둘러싸고 있는 조직 내로 전달될 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 이들 치료제는 이들 상태의 치료에 있어서 서로의 작용을 강화시킬 수 있다. 또한 실로스타졸은 심근 손상을 치료하거나 또는 감소시키기 위하여 단독으로 또는 선택적 아데노신 A_2A 수용체 작용제와 조합되어 혈류 내로 전달되도록 구성할 수 있다. 다시 말하면, 선택적 아데노신 A2A 작동제, 라파마이신, 예를 들어 시롤리무스 및 PDEi, 예를 들어 실로스타졸의 조합물을 이용하여 하류 조직 중 아데노신 수준을 증가시키고 재협착 및 혈전 형성을 더욱 효과적으로 방지할 수 있다.

도 18은 생체내 방출 동역학 연구로부터의, 30일의 기간에 걸친 시롤리무스(1902) 및 실로스타졸(1904)의 방출 동역학 곡선을 그래프로 예시한다. 예시된 바와 같이, 상기 방출 동역학적 특성은 둘 모두의 약물에 있어서 유사하며, 이때 이들 약물 둘 모두의 대략 70%가 30일에 스텐트로부터 방출된다 (시롤리무스는 실로스타졸보다 약간 더 높음). 저장기들을 갖는 3.5 × 17 ㎜ 스텐트를 이 연구에서 이용하였다. 각각의 약물을 저장기 내에 개별적으로 두어 교대 패턴을 생성하였다. 각각의 저장기 충전물의 기본 구성은 중합체(PLGA_75/25)만을 포함하고 약물은 전혀 포함하지 않는 베이스(스텐트의 관강쪽), 120.4 마이크로그램의 실로스타졸과 197.1 마이크로그램의 중합체(PLGA_75/25) 또는 146.9 마이크로그램의 시롤리무스와 175.0 마이크로그램의 중합체(PLGA_75/25) 중 어느 하나를 포함하는 약물 매트릭스, 및 중합체(PLGA_75/25)만을 포함하는 캡이었다. 스텐트를 표준 돼지 관상 동맥 모델 내에 두어 시간이 지남에 따라 스텐트로부터 방출되는 둘 모두의 약물의 조직 중 농도 및 생체내에서의 방출의 동역학적 특성을 평가하였다.

도 19는 시험관내 방출 동역학 연구로부터의, 6일의 기간에 걸친 ATL-359의 방출 동역학 곡선을 그래프로 예시한다. 이 연구를 3.5 × 17 ㎜ 스텐트를 이용하여 행하였다. 37C에서 4 중량%의 소 혈청 알부민을 함유하는 인산염 완충 염수의 방출 매질을 이용하여 USP-7 장치를 이용하여 약물 방출 프로파일을 결정하였다. 곡선(1902)은 50/50의 약물(ATL-359) 대 중합체 (PLGA_75/25) 비 또는 D/P 비에 있어서의 방출 동역학적 특성을 예시한다. 곡선(1904)은 60/40의 약물(ATL-359) 대 중합체(PLGA_75/25) 비 또는 D/P 비에 있어서의 방출 동역학적 특성을 예시한다. 곡선(1906)은 70/30의 약물(ATL-359) 대 중합체(PLGA_75/25) 비 또는 D/P 비에 있어서의 방출 동역학적 특성을 예시한다. 곡선(1908)은 90/10의 약물(ATL-359) 대 중합체(PLGA_75/25) 비 또는 D/P 비에 있어서의 방출 동역학적 특성을 예시한다. 기대되는 바와 같이, D/P 비가 더 높을수록 스텐트로부터의 약물의 용출은 더 빨라진다. 따라서, 약물 대 중합체의 비를 조작함으로써 약물의 방출 동역학적 특성을 조정하여 본 명세서에 논의된 원하는 방출 프로파일을 맞출 수 있다.

가장 타당하며 바람직한 실시 형태로 여겨지는 것을 설명하고 기술하였지만, 기술된 특정 설계 및 방법으로부터 벗어나는 것이 해당 분야의 숙련자에게 제안될 것이며, 본 발명의 목적 및 범위로부터 벗어남 없이 사용될 수 있음이 명백할 것이다. 본 발명은 설명하고 기술된 특정 구성에만 국한된 것이 아니나, 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 모든 변형과 일관성 있게 구성되어야 한다.

Claims (15)

1. 급성 심근 경색 후 심근 손상의 치료를 위한, 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합된 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치로서,
   적어도 부분적으로 폐색된 혈관에서의 혈액 유동의 시작 및 재확립용으로 구성된 팽창성 관강내 장치;
   상기 팽창성 관강내 장치에 방출가능하게 부착된 선택적 아데노신 수용체 작용제로서, 상기 선택적 아데노신 수용체 작용제는 상기 혈관에서의 혈액 유동의 재확립 후 4시간 이상의 시간 동안 시간당 10 마이크로그램 이상의 속도로 혈류 내로 용출되도록 구성된, 상기 선택적 아데노신 수용체 작용제; 및
   상기 팽창성 관강내 장치에 부착되고 상기 혈류 및 주위 조직 중 적어도 하나 내로 용출되도록 구성된 포스포다이에스테라아제 저해제를 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 팽창성 관강내 장치는 스텐트를 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
3. 제2항에 있어서, 상기 스텐트는 저장기들을 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
4. 제3항에 있어서, 상기 선택적 아데노신 수용체 작용제는 아데노신 A_2A 수용체 작용제를 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
5. 제4항에 있어서, 상기 포스포다이에스테라아제 저해제는 실로스타졸을 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
6. 제5항에 있어서, 상기 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 상기 저장기의 적어도 제1 부분 내에 침적되고 상기 혈류 내로의 용출용으로 구성된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 실로스타졸은 상기 저장기의 적어도 제2 부분 내에 침적되고 상기 혈류 및 상기 주위 조직 중 적어도 하나 내로의 용출용으로 구성된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
8. 제7항에 있어서, 재협착 방지제를 추가로 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
9. 제8항에 있어서, 상기 재협착 방지제는 라파마이신을 포함하는, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
10. 제9항에 있어서, 상기 라파마이신은 상기 저장기의 적어도 제3 부분 내에 침적되고 상기 주위 조직 내로 용출되도록 구성된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
11. 제10항에 있어서, 상기 아데노신 A_2A 수용체 작용제는 중합체와 혼합된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
12. 제11항에 있어서, 상기 실로스타졸은 중합체와 혼합된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
13. 제12항에 있어서, 상기 라파마이신은 중합체와 혼합된, 선택적 아데노신 수용체 작용제의 국소 전달용 의료 장치.
14. 급성 심근 경색 후 심근 손상을 치료하는 방법으로서,
    적어도 부분적으로 폐색된 혈관에서 혈액 유동이 시작되어 재확립되도록 관강내 장치를 팽창시키는 단계;
    상기 혈관에서의 혈액 유동의 재확립 후 4시간 이상의 시간 동안 시간당 10 마이크로그램 이상의 속도로, 상기 팽창성 관강내 장치로부터 혈류 내로 선택적 아데노신 수용체 작용제를 방출시키는 단계; 및
    상기 팽창성 관강내 장치로부터 상기 혈류 및 주위 조직 중 적어도 하나 내로 포스포다이에스테라아제 저해제를 방출시키는 단계를 포함하는, 급성 심근 경색 후 심근 손상을 치료하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 팽창성 관강내 장치로부터 상기 장치를 둘러싸고 있는 조직 내로 라파마이신을 방출시키는 단계를 추가로 포함하는, 급성 심근 경색 후 심근 손상을 치료하는 방법.

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