KR20130115101A - 제약 산업에서 규조토의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 성분 외에 충전제로서 규조토 (디아토마이트) 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물 및 임의의 다른 보조제를 함유하는 고형 약학적 제조물에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 그러한 약학적 제조물을 제조하는 방법이다.

Description

제약 산업에서 규조토의 용도{USE OF DIATOMACEOUS EARTH IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY}

본 발명은 약학적 생성물의 제형 및 그 안에 사용된 부형제의 기술적 분야에 관한 것이다. 보다 밀접하게, 본 발명은 고형 약학적 활성 성분 및 임의로 추가의 보조제와 혼합된 충전제로서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물을 함유하는 고형 약학적 제조물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고형 약학적 용량 형태에서 충전제로서 규조토의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물을 함유하는 약학적 제조물을 제조하기 위한 방법이다.

규조토 (백토, 디아토마이트)는 화석 폐기된 규조성 조류 (fossile dead diatomaceous algae) (규조류)에서 비롯된 무정형 이산화규소로 주로 구성된 퇴적 광물이다. 규조토는 규조류의 껍데기 외에 광물 (예컨대, 몬트모릴로나이트, 카올리나이트, 석영, 칼시트, 펠드스파)을 추가로 함유할 수 있다. 규조토는 롬질(loamy)의 분산이 용이한 소립(small-grained) 토질(earthy)의 보통 옅은 색의 규조성 퇴적 광물이다. 이것은 염분 및 민물 호수 그리고 초기 쥬라기의 바다에서 화석 규조류 껍데기의 대량 침착으로 형성된 천연 기원의 것이다. 규조토의 대량 발생이 전세계적으로 알려져 있다. 이것은 천연 침착물을 채굴하고, 분리시키고, 임의로 광물을 물리적으로 또는 화학적으로 처리함에 의해 생산된다. (Lloyd de Antonides 1998, Diatomite U.S. Geological Survey Mineral Commodity Summaries 1998; Tasnady Kubacska Andras: Asvanyok). 규조토는 미국 (예컨대, 네바다, 캘리포니아, 오리건, 워싱턴), 캐나다, 독일, 프랑스, 덴마크, 체코 공화국, 헝가리에 침착되어 있다. 헝가리에서는 에르도벤예 및 탈야의 광산에서 생산된다.

규조토는 여러 용도로 산업에 이용되어 왔다. 규조토를 포함하는 첫 번째 유의한 발명은 1866년 Alfred Nobel에 의해 발견된 다이나마이트이다. 이러한 발명에 따라, 글리세롤 트리니트레이트가 규조토 상에 흡착되어, 글리세롤 트리니트레이트를 안정화시키고, 매우 민감한 액체 글리세롤 트리니트레이트에 비해 편리하게 운송되고 취급될 수 있었던 현저하게 더욱 안정한 폭약을 수득하였다.

산업에서, 규조토는 여과 보조기로서 가장 광범하게 사용되고 있다. 이러한 용도는 규조토의 입자 형상에서 초래된 양호한 다공성을 활용한다. 규조토는 수영장의 여과 시스템에서, 식품 산업용 음용수의 정제에서, 그리고 맥주, 와인 및 일부 시럽과 같은 액체의 여과에서, 여과 물질로서 산업적으로 이용된다. 규조토의 양호한 여과 특성은 또한 종이 산업, 페인트 산업, 직물 산업, 및 세라믹, 비누, 가루 비누 및 세척제의 제조에 활용된다. 규조토는 또한 이의 양호한 연마 특성으로 인해 치약에서 그리고 금속을 세정하고 연마하는데 있어서 연마제로서 이용된다.

규조토는 내열성이며, 이로 인해 내열 안전 캐비넷의 제조에 사용하기 적합하다.

규조토는 곡물 및 종자의 저장 동안 유착방지제로서 농업에서 광범하게 이용되고 있다. 규조토는 기계적으로 작용하는 살충제로서 이용된다. 규조토의 미세 입자는 곤충의 외골격에 흡수되어 탈수를 일으킨다. 규조토는 수의적 또는 인간용 구충제로서 이용된다. 이것은 이의 수분-보유성으로 인해 수경 시스템에 사용되는 영양 배지의 중요한 성분이다.

규조토의 흡착성은 DNA를 포함하는 화학물질의 분리 동안 물질을 크로마토그래피 흡착제로서 이용할 ? 활용된다.

규조토는 이의 열 비활성으로 인해 촉매 지지체로서 이용될 수 있다. 공개된 국제 특허 출원 WO 2008127742호는 다공성 물질, 즉 규조토 상에 함유된 나노촉매에 관한 것이다.

규조토는 의학에서 수술 기계에 그리고 치과에서 모델링 페이스트로서 이용된다.

규조토는 또한 제약 산업에서 광범하게 이용되고 있다. 이것은 약학적 제형에서 실리콘-함유 활성 성분 또는 부형제로서 이용된다.

규조토는 골격 시스템을 강화시키고, 골다공증을 예방하고, 손발톱 및 모발 형성을 향상시키고 콜레스테롤-저하 성분으로서 적합한 시판용 약학적 조성물의 활성 성분으로서 이용된다. 약학적 제형에서 부형제로서 규조토의 이용이 당 기술분야에 속하는 여러 문서에 기재되어 있다.

공개된 국제 특허 출원 WO2005004837호는 규조토가 비히클로서 이용된 제어된 방출성 질내 약물-전달 시스템을 기재하고 있다.

일본 특허 출원 01185267호에서, 흡입 또는 비내용 스프레이에서 휘발성 성분 및 액체 활성 성분에 대한 비히클로서 규조토의 이용이 기재되었다.

공개된 국제 특허 출원 WO 2008081539호에서, 락토바실러스(Lactobacilli)에 대한 비히클로서 규조토의 이용이 기재되며, 규조토는 상기 박테리아의 위장관으로의 이동을 촉진시킨다.

공개된 국제 특허 출원 WO 9917868호는 분말 형태의 약학적 제조물에 관한 것이고, 여기서 액체 또는 액체 혼합물이 규조토내에 흡수되고 이러한 방식으로 분말 형태로 변형된다.

공개된 국제 특허 출원 WO98030640호는 약학적 용량 형태의 제조에서 초붕해제로서 규조토의 유용성을 기재하며, 여기서 제형은 위에서 붕해되어야 하거나 위로부터 활성 성분의 흡수가 의도된 것이다.

공개된 US 특허 출원 2010016448호는 구강 붕해성 정제의 제조 동안 붕해제로서 규조토의 이용을 기재한다.

그러나 당 기술분야에서 약학적 활성 성분과 혼합된 고형 약학적 용량 형태에서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물이 충전제 (벌킹제)로서 이용된 고형 약학적 제형은 언급된 바 없었다.

충전제는 제조물의 벌크를 포함하는 약학적 제조물에 이용된 약학적 부형제의 기능적 유형이다. 약학적 제조물의 작용 방식, 안정성, 활성 성분 방출, 관능 특성을 조정하기 위해 그 밖의 보조제가 이용되긴 하나, 충전제의 가장 중요한 역할은 일관된 질량 비율 및 활성 성분의 용량을 제공할 뿐 아니라, 균일한 분포 및 크기, 형상과 같이 약학적 단위 용량 형태에 특징적인 물리적 형태 및 강도를 제공하는데에 있다. 따라서, 충전제는 투여에 적합한 상태로 활성 성분을 변형하기 위해 제공된다.

다수의 약학적 제형은 단지 미량 (일부 경우 단지 밀리그램 또는 그 미만)의 활성 성분을 함유하므로, 환자는 소량의 활성 성분을 섭취할 수 없었거나 투여 용량의 큰 손실 또는 비재현성이 발생할 수 있었다. 예를 들어, 정제의 중량은 100 mg 내지 1500 mg으로 변화될 수 있으나, 분할될 수 있는 정제의 중량은 300 mg 내지 2000 mg으로 다양할 수 있다. 씹어 먹을 수 있는 정제 또는 발포정과 같은 특수한 용도로 개발된 정제의 중량은 5000 mg 이하일 수 있다. 그러한 제형은 섭취가 용이하다.

충전제는 종종 제형에서 또 다른 기능도 지니는데, 즉 일부 충전제는 동시에 붕해제 또는 수분 흡수제로서 기능할 수 있다. 그러한 특성은 일반적으로 대상 물질의 물리적-화학적 성질로부터 유도될 수 있다.

약학적 제조물은 일반적으로 단위 용량형의 형태로 생산된다. 그러한 단위 용량은 활성 성분의 단일 용량을 포함한다. 정제, 당의정, 막-코팅 정제, 펠렛과 같은 많은 고형 약학적 제형이 압착 방법에 의해 생산된다.

종래 기술에 따르면, 실리케이트 및 규조토가 붕해제로서 이용되어 왔다. 약학적 제형에 2-20 중량%의 비율로 이용되는 약학적 부형제의 또 다른 기능적 유형인 붕해제는 습기와 접촉시 용량 형태의 붕해 및 활성 성분의 방출을 책임진다. 이것은 일반적으로 섭취 직후, 즉 5-15초 이내에 입 또는 위에서 발생한다.

당 기술분야에서, 규조토는 약학적 제형에서 액체 또는 반고체 물질용 비히클로서 이용된다. 액체 또는 반고체 활성 성분은 고형 지지체로서 작용하는 규조토 내에 분포되고 규조토 상에 흡착되며, 일반적으로 용량 형태로 변형되며 이렇게 수득된 제조물이 환자에게 투여된다. 그러한 경우, 규조토는 고체 용량 형태를 제조하기 위한 제약 기법의 작업에 더욱 적합한 고형 흡착된 형태로 상기 액체 또는 반고체 활성 성분의 변형을 제공한다. 따라서, 고형 규조토 지지체의 기능은 제형을 벌킹화, 즉 단순히 공간을 만드는 것이라기보다 활성 성분에 제형화와 관련된 더욱 유리한 성질을 제공하는 것이다.

압착된 용량 형태, 예컨대 정제 또는 펠렛의 제조를 위해 개발된 약학적 기법에서, 여러 화학적으로 유사한 실리케이트 화합물 또는 실리케이트-함유 광물이 상이한 용도로 사용되어 왔다. 응집된 이산화규소는 물 흡착제 또는 자유-흐름 보조제로서 약제에서 광범하게 이용된다. 탤크 및 카올린 광물과 같은 점토 광물은 종종 코팅제에 코팅 기재로서 그리고 타정 동안 윤활제 및 다공성-증가제로서 이용된다. 그러나, 그러한 작용제의 이용은 극히 불충분한 압착률로 인해 제한된다. 점토 광물 및 결정질 실리케이트는 사실상 비압축성이다. 응집된 무정형 실리케이트는 제조물에서 보다 큰 비율로 이용될 수 없는 괴깔(fluffy) 물질이다. 더 많은 양의 무정형 실리케이트를 이용하는 경우, 정제는 박막으로의 탈락을 나타내고 정제는 특유의 방식으로 변형된다. 현재 공지된 실리케이트 화합물 또는 광물 중에서, 충전제 또는 벌킹제로서 이용하기에 적합한 것은 아무것도 없다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 약학적 기술 요건에 의해 제시된 요건들을 충족시키는 충전제 (벌킹 물질)에 의해 점토 광물, 결정질 실리케이트 및 괴깔 무정형 실리케이트의 제형화의 상기 언급된 문제들이 해소된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 점토 광물, 결정질 실리케이트 및 괴깔 무정형 실리케이트의 불리한 특성에서 비롯된 상기 언급된 제형화 문제들이 천연 규조토를 충전제로서 사용함에 의해 해소될 수 있음을 발견하였다. 더욱이, 본 발명자들은 천연 규조토가 약학적 제조물의 제조 동안 충전제의 기능에 이례적으로 적합해지도록 하는 추가의 여러 이로운 특성을 소유함을 뜻하지 않게 경험하였다. 본 발명자들은 놀랍게도, 점토 광물 및 실리케이트의 단점에도 불구하고, 규조토가 양호한 압착률을 나타내고 심지어 어떠한 다른 보조 타정제 없이도 압착될 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견은 압착된 약학적 용량 형태, 특히 정제 및 펠렛의 제조에 규조토가 이용될 수 있게 하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분 및 임의의 추가 부형제와 함께 규조토 (백토, 디아토마이트) 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물을 충전제로서 함유하는 고형 약학적 제조물이다.

본 발명의 추가의 목적은 활성 성분 외에 규조토 (디아토마이트) 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물이 충전제로서 존재하는 고형 약학적 제조물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고형 약학적 제형, 가장 유리하게는 압착에 의해 제조된 제형에서 규조토 또는 규조토를 함유하는 광물 혼합물의 충전제로서의 용도이다.

발명의 상세한 설명

약학적 제형화 작업에서 충전제의 목적으로 사용된 원료와 비교하여 규조토는 이것을 약학적 제형에 충전제로서 사용하기에 대단히 적합하게 하는 여러 이로운 특성을 나타낸다.

상기 언급된 그 밖의 규산질 광물의 불충분한 압착률에도 불구하고, 본 발명자들은 놀랍게도 규조토가 심지어 어떠한 다른 보조 타정제 없이 압착될 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견은 압착된 약학적 용량 형태, 특히 정제의 제조에 규조토가 이용될 수 있게 한다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 규조토의 우수한 압착률은 특히 화석화된, 때로는 부분적으로 붕괴된 디아토마이트-껍데기의 빗-같은 상호연결에게 비롯된 것으로 여겨진다. 그러나, 압착은 제형화 기법에 일반적으로 사용되는 것보다 다소 더 큰 가압력을 적용시킴에 의해 수행될 수 있다. 더욱이, 정제의 유연성(pliability)은 일반적으로 평균치이다. 압착된 응집물의 유연성 및 강도가 셀룰로스 유도체를 이용하여 수득된 것의 유연성 및 강도를 달성하지 않으나, 이것은 규조토를 정제의 압착에 이용하기에 적합하게 만들었다. 규조토가 상이하거나, 더 연성이거나 덜 탄성인 물질과 혼합하여 압착될 때, 제2 물질의 입자는 규조토 입자의 빈 공간으로 효과적으로 밀어 넣어지므로, 성분들을 정제 형태로 유지하는 점착성 결합력이 형성된다. 따라서, 최적의 경우에, 통상의 결합제를 사용하지 않고도 그 자체로서 과립화가 일어난다.

실험 동안 본 발명자들은 규조토가 당 기술분야에 공지된 충전제와 유사한 양 (2-98 중량%, 바람직하게는 20-80 중량%)으로 사용될 수 있음을 발견하였다. 정제에서, 규조토의 비율은 80 중량%를 초과할 수 있고 그 비율에 대한 상한에 있어서는 제한이 없다.

본 발명에 따른 약학적 제형에 사용된 규조토의 또 다른 뚜렷한 이점은 이것이 활성 성분 또는 보조제는 물론이고 패키징 물질과도 상호작용하지 않고, 즉 이들과 무작용성이라는 사실에 있다. 이산화규소는 살아 있는 유기체가 견딜 수 있는 온도에서 이례적으로 극히 소수의 반응을 갖는, 지각의 현저한 물질을 포함한다. 이산화규소는 일반적으로 한 600 내지 1700℃ 범위의 고온에서 다른 물질과 반응하는 한편, 제약 산업에서 수행되는 반응은 일반적으로 600℃ 미만의 온도에서 진행된다. 이산화규소는 농축된 산 또는 염기로의 장기간 노출 동안 반응한다. 그러한 조건은 약학적 제조물에는 존재하지 않는데, 그 이유는 이들이 인체에 유해하기 ?문이다. 공기 및 습기 보호를 제공하기 위해 패키징할 때, 규조토는 무기한으로 그 화학적 성질 및 품질을 보존하므로, 지속적이며 안정적이다.

충전제로서 규조토를 이용하는 특별한 이점은 규조토가 용이하게 습윤될 수 있다는 사실에 있는데, 이는 제약 기법의 습윤 작업 동안 (예컨대, 정제 제조, 과립화, 코팅 동안) 용매 (예컨대, 물, 알코올, 글리콜)의 적절한 분포를 지탱한다. 규조토는 물, 수성 과립화 액체, 글리콜, 알코올, 유기 용매, 오일 및 왁스에 의해 매우 용이하게 습윤될 수 있다. 습윤은 화학적 결합의 형성 없이 모세관력에 의해 지배되는 흡착 과정이다. 규조토의 표면으로부터, 습윤 용매는 건조에 의해 신속하고 용이하게 제거될 수 있다. 규조토는 습기 및 용매에 견디며, 조도의 어떠한 변화 없이 그 중량의 140 중량%의 액체를 흡착할 수 있다.

규조토의 추가의 이점은 이것이 생물학적으로 비활성이며, 인체와 거의 상호작용하지 않고 비록 상호작용이 발생한다고 하더라고 이것이 유기체에 이롭다는 것이다. 규조토는 몸 안에 흡수되지 않고 변화되지 않은 형태로 분비된다. 매우 소량의 실리콘이 일정한 무정형 실리케이트 (규산염)로부터 흡수되며, 이것은 몸의 방어능을 향상시키고 피부에 영향을 주는 것으로 추정된다.

추가의 이점은 규조토가 알레르겐도 하이퍼센서빌라이징제(hypersensibilizing agent)도 아니라는 것이다. 그러한 면역 반응에 대한 어떠한 예도 임상 실시에서 알려지지 않았는데, 그 이유는 먼지 알레르기가 먼지에서 발견된 유기 알레르겐에 의해 보통 야기되기 ?문이다.

규조토는 어떠한 천연 사이클을 갖는다기보다 천연 환경에서 영속하는 천연 발생 광물이다. 규조토는 환경 오염 물질이 아니며, 어떠한 형태의 위험요소를 제기하지도, 생활 환경에 어떠한 영향을 미치지도 않는다. 규조토의 표면 특성은 미생물의 증식을 촉진하지 않는다. 규조토는 이의 높은 수-흡착 친화성으로 인해, 심지어 미생물 생존을 억제할 수 있으므로 영양 배지로서 적합하지 않다.

요약해 보면, 본 발명에 따른 규조토의 이용은 제약 산업의 관점에서 이롭게 여겨질 수 있는 여러 특성을 나타낸다고 결론지을 수 있다: 천연 광물 규조토는 적합한 압착률, 양호한 습윤성을 갖고, 화학적으로 무작용성이며, 생물학적으로 비활성, 비-알레르겐성이며, 저렴하고, 영속하고, 지속적이며 안정하다.

규조토에 비해, 제약 산업에서 널리 이용되고 있는 셀룰로스 유도체는 양호한 압착률을 소유하고, 저렴하며, 화학적 및 생물학적으로 무작용성이다. 그러나, 저장 동안, 셀룰로스 유도체의 물리적 특성이 변화하여 활성 성분의 용해 프로파일에 영향을 준다. 습기가 있는 경우, 셀룰로스 유도체는 물리적 및 생물학적 과정으로 인해 심원한 변형을 겪는다. 그러한 과정은, 안정하며 용이하게 습윤될 수 있는 규조토의 경우에는 발생하지 않는다.

규조토에 비해, 전분 유도체는 양호한 압착률을 나타내며, 저렴하고 천연 기원의 것이다. 그러나, 전분 유도체는 화학적으로나 생물학적으로 무작용성이 아니다. 이들은 습기와 양립할 수 없고 오염 미생물, 특히 사상균 및 곰팡이를 위한 영양 배지를 형성할 수 있다. 전분 유도체는 종종 용해에 영향을 준다. 이러한 과정은 안정성에 유해한 효과를 갖는다.

락토스는 전분과 유사한 단점을 갖는다. 락토스에 대한 알레르기 반응 또는 불관용성이 종종 발생한다. 일부 조사에 따르면, 집단 중의 20%가 락토스에 다소 민감하고, 4%가 심하게 민감하였다 (락토스 불관용).

충전제의 기능에 적합한 그 밖의 물질들은 일부 무기 카르보네이트 또는 그 밖의 무기 염, 당알코올 또는 표면-활성제이다. 그러나, 이러한 성분들의 응용 범위는, 이들이 종종 약학적 조성물의 활성 성분과 상호작용한다는 사실로부터 제한적이다.

본 발명은 충전제로서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물과 혼합된 약학적 활성 성분을 함유하고, 임의로 추가 부형제를 함유할 수 있는 고형 약학적 제조물에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은 약학적 활성 성분 및 규조성 조류에서 비롯된 30-100 중량%, 바람직하게는 90 중량% 초과의 무정형 이산화규소 함량을 갖는 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물을 포함하는 충전제를 함유하는 고형 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 충전제로서 사용된 규조토를 함유하는 천연 광물 조성물은 일반적으로 규조성 조류에서 비롯된 30-100 중량%, 바람직하게는 90 중량% 초과의 무정형 이산화규소 (건조 물질에 기반하여 산출됨), 0-30 중량%의 몬트모릴로나이트, 0-30 중량%의 칼시트, 0-5 중량%의 카올리나이트, 0-4 중량%의 펠드스파 및 0-5 중량%의 그 밖의 광물로 구성된다. 본 발명에 따른 약학적 제조물에 사용되기 위한 규조토의 비소 및 납 함량은 10 mg/kg 미만이다.

본 발명에 따른 약학적 제형에 충전제로서 사용된 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물의 입자 크기는 1 내지 65 ㎛, 바람직하게는 3 내지 65 ㎛, 가장 유리하게는 30-40 ㎛이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용된 규조토의 수분 함량은 0-140 중량%, 일반적으로 0 내지 40 중량% 이내이다.

규조토의 품질은 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 시험되고 제어될 수 있다. 예로서, 상응하는 약전 모노그래피의 방법을 이용할 수 있다. 이산화규소 함량은 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물이 플루오르화 수소와 반응할 때 중량의 손실에 기반하여 결정될 수 있다. 비소 및 특히 중금속 카드뮴, 납 및 수은과 같은 금속 불순물을 원자 흡수 분석장치에 의해 검정할 수 있다. 무정형 또는 결정체 상들이 X-선 회절 분석에 의해 연구될 수 있으며, 디아토마이트 껍데기의 특징을 함유하는 입자의 형상을 광학 또는 전자 현미경에 의해 조사할 수 있다.

본 발명에 따라 충전제로서 이용된 규조토의 입자 크기는 레이저 빔 회절을 이용하여 측정될 수 있다. 상기 방법은 약전에 포함되어 있고 산업 표준으로서 이용된다 (ISO-13320-1, Ph. Eur. 2.9.31.). 물로 습윤되고 물에 분산된 샘플을 이용할 수 있다. 결과를 불규칙 형상 입자에 대한 다용도 다분산 모델을 이용하여 Mie 이론에 따라 계산한다. Malvern MasterSizer 2000 분석기 및 소프트웨어와 같은 임의의 적합한 기계에 의해 측정을 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 고형 약학적 제조물은 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 펠렛의 약학적 형태 또는 어떠한 그 밖의 고형 약학적 용량 형태로 제형화될 수 있다. 바람직한 약학적 형태는 정제, 알약, 당의정 또는 펠렛과 같이, 압착에 의해 제조된다.

본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 약학적 제조물을 제조하는 방법이며, 여기서 상기 약학적 제조물은 직접 압착, 니딩(kneading) 및 습윤 과립화, 유동화 기법(fluidized technology) 또는 고형 약학적 용량 형태를 생산하기에 적합한 임의의 다른 방법에 의해 제조된다. 그러한 기술은 당 기술분야로부터 공지되어 있다.

채굴 및 물리적 전처리 후에, 인간 또는 수의적 용도의 약학적 생성물에 충전제로서 사용되기에 앞서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물에는 추가의 가공이 불필요하다. 그러나, 약학적 제형에 사용되는 충전제에서 비소 및 납 함량은 10 mg/kg을 초과해서는 안 된다.

충전제로서 사용되는 규조토 또는 이를 함유하는 물질의 정제 및 가공 동안에, 제분, 세척, 하소와 같은 당 분야에 따라 공지된 방법들이, 원래 구조, 규조토의 압착률이 보존되어야 하는 한도로 이용될 수 있다. 가공 방법은 의도하는 용도에 따라 결정될 수 있다.

규조성 조류에서 비롯되거나 규조토로서 존재하는 무정형 이산화규소의 비율은 바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 제형에 사용된 충전제에서 건조 물질에 기반하여 적어도 90 중량%이다. 규조토는 이의 제형화 동안 약학적 활성 성분의 화학적 구조에 관해 제한 없이 이용될 수 있다. 따라서, 어떠한 고형 활성 성분도 규조토를 충전제로서 이용하여 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 제형은 인간 또는 동물 몸을 치료하기에 적합한 임의의 약학적 활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 활성 성분은 인간 또는 동물 몸의 질병 또는 병리적 상태의 치료, 완화, 예방, 진단에 적합한 것들을 포함한다. 더욱이, 본 발명에 따른 약학적 제형은 신체 또는 정신 상태의 질환, 복구 항상성, 대사 또는 신체에 의해 달리 생산된 물질을 결정하거나; 신체의 무해한 미생물을 보존하거나; 신체로부터 기생충 또는 생체이물을 제거하거나, 신체 또는 신체 구성원의 상태나 기능에 영향을 주거나 정신 상태에 영향을 주기에 적합한 활성 성분을 함유할 수 있다.

규조토가 충전제로서 존재하는 본 발명의 제형에서, 상기 언급된 정의에 따른 치료적 활성을 갖고 적합한 안정성을 갖는 어떠한 약학적 활성 성분이 비제한적으로 이용될 수 있다. 고형 활성 성분은 바람직하게는 입자의 형태로 이용될 수 있다.

그러한 약학적 활성 성분은 백과사전, 예컨대 Merck Index, Rote Liste 또는 Pharmindex에 나열되어 있다.

약학적 활성 성분은 살아 있는 유기체로부터 비롯되거나 수득된 것들 또는 살아있는 유기체 자체를 배제시킨 생물학적 과정에 의해 제조된 것들을 포함한다.

본 발명에 따른 규조토를 함유하는 약학적 제형은, 예를 들어, 완하제, 진통제, 항우울제, 신경이완제, 진정제, 불안완화제, 항염증 약물, 항생제, 항바이러스제, 구충제, 항원충제, 항말라리아제, 항류마티즘제, 항알레르기제, 히스타민 수용체 길항제, 항부정맥제, 항간질제, 베타-수용체 차단제, 칼슘-채널 차단제, 항암제, 효소, 추출물, 레닌-앤지오텐신 길항제, 브론콜라이틱(broncholytic), 천식약, 이뇨제, 항통풍제, 항당뇨제, 면역억제제, 심혈관계의 자극제, 항고혈압제, 항협심증제, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료에 이용되는 활성제, 골다공증의 치료에 이용되는 작용제, 지질저하제, 위장 또는 비뇨기과 질병의 치료에 적합한 치료제, 펩티드, 단백질, 양성자 펌프 억제제, 항응고제, 정맥 질환의 치료에 유용한 활성 성분, 근이완제, 코르티코스테로이드, 성호르몬, 비타민, 광물, 아미노산 또는 지방산의 군에 속하는 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 제형은, 예를 들어, 아세트아미노펜, 아시클로버, 아세틸시스테인, 아세틸콜린, 알라트로플록사신, 알렌드로네이트, 알굴세라제(algulcerase), 알푸조신(alfuzosin), 아만타딘 히드로클로라이드, 암베노뮴(ambenomium), 아미포스틴(amifostin), 아밀로리드 히드로클로라이드(amiloride hydrochloride), 아미노카프로산(aminocaproic acid), 암포테리신(amphotericin) B, 인간 항혈우병 인자, 아프로티닌(aprotinine), 아스파라기나제, 아테놀롤(atenolol), 아트라쿠리움 베실레이트(atracurium besylate), 아트로핀(atropine), 아지트로마이신(azithromycin), 아즈트레오남(aztreonam), BCG 백신, 바시트라신(bacitracin), 베칼레르민(becalermin), 벨라도나(belladona), 베프리딜 히드로클로라이드(bepridyl hydrochloride), 블레오마이신 설페이트, 인간 칼시토닌 또는 연어 칼시토닌, 카르보플라틴, 카페시타빈, 카프레오마이신 설페이트, 세파만돌(cefamandol), 세파졸린(cefazolin), 세페핌 히드로클로라이드(cefepime hydrochloride), 세픽심(cefixime), 세포니사이드(cefonicide), 세포페라존(cefoperazone), 세포테탄(cefotethan), 세포톡심(cefotoxim), 세폭시틴 소듐(cefoxitin sodium), 세프티족심(ceftizoxim), 세프트리악손(ceftriaxon), 세푸록심(cefuroxim), 세팔렉신(cefalexin), 세파피린 소듐(cefapyrin sodium), 콜레라 백신, 성선자극호르몬, 시도포버(cidofovir), 시스플라틴, 클라드리빈, 클리디늄 브로마이드, 클린다마이신, 시프로플록사신, 클로드로네이트, 콜리스티메테이트 소듐(colistimethate sodium), 콜리스틴 설페이트, 코르티코트로핀, 코신트로핀, 크로말린 소듐(cromalyn sodium), 시타라빈, 달타페린 소듐(daltaperin sodium), 다나프로이드(danaproid), 데페록사민(deferoxamine), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diphtitox), 데스모프레신(desmopressin), 디아트리조에이트 메글루민(diatrizoate meglumine) 또는 디아트리조에이트 소듐(diatrizoate sodium), 디시클로민(dicyclomine), 디다노진(didanozin), 디리트로마이신(dirithromycin), 도파민 히드로클로라이드, 도르나제 알파(dornase alfa), 독사쿠리움 클로라이드(doxacurium chloride), 독소루비신, 에디트로네이트 디소듐(editronate disodium), 엘라나플레이트(elanaflate), 엔세팔린(encephalin); 에녹사신(enoxacin); 에페드린(ephedrine); 에피네트린(epinephrine); 에리트로포에틴(erithropoetin); 에리트로마이신(erithromycin); 에스몰 히드로클로라이드(esmol hydrochloride); 인자 IX; 파미시클로버(famicyclovir); 플루다라빈(fludarabin); 플루옥세틴(fluoxetin); 포스카르넷 소듐(foscarnet sodium); 간시클로버(gancyclovir); 과립구 콜로니 자극 인자 또는 이의 유도체; 과립구-대식세포 자극 인자; 인간 또는 소 성장 인자, 젠타마이신; 글루카곤; 글리코피롤레이트(glykopyrolate); 성선자극호르몬 방출 호르몬 및 이의 합성 유사체, 고나도렐린(gonadorelin); 그레파플록사신(grepafloxacine); 헤모필릭(hemophylic) B 백신; A형 간염 백신; B형 간염 백신; 헤파린; 인디나버 설페이트; 인플루엔자 바이러스 백신; 인터류킨-2; 인터류킨-3; 인간 인슐린; 인터페론 알파; 인터페론 베타; 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromid); 이소포스파미드(isofosfamide); 뇌염 바이러스 백신; 라미부딘(lamivudin); 류코보린 칼슘(leucovorin calcium); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 레보플록사신(levofloxacin); 린코마이신(lincomycin); 로부카버(lobucavir); 로메플록사신(lomefloxacin); 로라카르베프(loracarbef); 만니톨; 홍역 바이러스 백신; 수막염 백신; 메노트로핀(menotropin); 메펜솔레이트 브로마이드(mefensolate bromide); 메살민(mesalmin); 미솔라스틴(misolastin); 메탄아민; 메토트렉세이트; 메트스코폴라민; 메트포르민 히드로클로라이드; 메토프롤롤(metoprolol); 메조실린 소듐(mezocyllin sodium); 미바쿠리움 클로라이드(mivacurium chloride); 볼거리 바이러스 백신; 네도크로밀 소듐(nedocromil sodium); 네오스티그민 브로마이드(neostigmin bromide); 네오스티그민 메틸 설페이트; 뉴톤틴(neutontine); 노르플록사신(norfloxacin); 옥트레오타이드 아세테이트; 오플록사신(ofloxacin); 올파드로네이트(olpadronate); 옥시토신(oxytocin); 파미드로네이트 디소듐; 판쿠로늄 브로마이드(pancuronium bromide); 파록세틴(paroxetine); 페플록사신(pefloxacine); 펜트아미딘 이소티오네이트; 펜토스타틴(pentostatine); 펜톡시필린(pentoxiphylline); 페리시클로버(pericyclovir); 펜타가스트린(pentagastrine); 펜톨아민 메실레이트; 페닐알라닌; 피소스티그민 살리실레이트(physostigmin salicylate); 플라그(plague) 백신; 피페라실린 소듐(piperacilline sodium); 폐렴 백신; 폴리오바이러스 백신; 폴리믹신(polymixin) B 설페이트; 프라리독신 클로라이드(pralidoxine chloride); 프람린타이드(pramlintide); 프레가발린(pregabalin); 프로포페논(propofenon); 프로펜탈린 브로마이드(propenthaline bromide); 피리도스티그민 브로마이드(pyridostigmine bromide); 광견병 백신; 리세드로네이트(risedronate); 리바바린(ribavarine); 리만타딘 히드로클로라이드(rimantadin hydrochloride); 로타바이러스 백신; 살메테롤 시나포에이트; 신칼리드(sincalide); 소탈롤(sotalol); 소마토스타틴(somatostatin); 스파르플록사신(sparfloxacin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 스타부딘(stavudine); 스트렙토키나제; 스트렙토조신; 석사메토늄 클로라이드(suxamethonium chloride); 타크린 히드로클로라이드(tacrin hydrochloride); 테르부탈린 설페이트(terbutalin sulphate); 티오페타(thiopeta); 티카르실린(ticarcilline); 틸루드로네이트(tiludronate); 티몰롤(timolol); 조직 플라스미노겐 활성화제; TNFR:Fc; TNK-tPA; 트랜스돌라프릴(trandolapril); 트리메트렉세이트 글루코네이트; 트로스펙티노마이신; 트로바플록사신(trovafloxacin); 투보쿠라린 클로라이드(tubocurarin chloride); 종양 괴사 인자; 장티푸스 백신; 우레아; 유로키나제; 반코마이신; 발라시클로버(valacyclovir); 발사르탄(valsartan); 수두 바이러스 백신; 바소프레신 및 이의 유도체; 베코로늄 브로마이드(vecoronium bromide); 빈블라스틴; 빈크리스틴; 빈노렐빈(vinorelbin); 비타민 B12; 와파린 소듐(warfarin sodium); 황열병 백신; 잘시타빈; 자나마버(zanamavir); 졸렌드로네이트(zolendronate); 지도부딘(zidovudin); 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide), 아미오다론(amiodaron), 암로디핀(amlodipine), 암페타민(amphetamine), 암포테리신(amphotericin) B, 아토르바스타틴(atorvastatin), 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 바클로펜(baclofen), 베클로메타존(beclomethazon), 베나제프릴(benazepril), 벤조나타트(benzonatat), 베타메타손(betamethasone), 비칼루타미드(bicalutamide), 부데소나이드(budesonide), 부프로피온(bupropion), 부술판(busulfan), 부테나핀(butenafin), 칼시페디올(calcifediol), 칼시포트리엔(calcipotrien), 칼시트리올(calcitriol), 캄포테신(camptothecin), 칸데사르탄(candesartan), 카프사이신(capsaicine), 카르바마제핀(carbamazepine), 카로티노이드(carotinoid), 셀레콕시브(celecoxib), 세리바스타틴(cerivastatin), 세티리진(cetirizin), 클로르페니라민(chlorpheniramaine), 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 실로스타졸(cilostazol), 시메티딘(cimetidin), 신나리진(cinnarizine), 시플로플록사신(ciprofloxacin), 시사프라이드(cisapride), 클라리트로마이신(clarithromycine), 클레마스틴(clemastine), 클로미펜(clomiphene), 클로미프라민(clomipramine), 클로나제팜(clonazepam), 클로피도그렐(clopidogrel), 코데인(codeine), 코엔짐(coenzym) Q10, 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 시클로스포린(cyclosporin), 다나졸(danazole), 단트롤렌(dantrolene), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 디아제팜(diazepam), 디클로페낙(diclofenac), 디코우마롤(dicoumarol), 디곡신(digoxin), 데히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosteron), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디히드로타키스테롤(dihydrotachisterol), 디리트로마이신(diritromycine), 도네제필(donezepil), 에파비렌즈(efavirenz), 에포사르탄(eposartan), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 에르고타민(ergotamine), 필수 지방산, 에토돌락(etodolac), 에토포시드, 파모티딘(famotidin), 페노피브레이트(fenofibrate), 펜타닐, 펙소페나딘(fexofenadine), 피나스테라이드(finasteride), 플루코나졸(fluconazole), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 플루바스타틴(fluvastatin), 포스페니토인(fosfenytoin), 프로바트립탄(frovatriptan), 푸라솔리돈(furasolidon), 가바펜틴(gabapentin), 겜피브로질(gemfibrozil), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부라이드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 그리세오풀빈(griseofulvin), 할로판트린(halophantrin), 히드로클로로티아지드, 이부프로펜(ibuprofen), 이르베사르탄(irbesartan), 이리노테칸, 이소소르바이드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 이소트레티노인(isothretinoin), 이트라코나졸(itraconazole), 이베르멕틴(ivermectin), 케토코나졸(ketoconazole), 케토롤락(ketorolac), 라모트리진(lamotrigine), 란소프라졸(lansoprazole), 레플루노마이드(leflunomide), 리시노프릴(lisinopril), 로페라미드(loperamide), 로라타딘(loratadine), 로라제팜(lorazepam), 로바스타틴(lovastatin), L-티록신, 루테인, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤(mifepriston), 메플로퀸(mefloquin), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 메타돈(methadone), 메톡스살렌(methoxsalene), 메트로니다졸(metronidazole), 미코나졸(miconazole), 미다졸람(midazolam), 미글리톨(miglitol), 미녹시딜(minoxidil), 미톡산트론(mitoxanthron), 몬테루카스트(montelukast), 나부메톤(nabumeton), 날부핀(nalbufin), 나라트립탄(naratriptan), 넬피나버(nelfinavir), 니페디핀(nifedipine), 닐솔리디핀(nilsolidipine), 닐루타니드(nilutanide), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니자티딘(nizatidine), 오메프라졸(omeprazole), 오프레벨킨(oprevelkin), 에스트라디올(estradiol), 옥사프로신(oxaprosin), 파클리탁셀, 파라칼시톨(paracalcitol), 파록세틴(paroxetine), 펜타조신(pentazocine), 피오글리타존(pioglitazone), 피조페틴(pizofetine), 프라바스타틴(pravastatin), 프레드니솔론(prednisolone), 프로브콜(probucol), 프로게스테론, 슈도에페드린, 피리도스티그민(pyridostigmine), 라베프라졸(rabeprazole), 랄옥시펜(raloxifene), 로페콕시브(rofecoxib), 레파글리니드(repaglinide), 리파부틴(rifabutin), 리파펜틴(rifapentine), 리멕솔론(rimexolone), 리타노버(ritanovir), 리자트립탄(rizatriptan), 로시글리타존(rosiglitazone), 사퀴나버(saquinavir), 세르트랄린(sertraline), 시부트라민(sibutramine), 실데나필(sildenafil), 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스(sirolimus), 스피로놀락톤(spironolactone), 수마트립탄(sumatriptan), 탁크린(tacrine), 탁크롤리무스(tacrolimus), 타목시펜(tamoxifen), 탐술로신(tamsulosin), 타르그레틴(targretin), 타자로텐(tazaroten), 텔미사르탄(telmisartan), 테니포시드(teniposide), 테르비나핀(terbinafine), 테라조신(terazosin), 테르부탈린 테트라히드로칸나비놀(terbutaline tetrahydrocannabinol), 티아가빈(tiagabin), 티클로피딘(ticlopidine), 티로피브란(tirofibran), 티사니딘(tisanidin), 토피라메이트(topiramate), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifen), 트라마돌(tramadol), 트레티노인(tretinoin), 트로글리타존(troglitazone), 트로바플록사신(trovafloxacin), 유비데카레논(ubidecarenon), 발사르탄(valsartan), 벤라팍신(venlafaxin), 베르테포르핀(verteporfin), 비가바트린(vigabatrin), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 또는 이들의 유도체, 자피르루카스트(zafirlukast), 질류톤(zileuton), 졸미트립탄(zolmitriptan), 졸피뎀(Zolpidem), 조피클론(zopiclon), 사이토카인, 펩티도디메틱(peptidomimetic), 펩티드, 단백질, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, 비타민, 예컨대 카로티노이드, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 C, 티아민, 리보플라빈(riboflavine), 니아신(niacin), 폴산, 피리독신, 비오틴, 판토텐산, 시아노코발아민(cyanocobalamine); 광물, 예컨대 마그네슘, 망간, 아연, 셀렌, 크롬, 구리, 알파 리포산, 루테인, 베타-카로티노이드를 포함하나 이로 제한되지 않는 식품 보충물을 함유할 수 있다.

활성 성분은 본 발명에 따른 약학적 제형에서 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 밖의 유도체의 형태로, 예컨대 활성 성분의 카이랄 형태의 경우에, 광학적으로 활성인 이성질체, 라세믹 화합물, 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물; 활성 성분의 클라트레이트, 킬레이트, 착물, 다형태, 또는 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 제형은 두 개 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 규조토를 이용함에 의해, 고체 용량 형태의 제약 기법 동안 발생한 여러 문제 및 목표가 해결될 수 있다.

규조토 또는 이를 함유하는 천연 광물 혼합물은 본 발명에 따른 약학적 제형에서 2-98 중량%, 유리하게는 20 내지 80 중량%의 비율로 이용될 수 있다.

규조토의 이용은 활성 성분의 함량이 매우 높거나 (활성 성분의 중량이 정제 중량에 관해 50 중량% 또는 그 초과이다) 매우 낮은 (활성 성분의 중량이 정제 중량에 관해 0.5 중량% 또는 그 미만이다) 정제의 제형을 가능하게 한다.

활성 성분의 함량이 매우 낮은 고형 제형의 경우에, 상기 활성 성분은 고분산성 비활성 규조토에 양호하게 분포될 수 있다. 많은 비율의 규조토가 무정형 물질로 구성되므로, 적은 활성 부위만이 그 표면에 존재하고, 이에 따라 활성 성분은 결정보다는 무정형 층으로서 상기 표면에 존재한다. 그러한 제형은 위에서 신속하게 용해되므로, 이의 생체이용률은 결정질 활성 성분을 함유하는 제조물에 비해 훨씬 높아질 수 있다.

규조토를 습기-민감성 활성 성분을 함유하는 고형 제형에 이용할 수 있다. 규조토가 습기-흡수 충전제로서 작용하므로, 활성 성분의 습기-관련 분해율이 감소된다.

속쓰림(hearburn)-야기 활성 성분을 함유하는 고형 제형에서, 고분산성의 규조토는 금속염에 의해 손상되지 않는 무작용성 충전제로서 작용할 수 있다. 규조토의 표면 위에 건조된 금속염은 큰 면적으로 위벽과 접촉할 수 있으므로, 약제의 섭취 후에 미란의 위험 및 불편함이 현저하게 감소된다. 활성 성분이 점성 액체의 물리적 상태인 제형의 경우, 규조토는 제형의 표면의 유루(oily spotting)를 억제하는 흡착 충전제로서 작용한다.

하기 유형의 실시예는 본 발명에 따른 조성물 및 약학적 제형의 제조 방법을 나타내며, 상기 실시예로 보호 범위를 제한하는 것은 아니다. 실시예 전반에서, 에르도벤예 (헝가리)에서 수득한 규조토를 이용하였다. 그러나, 본 발명에 따른 약학적 제형에서, 어떠한 지리적 위치에서 수득된 규조토도 이용될 수 있다.

실시예 1

고 ?량의 활성 성분을 갖는 직접 압착에 의해 제조된 정제

500 mg 강도의 이부프로펜 정제

조성:

이부프로펜 (DC) 500 mg

콜리돈 30 15 mg

규조토 80 mg

마그네슘-스테아레이트 5 mg

제조 방법 (실험실 규모):

성분들을 수동으로 균질화하고 정제를 13-mm, 양면 툴(biplanar tool)을 이용하여 압착시켰다. .

장치: 리바 피콜라 타입(Riva Piccola Type) B/D4 정제기.

압착력: 18 kN

실시예 2

고 함량의 활성 성분을 갖는 습윤 과립화에 의해 제조된 정제

500 mg 강도의 메틸도파 정제

조성

메틸도파 500 mg

규조토 (부분 I) 200 mg

콜리돈 30 30 mg

에탄올 100 mg

규조토 (부분 II) 50 mg

마그네슘-스테아레이트 5 mg

제조 방법 (실험실 규모):

메틸도파 및 규조토의 부분 I을 수동으로 균질화시켰다. 콜리돈 30을 에탄올에 용해시키고, 활성 성분 및 규조토의 제1 부분의 혼합물과 수동으로 니딩시켰다. 이에 따라 수득된 덩어리를 트레이 상에 펴고 실온에서 건조시켰다. 후속하여, 혼합물을 0.8 mm 체를 이용하여 재과립화하고, 규조토의 제2 (II) 부분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고 13-mm 직경 양면 툴을 이용하여 정제로 압착시켰다.

장치: 킬리안(Kilian) RTS 21D 정제기.

압착력: 60 kN

실시예 3

습기-민감성 활성 성분을 함유하는, 직접 압착에 의해 제조된 정제

100 mg 강도의 아스코르브산 정제

규조토는 이러한 조성물에서 충전제-건조제로서 작용하여 활성 성분의 분해율을 현저하게 감소시켰다.

조성:

아스코르브산 DC 100 mg

규조토 137 mg

HPMC DC 10 mg

마그네슘-스테아레이트 3 mg

제조 (실험실 규모):

아스코르브산을 히드록시프로피메틸셀룰로스 및 규조토와 혼합시키고, 수동으로 균질화하고, 10 mm 양면 툴을 이용하여 정제로 압착시켰다.

장치: 킬리안 RTS 21D 정제기

압착력: 압축(스테이지)력: 20 kN, 압착(주요)력: 100 kN

실시예 4

직접 압착에 의해 제조된 효소-함유 정제

이러한 조성물에서, 규조토는 건조 충전제로서 작용하여, 효소의 저장 수명을 연장시켰다.

판크레아틴 정제 100 mg

조성:

판크레아진 100 mg

아비셀(Avicel) PH 101 50 mg

규조토 95 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

제조 (실험실 규모):

판크레아틴을 다른 부형제와 혼합시킨 후에, 규조토를 첨가하고, 혼합시키고, 수동으로 균질화시켰다. 정제를 10-mm 양면 툴을 이용하여 가압하였다.

장치: 킬리안 타입 RTS 21D 정제기

압착력: 압축(스테이지)력 20 kN, 압착(주요)력: 100 kN

실시예 5

습기-민감성 활성 성분을 함유하는 직접 압착에 의해 제조된 분산성 정제

이러한 조성물에서, PVP-아이오딘 형성 점착성 덩어리를 물의 존재하에 규조토에 분산시켰다. 조성물에는 첨가된 결합제가 없었다. 규조토는 용해 동안 습윤제로서도 작용하여, 정제의 신속한 분산을 보조하였다.

PVP -아이오딘 정제 100 mg

조성:

PVP-아이오딘 100 mg

규조토 145 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

제조 (실험실 규모):

PVP-아이오딘을 규조토와 혼합시키고 수동으로 균질화시켰다. 편평한 표면의 정제를 12-mm 양면 툴을 이용하여 압착시켰다. 사용 전에, 정제를 물에 첨가하여, 살균 액체를 생성하였다.

장치: 리바 피콜라 타입 B/D4 정제기.

압착력: 18 kN

실시예 6

유동화에 의해 제조된, 위-자극 활성 성분을 함유하는 정제

규조토는 이러한 조성물에서 금속염과 상용가능한 고분산성 무작용성 충전제로서 작용한다. 더욱이, 규조토를 이용함에 의해, 금속염이 위벽에 큰 면적으로 접촉하여도 투여 후에 미란의 위험성 및 환자의 불편함을 감소시킬 수 있다.

철( II )- 설페이트 (65 mg ) + 망간( II )- 설페이트 (3.5 mg ) + 구리( II )- 설페이트 (0.16 mg ) 정제

조성:

철 (II) 설페이트 65 mg

망간-설페이트 3,5 mg

구리-설페이트 0,16 mg

규조토 250 mg

정제수 200 mg

에탄올 100 mg

콜리돈 30 30 mg

마그네슘 스테아레이트 2 mg

제조 (실험실 규모)

철(II)-설페이트, 망간(II)-설페이트 및 구리(II)-설페이트를 정제수에 용해시켰다. 콜리돈 30을 에탄올에 용해시켰다. 규조토를 유체 장치에 놓고 금속염의 용액을 유동화 베드 상에 분무시켰다. 분말을 공기 흐름으로 건조시키고, 이어서 알코올성 콜리돈 용액을 분무시킴에 의해 과립으로 변형시켰다. 과립을 공기 스트림에서 건조시키고, 1-mm 체를 이용하여 재과립화하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 수동으로 균질화시켰다. 정제를 12-mm 양면 툴을 이용하여 가압하였다.

장치:

FPG-2 회전 유동화 장치:

유입 공기 온도: 50℃

유동화 공기 흐름: 10-25 m³/시간,

베드의 습윤성에 의존적임 (자동 조절)

분무 공기 흐름: 0.3 m³/시간

분무 압력: 0.6 bar

액체 유량: 15 ml/분

장치: 킬리안 타입 RTS 21D 정제기.

압착력: 압축(스테이지)력: 20 kN, 압착(주요)력: 80 kN

실시예 7

저 함량의 활성 성분을 갖는 유체 기법에 의해 제조된 정제

규조토는 매우 소량의 활성 성분의 제형화를 가능하게 하는 고도로 분산성인 비활성 충전제로서 작용한다. 규조토는 단지 적은 활성 흡착 부위를 함유하는, 주로 무정형 성분 (이산화규소)로 구성된다. 따라서, 활성 성분은 결정형보다는 무정형 층으로서 무정형 충전제의 표면 상에 존재할 것이 요구된다. 위에서 그러한 제형의 용해는 매우 신속하며 몇몇 경우 생체이용률은 활성 성분을 결정으로서 함유하는 제형의 생체이용률을 능가한다.

알프라졸람 정제 0.25 mg

조성:

알프라졸람 0,25 mg

규조토 200 mg

에탄올 100 mg

아비셀 PH 101 95 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

제조 (실험실 규모):

알프라졸람을 에탄올에 용해시켰다. 규조토를 유체 베드 장치내에 놓고 알프라졸람의 에탄올성 용액을 그 위에 분무시켰다. 분말을 건조시키고 0.8 mm 체를 이용하여 재과립화시켰다. 아비셀 PH 101 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 수동으로 균질화시켰다. 정제를 10-mm 양면 툴을 이용하여 가압하였다.

장치:

FPG-2 회전 유동화 장치

유입 공기 온도 45℃

유동화 공기 흐름: 10-25 m³/시간,

유체 베드의 습윤성에 의존적임 (자동 조절)

분무 공기 흐름: 0.3 m³/시간

분무 압력: 0.6 bar

분무 액체 유량: 5 ml/분

장치: 킬리안 타입 RTS 21D 정제기.

압착력: 압축(스테이지)력: 20 kN, 압착(주요)력: 60 kN

실시예 8

직접 압착에 의해 제조된 지성 활성 성분을 함유하는 정제

규조토는 이러한 조성물에서 지성 표면을 갖는 활성 성분에 결합하는 흡착 충전제로서 작용한다. 이러한 방식으로, 정제 표면의 유루 및 그 밖의 심미적 결함을 방지할 수 있다.

베타-카로틴 정제 50 mg

조성:

베타-카로틴 (10% 분말의 형태) 500 mg

규조토 340 mg

마그네슘 스테아레이트 10 mg

제조 (실험실 규모):

성분들을 수동으로 배합시킨 후, 13-mm 직경 양면 툴을 이용하여 정제를 가압하였다.

장치: 킬리안 타입 RTS 21D 정제기.

압착력: 압축(스테이지)력: 20 kN, 압축(주요)력: 80 kN

Claims (13)

1. 활성 성분, 충전제로서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물 및 임의로 추가의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 고형 약학적 제형.
2. 제 1항에 있어서, 압착에 의해 생산된 고형 약학적 제형.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단위 용량 형태로 제공되는 고형 약학적 제형.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제로서 사용된 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물이 규조성(diatomaceous) 조류에서 비롯된 30-100 중량%, 바람직하게는 60 중량% 초과, 가장 유리하게는 90 중량% 초과의 무정형 이산화규소를 함유하는 고형 약학적 제형.
5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제로서 사용된 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물이 규조성 조류에서 비롯된 30-100 중량%, 바람직하게는 60 중량% 초과, 가장 유리하게는 90 중량% 초과의 무정형 이산화규소, 0-30 중량%의 몬트모릴로나이트(montmorillonite), 0-30 중량%의 칼시트(calcite), 0-5 중량%의 카올리나이트(caolinite), 0-3 중량%의 석영, 0-4 중량%의 펠드스파(feldspar) 및 임의로 0-5 중량%의 그 밖의 광물을 함유하는 고형 약학적 제형.
6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 규조토 또는 규조토-함유 천연 광물 혼합물을 포함하는 인간에서 사용하기 위한 충전제의 비소 함량이 10 mg/kg 미만임을 특징으로 하는 고형 약학적 제형.
7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 규조토 또는 규조토-함유 천연 광물 혼합물을 포함하는 인간에서 사용하기 위한 충전제의 납 함량이 10 mg/kg 미만임을 특징으로 하는 고형 약학적 제형.
8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형에서 충전제로서 사용된 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물의 입자 크기가 1 내지 65 ㎛, 바람직하게는 3 내지 65 ㎛, 가장 유리하게는 30 내지 40 ㎛임을 특징으로 하는 고형 약학적 제형.
9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 약학적 활성 성분을 함유하는 고형 약학적 제형.
10. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 막-코팅 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 펠렛 또는 어떠한 그 밖의 고형 약학적 용량형의 형태로 제공되는 고형 약학적 제형.
11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물의 비율이 2-98 중량%, 유리하게는 20 내지 80 중량%인 고형 약학적 제형.
12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 고형 약학적 제형을 제조하는 방법으로서, 규조토 및 약학적 활성 성분을 혼합시키고, 임의로 추가의 제약 작업을 수행하고, 직접 압착, 습윤 니딩(wet kneading) 및 압착 또는 유체-베드 과립화에 의해 제 1항에 따른 고형 약학적 제형을 생산하는 것을 포함하는 방법.
13. 고형 약학적 제형에서 규조토 또는 규조토를 함유하는 천연 광물 혼합물의 충전제로서의 용도.