KR20130100241A - 2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 또는 2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]-옥사제핀-5-일아민 화합물 - Google Patents

2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 또는 2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]-옥사제핀-5-일아민 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00294

상기 식에서,
A, B 및 R1 내지 R7은 하기에 기재된 바와 같다. 이러한 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 억제자이고, 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 당뇨병, 특히 제 2 당뇨병, 및 다른 대사성 장애의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.

Description

2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 또는 2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]-옥사제핀-5-일아민 화합물{2,5,6,7-TETRAHYDRO-[1,4]OXAZEPIN-3-YLAMINE OR 2,3,6,7-TETRAHYDRO-[1,4]OXAZEPIN-5-YLAMINE COMPOUNDS}
본 발명은, BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 및 2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일아민 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유한 약학 조성물 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 노령 세대에서 중추 신경계의 신경변성 질병 및 진행성 치매의 주요 원인이다. 그 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 및 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 불안정이다. 현재, 상기 질병 또는 그의 진행을 막거나 또는 그의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는, 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는, 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 및 신경원섬유 덩어리(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6; Selkoe, Cell biology of amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403] 참조). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 덩어리는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau: MAPT)의 세포 내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포 외 공간에서 일어나고, 그 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는, 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 그룹이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래하지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이를 갖는다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자(APP, PSN1, PSN2)의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 형질전환된 마우스에서는, 인간 질병과 많이 유사한 병리 상태가 발생된다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는, 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포 외 도메인에서 처음 절단되어, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain: CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는, TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 그의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2, BACE(beta-site APP-cleaving enzyme))는, 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735] 참조). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(Genetic ablation)는, 상기 유전자의 활성이, Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우, Aβ-펩타이드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(루오(Luo) 등의 문헌[Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2]에서는, BACE1(알츠하이머의 β-세크레타아제) 결핍 마우스가 정상표현형 및 제거된 β-아밀로이드 생성을 가짐을 보여주고, 로베르즈(Roberds) 등의 문헌[Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24]에서는, BACE 녹아웃(knockout) 마우스가 뇌의 주요 β-세크레타아제 활성의 결핍(알츠하이머병 치료법과 관련됨)에도 불구하고 건강함을 보여줌). 그러나, 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는, BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제의 활성이 저하되는 경우, 그러하지 아니하다(맥콘로그(McConlogue) 등의 문헌[J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326]에서는, BACE1의 부분적 저하가, APP 형질전환 마우스에서 알츠하이머 플라크 및 시냅스 병리에 상당한 영향을 미침을 보여줌). 따라서, BACE1 활성 억제제는 AD의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
따라서, 본 발명의 목적은, 당 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 향상된 치료 및 약리학적 특성을 갖는 선택적 BACE1 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 치료 활성 물질로서, 특히 알츠하이머 병의 제어 또는 예방에 유용하다. 또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내부, 표면상 또는 주위의 β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침적은 이러한 화합물에 의해 APP 또는 APP 절편으로부터의 Aβ 생성을 차단함으로써 억제된다.
제 2 형 당뇨병(T2D)은, 췌장 β-세포로부터의 부적합한 인슐린 분비 및 인슐린 내성에 의해 유발되며, 불량한 혈액-글루코스 제어 및 고혈당증을 제공한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes. J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812] 참조). T2D 환자는, 당뇨병성 신증, 망막증 및 심혈관 질병을 비롯한 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는, 1억 7100만의 예상 인구가 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053] 참조), 상기 질병은 주요 의료 문제가 되었다. T2D의 유병율의 증가는, 세계 인구의 좌식 생활유형 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787] 참조).
β-세포 부전(failure) 및 결과적으로 인슐린 분비의 급격한 감소 및 고혈당은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은, 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은, β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 전이를 제공할 수 있음을 보여주었다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281] 참조).
Tmem27은, β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Kruzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397] 참조) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384] 참조)를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은, β-세포의 표면으로부터 구성적으로 방출되고 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 유래된 42 kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만(DIO) 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는, β-세포 질량 제어에 있어서의 Tmem27의 기능을 암시하는 것이다.
또한, 동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제도 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운(knockdown)과 조합된 BACE2 억제는, 낮은 증식 속도를 제공한다. 따라서, 결론적으로, BACE2는 Tmem27 분해를 담당하는 단백질분해효소이다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는, Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 분할한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1는 이러한 펩타이드를 분할하지 못하며, BACE1 단독의 선택적 억제는 β-세포의 증식을 개선하지 못한다.
유사한 BACE2 동족체는 막-결합된 아스파틸 단백질분해효소이며, 인간 췌장 β-세포 내에서 Tmem27과 함께 존재한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251] 참조). 이는 또한, APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves amyloid precursor protein at β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은, 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능한 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는, β-세포 질량을 보존하고 유지하며 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 능력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 따라서, 본 발명의 목적은, 당 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 향상된 치료 및 약리학적 특성을 갖는 선택적 BACE1 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 치료 활성 물질로서, 특히 BACE2의 억제와 연관된 질병, 예컨대 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물에 의해 신경 조직(예컨대, 뇌) 내부, 표면 또는 주위에 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침착이 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제는 하기 질병의 치료에 사용될 수 있다: 봉입체 근염(IBM)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4] 참조), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45] 참조), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903] 참조), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8] 참조), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6]), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78] 및 문헌[Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78] 참조), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8] 참조), 다형성 아교모세포종(문헌[E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258] 참조), 류마티스성 관절염(문헌[Ungethuem U. et al, GSE2053] 참조), 근위축성 측색 경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50] 및 문헌[Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65] 참조), 헌팅턴병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19] 및 문헌[Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8] 참조), 다발성 골수종(문헌[Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12] 참조), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42] 참조), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11] 참조), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81] 참조), 거대세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94] 및 문헌[Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44] 참조), 위장관 질병(문헌[Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6] 참조), 자가면역성/염증성 질병(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23] 참조), 류마티스성 관절염(문헌[Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22] 참조), 염증성 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24] 참조), 동맥 혈전증(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63] 참조), 심혈관 질병, 예를 들어 심근 경색 및 뇌졸증(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2] 참조) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은, BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제, 이러한 약제의 제조뿐만 아니라 상기 화학식 I의 화합물의 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A, B 및 R1 내지 R7은 이후에 기재되는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2) 억제 활성을 가지므로, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물에 의해 특징지어지는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 BACE2 억제 활성을 가지므로, 제 2 형 당뇨병 및 다른 대사성 장애와 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
달리 기재되지 않으면, 본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 규정하기 위해 하기 정의가 제시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다. 보다 바람직하게는, 할로겐은 불소 및 염소를 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 및 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. C1 -7 알킬기의 직쇄 및 분지쇄의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 특히 메틸 및 에틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하며, 이때 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 이전에 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기를 지칭하며, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특히, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 의미한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 저급 알킬 기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나는 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 보다 바람직하게는 플루오로로 대체된다. 저급 할로겐알킬 기 중에서, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 특히 바람직하게는 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 상기에 정의된 저급 알콕시 기를 지칭하며, 이때 저급 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나는 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 보다 바람직하게는 플루오로로 치환된다. 할로겐화된 저급 알콕시 기 중에서, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 특히 바람직하게는 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 저급 알킬 기를 지칭하며, 이때 저급 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나는 하이드록시 기로 치환된다. 저급 하이드록시알킬 기 중에서, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
용어 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬" 또는 "저급 알콕시-저급 알킬"은 상기에 정의된 저급 알킬 기를 지칭하며, 이때 저급 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나는 저급 알콕시 기로 치환된다. 저급 알콕시-저급 알킬 기 중에서, 메톡시-메틸 또는 메톡시-에틸이다.
용어 "옥소"는 고리 원자에 부착된 기 "=O"를 의미한다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, N≡C-(NC-)를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, -OH를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 단일환 또는 다환 고리계를 지칭한다. 예시적 아릴 기는 페닐 및 나프틸이다. 특히, 아릴은 페닐을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 부분적 불포화 5- 또는 6-원 고리를 지칭하며 예로는 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 피롤일, 푸릴, 티엔일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일 및 티아졸일이다. 추가로, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함한 바이사이클릭 방향족 또는 부분적 불포화 기를 지칭하며, 이때 하나 또는 둘 다의 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있고, 예로는 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조[b]티엔일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 인돌일, 인다졸일 및 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린일이다. 특히, 헤테로아릴 기는 티엔일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조[b]티엔일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일, 보다 바람직하게는 옥사졸일, 피라졸일, 피리딜 및 피리미딘일 및 가장 바람직하게는 피리딜이다.
용어 "커플링제"는 카보다이이미드 또는 우로늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 지칭하며, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)이다.
용어 "염기성 조건 하에"는, 염기의 존재 하에 있다는 것을 지칭하며, 이러한 염기는 특히 알킬아민, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3차 아민, 예컨대 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘이다.
용어 "트라이아진 유도체"는 예컨대 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드를 지칭한다.
용어 "양성자성 용매"는 하이드록실 기에서와 같이 산소에 결합된 수소, 또는 아민 기에서와 같이 질소와 결합된 수소를 갖는 용매를 지칭하며, 상기 수소는 해리가능하다. 예로는 알콜, 특히 에탄올 또는 메탄올이다.
용어 "극성 용매"는 전하가 분자 내에 불균등하게 분포된 분자를 지칭한다. 예로는 물 및 알콜, 특히 메탄올을 포함한다.
용어 "온화한 산화제"는, 예컨대 3급-부틸하이드로퍼옥사이드를 지칭한다.
용어 "옥소늄 염"은 양이온으로서 옥소늄([H3O+])을 함유하는 염을 지칭한다.
용어 "암모늄 염"은 양이온으로서 암모늄([NH4 +])을 함유하는 염을 지칭한다.
용어 "포름산을 포함한 염" 및 "포름에이트"는 상호 교환적으로 사용된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 기타 바람직한 유리 염기 또는 유기 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유한 염을 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 상용성인 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 젖산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 숙신산 또는 살리실산과의 산부가 염이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 산부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 포름에이트 염 또는 트라이플루오로아세테이트 염이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염이다. "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 성분"이라는 용어는, 조성물의 다른 성분과 상용성인 담체 및 보조 성물, 예를 들어 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
"약학 조성물"이라는 용어는, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게, 이는, 하나 이상의 활성 성분, 및 비활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는 경쟁하여 특정 리간드가 특정 수용체에 결합하는 것을 감소 또는 억제하거나, 특정 단백질의 기능을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"중간 억제 농도(IC50)"라는 용어는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 값이 로그 함수에 의해 pIC50 값(-log IC50)으로 변환될 수 있고, IC50 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다. IC50 값은 절대값이 아닌 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 따른다. IC50 값은 쳉-프로소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다(바이오켐. 파마콜(Biochem. Pharmacol)(1973) 22:3099). "억제 상수(Ki)"라는 용어는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화도를 지칭한다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 로그 함수에 의해 pKi 값(-log Ki)으로 변환될 수 있고, 이때 Ki 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위해 개체에 투여되는 경우 이러한 질환의 치료에 효과적인 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환, 치료될 질환의 심각도, 개체의 나이 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"이라는 용어는, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로 포함한다.
"처리", "접촉" 및 "반응"이라는 용어는, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉 궁극적으로는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 형성하는 혼합물로 생성되는 하나 이상의 중간체가 있음을 인식해야 한다. 용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)]에 정의된 통상적인 방향성 개념을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물을 제조하는 데 사용되는 비치료 활성 및 비독성인 임의 성분, 예컨대 붕해제, 결합제, 충전제, 용제, 완충제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제를 지칭한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 과정에서 이루어질 수 있거나, 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성(수화)의 결과로서 일어날 수 있다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 분자식은 같으나 이들 원자들의 결합의 성질 또는 순서 또는 이들 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물이다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다. 서로가 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"로 명명되고, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체로 명명된다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 명명된다. 화학 구조에 키랄 탄소가 존재하는 경우, 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 상기 구조에 포함되는 것으로 의도된다.
모든 개별적 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 O이고 B는 -CR8R9-이거나; 또는 B는 O이고 A는 -CR8R9이고;
R1은 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이거나;
또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 서로 독립적으로, 수소, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -(CO)-R10 또는 R11이고, 이때
R10은
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴,
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴,
C1 -7-알킬,
할로겐-C1 -7-알킬,
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 및
C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C1 -7-알킬, 및 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로, 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 A가 O이고 B가 -CR8R9-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 B가 O이고 A가 -CR8R9-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 또는 C1 -7-알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 수소이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R2가 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 모두 플루오로이고, A가 O이고, B가 CH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, R3 및 R4는 서로 독립적으로, 수소 또는 플루오로이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히 흥미있는 또 다른 군의 화합물은 R3 및 R4가 플루오로인 화학식 I의 화합물이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1 -7-알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 추가 군은 R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 화합물이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R5가 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R5가 함께 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6a, R6b, R6c 및 R6d가 수소 또는 할로겐으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R6a가 수소 또는 플루오로이고, R6b, R6c 및 R6d가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 R6a가 플루오로이고, R6b, R6c 및 R6d가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6b가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 할로겐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R6d가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 -(CO)-R10이고, 이때 R10은
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴,
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴,
C1 -7-알킬,
할로겐-C1 -7-알킬,
C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 및
C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 -(CO)-R10이고, 이때 R10이
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴,
할로겐-C1 -7-알킬,
비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 및
C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 티엔일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진일, 5-옥소-4,5-다이하이드로피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조[b]티엔일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 피리딜인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 상기 피리딜은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 C3 -7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 상기 사이클로알킬은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 할로겐-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 R11이고, R11이 C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 상기 사이클로알킬은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다. 특히, R11은 C3 -7-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R8 및 R9가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 -(CO)-R10인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1,2,4-티아다이아졸-3-일, 1H-이미다조l-4-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-5-일, 사이클로부탄일, 사이클로프로판일, 이속사졸-3-일, 옥사졸-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-4-일 또는 티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 시아노, 할로겐, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 또는 C1 -7-알콕시로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 클로로로 치환된 1,2,4-티아다이아졸-3-일; 메틸로 치환된 1H-이미다조l-4-일; 클로로, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸로 치환된 1H-피라졸-3-일; 메틸 또는 에틸로 치환된 1H-피라졸-5-일; 메틸로 치환된 이속사졸-3-일; 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 옥사졸-4-일; 클로로, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시로 치환된 피라진-2-일; 피리다진-3-일, 피리딘-2-일, 시아노, 1 또는 2개의 클로로, 1 또는 2개의 플루오로, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2-다이플루오로에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시로 치환된 피리딘-2-일; 클로로로 치환된 피리미딘-2-일; 클로로 또는 1 또는 2개의 클로로로 치환된 티오펜-2-일로 치환된 티아졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 할로겐-C1 -7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C3 -7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 트라이플루오로메틸로 치환된 사이클로부탄일, 또는 트라이플루오로메틸 또는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 사이클로프로판일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 C1 -7-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로-피리딘-2-일, 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-메톡시-에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄일-, 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판일-, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2-다이플루오로-사이클로프로판일, 2-클로로티아졸-4-일, 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 3-(트라이플루오로메틸피리딘-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 4,5-다이클로로티오펜-2-일, 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸이속사졸-3-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일, 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-피리딘-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-피라진-2-일, 5-(2-플루오로에톡시)-피라진-2-일, 5-(다이플루오로메틸)-피라진-2-일, 5-(다이플루오로메틸)-피리딘-2-일, 5-(에톡시메틸)-피리딘-2-일, 5-(플루오로메톡시)-피라진-2-일, 5-(플루오로메톡시)-피리딘-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)-피라진-2-일, 5-클로로-1,2,4-티아다이아졸-3-일, 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-에틸-옥사졸-4-일, 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-이소프로폭시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 5-메틸-1H-이미다조l-4-일, 5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피라진-2-일, 에틸-아세틸-피리딘-2-일, 피리다진-3-일 또는 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1-메톡시-에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1-메틸-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 2,2,2-트라이플루오로-에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 2,2-다이플루오로-사이클로프로판일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 2-클로로티아졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 2-메틸옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3,5-다이클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4,5-다이클로로티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-클로로-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-메틸-1H-피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 4-메틸이속사졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(2-플루오로에톡시)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(다이플루오로메틸)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(다이플루오로메틸)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(에톡시메틸)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(플루오로메톡시)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(플루오로메톡시)-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-(트라이플루오로메틸)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로-1,2,4-티아다이아졸-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-클로로피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-시아노-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-에틸-옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-이소프로폭시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메톡시-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메톡시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메톡시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메틸-1H-이미다조l-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메틸-옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 5-메틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 에틸-아세틸-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 피리다진-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R10이 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 R11인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R11이 C3 -7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R11이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
R)-5-(5-사이클로펜틸아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민,
(R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민,
(R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐카바모일)니코틴에이트 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피리미딘-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(에톡시메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-클로로티아졸-4-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-이소프로폭시피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4,5-다이클로로티오펜-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-에틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸이속사졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(5-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(5-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
[3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 포름에이트,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((1S,7R)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드; 트라이플루오로-아세테이트 염,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(포름에이트 염),
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(포름에이트 염),
5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-(3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드 포름에이트,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메톡시프로판아마이드 포름에이트,
N-[3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드, 및
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
[3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
N-[3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드,
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-(3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복사마이드,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메톡시프로판아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(에톡시메틸)피콜린아마이드,
(R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐카바모일)니코틴에이트 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민, 및
(5R,6R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
[3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
[3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(포름에이트 염),
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드, 및
피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 각각 본 발명의 화합물을 구성한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 HCl, 포름산 및 트라이플루오로아세트산(CF3COOH)과의 염, 즉 클로라이드 염, 포름에이트 염 및 트라이플루오로아세테이트 염에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 포름에이트인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 포름산과의 염,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복사마이드, 포름산과의 염,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드, 트라이플루오로아세트산을 포함한 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메톡시프로판아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(에톡시메틸)피콜린아마이드, 포름산과의 염,
(R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐카바모일)니코틴에이트, 포름산과의 염, 및
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드, 포름산과의 염.
당업자는 화학식 I의 화합물이 호변 이성질체 형태, 예컨대 하기 화학식의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pct00003
모든 호변 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범주 내에 든다.
본 발명의 추가 양태는, 하기 단계를 포함하는 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 염기성 조건 하에 커플링제의 존재 하에, 또는 트라이아진 유도체의 보조 하에, 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는 다르게는
b) 양성자성 용매 중에서 온화한 산화제의 존재 또는 부재하에, 하기 화학식 IV의 아마이드를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는, 다르게는
c) 하기 화학식 V의 락탐을 알킬 옥소늄 염과 반응시킨 후 극성 용매 중에서 암모늄 염으로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는, 다르게는
d) 아세트산 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 VI의 카본일 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 Ia]
Figure pct00006
[화학식 IV]
Figure pct00007
[화학식 V]
Figure pct00008
[화학식 VI]
Figure pct00009
[화학식 Ib]
Figure pct00010
상기 식에서,
A, B, R1 내지 R6d, R7 및 R10은 상기에 정의된 바와 같고,
R 및 R'는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나, R 및 R'는 카본일 작용기의 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 방법에 따라 수득가능한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 약제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질환 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 치료 활성량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE 2 활성의 억제로 경감될 수 있는 병, 특히 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체 이성질체를 생성할 수 있다. 추가 비대칭 중심은 분자 상에 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체가 혼합물 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질 형태를 포함한다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는, 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시켜 당 분야에 공지된 바에 따라 성취될 수 있다. 이들의 절대 입체화학 구조는, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체를 합성하는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 상기 화합물들의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는, 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다.
보다 자세하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이후에 기재되는 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일부 전형적 절차가 반응식 A(R12 = H, Br 또는 NO2), A', B 및 C에 예시되어 있다.
상기 화학식 A2의 설핀일 이민은, 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게, 루이스 산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 보다 바람직하게는 티타늄(IV)에톡사이드의 존재 하에, 용매, 예를 들면 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에서 아릴 케톤 및 설폰아마이드, 예컨대 알킬 설핀아마이드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드의 축합 반응으로 제조될 수 있다.
상기 화학식 A2의 설핀일 이민에서 상기 화학식 A3의 설핀아마이드 에스터로의 전환은 탕 앤 엘만(Tang & Ellman)에 기재된 키랄 지향성기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 설핀일 이민 A2를, 저온, 바람직하게는 -78℃에서 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에 예컨대, 알킬 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트, LDA 및 클로로트라이이소프로폭시티타늄으로부터 생성된 티타늄 엔올레이트와 반응시킬 수 있다. 다르게는, 설핀아마이드 에스터 A3는, 임의적으로 구리(I) 클로라이드의 존재 하에 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에 0 내지 70℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 브로모아세트산 에스터 유도체와 아연 분말의 레포마츠키(Reformatsky) 반응에 의해 설핀일 이민 A2로부터 제조될 수 있다.
설핀아마이드 에스터 A3는, 용매, 예컨대 에터, 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에 에틸에스터를 알칼리 하이드라이드, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시켜 알콜 A4로 환원될 수 있다.
알콜 A4에서 니트릴 A5로의 알킬화는, 알킬화 촉매, 예컨대 테트라 부틸 암모늄 아이오다이드의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 또는 CH2Cl2, 보다 바람직하게는 CH2Cl2 중에 적합한 온화한 염기, 바람직하게는 은(I) 옥사이드로 성취될 수 있다.
니트릴 A5에서 키랄 지향성기를 가수분해시켜 아미노 니트릴 A6를 수득하는 것은, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에 무기산, 예컨대 황산 또는 바람직하게는 염산으로 성취될 수 있다.
아미노옥사제핀 A7은, 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에 아미노 니트릴 A6과 트라이메틸 알루미늄의 반응으로 제조될 수 있다.
아미노 옥사진 A7을 보호하여 A8을 수득하는 것은, 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 트라이페닐메틸 보호기, 바람직하게는 4,4'-다이메톡시트라이틸 및 염기, 예컨대 알킬 아민, 바람직하게는 트라이에틸 아민으로 성취될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00011
브로모페닐 화합물 A8에서 다이페닐메틸 이민 A9로의 전환은, 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 예컨대 톨루엔 중에 이민, 예컨대 벤조페논 이민 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드 또는 보다 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 부가물에 의해 수행될 수 있다.
이민 A9에서 아닐린 A10으로의 일반적인 탈보호는, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 강한 탄소산, 예컨대 트라이플루오로아세트산을 첨가한 후, 수용성 용매, 예컨대 다이옥산 중에 무기산, 예컨대 염산을 첨가하는 것을 포함하는 2단계 절차로 성취될 수 있다.
A7(R12 = H)에 니트로 기를 도입하여 A11을 수득하는 것은, 저온, 바람직하게는 0℃에서 황산 및 질산을 포함하는 표준 절차에 따라서 가장 잘 수행된다.
아미노옥사제핀 A11은 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 아미노 니트릴 A6(R12=NO2)와 트라이메틸 알루미늄의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아미노옥사제핀 A11에서 니트로 기의 아닐린 A10으로의 환원은, 상승된 온도, 보다 바람직하게는 80℃의 온도에서 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중에 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용하는 수소화에 의해, 또는 알콜, 보다 바람직하게는 수성 에탄올 중에 금속 환원, 예컨대 철 또는 주석, 보다 바람직하게는 주석 클로라이드에 의해 성취할 수 있다.
아닐린 A10과 카복실산을 아마이드 커플링시켜 아마이드 1a'를 수득하는 것은, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 카보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI에 의해 성취될 수 있다. 표적 아민 1b'은, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 중에 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 약산, 예컨대 아세트산에 의한 아닐린 A10의 환원성 아민화를 통해 제조될 수 있다.
설핀아마이드 에스터 A3를, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에 -78 내지 70℃, 바람직하게는 0 내지 23℃의 온도에서 에틸 에스터를 과량의 그리나드 또는 오가노리튬 시약, 예컨대 메틸- 또는 에틸마그네슘 할라이드, 메틸리튬 등과 반응시킴으로써 알콜 A4로 전환시킬 수 있다.
알콜 A4에서 키랄 지향성기를 가수분해시켜 아미노 알콜 A'2를 수득하는 것은, 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 THF, 보다 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에 0 내지 23℃의 온도에서 무기산, 예컨대 황산 또는 바람직하게는 염산에 의해 수행될 수 있다.
반응식 A'
Figure pct00012
할로아세트아마이드 A13(이때, X는 염소 또는 브롬임)은, 적합한 약염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수소카본에이트의 포화 수용액을 포함하는 2상(biphasic) 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2, 보다 바람직하게는 CH2Cl2 중에 0 내지 23℃의 온도에서 아미노 알콜 A'2의 아미노 기를 산 클로라이드, 예컨대 클로로- 또는 브로모아세틸 클로라이드에 의해 선택적 아실화함으로써 제조될 수 있다.
할로아세트아마이드 A13의 락탐 A14로의 고리화는, A13을 용매, 예컨대 3급-부탄올 또는 3급-아밀알콜, 톨루엔 또는 THF, 바람직하게는 톨루엔 중에 0 내지 70℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 강염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-아밀레이트와 반응시킴으로써 성취될 수 있다.
브로모페닐 화합물 A8 또는 A14에서 다이페닐메틸 이민 A9 또는 A15로의 전환은, 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 예컨대 톨루엔 중에 80 내지 120℃, 바람직하게는 90 내지 110℃의 온도에서 이민, 예컨대 벤조페논 이민 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드 또는 보다 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 부가물에 의하여 수행될 수 있다.
락탐 A15를 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에 23 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약) 또는 인 펜타설파이드와 반응시켜 티오락탐 A16으로 전환시킬 수 있다.
티오락탐 A16에서 아릴화된 벤조페논 이민 잔기는, 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에 0 내지 23℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 수성 무기산, 예컨대 황산 또는 염산, 바람직하게는 염산에 의해 아닐린 A17로 가수분해될 수 있다. 티오락탐 A16을 형성하고, 이후의 가수분해를 하나의 반응 용기에서 알맞게 수행하여 직접 아닐린 A17을 수득할 수 있다.
이민 A9의 아닐린 A10으로의 전반적인 탈보호는, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 강한 탄소산, 예컨대 트라이플루오로아세트산을 첨가한 후, 수용성 용매, 예컨대 다이옥산 중에 무기산, 예컨대 염산을 첨가하는 것을 포함하는 2 단계의 절차로 성취될 수 있다.
A7에서 니트로 기의 도입은 저온에서, 바람직하게는 0℃에서 황산 및 질산을 포함하는 표준 절차에 따라서, 가장 잘 이루어진다.
A11에서 니트로 기를, 수소 및 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올의 존재 하에 표준 수소화 조건, 즉 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 아닐린 A10으로 환원시킬 수 있다.
아닐린 A10과 산의 커플링은, 알콜, 바람직하게는 메탄올 중에 트라이아진 유도체, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드에 의해 수행되어 아마이드 Ia'를 수득하였다.
아닐린 A17과 산의 커플링은, 염기성 조건 하에, 즉 염기, 바람직하게는 알킬아민, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3급 아민, 예컨대 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재 하에 적합한 커플링제, 예컨대 카보다이이미드 또는 우로늄 염, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)에 의해 성취되었다. 반응을, 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMAc) 또는다이클로로메탄(DCM) 중에 0℃ 내지 주위 온도에서 수행하여 아마이드 A18을 수득하였다.
다르게는, 아미노옥사제핀 Ia"는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물, 바람직하게는 메탄올 중에 온화한 산화제, 예컨대 3급-부틸하이드로퍼옥사이드의 존재 또는 부재 하에 0 내지 60℃, 바람직하게는 산화제의 존재 하에 23℃, 또는 산화제의 부재 하에 50 내지 60℃의 온도에서 암모니아의 용액과 반응시켜 티오락탐 A18로부터 제조될 수 있다.
아닐린 A10과 케톤의 환원성 아민화에 의해 알킬 아닐린 Ib'를 수득하는 것은, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 중에 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 약산, 예컨대 아세트산으로 수행될 수 있다.
화학식 A19의 화합물은, 문헌[Haight, A. R.; Stoner, E. J.; Peterson, M. J.; Grover, V. K.; in J. Org . Chem . 2003, 68(21), 8092(DOI: 10.1021/jo0301907)] 기재된 바와 같이 촉매량의 팔라듐(II) 염, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 및 포스핀 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 또는 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산 중에 23 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 화학식 A4의 알콜을 알릴 3급-부틸 카본에이트[CAS no. 70122-89-3]와 반응시키는 것에 의한 선택적 O-알릴화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 A20의 산은, 촉매량의 루테늄 염, 예컨대 루테늄(III) 클로라이드의 존재 하에 에틸 아세테이트 또는 테트라클로로메탄, 아세토니트릴 및 물로 이루어진 용매 혼합물 중에 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 퍼아이오데이트 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 퍼아이오데이트와 반응시키는 것에 의해, 화학식 A19의 O-알릴 에터를 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응 조건은 3급-부틸설핀산 아마이드를 상응하는 3급-부틸설폰산 아마이드로 동시에 산화시킬 것이다.
반응식 A"
Figure pct00013
화학식 A20의 산은, 23 내지 80℃의 온도에서 에탄올 중에 티온일 클로라이드로 처리함으로써 화학식 A21의 에틸 에스터로 전환될 수 있다.
화학식 A22의 아미노 에스터는, 클로린화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 0 내지 30℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 강산, 바람직하게는 트라이플루오로메탄설폰산으로 처리함으로써 화학식 A21의 화합물 중에 3급-부틸설폰산 아마이드를 절단하여 제조될 수 있다. 이 방법은 문헌[Sun P., Weinreb S. M., Shang M. in J. Org . Chem . 1997, 62(24), 8604]에 기재되어 있다.
화학식 A22의 아미노 에스터의 화학식 A14의 락탐으로의 고리화는, 0 내지 100℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 트라이메틸 알루미늄과 반응시켜 성취될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00014
산 클로라이드 B2는, 0 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 90℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 사용하여 적합한 산 클로라이드, 예컨대 티온일 클로라이드 또는 옥살일 클로라이드, 바람직하게는 티온일 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 카복실산 B1으로부터, 제조될 수 있다.
산 클로라이드 B2의 알릴 에스터 B3로의 알콜 분해는 -20 내지 23℃, 바람직하게는 0 내지 23℃의 온도에서 임의적으로 클로린화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 바람직하게는 다이클로로메탄으로 희석된 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 과량의 알릴 알콜과 반응시킴으로써 성취될 수 있다.
레기츠(Regitz) 다이아조트랜스퍼 반응을 사용하여, 0 내지 23℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 알릴 에스터 B3를, 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄 또는 THF, 바람직하게는 THF 중에 아민 염기, 예컨대 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 바람직하게는 DBU의 존재 하에 설폰일 아자이드, 예컨대 4-톨루엔설폰일 아자이드, 메탄설폰일 아자이드, 4-도데실벤젠설폰일 아자이드 또는 4-아세트아미도벤젠설폰일 아자이드, 바람직하게는 4-아세트아미도벤젠설폰일 아자이드로 처리하여 알릴 α-다이아조에스터 B4로 전환시킬 수 있다.
알릴 α-다이아조에스터 B4는, 0 내지 110℃, 바람직하게는 23 내지 40℃의 온도에서 이질소의 압출 하에 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 다이클로로메탄 중에서 촉매량의 전이 금속 착체, 예컨대 구리(I) 또는 구리(II) 착체, 예컨대 ((4S,4'S)-4,4',5,5'-테트라하이드로-2,2'-메틸렌-4,4'-다이벤질-비속사졸)구리(I) 트라이플루오로메탄설폰에이트, 구리(II)(아세틸아세토네이트)2 또는 비스(N-3급-부틸살리실알다이미네이토)구리(II), 코발트(II) 착체, 예컨대(1,3-비스((6aR,7aS)-7,7-다이메틸-6,6a,7,7a-테트라하이드로-5H-사이클로프로파(h)퀴놀린-2-이미노)-4,5,6,7-테트라페닐이소인돌-1-일)코발트(II) 아세테이트, 루테늄(I) 또는 루테늄(II) 착체, 예컨대 Ru((1R,2R)-N,N'-비스(2-브로모살리실리덴)-1,2-사이클로헥산다이아민)(PPh3)2, 로듐(II) 착체, 예컨대 로듐(II) 아세테이트 이량체, 로듐(II) 옥타노에이트 이량체, 다이로듐(II) 테트라키스((R)-N-((4-도데실)페닐설폰일)프로린에이트), 다이로듐(II) 테트라키스(4'-플루오로벤질 2-아제티딘온-4(S)-카복실레이트), 다이로듐(II) 테트라키스(메틸 아제티딘-2-온-4(S)-카복실레이트), 바람직하게는 로듐(II) 착체, 보다 바람직하게는 로듐(II) 카복실레이트 이량체로 처리함으로써 고리화하여 락톤 B5를 수득할 수 있다.
거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 순수한 화합물의 생성을 위해, 산 B1에서 락톤 B5로 전환하는 본원에 기재된 것과 유사한 방법 및 로듐(II) 착체 중에 키랄 리간드를 사용하는 가능성의 예가 문헌에 여러 번 기재되었다[Doyle, M. P. et al., Org . Lett . 2000, 2(8), 1145-1147; Adv . Synth . Catal . 2001, 343(1), 112-117; Adv . Synth . Catal . 2001, 343(3), 299-302].
락톤 B5에서 아마이드 B6로의 개환은 23 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도에서 밀봉된 용기에서 알콜계 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 메탄올 중의 암모니아와 반응시킴으로써 성취될 수 있다.
아마이드 B6에서 사이클릭 카바메이트 B7로의 호프만 재배열은 -20 내지 23℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 물, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 메탄올, 및 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산 또는 THF, 바람직하게는 THF로 이루어진 용매 혼합물 중에서 히포클로라이트 또는 히포브로마이트 용액, 바람직하게는 히포브로마이트로 처리함으로써 성취될 수 있다. 반응 중에, 중간체 이소시아네이트는 하이드록시기로 고리화시켜 사이클릭 카바메이트 B7을 수득하거나, 또는 상응하는 개환 카바메이트(도시되지 않음)는 혼입된 용매로서의 알콜에 의해 추가적으로 단리될 수 있다.
호프만 재배열 B7의 생성물은 23 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올의 존재 하에, 수성 하이드록사이드 용액, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드, 바람직하게는 리튬 하이드록사이드와 반응시켜 아미노 알콜 B8로 비누화할 수 있다.
할로아세트아마이드 B9(여기서, X는 염소 또는 브롬임)는 0 내지 23℃의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2, 보다 바람직하게는 CH2Cl2 중에 아미노 알콜 B8 중에 적합한 온화한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수소카본에이트의 포화 수용액을 포함한 2상 조건 하에, 아미노 기를 산 클로라이드, 예컨대 클로로- 또는 브로모아세틸 클로라이드와 선택적 아실화시켜 제조될 수 있다.
할로아세트아마이드 B9에서 락탐 B10으로의 고리화는 0 내지 70℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 용매, 예컨대 3급-부탄올 또는 3급-아밀알콜, 톨루엔 또는 THF, 바람직하게는 3급-부탄올 중에, 할로아세트아마이드 B9를 강염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-아밀레이트와 반응시켜 성취될 수 있다.
브로모페닐 화합물 B10에서 다이페닐메틸 이민 B11로의 전환은 80 내지 120℃, 바람직하게는 90 내지 110℃의 온도에서 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 예컨대 톨루엔 중에, 이민, 예컨대 벤조페논 이민 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드 또는 보다 바람직한 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 부가물에 의해 이루어질 수 있다.
락탐 B11을, 23 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에, 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약) 또는 인 펜타설파이드와 반응시켜 티오락탐 B12로 전환시킬 수 있다.
티오락탐 B12 중의 아릴화된 벤조페논 이민 잔기를, 0 내지 23℃, 바람직하게는 23℃의 온도에서 수성 무기산, 예컨대 황산 또는 염산, 바람직하게는 염산, 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산에 의해 가수분해시켜 아닐린 B13을 수득할 수 있다. 티오락탐 B12를 형성한 후의 가수분해를 하나의 반응 용기에서 알맞게 수행하여 직접 아닐린 B13을 수득할 수 있다.
아닐린 B13과 산의 커플링을, 염기성 조건 하에, 즉 염기, 바람직하게는 알킬아민, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트라이에틸아민(TEA), 또는 3급 아민, 예컨대 N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재 하에 적합한 커플링제, 예컨대 카보다이이미드 또는 우로늄 염, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)에 의해 성취될 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMAc) 또는 다이클로로메탄(DCM) 중에서 수행하여 아마이드 B14를 수득한다.
아미노옥사제핀 Ic는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물, 바람직하게는 메탄올 중에, 온화한 산화제, 예컨대 3급-부틸하이드로퍼옥사이드의 존재 또는 부재 하에 0 및 60℃, 바람직하게는 산화제의 존재 하에 23℃의 온도에서, 또는 산화제의 부재 하에 50 내지 60℃의 온도에서 암모니아의 용액과 반응시킴으로써 티오락탐 B14로부터 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00015
화학식 Id의 화합물은 하기와 같이 수득할 수 있다: 반응식 C에 따르면, -78 및 0℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에 메틸트라이페닐-포스포늄 일리드가 강염기, 예컨대 부틸리튬에 의해 형성되고, 이어서 화학식 C1의 케톤을 첨가하여 화학식 C2의 목적하는 알켄을 수득한다.
따라서, 화학식 C2의 알켄은 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 에틸 아세테이트와 아세토니트릴의 혼합물 중에 은 시아네이트와 아이오딘의 혼합물과 반응할 수 있다. 따라서, 화학식 C3의 생성된 아이오도이소시아네이트를 임의적으로는 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 알콜, 예컨대 3급-부탄올 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 후니히 염기로 가열시켜 화학식 C4의 옥사졸리딘온을 수득할 수 있다.
화학식 C4의 옥사졸리딘온은 용해성 때문에, 키랄 상의 거울상 이성질체를 분리하여 화학식 C5의 거울상 이성질체 및 이의 광학 대립물을 수득하는 바람직한 중간체를 나타낸다.
화학식 C5의 생성된 옥사졸리딘온을 수성 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드로 가수분해시켜 화학식 C6의 아미노알콜을 수득한다.
화학식 C6의 아미노알콜의 선택적 N-보호는, 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 벤즈알데히드, 바람직하게는 4-메톡시벤즈알데히드로 환원성 아민화시켜 화학식 C7의 아민을 수득함으로써 성취될 수 있다.
유리하게는, 화합물 C7의 O-보호는, 나중에 화학식 C9의 화합물의 고리화 단계에서 염기로도 동시에 작용하여 화학식 C10의 화합물을 수득할 수 있는 플루오라이드에 의해 절단가능한 실릴 기, 예컨대 3급-부틸다이메틸실릴에 의해 성취될 수 있다.
이전에, 화학식 C8의 이중보호된(diprotected) 아미노알콜의 N-아실화는, 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건을 사용하여, 예컨대 유기 용매로서 클로로포름 및 수성 염기로서 나트륨 수소 카본에이트에 의해 할로겐화된 프로피온산 유도체, 바람직하게는 3-클로로프로판오일 클로라이드로 축합시켜 2상 시스템을 형성하여 화학식 C9의 아마이드를 수득함으로써 성취될 수 있다.
화합물 C10의 N-보호기의 절단은 바람직하게는 아니솔의 존재 하에 강산, 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산, 및 용매로서 트라이플루오로아세트산을 사용하여 화학식 C11의 락탐을 수득함으로써 성취될 수 있다.
화학식 C13의 아닐린 유도체로 추가 전환시키기 위하여, 아릴 할라이드의 Pd(0)-촉매화된 아민화 반응을 적용시키고, 이때 암모니아 등가물로서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 트라이페닐실릴아민, 또는 벤조페논 이민은 당 분야에 기재된 바와 같이 사용된다(문헌[Organic Letters, 2001, 3(21), 3417-3419 or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004), 6011-6016]). 반응식 C에서, 화학식 C12의 벤조페논 이민 유도체를 유도하는 반응을 예시하고, 산성 조건 하에 절단하여 화학식 C13의 아닐린 유도체를 수득한다.
화학식 C14의 아마이드의 합성은 표준 절차, 예컨대 활성화된 아실 유도체, 예컨대 아실 할라이드 또는 무수물과 반응시키거나, 또는 당업자에게 공지된 축합제로서 카보다이이미드, 예컨대 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드, 또는 벤조트라이아졸 유도체, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등을 사용하여 산을 축합 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 C15의 이미노에터를 화학식 C14의 락탐을 알킬 옥소늄 염, 예컨대 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 수득할 수 있다.
극성 용매, 예컨대 알콜, 예컨대 메탄올에서 화학식 C15의 이미노에터를 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 화학식 Id의 최종 화합물을 수득하였다.
추가 양태에서, 본 발명은 치료 활성 물질 또는 약제로서 사용하기 위한 상기 임의의 단락에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한, 상기 임의의 단락에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 임의의 단락에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 BACE1 및 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 임의의 단락에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 BACE1 또는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 상기 임의의 단락에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용될 수 있다. 이후 정의되는 바와 같이, 이러한 질환은 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병, 및 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 및 다른 대사성 장애를 포함한다. 알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도에 특히 관심이 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE1 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용될 수 있다. 'BACE1 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환'은 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병이다.
특히, 본 발명은 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기의 임의의 문단에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 내당능 장애 또는 당뇨병 전증 증상을 갖는 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자에게서 베타-세포 기능을 보호하고, 회복시키고, 인슐린 분비를 자극하는 데 유용할 것이다. 이들은 제 1 형 당뇨병을 치료하거나, 또는 제 2 형 당뇨병을 보유한 환자들에 인슐린 치료를 지연시키거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자에게 종종 나타나는 고인슐린혈증을 경감시키고, 대사성 증후군과 연관된 위험을 감소시키는데 유용하고, 또한 고혈압과 같은 혈관 질환에도 유용할 수 있다.
따라서, 'BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환'이라는 표현은 질환, 예컨대 대사성 및 심혈관계 질환, 특히 당뇨병, 보다 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 당뇨병 전증, 대사성 증후군, 제 1 형 당뇨병, 당뇨 합병증(예컨대, 당뇨병성 신장질환, 당뇨 망막 병증 및 당뇨병성 신경병증), 만성 신장 질환, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심근경색, 고혈압 및 추가 대사성 및 심장 질환을 의미한다.
특히, 'BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환'이라는 표현은 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨병 전증, 대사성 증후군 및 고혈압에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 'BACE2 활성의 억제와 연관된 질환'이라는 표현은 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함한 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질병, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물, 특히 알츠하이머 병, 및 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 및 다른 대사성 장애를 특징으로 하는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 BACE1 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 치료 활성량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제로 경감될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 이러한 방법은 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가 침적물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병 및 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 및 다른 대사성 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 ACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제를 경감시킬 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 연관된다고 여겨진다. 하기에 주어진 시험에 따라 화합물이 조사되었다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP wt 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터에 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가한다. 상기 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중의 96-웰 마이크로티터 플레이트에 씨딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 1/10 부피의 배지 중에 10x 농도로 화합물을 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양한 후, Aβ40 농도의 확인을 위하여 배양 상청액을 수집하였다. 96웰 엘라이자(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를, Aβ40의 C-말단을 특이적으로 식별하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를 예컨대 1% BSA로 블로킹하고, 세척한 후, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))를 포함한 적합한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을, 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스(Tris)-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충 용액 중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행시켰다. 1 부피의 1N H2SO4로 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450 nm 파장에서 엘라이자 리더로 측정하였다. 순수한 Aβ 펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액에서 Aβ의 농도를 계산하였다.
세포 TMEM27 분할 측정에 의한 BACE 억제 분석
이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할 억제, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 쉐딩(shedding), 및 이어서 엘라이자 분석에서의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식으로 분할 및 쉐딩을 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은, 독시사이클린-의존적 방식으로 전장 hTMEM27의 유도성 발현(테트온(TetOn) 시스템)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐, RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100 mM 피루베이트, 5 mM 베타-머캅토에탄올, 100 μg/ml의 G418 및 100 μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터 내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트 내에서 씨딩하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500 ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 쉐딩된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
상기 배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 엘라이자 분석(TMEM27의 세포외 도메인에서 생성되는 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체 사용)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 EC50은, 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예를 들어, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 엘라이자 판독 값을 이용하여 계산하였다.
BACE2 억제를 위한 면역형광 공명 에너지 전이( FRET ) 분석:
BACE2 효소 엑토도메인(플라스미드 "pET17b-T7-hu proBACE2"로부터 유도됨)을 문헌[Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 예비-효소는 4℃의 온도 및 70 μg/ml의 농도에서 저장되었다.
FRET 분석은 근본적으로 문헌[Gruninger-Leitch et al., Journal of Biological Chemistry(2002) 277(7) 4687-93("Substrate and inhibitor profile of BACE(beta-secretase) and comparison with other mammalian aspartic proteases")]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 펩타이드는, 프로테아제에 의해 절단되도록 설계된다. 펩타이드는 N 말단에서 답실(dabcyl) 및 C-말단에서 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)로 표지되어, 온전한 펩타이드를 위하여 답실로 루시퍼 옐로우 형광물이 켄칭되도록 한다. 펩타이드가 BACE2에 의해 잘리는 경우, 켄칭이 제거되고, 형광 신호가 발생된다.
분석은 문헌[Grueninger et al. 2002]에서 기재된 바와 같이 pH 4.5에서 5 μM의 기질 농도를 사용하여 수행된다. TMEM27 서열을 기초로 한 FRET 펩타이드가 고안되었다. 답실 - QTLEFLKIPS - LucY. BACE2는, 공지된 APP-기반된 기질과 관련없는 서열에 대하여 높은 활성을 가졌다. 반대로, BACE1은 이 펩타이드에 대하여 매우 적은 활성을 가졌다.
분석 판독은 BACE2 활성의 상대적 값이 주어진 형광 강도의 초기 변화 속도이다. 작은 값은 높은 억제를 의미하고, 큰 값은 낮은 억제를 의미한다. BACE2에 대한 화합물의 IC50 값(즉, 효소 활성을 50%로 억제하는 농도)을 측정하기 위하여 전형적으로, 경험적으로 선택된 농도 범위로 프로테아제의 낮은 억제, 높은 억제 및 중간 억제를 수득하는 12가지 분석을 수행하였다. IC50 값은 다양한 억제제 농도에 의해 생성된 분석 값과 S자형 용량-반응 모델을 사용한 곡선 피팅 소프트웨어 Xlfit(IDBS)를 사용하여 측정되었다.
화학식 I에 따른 바람직한 화합물은 상기 분석(IC50)에서, 바람직하게는 5 nM 내지 50 μM, 보다 바람직하게는 5 nM 내지 1 μM의 억제 활성을 갖는다.
예컨대, 하기 화합물은 상기 기재된 분석에서의 IC50 값을 도시하였다
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
약학 조성물
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로도 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 보조제, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적 유효 성분을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 특히 약 1 내지 500 mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 량으로 다를 수 있다. 질환의 중증도 및 상기 화합물의 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 1] 가능한 정제 조성
Figure pct00020
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립을 형성하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립을 적합한 제분 장치에 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적합한 프레스로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 2] 가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00021
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 및 이어서 분쇄기 내에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 3] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00022
[표 4] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00023
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 다른 성분들의 따뜻한 용융물 내에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 5] 가능한 좌제 조성
Figure pct00024
제조 절차
좌제 덩어리를 유리 또는 강(steel) 용기 내에서 용해시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미세한 분말의 화학식 I의 화합물을 가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고, 냉각시켰다. 이어서, 좌제를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 6] 가능한 주사액 조성
Figure pct00025
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 가하여, 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 7] 가능한 샤쉐 조성
Figure pct00026
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
실시예
일반적 내용:
MS : 질량 분석(MS)을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300 상의 이온 분사 포지티브 또는 네거티브(ISP 또는 ISN) 방법 또는 피니간(Finnigan) MAT SSQ 7000 분광기 상의 전자 충격 방법(EI, 70 eV)으로 측정하였다.
약어:
DCC = N, N'-다이이소프로필-카보다이이미드, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DCM = 다이클로로메탄, DIEA = 다이이소프로필에틸아민, DMAc = 다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이이소프로필아마이드, MS = 질량 스펙트럼, NMR = 핵 자기 공명, TEA = 트라이에틸아민, TBME = 3급-부틸 메틸 에터, 및 THF = 테트라하이드로푸란.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 1-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )-프로판-1-온 A1A 의 합성
Figure pct00027
-30℃로 냉각된 진한 황산(80 ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온(99 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 발연 질산(8 ml)을 천천히 첨가하고, 용액을 -30℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 200 ml의 물 및 400 g의 얼음의 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 1M의 수성 NaHCO3로 다시 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 니트로 중간체 J를 수득하였다. MS(ISP): m/z = 198.1 [M+H]+.
중간체 설핀일 이민 A2 의 합성
일반적 절차
THF(350 ml) 중의 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드(66 mmol)의 용액에 케톤 A1(72.6 mmol) 및 티타늄(IV)에톡사이드(132 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, 염수(400 ml)로 처리하고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 다이칼리트 상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 설핀일 이민 A2를 수득하였다.
중간체 A2A
Figure pct00028
1-(2-플루오로페닐)-에탄온을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드를 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 242.3 [M+H]+.
중간체 A2B
Figure pct00029
상업적으로 수득가능한 1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-에탄온[CAS No. 477-89-3]을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 320.3 [M+H]+.
중간체 A2C
Figure pct00030
2'-플루오로-5'-니트로아세토페논을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 287.2 [M+H]+.
중간체 A2D
Figure pct00031
1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로판-1-온을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아마이드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 301.3 [M+H]+.
중간체 A2E
Figure pct00032
상업적으로 수득가능한 1-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-에탄온[CAS No. 864773-64-8]을 출발 물질로 하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아마이드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 338.1 [M+H]+ 및 340.1 [M+2+H]+.
중간체 A2F
Figure pct00033
1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온을 출발 물질로 하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아마이드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 256.2 [M+H]+.
중간체 설핀아마이드 에스터 A3의 합성
일반적 절차(레포르마스키(Reformatsky) 반응을 통함)
건조 기구에, 불활성 분위기 하에 무수 THF(70 ml) 중의 새로이 활성화된 아연 분말(1.63 g, 24.9 mmol)의 현탁액을 가열 환류시켰다. 무수 THF(15 ml) 중의 설핀일 이민 A2(24.9 mmol) 및 브로모-아세테이트(24.9 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하고, 현탁액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 설핀아마이드 에스터 A3를 수득하였다.
중간체 A3A 및 A3B
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트를 출발 물질로 하여, 빠르게 용리하는 소수 이성질체 (2S,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트(중간체 A3A)를 암갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
두 번째 분획은 느리게 용리하는 주요 이성질체 (2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트(중간체 A3B)(갈색 오일로서 존재)를 함유하였다. MS(ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
중간체 A3C
Figure pct00035
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트를 출발 물질로 하여, 생성물 (3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-브로모-페닐)부탄오에이트를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 446.1 [M+H]+.
중간체 A3D
Figure pct00036
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 403.0 [M+H]+.
중간체 A3E
Figure pct00037
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-펜타노산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 417.5 [M+H]+.
중간체 A3F
(S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00038
기계 교반기, 환류 냉각기, 내부 온도계 및 셉튬(septum)이 장착된 건조된 4목 750 ml 둥근바닥 플라스크에 활성화된 아연 분말(30.6 g, 468 mmol) 및 구리(I) 클로라이드(4.64 g, 47 mmol)를 충전시키고, 질소의 느린 스트림 하에 2개의 고체를 혼합하면서 플라스크를 열선총으로 건조시켰다. 23℃로 냉각한 후, 무수 THF(90 ml)를 첨가하여 검은색 슬러리를 생성하고, 가열 환류시키고, 30분 동안 힘차게 교반하였다. 가열 욕을 제거하고, 무수 THF(50 ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(12.95 ml, 117 mmol)의 용액을, 재환류가 일어나고 제어가능한 환류가 유지되는 속도에서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 5℃로 냉각하고, 무수 THF(60 ml) 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(중간체 A2B)(15.0 g, 47 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼리트를 통하여 여과하고, TBME로 세척하고, 여액을 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 조질 표제 화합물을 주황색 오일(20.3 g, 106%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 408.0 [(M+H)+] 및 410.1 [(M+2+H)+].
중간체 A3G
Figure pct00039
2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아마이드(중간체 A2E) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-3-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 462.1 [M+H]+ 및 464.1 [M+2+H]+.
중간체 A3H
Figure pct00040
2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-펜타노산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 380.2 [M+H]+.
일반적 절차(티타늄 엔올레이트 반응을 통함)
-78℃에서 THF(250 ml) 중의 다이이소프로필아마이드(21.9 ml)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 97.2 ml)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 용액을 메틸 아세테이트(12.4 ml)로 처리하고, 30분 후, THF(50 ml) 중의 클로로트라이이소프로폭시티타늄(43.0 g)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 THF(25 ml) 중의 설핀일 이민 A2(47.1 mmol)의 용액으로 처리하면서 -78℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(300 ml)으로 켄칭하고, 혼합물을 다이칼리트 상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:2)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 설핀아마이드 에스터 A3를 수득하였다.
중간체 설핀아마이드 알콜 A4의 합성
일반적 절차
0℃에서 무수 THF(50 ml) 중의 설핀아마이드 에스터 A3(12.7 mmol)의 용액을 리튬 보로하이드라이드(25.3 mmol)로 처리하고, 0℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산(2 ml) 및 물(50 ml)을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 설핀아마이드 알콜 A4를 수득하였다.
중간체 A4A
Figure pct00041
(2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드를 담적색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
중간체 A4B
Figure pct00042
(3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-브로모-페닐)부탄오에이트를 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 402.2 [M+H]+.
중간체 A4C
Figure pct00043
(S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 3급-부틸 에스터를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 333.0 [M+H]+.
중간체 A4D
Figure pct00044
(S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-펜타노산 3급-부틸 에스터를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 347.0 [M+H]+.
중간체 A4E
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00045
-70℃에서 30분 동안 무수 THF(300 ml) 중의 (S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 A3F)(10.0 g, 24 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 3.2 M; 61.2 ml, 196 mmol)을 적가하였다. 황색 용액을 -70℃에서 1시간 동안, 이어서 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 200 ml 빙냉 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(10.8 g, 95%; 약 85% 순도)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 394.1 [(M+H)+] 및 396.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4F
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00046
-78℃에서 무수 THF(150 ml) 중의 (R)-에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로부탄오에이트(중간체 A3C)(10.5 g, 23.6 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2-메틸-THF 중의 3.2 M; 59.1 ml, 189 mmol)를 적가하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl-용액을 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(10.565 g, 23.6 mmol, 99.7% 수율)를 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+] 및 432.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4G
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00047
-78℃에서 무수 THF(700 ml) 중의 (R)-에틸 3-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로부탄오에이트(중간체 A3G)(23.1 g, 50.0 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2-메틸-THF 중의 3.2 M; 125 ml, 400 mmol)를 적가하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl-용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(21.4 g, 47.7 mmol, 95.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 448.1 [(M+H)+] 및 450.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4H
Figure pct00048
(R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터를 출발 물질로 하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 338.1 [M+H]+.
중간체 A4G
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드
Figure pct00049
23℃에서 무수 CH2Cl2(35 ml) 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(중간체 A4C)(1.1 g, 3.3 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinan)(1.825g, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 g의 나트륨 티오설페이트 오수화물을 함유하는 20 mL의 1M 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 중의 헵탄 및 3% 트라이에틸아민의 용액의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-옥소-프로필]-아마이드(970 mg, 47.7 mmol, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 331.1 [(M+H)+].
0℃에서 80 mL 무수 THF 중의 클로로티타늄트라이이소프로폭사이드(6.57 g, 25.2 mmol)의 용액에 페닐리튬(다이부틸에터 중의 2.0 M 용액, 12.6 mL, 25.2 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 30 mL 무수 THF 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-옥소-프로필]-아마이드(4.2 g, 12.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 23℃ 까지 가온하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 NaCl 수용액 및 에틸아세테이트의 교반된 혼합물에 천천히 붓고, 침전물이 나타날 때까지 이를 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 칼리트 상에서 여과하고, 여액을 분리기에 붓고, 물로 추출하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 황색 오일을 수득하였다. 조질을 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 부분 입체 이성질체 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드(1 g, 2.43 mmol, 수율: 19.3%)(MS(ISP): m/z = 409.3 [(M+H)+]) 및 제 2 부분 입체 이성질체 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3R)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드(2.6 g, 6.32 mmol, 수율: 50.2%)(MS(ISP):m/z = 409.0 [(M+H)+])를 수득하였다.
중간체 설핀아마이드 니트릴 A5( R 1 = R 2 =H)의 합성
일반적 절차
22℃에서 다이클로로메탄(23 ml) 중의 설핀아마이드 알콜 A4(4.1 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴(6.2 mmol), 은(I) 옥사이드(1.9 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(0.30 g)를 순차적으로 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 조질 설핀아마이드 니트릴 A5를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 A5A
Figure pct00050
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-N-((2R,3R)-4-(시아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 345.2 [M+H]+.
중간체 A5B
Figure pct00051
(S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(시아노메톡시)-3,3-다이플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 441.1 [M+H]+.
중간체 A5C
Figure pct00052
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 372.0 [M+H]+.
중간체 A5D
Figure pct00053
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 386.1 [M+H]+.
중간체 설핀아마이드 니트릴 A5( R 1 = R 2 = Me )의 합성
실온에서 10 ml DCE 중의 아세톤 시아노하이드린(307 mg, 3.6 mmol)의 용액에 DCM(3.91 ml, 3.9 mmol) 중의 SnCl4 1.0 M의 용액, 이어서 알콜(1 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안, 이어서 60℃에서 2일 동안 교반한 후, TLC(EE 순수)로 제어하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 및 포화 Na2CO3의 혼합물에 붓고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되고, 칼리트 상에서 여과하고, 여액에서 2개의 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물을 포함하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다.
중간체 A5E
Figure pct00054
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-(시아노-다이메틸-메톡시)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 400.1 [M+H]+.
중간체 A5F
Figure pct00055
2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-3-시아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드를 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 377.3 [M+H]+.
중간체 A5G
Figure pct00056
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 448.0 [M+H]+.
중간체 아미노 니트릴 A6의 합성
일반적 절차
1,4-다이옥산(20 ml) 중의 설핀아마이드 니트릴 A5(4.25 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4 M, 5.3 ml) 중의 HCl의 용액으로 처리하고, 22℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 조질 물질을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 정제하여 순수한 아미노 니트릴 A6를 수득하였다.
중간체 A6A
Figure pct00057
(R)-N-((2R,3R)-4-(시아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토니트릴을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 A6B
Figure pct00058
(S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(시아노메톡시)-3,3-다이플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-2-(3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로부톡시)아세토니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 337.2 [M+H]+.
중간체 A6C
Figure pct00059
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 [(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-아세토니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 268.0 [M+H]+.
중간체 A6D
Figure pct00060
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 [(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 282.4 [M+H]+.
중간체 A6E
Figure pct00061
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-(시아노-다이메틸-메톡시)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 2-[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-2-메틸-프로피오니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 296.3 [M+H]+.
중간체 A6F
Figure pct00062
2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-3-시아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 [(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 A6G
Figure pct00063
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1S,3S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-페닐-프로필]-아마이드를 출발 물질로 하여, 생성물 [(1S,3S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-페닐-부톡시]-아세토니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 344.1 [M+H]+.
중간체 1,4- 옥사제핀 A7의 합성
일반적 절차
22℃에서 톨루엔(38 ml) 중의 아미노 니트릴 A6(2.20 mmol)의 용액에 톨루엔(2 M, 1.2 ml) 중의 AlMe3의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 NH2-실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1,4-옥사제핀 A7을 수득하였다.
중간체 A7A
Figure pct00064
2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물(5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 241.2 [M+H]+.
중간체 A7B
Figure pct00065
(R)-2-(3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로부톡시)아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 337.2 [M+H]+.
중간체 A7C
Figure pct00066
[(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 DMT -1,4- 옥사제핀 A8A의 합성
Figure pct00067
0℃에서 다이클로로메탄(150 ml) 중의 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(9.0 mmol)의 용액에 NEt3(18.0 mmol) 및 4,4'-다이메톡시트라이페닐메틸 클로라이드(9.9 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(A8A)을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 639.3 [M+H]+.
중간체 이민 A9A의 합성
Figure pct00068
22℃에서, 아르곤 분위기 하에 톨루엔(15 ml) 중의 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(1.2 mmol)의 용액에 벤조페논 이민(2.4 mmol), 나트륨 t-부톡사이드(3.6 mmol) 및 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(0.12 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물에 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 클로로포름 부가물(0.036 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 조질 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(A9A)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 738.5 [M-H]-.
이민 A9A로부터 중간체 아닐린 A10A의 합성
Figure pct00069
22℃에서 다이클로로메탄(20 ml) 중의 조질 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(1.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.6 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1,4-다이옥산(40 ml) 및 수성 염산(1 M, 33 ml)으로 희석하고, 에멀젼을 22℃에서 16시간 동안 계속 힘차게 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 NaCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성층을 분리하고, pH를 포화 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 14로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄을 사용하는 실리카-NH2 상의 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 274.3 [M+H]+.
니트릴 A6로부터 직접 니트로벤젠 A11을 합성하는 일반적 절차
22℃에서 톨루엔(38 ml) 중의 아미노 니트릴 A6(2.20 mmol)의 용액에 톨루엔(2 M, 1.2 ml) 중의 AlMe3의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 NH2-실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1,4-옥사제핀 A11을 수득하였다.
중간체 니트로벤젠 A11A
Figure pct00070
0℃에서 20분에 걸쳐 황산(5.0 ml) 중의 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(1.2 mmol)의 용액에 적색 발연 질산(1.9 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 용액을 얼음/물(60 ml)에 천천히 떨어뜨리고, 수성 4 N NaOH를 첨가함으로써 pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카-NH2 상의 크로마토그래피로 정제하여 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 286.2 [M+H]+.
중간체 A11B
Figure pct00071
[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 268.3 [M+H]+.
중간체 A11C
Figure pct00072
[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-에틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 282.3 [M+H]+.
중간체 A11D
Figure pct00073
2-[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-2-메틸-프로피오니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 296.3 [M+H]+.
중간체 A11E
Figure pct00074
0℃에서 20분에 걸쳐 황산(5.0 ml) 중의 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(1.2 mmol)의 용액에 적색 발연 질산(1.9 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 용액을 얼음/물(60 ml)에 천천히 떨어뜨리고, 수성 4 N NaOH를 첨가함으로써 pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카-NH2 상의 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 318.1 [M+H]+.
중간체 A11F
Figure pct00075
[(1S,3S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-페닐-부톡시]-아세토니트릴을 출발 물질로 하여, 생성물 (5S,7S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 344.1 [M+H]+.
니트로벤젠 A11A의 환원에 의한 중간체 아닐린 A10B의 합성
Figure pct00076
22℃에서 2시간 동안 대기압에서 에탄올(9 ml) 중의 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(1.0 mmol) 및 Pd/C(10%, 100 mg)의 현탁액을 수소화하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 증발시켜 (5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 256.3 [M+H]+.
중간체 니트로벤젠 A11의 대안적 환원법에 의한 중간체 아닐린s A10을 합성하는 일반적 절차
4.0 ml EtOH 중의 니트로벤젠(140 mg, 0.47 mmol)의 용액에 SnCl2O2H2O(321 mg, 1.42 mmol)(가열하면 용해되지만 방치하면 침전물이 형성됨)을 첨가하였다. 80℃에서 1.5시간 동안 반응물을 교반하고, 전환이 완료된 TLC Si-NH2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:18:2)로 조절하였다. 반응 혼합물을 수용액 NaOH 1N에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 셀리트 상에서 여과하고, 여액에서 2개의 상을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 MeOH의 혼합물을 포함하는 아민-개질된 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아닐린을 수득하였다.
중간체 A10C
Figure pct00077
(S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 237.9 [M+H]+.
중간체 A10D
Figure pct00078
(S)-5-에틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 252.3 [M+H]+.
중간체 A10E
Figure pct00079
(S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 출발 물질로 하여, 생성물 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 266.1 [M+H]+.
중간체 A10F
Figure pct00080
(R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 출발 물질로 하고, 수소화 절차를 사용하여, 생성물 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 288.1 [M+H]+.
중간체 A10G
Figure pct00081
(5S,7S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 출발 물질로 하여, 생성물 (5S,7S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 314.2 [M+H]+.
아닐린 A10으로부터 아마이드 Ia 의 합성
일반적 절차:
22℃에서 MeOH(1 ml) 중의 산(0.16 mmol)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2일)-4-메틸-모폴리늄클로라이드(0.19 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물에 MeOH(2 ml) 중의 아닐린 A10(0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 희석하고, MeOH를 증발시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 물/HCOOH(99.9:0.1) 내지 MeOH의 구배를 사용하는 분취용 HPLC RP18 컬럼 상에서 정제하여 포르미에이트 염을 수득하거나 물/NEt3 (99.9:0.1) 내지 CH3CN의 구배를 사용하여 아마이드 Ia의 유리 염기를 수득하였다.
환원성 아민화에 의한 아닐린 A10으로부터 아민 Ib 의 합성
일반적 절차:
22℃에서 다이클로로메탄(0.7 ml) 중의 아닐린 A10(0.1 mmol)의 용액에 카본일 화합물(0.11 mmol), 아세트산(0.2 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.14 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(1 ml)로 희석하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄을 사용하는 실리카-NH2 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 아민 Ib를 수득하였다.
중간체 A12A
(S)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-펜탄-2-올
Figure pct00082
중간체 A6에 기재된 방법과 유사하게, (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아마이드(중간체 A'1A)(10.8 g; 27 mmol; 85% 순도)로부터 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물을 연갈색 고체(2.22 g, 33%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 290.0 [(M+H)+] 및 292.0 [(M+2+H)+].
중간체 A13A
N-[(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-2-클로로-아세트아마이드
Figure pct00083
중간체 B9A에 기재된 방법과 유사하게, 화합물을 (S)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-펜탄-2-올(중간체 A12A)(2.22 g; 7.7 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 무색 오일(3.11 g, 111%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 366.0 [(M+H)+], 368.0 [(M+2+H)+] 및 370.0 [(M+4+H)+].
중간체 A14A
(S)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00084
23℃에서 10분 동안 톨루엔(150 ml) 중의 N-[(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-2-클로로-아세트아마이드(중간체 A13A)(3.11 g, 8.5 mmol)의 용액에 칼륨 아밀레이트(톨루엔 중의 1.7 M; 25.0 ml, 42 mmol)의 용액을 적가하였다(약간 발열). 연갈색 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물, 1N HCl 및 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.05 g, 37%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 330.0 [(M+H)+] 및 332.0 [(M+2+H)+].
중간체 A14B
(R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00085
MS(ISN): m/z = 530.2 [(M-H)-] 및 532.0 [(M+2-H)-].
23℃에서 톨루엔(205 ml) 중의 (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A22A)(6.85 g, 16.6 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 10.8 ml, 21.6 mmol)을 적가하고, 연황색 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 증발시키고, 고진공에서 건조시켜 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(5.95 g, 16.2 mmol, 97.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): m/z = 366.2 [(M+H)+] 및 368.1 [(M+2+H)+].
중간체 A14C
(R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00086
중간체 A22A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A22B)(16.1 g; 37.4 mmol)로부터 제조하였다. 헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, (R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(9.0 g, 23.4 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 384.2 [(M+H)+] 및 386.1 [(M+2+H)+].
중간체 A15A
(S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00087
중간체 B11A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A14A)(1.0 g, 3.0 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(1.15 g, 88%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 431.3 [(M+H)+].
중간체 A15B
(R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00088
중간체 B11A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A14B)(1.03 g, 2.81 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 황색 고체(1.05 g, 2.25 mmol, 80%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 467.3 [(M+H)+].
중간체 A15C
(R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4[옥사제판-3-온
Figure pct00089
중간체 B11A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A14C)(1.5 g, 3.9 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(0.75 g, 1.55 mmol, 40%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 485.3 [(M+H)+].
중간체 A17B
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00090
중간체 B12A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A15B)(3.13 g, 6.71 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 황색 포움(1.0 g, 3.14 mmol, 47%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 319.2 [(M+H)+].
중간체 A17C
(R)-5-(5-아미노-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00091
중간체 B12A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4[옥사제판-3-온(중간체 A15C)(0.75 g, 1.55 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(0.29 g, 0.86 mmol, 56%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 337.2 [(M+H)+].
중간체 A17A
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00092
중간체 B12A에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 (S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A15A)(1.15 g, 2.7 mmol)으로부터 (S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A16A)의 조질 용액을 수득하고, 이를 중간체 B13A에 기재된 방법과 유사하게, 직접 표제 화합물로 전환시켰다. 화합물을 연갈색 포움(575 mg, 76%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 283.1 [(M+H)+].
중간체 A18A
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00093
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17A)(132 mg, 0.47 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-클로로-피리딘-2-카복실산[CAS No. 86873-60-1](92 mg, 0.58 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 백색 포움(177 mg, 72%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 422.1 [(M+H)+] 및 424.1 [(M+2+H)+].
중간체 A18B
5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00094
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17A)(75 mg, 0.26 mmol) 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산[CAS No. 1174323-34-2, 실시예 48에 기재됨](50 mg, 0.26 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 백색 포움(99 mg, 82%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 454.1 [(M+H)+].
중간체 A18C
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00095
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A'7A)(108 mg, 0.38 mmol) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산[CAS No. 881409-53-6; 중간체 49에 기재됨](94 mg, 0.43 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(156 mg, 76%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 486.3 [(M+H)+].
중간체 A18D
2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00096
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17A)(151 mg, 0.54 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산[CAS No. 107873-03-0](82 mg, 0.67 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(158 mg, 61%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 387.1 [(M+H)+].
중간체 A18E
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00097
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17A)(110 mg, 0.39 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산[CAS No. 277756-46-4](67 mg, 0.44 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(167 mg, 92%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 419.2 [(M+H)+].
중간체 A18F
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00098
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17A)(106 mg, 0.38 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산[CAS No. 80194-68-9](100 mg, 0.44 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(133 mg, 61%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 490.2 [(M+H)+] 및 492.3 [(M+2+H)+].
중간체 A18G
3,3,3-트라이플루오로-N-[4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-프로피온아마이드
Figure pct00099
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A'7A)(94 mg, 0.33 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 3,3,3-트라이플루오로프로피온산[CAS-no 2516-99-6](50 mg, 0.39 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(71 mg, 46%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 393.1 [(M+H)+].
중간체 A18H
(R)-5-클로로-N-(3-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드
Figure pct00100
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17B)(150 mg, 0.47 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-클로로-피리딘-2-카복실산[CAS No. 86873-60-1](111 mg, 0.71 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 황색 포움(330 mg, 99%, 65% 순도)으로부터 수득하였다. MS(ISP): m/z = 460.4 [(M+H)+] 및 462.1 [(M+2+H)+].
중간체 A18I
(R)-5-시아노-N-(3-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17B)(150 mg, 0.47 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-시아노-피리딘-2-카복실산[CAS No. 53234-55-2](105 mg, 0.71 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연갈색 오일(280 mg, 99%, 75% 순도)로부터 수득하였다. MS(ISP): m/z = 449.2 [(M+H)+].
중간체 A18J
(R)-5-클로로-N-(5-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)피콜린아마이드
Figure pct00102
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-아미노-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17C)(70 mg, 0.208 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-클로로-피리딘-2-카복실산[CAS No. 86873-60-1](49 mg, 0.312 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 백색 고체(90 mg, 91%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 476.1 [(M+H)+] 및 478.1 [(M+2+H)+].
중간체 A18K
(R)-5-시아노-N-(5-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)피콜린아마이드
Figure pct00103
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (R)-5-(5-아미노-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A17C)(70 mg, 0.208 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-시아노-피리딘-2-카복실산[CAS No. 53234-55-2](46 mg, 0.312 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연황색 포움(80 mg, 82%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 467.1 [(M+H)+].
알콜 A4로부터 O- 알릴 화합물 A19의 합성
일반적 절차:
23℃에서 무수 테트라하이드로푸란(290 mL) 중의 알콜 A4(29.25 mmol)의 용액에 상업적으로 수득가능한 알릴 3급-부틸 카본에이트(5.56 g, 35.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 아르곤 버블링하고, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(1.02 g, 878 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트 0 내지 80%를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 O-알릴화된 화합물 A19를 수득하였다.
중간체 A19A
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00104
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(중간체 A4F)(12.58 g; 29.25 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(9.5 g, 20.2 mmol, 69% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 470.0 [(M+H)+] 및 472.0 [(M+2+H)+].
중간체 A19B
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00105
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(중간체 A4G)(21.4 g; 47.7 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(16.15 g, 33.1 mmol, 69% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 488.1 [(M+H)+] 및 490.0 [(M+2+H)+].
알릴 에터 A19로부터 산 A20의 합성
일반적 절차:
23℃에서 에틸 아세테이트(95 mL), 아세토니트릴(95 mL) 및 물(142 mL) 중의 알릴 에터 A19(20.2 mmol)의 용액에 나트륨 퍼아이오데이트(28.1 g, 131 mmol), 이어서 루테늄(III) 클로라이드 수화물(91 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl + 희석된 NaHSO3-용액으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 증발시키고, 고진공에서 건조시켜 조질 생성물(산 A20)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 A20A
(R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산
Figure pct00106
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(중간체 A19A)(9.5 g; 20.2 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(10.2 g, 20.2 mmol, 100% 수율)을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS(ISN): m/z = 502.0 [(M-H)-] 및 503.9 [(M+2-H)-].
중간체 A20B
(R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산
Figure pct00107
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(중간체 A19B)(16.14 g; 33 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(17.3 g, 33.1 mmol, 100% 수율)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): m/z = 520.0 [(M-H)-] 및 521.9 [(M+2-H)-].
산 A20으로부터 에틸 에스터 A21의 합성
일반적 절차:
23℃에서 에탄올(200 mL) 중의 산 A20(18.2 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(5.3 mL, 72.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 증발시켜 조질 에틸 에스터 A21을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 A21A
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00108
(R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(중간체 A20A)(10.2 g; 18.2 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(10 g, 103% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): m/z = 530.2 [(M-H)-] 및 532.0 [(M+2-H)-].
중간체 A21B
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00109
(R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(중간체 A20B)(17.1 g; 33 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(20.55 g, 37.3 mmol, 113% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 550.2 [(M+H)+] 및 552.3 [(M+2+H)+].
설폰아마이드 A21로부터 아미노 에스터 A22의 합성
일반적 절차:
0℃에서 다이클로로메탄(190 mL) 중의 설폰아마이드 A21(18.8 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산(225 mL, 56.3 mmol)의 0.25 M 용액을 적가하고, 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 완전히 증발시켜 조질 아미노 에스터 A22를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하거나, 또는 다르게는 헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
0℃에서 CH2Cl2 0.25 M(225 ml, 56.3 mmol, 당량: 3) 중의 트라이플루오로메탄설폰산의 용액을 다이클로로메탄(188 ml) 중의 (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(10 g, 18.8 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고진공에서 건조시켜 갈색 오일(8.8 g; 114%)을 수득하고, 잔류물을 헵탄 중의 EtOAc 0 - 50%를 포함하는 50 g SiO2(플래쉬마스터(Flashmaster))로 크로마토그래피하여 (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(6.85 g, 16.6 mmol, 88.5% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
중간체 A22A
(R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00110
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A21A)(10.2 g; 18.2 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(6.85 g, 16.6 mmol, 88.5% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 412.1 [(M+H)+] 및 414.2 [(M+2+H)+].
중간체 A22B
(R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00111
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A21B)(20.55 g; 37.3 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(16.1 g, 37.4 mmol, 100% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+] 및 432.2 [(M+2+H)+].
중간체 B2A
(5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세틸 클로라이드
Figure pct00112
23℃에서 톨루엔(52 ml) 중의 상업적으로 수득가능한 5-브로모-2-플루오로페닐아세트산(화합물 B1A, [CAS No. 883514-21-4], 6.42 g, 26 mmol)과 티온일 클로라이드(SOCl2)(4.721 ml, 40 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)를 적가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다(생성물을 포함하는 HPLC + MeOH로 반응을 확인함). 모든 휘발 물질을 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 고진공에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 액체(7.01 g, 105%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B2B
(3-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드
Figure pct00113
중간체 B2A에 기재된 방법과 유사하게, 상업적으로 수득가능한 3-브로모페닐아세트산(화합물 B1B, [CAS No. 1878-67-7], 10.75 g, 50 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 액체(12.1 g, 104%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B3A
(5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 알릴 에스터
Figure pct00114
0℃에서 1시간 동안 알릴 알콜(22.1 g, 380.5 mmol)과 트라이에틸아민(Et3N)(5.4 ml, 39 mmol)의 혼합물에 조질 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세틸 클로라이드(중간체 B2A)(7.01 g, ca. 26 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 0 내지 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일(7.290 g, 103%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): m/z = 280.1 [(M+NH4)+] 및 282.1 [(M+2+NH4)+]
중간체 B3B
(3-브로모-페닐)-아세트산 알릴 에스터
Figure pct00115
중간체 B3A에 기재된 방법과 유사하게, (3-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드(중간체 B2B)(12.1 g, 약 50 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물을 연황색 액체(7.934 g, 62%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 272.1 [(M+NH4)+] 및 274.1 [(M+2+NH4)+]
중간체 B4A
(5-브로모-2-플루오로-페닐)-다이아조-아세트산 알릴 에스터
Figure pct00116
23℃에서 1시간 동안 THF(24 ml) 중의 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)(4.2 ml, 28 mmol)의 용액에 THF(48 ml) 중의 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 알릴 에스터(중간체 B3A)(7.29 g, 27 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 p-아세트아미도벤젠설폰일 아자이드([CAS No. 2158-14-7], 6.94 g, 28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(7.344 g, 92%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 316.1 [(M+NH4)+] 및 318.0 [(M+2+NH4)+].
중간체 B4B
(3-브로모-페닐)-다이아조-아세트산 알릴 에스터
Figure pct00117
중간체 B4A에 기재된 방법과 유사하게, (3-브로모-페닐)-아세트산 알릴 에스터(중간체 B3B)(7.93 g, 31 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 주황색 오일(8.717 g, 100%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 298.1 [(M+NH4)+] 및 300.0 [(M+2+NH4)+].
중간체 B5A
(1SR,5RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온
Figure pct00118
45℃에서 16시간 동안 DCM(60 ml) 중의 상업적으로 수득가능한 로듐(II) 옥타노에이트 이량체(Rh2(C7H16CO2)4)([CAS No. 73482-96-9], 160 mg, 1 mol%)의 용액에 DCM(2 x 20 ml) 중의 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-다이아조-아세트산 알릴 에스터(중간체 B4A)(6.0 g, 20 mmol)의 용액을 시린지 펌프로 첨가하였다. 1시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각하고, 1 M 수성 염산(HCl) 및 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액(NaHCO3-용액)으로 세척하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 녹색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연녹색 고체(4.6 g, 85%)[이 반응의 거울상이성질체 선택성 버전은 문헌[cf . Adv . Synth . Catal. 2001, 343, 299]을 참조할 것]로서 수득하였다.
n-헵탄/에탄올(40분)을 포함하는 키랄 HPLC(레프로실(Reprosil) 키랄-NR)는 2개의 피크를 나타낸다: (+) 13.892분, (-) 16.717분.
MS(ISP): m/z = 272.2 [(M+H)+]. MS(ISP): m/z = 271.1 [(M+H)+] 및 273.1 [(M+2+H)+].
중간체 B5B
(1SR,5RS)-1-(3-브로모-페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온
Figure pct00119
중간체 B5A에 기재된 방법과 유사하게, (3-브로모-페닐)-다이아조-아세트산 알릴 에스터(중간체 B4B)(8.71 g, 31 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물을 연녹색 오일(6.585 g, 84%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 270.1 [(M+NH4)+] 및 272.1 [(M+2+NH4)+].
중간체 B6A
(1SR,2RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드
Figure pct00120
23℃에서 다이옥산(20 ml) 중의 (1SR,5RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(중간체 B5A)(4.6 g, 17 mmol)의 현탁액에 암모니아(MeOH 중의 7 M, 40 ml)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반하였다(완료되지 않음). 모든 휘발 물질을 증발시키고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 출발 물질을 회수하고(0.98 g, 21%), 표제 화합물을 백색 고체(3.5 g, 72%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 287.9 [(M+H)+] 및 290.0 [(M+2+H)+].
중간체 B6B
(1SR,2RS)-1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드
Figure pct00121
중간체 B6A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,5RS)-1-(3-브로모-페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(중간체 B5B)(6.58 g, 26 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물을 백색 고체(5.54 g, 79%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 270.2 [(M+H)+] 및 272.1 [(M+2+H)+].
중간체 B7A
(1SR,6RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-옥사-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
Figure pct00122
산화제의 제조: 칼륨 하이드록사이드(KOH)(85%, 5.62 g, 100 mmol)를 물(40 ml)에 용해시키고, -5℃로 냉각하고, N-브로모숙신이미드(NBS)(7.16 g, 40 mmol)를 첨가하고, 고체가 모두 용해될 때까지 -5℃에서 교반하였다. 생성된 투명 황색 용액을 -3 내지 -5℃에서 2 내지 16시간 동안 에이징(aging)하여 연황색 투명한 용액의 산화제(약 1 M)를 생성하였다.
-20℃에서 THF(95 ml) 및 MeOH(60 ml) 중의 (1SR,2RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드(중간체 B6A)(3.04 g, 11 mmol)의 용액에 산화제(40 ml, 약 40 mmol)의 미리 제조된 용액을 재빨리 첨가하고, -20 내지 0℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 23℃로 천천히 가온하였다. 23℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다(반응이 완료되지 않음). 동량의 산화제로 다시 처리하고, 23℃에서 18시간 동안 다시 교반하였다. 진공에서 농축시키고(THF 및 일부 MeOH를 제거하기 위함), 1 M HCl + 염수 + 일부 포화 나트륨 설파이트(Na2SO3)-용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.93 g, 97%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 285.9 [(M+H)+] 및 287.9 [(M+2+H)+].
중간체 B7B
(1SR,6RS)-1-(3-브로모-페닐)-4-옥사-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
Figure pct00123
중간체 B7A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,2RS)-1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 아마이드(중간체 B6B)(6.41 g, 24 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체(3.49 g, 55%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 270.2 [(M+H)+] 및 272.1 [(M+2+H)+]. 추가로 단리시켜 개환된 [(SR)-1-(3-브로모-페닐)-2-((RS)-하이드록시메틸)-사이클로프로필]-카르밤산 메틸 에스터를 무색 오일(2.49 g, 35%)로서 수득하였다.
중간체 B8A
[(1RS,2SR)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메탄올
Figure pct00124
에탄올(EtOH)(2.5 ml) 및 물(12.5 ml) 중의 (1SR,6RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-옥사-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(중간체 B7A)(1.48 g, 5.17 mmol)과 리튬 하이드록사이드 일수화물(LiOHㅇH2O)(2.17 g, 52 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음물에 붓고, 염수를 첨가하고, 3급-부틸 메틸 에터(TBME)로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 연갈색 오일(1.224 g, 91%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): m/z = 242.2 [(M-NH2)+] 및 244.2 [(M+2-NH2)+].
중간체 B8B
[(1RS,2SR)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-사이클로프로필]-메탄올
Figure pct00125
중간체 B8A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,6RS)-1-(3-브로모-페닐)-4-옥사-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(중간체 B7B)과 [(SR)-1-(3-브로모-페닐)-2-((RS)-하이드록시메틸)-사이클로프로필]-카르밤산 메틸 에스터(중간체 B7B로부터의 부생성물)의 혼합물(함께: 5.9 g, 22 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연갈색 오일(5.129 g, 96%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 242.2 [(M+H)+] 및 244.1 [(M+2+H)+].
중간체 B9A
N-[(1SR,2RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필]-2-클로로-아세트아마이드
Figure pct00126
0℃에서 포화 수성 NaHCO3-용액(5 ml) 및 다이클로로메탄(DCM)(7 ml) 중의 [(1RS,2SR)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메탄올(중간체 B8A)(387 mg, 1.49 mmol)의 힘차게 교반된 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(130 ul, 1.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물, 염수 및 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하고, 상을 분리하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체(497 mg, 99%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): m/z = 336.1 [(M+H)+], 338.2 [(M+2+H)+] 및 340.1 [(M+4+H)+].
중간체 B9B
N-[(1SR,2RS)-1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필]-2-클로로-아세트아마이드
Figure pct00127
중간체 B9A에 기재된 방법과 유사하게, [(1RS,2SR)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-사이클로프로필]-메탄올(중간체 B8B)(4.12 g, 17 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연갈색 오일(5.30 g, 98%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 318.0 [(M+H)+], 320.0 [(M+2+H)+] 및 324.0 [(M+4+H)+].
중간체 B10A
(1SR,7RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온
Figure pct00128
23℃에서 3급-부탄올(6 ml) 중의 N-[(1SR,2RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필]-2-클로로-아세트아마이드(중간체 B9A)(495 mg, 1.47 mmol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(KOBut)(550 mg, 4.9 mmol)를 한 분획 첨가하고(발열), 혼합물을 23℃에서 19시간 동안 교반하였다. 1 M HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 검(405 mg, 92%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 300.1 [(M+H)+] 및 302.2 [(M+2+H)+].
중간체 B10B
(1SR,7RS)-1-(3-브로모-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온
Figure pct00129
중간체 B10A에 기재된 방법과 유사하게, N-[(1SR,2RS)-1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시메틸-사이클로프로필]-2-클로로-아세트아마이드(중간체 B9B)(5.3 g, 16.6 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(4.31 g, 92%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 282.1 [(M+H)+] 및 284.1 [(M+2+H)+].
중간체 B11A
(1SR,7RS)-1-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온
Figure pct00130
아르곤 하에 밀봉된 튜브에 톨루엔(9 ml) 중의 (1SR,7RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온(중간체 B10A)(405 mg, 1.349 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(NaOBut)(389 mg, 4.05 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(t-Bu X-phos)(57 mg, 10 mol%) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체(Pd2(dba)3ㆍ(CHCl3)(42 mg, 3 mol%)의 용액, 이어서 벤조페논 이민(453 uL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 아르곤 하에 밀봉하고, 혼합물을 105℃에서 18시간 내지 2.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움(460 mg, 85%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 401.3 [(M+H)+].
중간체 B11B
(1SR,7RS)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온
Figure pct00131
중간체 B11A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-(3-브로모-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온(중간체 B10B)(4.30 g, 15.2 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 화합물을 연갈색 포움(4.87 g, 84%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.3 [(M+H)+].
중간체 B12A
(1SR,7RS)-1-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온
Figure pct00132
23℃에서 다이옥산(3 ml) 중의 (1SR,7RS)-1-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온(중간체 B11A)(460 mg, 1.15 mmol)의 용액에 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(292 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 녹색 용액을 포화 NaHCO3 용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 녹색 오일(600 mg, 약 80% 순도, 100%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 417.3 [(M+H)+].
중간체 B12B
(1SR,7RS)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온
Figure pct00133
중간체 B12A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-온(중간체 B11B)(2.30 g, 5.2 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 녹색 오일(3.3 g, 약 70% 순도)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 399.2 [(M+H)+].
중간체 B13A
(1SR,7RS)-1-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온
Figure pct00134
조질 (1SR,7RS)-1-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B12A)(600 mg, 1.15 mmol)을 다이옥산(15 ml)에 용해시키고, 1 M HCl(1.44 ml, 1.44 mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암녹색 오일(740 mg)을 수득하고, 이를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(175 mg, 60%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 253.2 [(M+H)+].
중간체 B13B
(1SR,7RS)-1-(3-아미노-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온
Figure pct00135
중간체 B13A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-페닐]-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B12B)(3.30 g, 70% 순도, 6 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체(0.955 g, 70%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 235.1 [(M+H)+].
중간체 B14A
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00136
23℃에서 다이클로로메탄(20 ml) 중의 5-클로로-2-피리딘카복실산(60 mg, 0.38 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.17 ml, 0.99 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(174 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, (1SR,7RS)-1-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B13A)(91 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 생성된 연황색 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 NaHCO3-용액 상에 붓고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고체(280 mg, 168%)를 수득하고, 이를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(147 mg, 88%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 392.1 [(M+H)+] 및 394 [(M+2+H)+].
중간체 B14B
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00137
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B13A)(87 mg, 0.34 mmol) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산[CAS-no 881409-53-6; 실시예 49에 기재됨](80 mg, 0.36 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(143 mg, 87%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 456.1 [(M+H)+].
중간체 B14C
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00138
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-(3-아미노-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B13B)(230 mg, 0.98 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-클로로-피리딘-2-카복실산[CAS-no 86873-60-1](172 mg, 1.09 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움(310 mg, 76%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 374.1 [(M+H)+] 및 376.0 [(M+2+H)+].
중간체 B14D
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00139
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-(3-아미노-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B13B)(166 mg, 0.712 mmol) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산[CAS No. 881409-53-6; 실시예 49에 기재됨](150 mg, 0.68 mmol)으로부터 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 검(266 mg, 90%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 438.1 [(M+H)+].
중간체 B14E
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((6RS,7SR)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드
Figure pct00140
중간체 B14A에 기재된 방법과 유사하게, (1SR,7RS)-1-(3-아미노-페닐)-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-3-티온(중간체 B13B)(345 mg, 1.47 mmol) 및 상업적으로 수득가능한 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산[CAS No. 80194-68-9](372 mg, 1.65 mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움(520 mg, 80%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 442.1 [(M+H)+] 및 444.0 [(M+2+H)+].
중간체 올레핀 C2A
Figure pct00141
실온에서 테트라하이드로푸란(400 ml) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(58.92 g, 162 mmol)의 현탁액을 칼륨 3급-부틸레이트(18.51 g, 162 mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 테트라하이드로푸란(50 ml) 중의 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온[CAS No. 198477-83-3](29.23 g, 135 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후로, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트(650 ml)로 처리하고, 물(450 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(220 ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로펜일-벤젠(중간체 C2A)을 황색 오일(28.49 g, 이론상 98% 수율)로서 수득하였다. Rf: 0.7(실리카 겔; 용리제: 헵탄).
중간체 이소시아네이트 C3A
Figure pct00142
질소 분위기 하에 암실에서 45분 동안 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(175 ml) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로펜일-벤젠(28.49 g, 132 mmol) 및 미리 제조된 은 시아네이트(24.15 g, 159 mmol)의 현탁액을 에틸 아세테이트(350 ml) 중의 요오드(37.0 g, 146 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 다이칼리트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트(300 ml)로 세척하였다. 여액을 나트륨 설파이트(1%, 200 ml) 및 염수(100ml)의 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. (RS)-4-브로모-1-플루오로-2-(2-아이오도-1-이소시아네이토-1-메틸-에틸)-벤젠(중간체 C3A)을 갈색 오일(20.13 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 및 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 옥사졸리딘온 C4A
Figure pct00143
N,N-다이메틸포름아마이드(180 ml) 및 3급-부탄올(7.7 ml, 104 mmol) 중의 조질 (RS)-4-브로모-1-플루오로-2-(2-아이오도-1-이소시아네이토-1-메틸-에틸)-벤젠(20.0 g, 52 mmol)의 용액을 은 테트라플루오로보레이트(11.15 g, 57 mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 40/60의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후, (RS)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(중간체 C4A)을 백색 고체(28.49 g, 이론상 53.5% 수율)로서 수득하였다.
중간체 광학 활성 옥사졸리딘온 C5A
Figure pct00144
에탄올/다이클로로메탄/헵탄(4/2/2) 중의 (RS)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(20.2 g)의 용액을 1 g의 분취량으로 나누고, 이를 용리제로서 에탄올 및 헵탄의 90:10 혼합물을 사용하는 키랄 HPLC(키랄팍 AD) 상에서 분리하였다. 첫번째로 용리하는 거울상 이성질체(체류 시간: 7.98분)인 (R)-(-)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(중간체 C5A)을 갈색 결정질 고체(9.154 g, 이론상 45.3% 수율)로서 수득하고, 또한 두번째로 용리하는 거울상 이성질체(체류 시간: 12.19분)인 (S)-(+)-N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아마이드를 연갈색 결정질 고체(9.25 g, 이론상 45.8% 수율)로서 수득하였다(각각 e.e. > 99.5%).
중간체 아미노알콜 C6A
Figure pct00145
에탄올(60 ml) 및 물(60 ml) 중의 (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(8.94 g, 33 mmol)의 용액을 리튬 하이드록사이드 일수화물(6.85 g, 163 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 생성된 백색 잔류물을 에틸아세테이트(90 ml) 및 염산(2 N, 90 ml)에 용해시켰다. 수성층을 나트륨 하이드록사이드 용액(2 N, 100 ml)으로 처리하고, 포화에 이를 때까지 고체 나트륨 클로라이드를 첨가하였다. 이후로, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하고, 유기층을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압에서 증발시킨 후, (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올(중간체 C6A)을 결정질 백색 고체(7.9 g, 이론상 97% 수율)로서 수득하였다. Rf: 0.6(실리카 겔; 용리제: 다이클로로메탄/메탄올 = 9:1); e.e. > 99%(키랄팍 AD, 용리제: 헵탄/에탄올 = 85:15; Rt : 11.5).
유사한 절차에 따라서, (S)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 회백색 고체로서 수득하였다. e.e. > 99%(키랄팍 AD, 용리제: 헵탄/에탄올 = 85:15; Rt: 7.2).
중간체 N-보호된 아미노알콜 C7A
Figure pct00146
실온에서 1,2-다이클로로에탄(150 ml) 중의 (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올(5.0 g, 20.2 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데히드(2.8 g, 20.2 mmol)의 용액을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(8.81 g, 40.3 mmol)로 처리하였다. TLC 체크(용리제:헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)는 30분 후 반응이 완료됨을 도시하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(250 ml) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(100 ml)을 첨가하였다. 수성층을 분리한 후, 에틸 아세테이트(250 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(100 ml)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질아미노)-프로판-1-올(중간체 C7A)을 무색 오일(7.29 g, 이론상 98% 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 368.1, 370.1 [M+H]+.
중간체 N,O-이보호된 아미노알콜 C8A
Figure pct00147
실온에서 다이클로로메탄(170 ml) 중의 (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질아미노)-프로판-1-올(6.95 g, 18.9 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(5.78 ml, 41.5 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(1.15 g, 9.43 mmol), 및 3급-부틸다이메틸클로로실란(1.15 g, 37.7 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(100 ml), 물(100 ml), 및 염수(100 ml)로 순차적으로 추출하였다. 수성층을 다이클로로메탄(100 ml)으로 재추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄을 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-에틸]-(4-메톡시-벤질)-아민(중간체 C8A)을 무색 오일(8.0 g, 이론상 88% 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 482.2, 484.3 [M+H]+.
중간체 N- 아실화된 아미노알콜 C9A
Figure pct00148
0℃에서 클로로포름(52 ml) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(78 ml)의 혼합물 중의 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-에틸]-(4-메톡시-벤질)-아민(7.98 g, 16.5 mmol)의 현탁액을 3-클로로프로판오일 클로라이드(2.57 g, 19.8 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 힘차게 계속 교반하였다. 후처리를 위하여, 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름(100 ml)으로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 60/10의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 57%의 회수된 출발 물질 외에, N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-에틸]-3-클로로-N-(4-메톡시-벤질)-프로피온아마이드(중간체 C9A)를 무색 점성의 오일(2.08 g, 이론상 22% 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 536.2, 538.3 [M-Cl+H]+.
중간체 N- 보호된 락탐 C10A
Figure pct00149
N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-에틸]-3-클로로-N-(4-메톡시-벤질)-프로피온아마이드(2.08 g, 3.63 mmol)를 테트라하이드로푸란(45 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1 N, 7.25 ml)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 용매를 감압에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(25 ml)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 20/10의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(중간체 C10A)을 백색 포움(1.34 g, 이론상 88% 수율)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 422.1, 424.2 [M+H]+.
중간체 락탐 C11A
Figure pct00150
실온에서 6분 동안 트라이플루오로아세트산(28 ml) 중의 (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(2.278 g, 5.39 mmol) 및 아니솔(10.7 g, 98.7 mmol)의 용액을 트라이플루오로메탄설폰산(9.47, 61.9 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 73℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC는 생성물의 착체 혼합물에 출발 물질이 없음을 보여주었다. 후처리를 위하여, 차가운 혼합물을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(200 ml) 및 얼음의 혼합물에 교반하면서 천천히 부었다. 에틸 아세테이트(500 ml)로 추출하고, 분리된 수성층을 에틸 아세테이트(250 ml)로 재추출한 후, 합친 유기층을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 20/10의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 628 mg의 분획을 함유하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 및 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물을 특성화하기 위하여, 104 mg의 또 다른 분획을 다시 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 20/10의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(중간체 C11A)을 베이지색 포움(56 mg)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.2, 304.1 [M+H]+.
중간체 벤조페논이민 C12A
Figure pct00151
밀봉된 바이알에 아르곤 분위기 하에 톨루엔(15 ml) 중의 조질 (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(626 mg, 1.2 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(356 mg, 3.59 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(52.4 mg, 0.12 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(38.3 mg, 0.036 mmol), 및 벤조페논이민(447 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압에서 증발시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 = 100/0 내지 10/20의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(중간체 C12A)을 연황색 포움(348 mg, 이론상 69% 수율)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 403.3 [M+H]+.
중간체 아닐린 유도체 C13A
Figure pct00152
실온에서 16시간 동안 다이옥산(5 ml) 중의 (R)-3-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온(338 mg, 0.84 mmol)의 용액을 염산(1 N, 1.01 ml)으로 처리하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 생성 잔류물을 염산(1 N, 3 ml)에 현탁시키고, 다이에틸에터(2 x 10 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 염산(1 N, 3 ml)으로 다시 세척한 후, 수성층을 합치고, 감압에서 증발시켜 (R)-3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온 하이드로클로라이드(중간체 C13A)를 연갈색 포움(225 mg, 이론상 97% 수율)으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ISP): m/z = 239.3 [M+H]+.
중간체 아마이드 유도체 C14a ( R 7 = COR 10 )의 합성
Figure pct00153
일반적 절차
N,N-다이메틸포름아마이드(5 ml) 중의 카복실산(0.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 순차적으로, 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(52 mg, 0.38 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(143 mg, 0.38 mmol), (R)-3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온 하이드로클로라이드(중간체 C13A)(74 mg, 0.27 mmol), 및 N-에틸다이이소프로필아민(124 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 두었다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 상의 크로마토그래피로 직접 정제하였다.
중간체 C14A
Figure pct00154
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 및(R)-3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로 하여, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 446.1 [M+H]+.
중간체 C14B
Figure pct00155
5-클로로-피리딘-2-카복실산 및 (R)-3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로 하여, 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 378.3 [M+H]+.
중간체 C14C
Figure pct00156
5-시아노-피리딘-2-카복실산 및 (R)-3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-3-메틸-[1,4]옥사제판-5-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로 하여, 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 369.1 [M+H]+.
중간체 O-알킬화된 유도체 C15a 의 합성
Figure pct00157
일반적 절차
건조된 플라스크에, 실온에서 아르곤 하에 16시간 동안 다이클로로메탄(8 ml) 중의 중간체 C14(0.206 mmol)의 분산액을 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(44 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 나트륨 수소 카본에이트(10 ml)의 포화 용액으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 출발 물질(중간체 C14a), 및 카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(중간체 C15a)의 혼합물을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 및 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 C15A
Figure pct00158
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 출발 물질로 하여, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하였다.
중간체 C15B
Figure pct00159
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 출발 물질로 하여, 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하였다.
중간체 C15C
Figure pct00160
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((R)-3-메틸-5-옥소-[1,4]옥사제판-3-일)-페닐]-아마이드를 출발 물질로 하여, 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하였다.
화학식 Id' 의 화합물의 합성
Figure pct00161
일반적 절차
아르곤 하에 건조된 가압 튜브에 메탄올(2.6 ml) 중의 조질 중간체 C15a(0.206 mmol) 및 암모늄클로라이드(69 mg, 1.28 mmol)의 분산액을 충전시켰다. 밀봉된 가압 튜브를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 구배를 사용하는 실리사이클-Si-아민 컬럼 상의 2개의 연속 크로마토그래피로 직접 정제하였다.
실시예 1
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((1 SR ,7 RS )-3-아미노-5-옥사-2- 아자 - 바이사이클로[5.1.0]옥트 -2-엔-1-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00162
23℃에서 메탄올(15 ml) 중의 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드(중간체 B14A)(142 mg, 0.36 mmol) 및 메탄올(3.1 ml) 중의 7 N 암모니아의 혼합물에 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(물 중의 70%, 0.50 ml, 3.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 연황색 오일(180 mg, 132%)을 수득하고, 이를 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 65:10:1를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10 mg, 7.4%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 375.3 [(M+H)+] 및 377.3 [(M+2+H)+].
실시예 2
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((1 SR ,7 RS )-3-아미노-5-옥사-2- 아자 - 바이사이클로[5.1.0]옥트 -2-엔-1-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00163
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드(중간체 B14B)(139 mg, 0.31 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 9%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 439.3 [(M+H)+].
실시예 3
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((1 SR ,7 RS )-3-아미노-5-옥사-2- 아자 - 바이사이클로[5.1.0]옥트 -2-엔-1-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00164
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드(중간체 B14C)(297 mg, 0.79 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움(52 mg, 18%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 357.1 [(M+H)+] 및 359.0 [(M+2+H)+].
실시예 4
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((1 SR ,7 RS )-3-아미노-5-옥사-2- 아자 - 바이사이클로[5.1.0]옥트 -2-엔-1-일)- 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00165
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드(중간체 B14D)(257 mg, 0.59 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포움(17 mg, 7%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 421.1 [(M+H)+].
실시예 5
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 포름에이트
Figure pct00166
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 5-클로로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 377.1 [M+H]+.
실시예 6
3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 포름에이트
Figure pct00167
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 3-플루오로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 361.1 [M+H]+.
실시예 7
피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4]옥사제핀-5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00168
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 피콜린산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 343.4 [M+H]+.
실시예 8
3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00169
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 3,5-다이클로로-2-피리딘카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 412.3 [M+H]+.
실시예 9
[3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00170
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 5-플루오로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 361.3 [M+H]+.
실시예 10
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00171
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18A)(175 mg, 0.42 mmol)로부터 제조하였다. 화합물을 백색 포움(66 mg, 39%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 405.3 [(M+H)+] 및 407.3 [(M+2+H)+].
실시예 11
5- 다이플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸-2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00172
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18B)(97 mg, 0.21 mmol)로부터 제조하였다. 화합물을 백색 포움(43 mg, 46%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 437.2 [(M+H)+].
실시예 12
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸-2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00173
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산[CAS No. 881409-53-6; 실시예 49에 기재됨]을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 441.0 [M+H]+.
실시예 13
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7- 테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00174
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10D) 및 5-플루오로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 375.0 [M+H]+.
실시예 14
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7- 테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00175
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10D) 및 5-클로로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 391.1 [M+H]+.
실시예 15
3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00176
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10D) 및 3,5-다이클로로-2-피리딘카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 426.9 [M+H]+.
실시예 16
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸-2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00177
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 445.1 [M+H]+.
실시예 17
1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00178
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 1-트라이플루오로메틸사이클로프로판-1-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 374.2 [M+H]+.
실시예 18
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00179
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18C)(151 mg, 0.31 mmol)로부터 제조하였다. 이를 백색 포움(63 mg, 43%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 469.2 [(M+H)+].
실시예 19
2,2- 다이플루오로 - 사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸-2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00180
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18D)(158 mg, 0.41 mmol)로부터 제조하였다. 백색 포움(83 mg, 55%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 370.1 [(M+H)+].
실시예 20
1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00181
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18E)(165 mg, 0.39 mmol)로부터 제조하였다. 백색 포움(88 mg, 55%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 402.3 [(M+H)+].
실시예 21
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00182
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-아마이드(중간체 A18F)(129 mg, 0.26 mmol)로부터 제조하였다. 화합물을 백색 고체(75 mg, 60%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 473.2 [(M+H)+] 및 475.0 [(M+2+H)+].
실시예 22
N- [3-((S)-3-아미노-5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-3,3,3- 트라이플루오로 - 프로피온아마이드
Figure pct00183
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 3,3,3-트라이플루오로-N-[4-플루오로-3-((S)-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-페닐]-프로피온아마이드(중간체 A18G)(70 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(33 mg, 49%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 376.2 [(M+H)+].
실시예 23
2,2- 다이플루오로 - 사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00184
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 342.2 [M+H]+.
실시예 24
1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로부탄카복실산 [3-((S)-3-아미노-5- 메틸 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00185
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10C) 및 1-트라이플루오로메틸사이클로부탄-1-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 25
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00186
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 481.1 [M+H]+.
실시예 26
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00187
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 413.3 [M+H]+.
실시예 27
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 플루오로피콜린아마이드 , 포름산을 포함한 염
Figure pct00188
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 28
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-(3-아미노-2,2,5- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00189
5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10E) 및 5-플루오로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 389.3 [M+H]+.
실시예 29
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00190
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 30
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00191
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 404.3 [M+H]+.
실시예 31
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로 -3- 메틸피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00192
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 427.1 [M+H]+.
실시예 32
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3,5- 다이플루오로피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00193
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 415.2 [M+H]+.
실시예 33
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로판카복사마이드 포름에이트
Figure pct00194
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 410.2 [M+H]+.
실시예 34
N- (3-((R)-3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-2,2- 다이플루오로사이클로프로판카복사마이드 포 름에이트
Figure pct00195
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 rac-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 378.3 [M+H]+.
실시예 35
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00196
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 379.3 [M+H]+.
실시예 36
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00197
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 413.3 [M+H]+.
실시예 37
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00198
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 447.1 [M+H]+.
실시예 38
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피라진 -2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00199
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-클로로-피라진-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 39
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3,5- 다이클로로피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00200
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 447.1 [M+H]+.
실시예 40
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로 -5- 플루오로피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00201
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산(문헌[M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 24, 4174(2002)]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 431.2 [M+H]+.
실시예 41
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00202
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 416.2 [M+H]+.
실시예 42
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00203
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 2-메틸-옥사졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 43
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00204
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 382.3 [M+H]+.
실시예 44
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-1-( 다이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00205
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 418.2 [M+H]+.
실시예 45
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -2,3,6,7- 테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00206
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(중간체 C15B)를 암모늄 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 377.3 [M+H]+.
실시예 46
5- 클로로 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸-2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00207
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-클로로-피리미딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 47
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00208
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10E) 및 5-클로로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 405.0 [M+H]+.
실시예 48
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메톡시 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00209
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(문헌[Y. Suzuki et al., Int. Patent Appl. No. WO2009091016]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 545.2 [M+H]+.
실시예 49
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00210
22℃에서 DMF(2.0 ml) 중의 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg)의 용액에 NaH(오일 중의 55%, 64 mg)를 첨가하고, 가스 배출이 멈출 때까지 계속 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트(728 mg)로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 236.3 [M+H]+.
MeOH(1 ml) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg)의 용액을 물(0.1 ml) 중의 LiOH(78 mg)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 1 N 수성 HCl로 마쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(125 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): m/z = 220.1 [M-H]-.
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 477.1 [M+H]+.
실시예 50
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00211
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10E) 및 5-플루오로피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 389.4 [M+H]+.
실시예 51
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-3-아미노-5-옥사-2-아자- 바이사이클로[5.1.0]옥트 -2-엔-1-일)- 페닐 ]- 아마이드 ; 트라이플루오로아세트산을 포함한 염
Figure pct00212
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((6RS,7SR)-3-티오옥소-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-1-일)-페닐]-아마이드(중간체 B14E)(520 mg, 1.18 mmol)로부터 제조하였다. 화합물을 연갈색 포움(81 mg, 13%, 트라이플루오로아세트산 염으로서)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 425.1 [(M+H)+] 및 427.2 [(M+2+H)+].
실시예 52
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸-2,3,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00213
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(중간체 C15A)를 암모늄 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 445.3 [M+H]+.
실시예 53
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-5-아미노-3- 메틸 -2,3,6,7- 테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00214
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-에톡시-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(중간체 C15C)를 암모늄 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 368.1 [M+H]+.
실시예 54
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00215
5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산의 제조:
아세톤(40 ml) 중의 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산(2.0 g)에 칼륨 카본에이트(5.4 g) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트라이플루오로메탄설폰에이트(4.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 다이에틸 에터로 희석하고, 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.65 g)를 수득하였다.
THF(20 ml) 및 물(15 ml) 중의 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.6 g)의 용액에 리튬 하이드록사이드 용액(1 M, 19.4 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 19.4 ml)을 첨가함으로써 중화시키고, 유기 용매를 증발시키고, 물을 함유한 수득된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 건조시켜 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(2.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 509.3 [M+H]+.
실시예 55
N- (3-((R)-3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-2- 메톡시프로판아마이드 포름에이트
Figure pct00216
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 rac-2-메톡시-프로피온산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 360.1 [M+H]+.
실시예 56
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로 -5- 시아노피콜린아마이드 포름에이트
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산(문헌[Hori, A. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009151098호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 438.1 [M+H]+.
실시예 57
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 에톡시메틸 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00218
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-에톡시메틸-피리딘-2-카복실산(문헌[Robert M. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2005007658호]에 기재된 이소프로필 에터와 유사하게 제조될 수 있음)을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 437.2 [M+H]+.
실시예 58
(R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥 사 제핀-5-일)-4- 플루오로페닐카바모일 ) 니코틴에이트 포름에이트 포름에이트
Figure pct00219
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 피리딘-2,5-다이카복실산 5-에틸 에스터(문헌[Gaetjens, J. et al., Chemistry - A European. Journal., 9, 4924(2003)]에 따라 제조됨)를 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 451.1 [M+H]+.
실시예 59
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드
Figure pct00220
22℃에서 DMF(2.0 ml) 중의 3-하이드록시-피리딘-2카복실산 메틸 에스터(200 mg)의 용액에 NaH(오일 중의 55%, 64 mg)를 첨가하고, 가스 분출이 멈출 때까지 계속 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(728 mg)로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 담녹색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 236.2 [M+H]+.
MeOH(1 ml) 중의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg)의 용액을 물(0.1 ml) 중의 LiOH(78 mg)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 1N 수성 HCl로 마쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 220.0 [M-H]-.
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 477.1 [M+H]+.
실시예 60
(R)- N- (3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2- 다이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00221
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-(2,2-다이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 459.2 [M+H]+.
실시예 61
N- (3-((5R,6R)-3-아미노-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00222
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 395.1 [M+H]+.
실시예 62
N- (3-((5R,6R)-3-아미노-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로피콜린아마이드
Figure pct00223
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B) 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 379.3 [M+H]+.
실시예 63
N- (3-((5R,6R)-3-아미노-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드
Figure pct00224
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 386.4 [M+H]+.
실시예 64
(R)-5-(5-( 사이클로펜틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-1,4- 옥사제핀 -3-아민
Figure pct00225
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A)과 사이클로펜탄온의 환원성 아민화로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 342.2 [M+H]+.
실시예 65
(5R,6R)-5-(5-( 사이클로펜틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7-테트라하이드로-1,4- 옥사제핀 -3-아민
Figure pct00226
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B)과 사이클로펜탄온의 환원성 아민화로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 324.3 [M+H]+.
실시예 66
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-2- 클로로티아졸 -4- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00227
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 2-클로로-티아졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 419.1 [M+H]+.
실시예 67
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 이소프로폭시피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00228
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-이소프로폭시-피리딘-2-카복실산(문헌[Nagase, T. et al., 특허 출원 공개 공보 제US20100249147호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 437.2 [M+H]+.
실시예 68
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5- 메틸 -7- 페닐 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00229
아마이드 Ia의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (5S,7S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10G) 및 5-플루오로피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 437.3 [(M+H)+].
실시예 69
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5- 메틸 -7- 페닐 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
Figure pct00230
아마이드 Ia의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (5S,7S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10G) 및 5-클로로피리딘-2-카복실산으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 453.1 [(M+H)+].
실시예 70
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00231
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 427.2 [M+H]+.
실시예 71
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2- 플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00232
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-(2-플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 442.3 [M+H]+.
실시예 72
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이클로로티오펜 -2- 카복사마이드 포름에이트 ,
Figure pct00233
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4,5-다이클로로-티오펜-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 452.0 [M+H]+.
실시예 73
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로 -1,2,4- 티아다이아졸 -3- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00234
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 420.1 [M+H]+.
5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
테트라하이드로푸란(3 ml) 중의 5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-카복실산 에틸 에스터(유사 메틸 에스터의 제조, 문헌[Teraji, T. et al., 특허 출원 공개 공보 제EP 7470호] 참조)(200 mg, 1.0 mmol)의 용액을 물(1M; 1.25 ml) 중의 리튬 하이드록사이드의 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염산(1M; 1.25 ml)을 첨가함으로써 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시키고, 잔류물을 실온에서 20 mbar에서 건조시켰다. 5-클로로-[1,2,4]티아다이아졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 164 [M]+.
실시예 74
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00235
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-(2,2-다이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 460.1 [M+H]+.
실시예 75
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 ) 피콜린아마이드
Figure pct00236
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 393.1 [M+H]+.
실시예 76
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00237
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 3-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 427.2 [M+H]+.
실시예 77
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아마이드
Figure pct00238
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 78
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로피콜린아마이드
Figure pct00239
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 411.2 [M+H]+.
실시예 79
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드
Figure pct00240
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 418.2 [M+H]+.
실시예 80
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피리미딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00241
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-클로로-피리미딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 81
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3- 카복사마이드
Figure pct00242
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 피리다진-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 394.1 [M+H]+.
실시예 82
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00243
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 427.2 [M+H]+.
실시예 83
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3,5- 다이클로로피콜린아마이드
Figure pct00244
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 461.2 & 463.1 [M+H]+.
실시예 84
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 클로로 -5- 플루오로피콜린아마이드
Figure pct00245
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 445.2 [M+H]+.
실시예 85
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00246
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 86
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00247
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 416.3 [M+H]+.
실시예 87
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸옥사졸 -4- 카복사마이드
Figure pct00248
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-메틸-옥사졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 88
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜린아마이 드 포름에이트
Figure pct00249
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 465.3 [M+H]+.
실시예 89
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사 마이드 포름에이트
Figure pct00250
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 478.1 [M+H]+.
실시예 90
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00251
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-메톡시-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 409.2 [M+H]+.
실시예 91
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-에틸-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00252
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 444.2 [M+H]+.
실시예 92
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00253
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 396.2 [M+H]+.
실시예 93
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-에틸-4- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복사마이드
Figure pct00254
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 424.2 [M+H]+.
실시예 94
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00255
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 95
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-에틸-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00256
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 96
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00257
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 402.3 [M+H]+.
실시예 97
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00258
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 382.2 [M+H]+.
실시예 98
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸옥사졸 -4- 카복사마이드
Figure pct00259
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-메틸-옥사졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 383.1 [M+H]+.
실시예 99
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 에틸옥사졸 -4- 카복사마이드
Figure pct00260
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-에틸-옥사졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 100
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카복사마이드
Figure pct00261
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 396.2 [M+H]+.
실시예 101
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이드 포 름에이트
Figure pct00262
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 448.1 [M+H]+.
실시예 102
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -3- 메틸피콜린아마이드
Figure pct00263
a) 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00264
AcOEt(100 ml) 및 MeOH(10 ml) 중의 2-브로모-5-플루오로-3-메틸-피리딘(4.90 g)의 용액에 NEt3(5.4 ml) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(490 mg)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 100 bar CO에서 110℃에서 20시간 동안 카본일화시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄/AcOEt(7:1)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.44 g)을 담적색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 170.1 [M+H]+.
b) 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00265
22℃에서 MeOH(6 ml) 중의 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1.28 g)의 용액에 물(3 ml) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(636 mg)의 용액을 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, MeOH를 감압에서 증발시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH를 1로 조절하였다. 수성층을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/n-헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물(1.02 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 153.7 [M-H]-.
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 103
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 플루오로메톡시 )피라진-2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00266
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-플루오로메톡시-피라진-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 428.3 [M+H]+.
실시예 104
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 메틸이속사졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00267
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-메틸-이속사졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 383.3 [M+H]+.
실시예 105
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00268
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-다이플루오로메틸-피라진-2-카복실산(문헌[Suzuki, Y. et al., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO2009091016호]에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 106
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00269
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 384.3 [M+H]+.
실시예 107
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-에틸-4- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복사마이드
Figure pct00270
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 410.3 [M+H]+.
실시예 108
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5-( 다이플루오로메틸 ) 피콜린아마이드 포름에이트
Figure pct00271
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 무정형 연황색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 429.3 [M+H]+.
5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 하기에 따라 수득하였다:
a) 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
무수 메탄올 및 다이메틸설폭사이드(32.5 ml)의 2:1 혼합물 중의 2-브로모-5-다이플루오로메틸-피리딘(1.8 g, 8.9 mmol)(문헌[Lemoine, R.C. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010), 20(16), 4753-56]), 팔라듐(II)아세테이트(19.9 g, 0.089 mmol), 트라이에틸아민(9.4 ml, 66.7 mmol) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(361 mg, 0.89 mmol)의 혼합물을 60℃에서 고압 멸균기에서 600 psi의 일산화탄소에서 가열하였다. 24시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하였다. 여액을 감압에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(60 ml)를 첨가하고, 용액을 물(3 x 15 ml)로 순차적으로 세척하여 다이메틸설폭사이드를 제거하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시킨 후, 조질 물질(5.0 g)을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 연황색 오일(1 g, 이론상 63% 수율)로서 수득하였다.
a) 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산
0℃에서 에탄올(8.0 ml) 중의 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(700 mg, 3.7 mmol)의 용액을 나트륨 하이드록사이드(5M, 1.5 ml)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 유지시키고, 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 감압 하에 에탄올을 제거하였다. 생성 고체를 물(5 ml)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척하였다. 수성 층을 시트르산(10%, pH 약 4) 용액으로 산성화시킨 후, 다이클로로메탄 및 메탄올(5 x 10 ml)의 7:3 혼합물로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 5-다이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 백색 고체(400 mg, 이론상 62% 수율)로서 수득하였다.
실시예 109
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시피라진 -2- 카복사마이드 포름에이트
Figure pct00272
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 5-메톡시-피라진-2-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 410.2 [M+H]+.
실시예 110
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00273
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (R)-5-클로로-N-(3-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드(중간체 A18H)(330 mg, 0.468 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움(85 mg, 41%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 441.2 [(M+H)+] 및 443.1 [(M+2+H)+].
실시예 111
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드
Figure pct00274
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (R)-5-시아노-N-(3-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드(중간체 A18I)(330 mg, 0.468 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움(80 mg, 40%)으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 432.3 [(M+H)+].
실시예 112
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-3-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드
Figure pct00275
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B) 및 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 59에 기재된 바에 따라 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 113
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 옥사졸 -4- 카복사마이드
Figure pct00276
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 2-에틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 451.1 [M+H]+.
실시예 114
(R)-N-(3-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-( 다이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00277
a) 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00278
메탄올(18 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS925179-02-8)(500 mg, 3.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 황산(98%, 0.2 ml, 3.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 22℃로 냉각하고, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt과 물 사이에 분배하고, 물 층이 중성의 pH를 나타낼 때까지, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(535 mg)을 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 177.1 [M+H]+.
b) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00279
DMF(5 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(535 mg, 3 mmol)와 N-클로로-숙신이미드(1.22 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, AcOEt과 물 사이에 분배하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산/AcOEt(3:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(540 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 209.9 [M]+.
c) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00280
22℃에서 THF(18 ml) 중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(540 mg, 2.6 mmol)의 용액을 물 및 메탄올(12 ml)의 1:1 혼합물 중의 리튬 하이드록사이드(135 mg, 5.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 반응이 완료되고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 2 M 수성 HCl과 AcOEt 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 펜탄으로 마쇄하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물(477 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 195.0 [M-H]-.
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 커플링시켜 (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 115
N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-( 다이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00281
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10B) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 125에 기재된 바와 같이 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 434.3 [M+H]+.
실시예 116
(R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4-옥사제핀-5-일)-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로 -1-( 다이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure pct00282
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 125에 기재된 바와 같이 제조됨)을 커플링시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 466.2 [M+H]+.
실시예 117
(R)-N-(5-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드
Figure pct00283
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (R)-5-시아노-N-(5-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)피콜린아마이드(중간체 A18K)(80 mg, 0.172 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 16%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 450.3 [(M+H)+].
실시예 118
(R)-N-(5-(3-아미노-6,6- 다이플루오로 -5,7,7- 트라이메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-일)-2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 클로로피콜린아마이드
Figure pct00284
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 (R)-5-클로로-N-(5-(6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티오옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)피콜린아마이드(중간체 A18J)(90 mg, 0.189 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(46 mg, 53%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 459.4 [(M+H)+] 및 461.2 [(M+2+H)+].
실시예 119
(R)-5-(5-( 사이클로펜틸아미노 )-2- 플루오로페닐 )-5-에틸-6,6- 다이플루오로 -2,5,6,7-테 트라 하이드로-1,4- 옥사제핀 -3-아민
Figure pct00285
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F)과 사이클로펜탄온의 환원성 아민화로 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS: m/z = 356.3 [M+H]+.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00286

    상기 식에서,
    A는 O이고 B는 -CR8R9-이거나; 또는 B는 O이고 A는 -CR8R9-이고;
    R1은 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1 -7-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이거나;
    또는
    R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R6a, R6b, R6c 및 R6d는 서로 독립적으로, 수소, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 -(CO)-R10 또는 R11이고, 이때
    R10은
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴;
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴;
    C1 -7-알킬,
    할로겐-C1 -7-알킬,
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬; 및
    C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1 -7-알킬, 및 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로, 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 O이고 B가 -CR8R9-인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    B가 O이고 A가 -CR8R9-인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬로부터 선택된, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 플루오로인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a가 수소 또는 플루오로이고, R6b, R6c 및 R6d가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -(CO)-R10이고, 이때
    R10은
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴,
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로 아릴,
    C1 -7-알킬,
    할로겐-C1 -7-알킬,
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 및
    C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R10이
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴,
    할로겐-C1 -7-알킬,
    비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 및
    C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R10이, 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, 하이드록시-C1 -7-알킬, 옥소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R10이, 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된 C3 -7-사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서,
    R10이 할로겐-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 R11이고, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이때 상기 사이클로알킬은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R11이 C3 -7-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬은 비치환되거나, C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-5-(5-사이클로펜틸아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민,
    (R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민,
    (R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐카바모일)니코틴에이트 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피리미딘-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(에톡시메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-클로로티아졸-4-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-이소프로폭시피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4,5-다이클로로티오펜-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸-3-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-에틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸이속사졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)피콜린아마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 포름에이트,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((1S,7R)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드; 트라이플루오로-아세테이트 염,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(포름에이트 염),
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드(포름에이트 염),
    5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((5S,7S)-3-아미노-5-메틸-7-페닐-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-(3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드 포름에이트,
    N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메톡시프로판아마이드 포름에이트,
    N-[3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드, 및
    피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((1SR,7RS)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    N-[3-((S)-3-아미노-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드,
    2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 [3-((S)-3-아미노-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-(3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-메틸피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복사마이드,
    N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((S)-3-아미노-2,2,5-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-3-아미노-5-옥사-2-아자-바이사이클로[5.1.0]옥트-2-엔-1-일)-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-5-아미노-3-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
    N-(3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-2-메톡시프로판아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(에톡시메틸)피콜린아마이드,
    (R)-에틸 6-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐카바모일)니코틴에이트,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    N-(3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민, 및
    (5R,6R)-5-(5-(사이클로펜틸아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민.
  22. a) 염기성 조건 하에 커플링제의 존재 하에, 또는 트라이아진 유도체의 보조 하에, 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 카복실산과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는 다르게는
    b) 양성자성 용매 중에서 온화한 산화제의 존재하에 또는 부재하에, 하기 화학식 IV의 아마이드를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는, 다르게는
    c) 하기 화학식 V의 락탐을 알킬 옥소늄 염과 반응시킨 후 극성 용매 중에서 암모늄 염으로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는, 다르게는
    d) 아세트산 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 VI의 카본일 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00287

    [화학식 III]
    Figure pct00288

    [화학식 Ia]
    Figure pct00289

    [화학식 IV]
    Figure pct00290

    [화학식 V]
    Figure pct00291

    [화학식 VI]
    Figure pct00292

    [화학식 Ib]
    Figure pct00293

    상기 식에서,
    A, B, R1 내지 R6d, R7 및 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R 및 R'는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나, R 및 R'는 카본일 작용기의 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성한다.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암 예컨대 유방암, 심혈관계 질환 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  27. 알츠하이머 병 및/또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 제 1 항 내지 제 21 항에 따른 화학식 I의 화합물 치료 활성량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE 2 활성의 억제로 경감될 수 있는 병, 특히 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법.
  29. 본원에서 전술된 발명.
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