JP2013525506A - 2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン又は2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イルアミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性疾患であり、かつ高齢者人口における進行性認知症の主因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力及び論理的思考の障害であるが、また重症の情緒障害もある。この疾患又はその進行を防止できるか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は現在のところない。ADは、平均余命が長い全ての社会において重大な健康問題になっており、そしてまたその医療制度にとって著しい経済的負担になっている。
本発明は、BACE1及び/又はBACE2阻害特性を有する2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン及び2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イルアミン化合物、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物並びに治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
よって本発明の目的は、BACE1及び/又はBACE2阻害特性を有する式(I)の新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物を含む医薬品、このような医薬品の生産、更にはアルツハイマー病及び2型糖尿病のような疾患の治療又は予防における式(I)の化合物の使用である。
[式中、
Aは、Oであり、かつBは、−CR8R9−であるか;又は
Bは、Oであり、かつAは、−CR8R9−であり;
R1は、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R2は、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R5は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであるか;あるいは
R3及びR5は、これらが結合しているC原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し;
R6a、R6b、R6c及びR6dは、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R7は、−(CO)−R10又はR11であり、ここで
R10は、アリール(該アリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
C1−7−アルキル、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R11は、C1−7−アルキル、及び
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)よりなる群から選択され;
R8及びR9は、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルから選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
アリール(該アリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
C1−7−アルキル、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−5−(5−シクロペンチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−フルオロ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン、
(5R,6R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチルホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピリミジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−3−メチルピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−クロロチアゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4,5−ジクロロチオフェン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド;トリフルオロ酢酸塩、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(ギ酸塩)、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(ギ酸塩)、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミドホルマート、
N−[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、及び
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
よりなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミド、
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチルホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、
(5R,6R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン
よりなる群から選択される、式(I)の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド
よりなる群から選択される、式(I)の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド
よりなる群から選択される、式(I)の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミドホルマート、(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(ギ酸塩)、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド及びピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
よりなる群から選択される、式(I)の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、ギ酸との塩、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、ギ酸との塩、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド;トリフルオロ酢酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミド、ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド;ギ酸との塩、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミド、ギ酸との塩、
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチル、ギ酸との塩、及び
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、ギ酸との塩
よりなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。
a) 式(II):
[式中、A、B、R1〜R6dは、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示されるアミンを、式(III):
[式中、R10は、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下に塩基性条件下で又はトリアジン誘導体を用いて反応させることにより、式(Ia):
[式中、A、B、R1〜R6dは、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
b) 式(IV):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR10は、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示されるアミドをアンモニアと、弱酸化剤の存在下又は非存在下にプロトン性溶媒中で反応させることにより、式(Ia):
[式中、A、B、R1〜R6dは、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
c) 式(V):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR10は、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示されるラクタムを、アルキルオキソニウム塩と反応させ、続いてアンモニウム塩で極性溶媒中で処理することにより、式(Ia):
[式中、A、B、及びR1〜R6dは、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
d) 式(II):
[式中、A、B、及びR1〜R6dは、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示されるアミンを、式(VI):
[式中、R及びR’は、水素又はC1−7−アルキルであるか、あるいはR及びR’は、カルボニル官能基の炭素原子と一緒に、C3−7−シクロアルキル環を形成する]で示されるカルボニル化合物と、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式(Ib):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR7は、本明細書に前記に定義されるとおりである]で示される化合物を得ることを含む方法である。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関係することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により調査した。
ヒトAPP wt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトHEK293細胞を使用することにより、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地(10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシンを加えたIscove)中で96ウェルマイクロタイタープレートに播種して約80%コンフルエンスとし、化合物は、1/10容量の8% DMSOを含有するFCS不含培地(DMSOの最終濃度は0.8% v/vに保持した)中で10×濃度で加えた。加湿インキュベーター中で37℃で5% CO2での18〜20時間のインキュベーション後、培養上清をAβ40濃度の測定のために収集した。96ウェル ELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体で被覆した(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。例えば、1% BSAでの非特異結合部位の遮断及び洗浄後、培養上清は、適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と一緒に加え、5〜7時間インキュベートした。次いでマイクロタイタープレートのウェルを、0.05%トゥイーン20を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で展開した。1容量の1N H2SO4により反応を停止後、反応液は、ELISAリーダー中で450nmの波長で測定した。培養上清中のAβの濃度は、既知量の純粋なAβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性の細胞BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培地中への脱落の阻害の原理を利用し、次にELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、切断及び脱落を用量依存的に妨げる。
BACE2酵素の細胞外ドメイン(プラスミド「pET17b-T7-hu proBACE2」から誘導)は、Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261に報告されるように調製した。このプロ酵素は、70μg/mlの濃度で4℃で貯蔵した。
式(I)の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば、医薬品製剤の形で使用することができる。この医薬品製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成できる。
1. 成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2. この顆粒を50℃で乾燥する。
3. この顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4. 成分5を加えて、3分間混合する;適切な打錠機で圧縮する。
1. 成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する:
式(I)の化合物は、他の成分の加温融解物に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセル中に充填する。充填軟ゼラチンカプセル剤は、常法により処理する。
坐剤基剤は、ガラス又はスチール容器で融解し、完全に混合して45℃に冷却する。そこで、微粉状の式(I)の化合物をここに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤鋳型に注ぎ入れ、冷却するのを待ち、次に坐剤を鋳型から取り外して、ワックスペーパー又は金属箔に個々に包装する。
式(I)の化合物をポリエチレングリコール400と注射用水(一部)との混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過多量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
式(I)の化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合して、サシェに充填する。
一般事項:
MS:質量スペクトル(MS)は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン(ISP又はISN)法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法(EI、70eV)のいずれかで測定した。
DCC=N,N’−ジイソプロピル−カルボジイミド、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DIEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、HATU=ヘキサフルオロリン酸1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド、HCl=塩化水素、HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、MS=質量スペクトル、NMR=核磁気共鳴、TEA=トリエチルアミン、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、及びTHF=テトラヒドロフラン。
−30℃に冷却した濃硫酸(80ml)中の1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(99mmol)の溶液に、発煙硝酸(8ml)を20分かけてゆっくり加え、溶液を−30℃で15分間撹拌した。混合物を、水200mlと氷400gの撹拌した混合物にゆっくり注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びNaHCO31M水溶液で再び抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なニトロ中間体Jを得た。MS(ISP):m/z=198.1[M+H]+。
一般手順
THF(350ml)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(66mmol)の溶液に、ケトンA1(72.6mmol)及びチタン(IV)エトキシド(132mmol)を続けて加え、溶液を還流温度で5時間撹拌した。混合物を22℃に冷却し、ブライン(400ml)で処理し、懸濁液を10分間撹拌し、そしてdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンA2を得た。
1−(2−フルオロフェニル)−エタノンから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロフェニル)−(E)−エチリデン]−アミドを淡褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=242.3[M+H]+。
市販の1−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)−エタノン[CAS No. 477-89-3]から出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=320.3[M+H]+。
2’−フルオロ−5’−ニトロアセトフェノンから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=287.2[M+H]+。
1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロパン−1−オンから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドを、淡赤色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=301.3[M+H]+。
市販の1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−エタノン[CAS No. 864773-64-8]から出発して、生成物 2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−エタ−(E)−イリデン]−アミドを、淡赤色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=338.1[M+H]+及び340.1[M+2+H]+。
1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オンから出発して、生成物 2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドを、淡黄色の油状物として得た。MS:m/z=256.2[M+H]+。
一般手順(レフォルマトスキー反応を介して)
乾燥装置中で、乾燥THF(70ml)中の新たに活性化した亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下で加熱して還流した。乾燥THF(15ml)中のスルフィニルイミンA2(24.9mmol)及びブロモ−アセタート(24.9mmol)の溶液を15分かけて滴下し、懸濁液を5時間加熱還流した。冷却した混合物を、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルA3を得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロフェニル)−(E)−エチリデン]−アミド及び2−ブロモ−2−フルオロ酢酸エチルから出発して、より早く溶離した僅少の異性体(2S,3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)酪酸エチル(中間体A3A)を、暗褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=348.2[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物 (3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)酪酸エチルを橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=446.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エタ−(E)−イリデン]−アミドから出発して、生成物 (S)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(R)−3−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=403.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドから出発して、生成物 (S)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(R)−3−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=417.5[M+H]+。
(S)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル
機械式撹拌機、還流冷却器、内部温度計及びセプタムを備えた乾燥四口750ml丸底フラスコに、活性亜鉛粉末(30.6g、468mmol)及び塩化銅(I)(4.64g、47mmol)を入れ、2つの固体をゆっくりした窒素気流の下で混合すると共に、フラスコをヒートガンで乾燥させた。23℃に冷却した後、乾燥THF(90ml)を加えて暗色のスラリーを生成し、加熱還流し、そして30分間激しく撹拌した。加熱浴を取り外し、乾燥THF(50ml)中のブロモ酢酸エチル(12.95ml、117mmol)の溶液を、還流が再び開始するような速度で加え、制御可能な還流を保持した。一度添加を完了し、混合物を50℃で30分間撹拌した。5℃に冷却し、乾燥THF(60ml)中の(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(中間体A2B)(15.0g、47mmol)の溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、TBMEで洗浄し、濾液を5%クエン酸、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗標記化合物が橙色の油状物(20.3g、106%)として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=408.0[(M+H)+]及び410.1[(M+2+H)+]。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−エタ−(E)−イリデン]−アミド(中間体A2E)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物 (R)−3−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=462.1[M+H]+及び464.1[M+2+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパ−(E)−イリデン]−アミドから出発して、生成物 (R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。MS:m/z=380.2[M+H]+。
THF(250ml)中のジイソプロピルアミド(21.9ml)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、97.2ml)を−78℃で加え、撹拌を−78℃で30分間続けた。溶液を酢酸メチル(12.4ml)で処理し、30分後、THF(50ml)中のクロロトリイソプロポキシチタニウム(43.0g)の溶液を加え、そして撹拌を−78℃で30分間続けた。混合物を、THF(25ml)中のスルフィニルイミンA2(47.1mmol)の溶液で処理し、撹拌を−78℃で3時間続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液(300ml)でクエンチし、混合物をdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(1:2)を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィンアミドエステルA3を得た。
一般手順
乾燥THF(50ml)中のスルフィンアミドエステルA3(12.7mmol)の溶液を、水素化ホウ素リチウム(25.3mmol)を用いて0℃で処理し、撹拌を0℃で4時間続けた。反応混合物を酢酸(2ml)及び水(50ml)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールA4を得た。
(2R,3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)酪酸エチルから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1R,2R)−2−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドを、淡赤色の結晶として得た。MS(ISP):m/z=306.1[M+H]+。
(3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ブロモ−フェニル)酪酸エチルから出発して、生成物 (S)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=402.2[M+H]+。
(S)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(R)−3−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=333.0[M+H]+。
(S)−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(R)−3−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=347.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−アミド
−70℃で無水THF(300ml)中の(S)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体A3F)(10.0g、24mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液(THF中3.2M;61.2ml、196mmol)を30分以内に滴下した。黄色の溶液を−70℃で1時間撹拌し、次に23℃で16時間撹拌した。黄色の溶液を氷冷飽和NH4Cl溶液200mlでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物(10.8g、95%;純度約85%)として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=394.1[(M+H)+]及び396.1[(M+2+H)+]。
(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
−78℃で無水THF(150ml)中の(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2,2−ジフルオロ酪酸エチル(中間体A3C)(10.5g、23.6mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液(2−メチル−THF中3.2M;59.1ml、189mmol)を滴下し、冷却浴を取り外し、混合物を23℃で18時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10.565g、23.6mmol、収率99.7%)が黄色のガム状物として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=430.1[(M+H)+]及び432.1[(M+2+H)+]。
(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
−78℃で無水THF(700ml)中の(R)−3−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2,2−ジフルオロ酪酸エチル(中間体A3G)(23.1g、50.0mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液(2−メチル−THF中3.2M;125ml、400mmol)を滴下し、冷却浴を取り外し、混合物を23℃で18時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(21.4g、47.7mmol、収率95.5%)が明黄色の固体として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=448.1[(M+H)+]及び450.1[(M+2+H)+]。
(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステルから出発して、生成物 2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、白色の固体として得た。MS:m/z=338.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1S,3S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−プロピル]−アミド
23℃で無水CH2Cl2(35ml)中の(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(中間体A4C)(1.1g、3.3mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(1.825g、4.3mmol)を加え、混合物を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物2gを含有している1M NaHCO3水溶液20mLに注ぎ、混合物を23℃で15分間撹拌した。二相を分離し、回収した有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残留物が残った。残留物の精製を、ヘプタンと酢酸エチル中の3%トリエチルアミン溶液の混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより行い、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−アミド(970mg、47.7mmol、収率88%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=331.1[(M+H)+]。
一般手順
ジクロロメタン(23ml)中のスルフィンアミドアルコールA4(4.1mmol)の溶液に、2−ブロモアセトニトリル(6.2mmol)、酸化銀(I)(1.9g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.30g)を22℃で続けて加え、撹拌を2時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルA5を得、これを更に精製することなく使用した。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1R,2R)−2−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 (R)−N−((2R,3R)−4−(シアノメトキシ)−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、淡黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=345.2[M+H]+。
(S)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから出発して、生成物 (S)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(シアノメトキシ)−3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=441.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−シアノメトキシ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=372.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−シアノメトキシ−1−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=386.1[M+H]+。
DCE 10ml中のアセトンシアノヒドリン(307mg、3.6mmol)の溶液に、DCM中のSnCl41.0M(3.91ml、3.9mmol)の溶液を室温で加え、次にアルコール(1g、3mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に60℃で2日間撹拌し、TLCにより検査した(純粋なEE)。反応混合物を室温に冷まし、DCMとNa2CO3水溶液の混合物に注ぎ、溶液を20分間撹拌した。白色の沈殿物を形成し、セライトで濾過し、濾液の二相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−(シアノ−ジメチル−メトキシ)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=400.1[M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドから出発して、生成物 2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミドを、油状物として得た。MS:m/z=377.3[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1S,3S)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−フェニル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1S,3S)−3−シアノメトキシ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]−アミドを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=448.0[M+H]+。
一般手順
1,4−ジオキサン(20ml)中のスルフィンアミドニトリルA5(4.25mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中のHClの溶液(4M、5.3ml)で処理し、撹拌を22℃で1時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、n−ヘプタン/酢酸エチルを使用したシリカにより精製して、純粋なアミノニトリルA6を得た。
(R)−N−((2R,3R)−4−(シアノメトキシ)−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから出発して、生成物 2−((2R,3R)−3−アミノ−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=241.1[M+H]+。
(S)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(シアノメトキシ)−3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから出発して、生成物 (R)−2−(3−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロブトキシ)アセトニトリルを、無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=337.2[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−シアノメトキシ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 [(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブトキシ]−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=268.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−シアノメトキシ−1−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−プロピル]−アミドから出発して、生成物 [(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=282.4[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−3−(シアノ−ジメチル−メトキシ)−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 2−[(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブトキシ]−2−メチル−プロピオニトリルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=296.3[M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−3−シアノメトキシ−1−エチル−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−アミドから出発して、生成物 [(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。MS:m/z=273.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(1S,3S)−3−シアノメトキシ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−3−フェニル−プロピル]−アミドから出発して、生成物 [(1S,3S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−フェニル−ブトキシ]−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=344.1[M+H]+。
一般手順
トルエン(38ml)中のアミノニトリルA6(2.20mmol)の溶液に、トルエン中のAlMe3の溶液(2M、1.2ml)を22℃で加え、混合物を1時間、80℃に加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和Na2CO3水溶液で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を、n−ヘプタン/酢酸エチルを使用したNH2−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1,4−オキサゼピンA7を得た。
2−((2R,3R)−3−アミノ−2−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)ブトキシ)アセトニトリルから出発して、生成物 (5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンを、淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=241.2[M+H]+。
中間体A7B
(R)−2−(3−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロブトキシ)アセトニトリルから出発して、生成物 (R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンを、無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=337.2[M+H]+。
[(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物 (R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、褐色の油状物として得た。MS:m/z=273.1[M+H]+。
ジクロロメタン(150ml)中の(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(9.0mmol)の溶液に、NEt3(18.0mmol)及び4,4’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド(9.9mmol)を0℃で続けて加え、撹拌を22℃で2時間続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をシクロヘキサン/酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(A8A)を、無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=639.3[M+H]+。
トルエン(15ml)中の(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(1.2mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ベンゾフェノンイミン(2.4mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(3.6mmol)及び2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.12mmol)を22℃で続けて加えた。混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム付加物(0.036mmol)を加え、管を密閉し、3時間105℃に加熱した。混合物を22℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(A9A)を、黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=738.5[M−H]−。
ジクロロメタン(20ml)中の粗(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(1.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.6ml)を22℃で加え、撹拌を1時間続けた。混合物を1,4−ジオキサン(40ml)及び塩酸水溶液(1M、33ml)で希釈し、22℃でエマルションの激しい撹拌を16時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を飽和NaCl水溶液と酢酸エチルに分配し、水層を分離し、飽和Na2CO3水溶液を使用してpHを14に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンを使用したシリカ−NH2のクロマトグラフィーにより精製して、(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミンを、無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=274.3[M+H]+。
トルエン(38ml)中のアミノニトリルA6(2.20mmol)の溶液に、トルエン中のAlMe3の溶液(2M、1.2ml)を22℃で加え、混合物を1時間80℃に加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和Na2CO3水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をn−ヘプタン/酢酸エチルを使用したNH2−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1,4−オキサゼピンA11を得た。
硫酸(5.0ml)中の(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(1.2mmol)の溶液に、赤色の発煙硝酸(1.9mmol)を0℃で20分かけて加え、撹拌を30分間続けた。溶液を氷/水(60ml)にゆっくり滴下し、4N NaOH水溶液の添加によりpHを9に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をn−ヘプタン/酢酸エチルを使用したシリカ−NH2のクロマトグラフィーにより精製して、(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=286.2[M+H]+。
[(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブトキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物 (S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=268.3[M+H]+。
[(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ペンチルオキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物 (S)−5−エチル−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=282.3[M+H]+。
2−[(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブトキシ]−2−メチル−プロピオニトリルから出発して、生成物 (S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=296.3[M+H]+。
硫酸(5.0ml)中の(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(1.2mmol)の溶液に、赤色の発煙硝酸(1.9mmol)を0℃で20分かけて加え、撹拌を30分間続けた。溶液を氷/水(60ml)にゆっくり滴下し、4N NaOH水溶液の添加によりpHを9に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をn−ヘプタン/酢酸エチルを使用したシリカ−NH2のクロマトグラフィーにより精製して、(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを淡黄色の固体として得た。MS:m/z=318.1[M+H]+。
[(1S,3S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−1−フェニル−ブトキシ]−アセトニトリルから出発して、生成物 (5S,7S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=344.1[M+H]+。
エタノール(9ml)中の(5R,6R)−6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(1.0mmol)及びPd/C(10%、100mg)の懸濁液を、22℃及び大気圧で2時間水素化した。懸濁液を濾過し、残留物を蒸発させて、(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=256.3[M+H]+。
EtOH 4.0ml中のニトロベンゼン(140mg、0.47mmol)の溶液に、SnCl2・2H2O(321mg、1.42mmol)を加えた(瞬時に形成した沈殿物は、加熱で溶解した)。反応物を80℃で1.5時間撹拌し、TLC Si−NH2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:18:2)により検査し、これが完全な変換を示した。反応混合物をNaOH 1N水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、そして混合物を10分間撹拌した。沈殿物をセライトで濾過し、濾液の二相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、CH2Cl2とMeOHの混合物を用いたアミン改質シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアニリンを得た。
(S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物 (S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=237.9[M+H]+。
(S)−5−エチル−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物 (S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=252.3[M+H]+。
(S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物 (S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=266.1[M+H]+。
(R)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発し、水素化手順を使用して、生成物 (R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。MS:m/z=288.1[M+H]+。
(5S,7S)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンから出発して、生成物 (5S,7S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミンを、橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=314.2[M+H]+。
一般手順:
MeOH(1ml)中の酸(0.16mmol)の溶液に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリニウムクロリド(0.19mmol)を22℃で加え、撹拌を0℃で30分間続けた。混合物に、MeOH(2ml)中のアニリンA10(0.15mmol)の溶液を加え、撹拌を0℃で2時間続けた。混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、MeOHを蒸発させ、そして水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を水/HCOOH(99.9:0.1)→MeOHの勾配を使用した分取HPLC RP18カラムにより精製して、ギ酸塩(formiate salt)を得、又は水/NEt3(99.9:0.1)→CH3CNの勾配により、アミドIaの遊離塩基を得た。
一般手順:
ジクロロメタン(0.7ml)中のアニリンA10(0.1mmol)の溶液に、カルボニル化合物(0.11mmol)、酢酸(0.2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.14mmol)を22℃で続けて加え、混合物の撹拌を18時間続けた。混合物を水(1ml)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを使用したシリカ−NH2カラムのクロマトグラフィーにより精製して、アミン類Ibを得た。
(S)−4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−2−オール
本化合物を、中間体A6について記載した類似の方法で、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−アミド(中間体A’1A)(10.8g;27mmol;純度85%)から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明褐色の固体(2.22g、33%)として得た。MS(ISP):m/z=290.0[(M+H)+]及び292.0[(M+2+H)+]。
N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−2−クロロ−アセトアミド
本化合物を、中間体B9Aについて以下に記載した類似の方法で、(S)−4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−2−オール(中間体A12A)(2.22g;7.7mmol)から調製した。粗生成物を無色の油状物(3.11g、111%)として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=366.0[(M+H)+]。368.0[(M+2+H)+]及び370.0[(M+4+H)+]。
(S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
23℃でトルエン(150ml)中のN−[(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−2−クロロ−アセトアミド(中間体A13A)(3.11g、8.5mmol)の溶液に、カリウムアミラート(potassium amylate)の溶液(トルエン中1.7M;25.0ml、42mmol)を10分以内に滴下した(僅かに発熱性)。明褐色の溶液を23℃で2時間撹拌した。水、1N HCl及びブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明褐色の油状物を得、これをn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(1.05g、37%)として得た。MS(ISP):m/z=330.0[(M+H)+]及び332.0[(M+2+H)+]。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
MS(ISN):m/z=530.2[(M−H)−]及び532.0[(M+2−H)−]。
23℃でトルエン(205ml)中の(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(中間体A22A)(6.85g、16.6mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、10.8ml、21.6mmol)を滴下し、明黄色の溶液を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、高減圧下で乾燥させて、(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−1,4−オキサゼパン−3−オン(5.95g、16.2mmol、収率97.8%)を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。MS(ISP):m/z=366.2[(M+H)+]及び368.1[(M+2+H)+]。
(R)−5−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(中間体A22B)(16.1g;37.4mmol)から、中間体A22Aについて記載した類似の方法で調製した。ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、(R)−5−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(9.0g、23.4mmol、収率63%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=384.2[(M+H)+]及び386.1[(M+2+H)+]。
(S)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
本化合物を、以下の中間体B11Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A14A)(1.0g、3.0mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(1.15g、88%)として得た。MS(ISP):m/z=431.3[(M+H)+]。
(R)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
本化合物を、下記の中間体B11Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A14B)(1.03g、2.81mmol)から調製した。本化合物を、黄色の固体(1.05g、2.25mmol、80%)として得た。MS(ISP):m/z=467.3[(M+H)+]。
(R)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン
本化合物を、以下の中間体B11Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A14C)(1.5g、3.9mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(0.75g、1.55mmol、40%)としてを得た。MS(ISP):m/z=485.3[(M+H)+]。
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン
本化合物を、以下の中間体B12Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A15B)(3.13g、6.71mmol)から調製した。本化合物を、黄色の泡状物(1.0g、3.14mmol、47%)として得た。MS(ISP):m/z=319.2[(M+H)+]。
(R)−5−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン
本化合物を、以下の中間体B12Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A15C)(0.75g、1.55mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(0.29g、0.86mmol、56%)として得た。MS(ISP):m/z=337.2[(M+H)+]。
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン
標記化合物を、以下の中間体B12Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(中間体A15A)(1.15g、2.7mmol)から調製して、(S)−5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A16A)の粗溶液を得て、これを中間体B13Aについて記載した類似の方法で標記化合物に直接変換した。本化合物を、明褐色の泡状物(575mg、76%)として得た。MS(ISP):m/z=283.1[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17A)(132mg、0.47mmol)及び市販の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 86873-60-1](92mg、0.58mmol)から調製した。本化合物を、白色の泡状物(177mg、72%)として得た。MS(ISP):m/z=422.1[(M+H)+]及び424.1[(M+2+H)+]。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17A)(75mg、0.26mmol)及び5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 1174323-34-2、実施例48に記載](50mg、0.26mmol)から調製した。本化合物を、白色の泡状物(99mg、82%)として得た。MS(ISP):m/z=454.1[(M+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
標記化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A’7A)(108mg、0.38mmol)及び5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 881409-53-6;中間体49に記載](94mg、0.43mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(156mg、76%)として得た。MS(ISP):m/z=486.3[(M+H)+]。
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17A)(151mg、0.54mmol)及び市販の2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[CAS No. 107873-03-0](82mg、0.67mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(158mg、61%)として得た。MS(ISP):m/z=387.1[(M+H)+]。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17A)(110mg、0.39mmol)及び市販の1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[CAS No. 277756-46-4](67mg、0.44mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(167mg、92%)として得た。MS(ISP):m/z=419.2[(M+H)+]。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17A)(106mg、0.38mmol)及び市販の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 80194-68-9](100mg、0.44mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(133mg、61%)として得た。MS(ISP):m/z=490.2[(M+H)+]及び492.3[(M+2+H)+]。
3,3,3−トリフルオロ−N−[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A’7A)(94mg、0.33mmol)及び市販の3,3,3−トリフルオロプロピオン酸[CAS-no 2516-99-6](50mg、0.39mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(71mg、46%)として得た。MS(ISP):m/z=393.1[(M+H)+]。
(R)−5−クロロ−N−(3−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17B)(150mg、0.47mmol)及び市販の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 86873-60-1](111mg、0.71mmol)から調製した。本化合物を、黄色の泡状物(330mg、99%、純度65%)として得た。MS(ISP):m/z=460.4[(M+H)+]及び462.1[(M+2+H)+]。
(R)−5−シアノ−N−(3−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17B)(150mg、0.47mmol)及び市販の5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 53234-55-2](105mg、0.71mmol)から調製した。本化合物を、明褐色の油状物(280mg、99%、純度75%)として得た。MS(ISP):m/z=449.2[(M+H)+]。
(R)−5−クロロ−N−(5−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17C)(70mg、0.208mmol)及び市販の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 86873-60-1](49mg、0.312mmol)から調製した。本化合物を、白色の固体(90mg、91%)として得た。MS(ISP):m/z=476.1[(M+H)+]及び478.1[(M+2+H)+]。
(R)−5−シアノ−N−(5−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(R)−5−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−[1,4]オキサゼパン−3−チオン(中間体A17C)(70mg、0.208mmol)及び市販の5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 53234-55-2](46mg、0.312mmol)から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物(80mg、82%)として得た。MS(ISP):m/z=467.1[(M+H)+]。
一般手順:
23℃で乾燥テトラヒドロフラン(290mL)中のアルコールA4(29.25mmol)の溶液に、市販のアリルtert−ブチルカルボナート(5.56g、35.1mmol)を加え、アルゴンを溶液で泡立て、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.02g、878μmol)を加え、そして混合物を70℃で8時間撹拌した。23℃に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、Na2SO4で有機層を乾燥させ、濾過し、そして完全に蒸発させた。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル0%〜80%を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、O−アリル化化合物A19を得た。
(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
本化合物を、(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体A4F)(12.58g;29.25mmol)から調製した。(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(9.5g、20.2mmol、収率69%)を、明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=470.0[(M+H)+]及び472.0[(M+2+H)+]。
(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
本化合物を、(R)−N−((R)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体A4G)(21.4g;47.7mmol)から調製した。(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(16.15g、33.1mmol、収率69%)を、明褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=488.1[(M+H)+]及び490.0[(M+2+H)+]。
一般手順:
23℃で酢酸エチル(95mL)、アセトニトリル(95mL)及び水(142mL)中のアリルエーテルA19(20.2mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(28.1g、131mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(91mg、0.4mmol)を加え、混合物を23℃で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1N HCl+希釈NaHSO3溶液で抽出し、Na2SO4で有機層を乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、高減圧下で乾燥させて、粗生成物(酸A20)を得、これを更に精製することなく使用した。
(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸
本化合物を、(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体A19A)(9.5g;20.2mmol)から調製した。(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸(10.2g、20.2mmol、収率100%)を、明黄色の泡状物として得た。MS(ISN):m/z=502.0[(M−H)−]及び503.9[(M+2−H)−]。
(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸
本化合物を、(R)−N−((R)−4−(アリルオキシ)−2−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体A19B)(16.14g;33mmol)から調製した。(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸(17.3g、33.1mmol、収率100%)を、明灰色の固体として得た。MS(ISN):m/z=520.0[(M−H)−]及び521.9[(M+2−H)−]。
一般手順:
23℃でエタノール(200mL)中の酸A20(18.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(5.3mL、72.8mmol)を滴下し、混合物を還流下で18時間撹拌した。23℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗エチルエステル類A21を得、これを更に精製することなく使用した。
(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル
本化合物を、(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸(中間体A20A)(10.2g;18.2mmol)から調製した。(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(10g、収率103%)を、明褐色の固体として得た。MS(ISN):m/z=530.2[(M−H)−]及び532.0[(M+2−H)−]。
(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル
本化合物を、(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸(中間体A20B)(17.1g;33mmol)から調製した。(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(20.55g、37.3mmol、収率113%)を、明褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=550.2[(M+H)+]及び552.3[(M+2+H)+]。
一般手順:
0℃でジクロロメタン(190mL)中のスルホンアミドA21(18.8mmol)の溶液に、0.25Mトリフルオロメタンスルホン酸の溶液(225mL、56.3mmol)を滴下し、混合物を23℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で有機層を乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗アミノエステル類A22を得、これを更に精製することなく使用し、又は代替的にヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル
本化合物を、(R)−2−(4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(中間体A21A)(10.2g;18.2mmol)から調製した。(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(6.85g、16.6mmol、収率88.5%)を、明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=412.1[(M+H)+]及び414.2[(M+2+H)+]。
(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル
本化合物を、(R)−2−(4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(中間体A21B)(20.55g;37.3mmol)から調製した。(R)−2−(4−アミノ−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチルペンタン−2−イルオキシ)酢酸エチル(16.1g、37.4mmol、収率100%)を、明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=430.1[(M+H)+]及び432.2[(M+2+H)+]。
(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド
23℃でトルエン(52ml)中の市販の5−ブロモ−2−フルオロフェニル酢酸(化合物B1A、[CAS No. 883514-21-4]、6.42g、26mmol)及び塩化チオニル(SOCl2)(4.721ml、40mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を滴下し、混合物を80℃で4時間撹拌した(反応は生成物+MeOHによりHPLCで確認した)。すべての揮発物を、ロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を高減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の液体(7.01g、105%)として得、これを更に精製することなく使用した。
(3−ブロモ−フェニル)−アセチルクロリド
本化合物を、中間体B2Aについて記載した類似の方法で、市販の3−ブロモフェニル酢酸(化合物B1B、[CAS No. 1878-67-7]、10.75g、50mmol)から調製した。標記化合物を明褐色の液体(12.1g、104%)として得、これを更に精製することなく使用した。
(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−酢酸アリルエステル
0℃でアリルアルコール(22.1g、380.5mmol)とトリエチルアミン(Et3N)(5.4ml、39mmol)の混合物に、粗(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド(中間体B2A)(7.01g、約26mmol)を1時間かけて加えた。次に、反応物を0℃から23℃に1時間かけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が黄色の油状物(7.290g、103%)として残り、これを更に精製することなく使用した。MS(ISP):m/z=280.1[(M+NH4)+]及び282.1[(M+2+NH4)+]
(3−ブロモ−フェニル)−酢酸アリルエステル
標記化合物を、中間体B3Aについて記載した類似の方法で、(3−ブロモ−フェニル)−アセチルクロリド(中間体B2B)(12.1g、約50mmol)から調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明黄色の液体(7.934g、62%)として得た。MS(ISP):m/z=272.1[(M+NH4)+]及び274.1[(M+2+NH4)+]
(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−ジアゾ−酢酸アリルエステル
23℃でTHF(24ml)中の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(4.2ml、28mmol)の溶液に、THF(48ml)中の(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−酢酸アリルエステル(中間体B3A)(7.29g、27mmol)及び市販のp−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド([CAS No. 2158-14-7]、6.94g、28mmol)の溶液を1時間かけて加えた。混合物を23℃で5時間撹拌した。次に、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(7.344g、92%)として得た。MS(ISP):m/z=316.1[(M+NH4)+]及び318.0[(M+2+NH4)+]。
(3−ブロモ−フェニル)−ジアゾ−酢酸アリルエステル
本化合物を、中間体B4Aについて記載した類似の方法で、(3−ブロモ−フェニル)−酢酸アリルエステル(中間体B3B)(7.93g、31mmol)から調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、橙色の油状物として得た(8.717g、100%)。MS(ISP):m/z=298.1[(M+NH4)+]及び300.0[(M+2+NH4)+]。
(1SR,5RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン
45℃でDCM(60ml)中の市販のオクタン酸ロジウム(II)二量体(Rh2(C7H16CO2)4)([CAS No. 73482-96-9]、160mg、1mol%)の溶液に、シリンジポンプを介して、DCM(2×20ml)中の(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−ジアゾ−酢酸アリルエステル(中間体B4A)(6.0g、20mmol)の溶液を16時間以内に加えた。還流を1時間続け、23℃に冷却し、1M塩酸水溶液(HCl)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、緑色の固体が残り、これをn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明緑色の固体(4.6g、85%)として得た[Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299、この反応のエナンチオ選択性バージョンについて参照]。
n−ヘプタン/エタノールを用いたキラルHPLC(Reprosil Chiral-NR)(40分)は、2つのピークを示した:(+)13.892分 (−)16.717分
MS(ISP):m/z=272.2[(M+H)+]。MS(ISP):m/z=271.1[(M+H)+]及び273.1[(M+2+H)+]。
(1SR,5RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン
本化合物を、中間体B5Aについて記載した類似の方法で、(3−ブロモ−フェニル)−ジアゾ−酢酸アリルエステル(中間体B4B)(8.71g、31mmol)から調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明緑色の油状物(6.585g、84%)として得た。MS(ISP):m/z=270.1[(M+NH4)+]及び272.1[(M+2+NH4)+]。
(1SR,2RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド
23℃でジオキサン(20ml)中の(1SR,5RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(中間体B5A)(4.6g、17mmol)の懸濁液に、アンモニア(MeOH中7M、40ml)を加え、混合物を23℃で2日間撹拌した(完了せず)。すべての揮発物を蒸発させ、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに直接付して、回収した出発物質(0.98g、21%)及び標記化合物を白色の固体(3.5g、72%)として得た。MS(ISP):m/z=287.9[(M+H)+]及び290.0[(M+2+H)+]。
(1SR,2RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド
本化合物を、中間体B6Aについて記載した類似の方法で、(1SR,5RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(中間体B5B)(6.58g、26mmol)から調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を白色の固体(5.54g、79%)として得た。MS(ISP):m/z=270.2[(M+H)+]及び272.1[(M+2+H)+]。
(1SR,6RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキサ−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン
酸化剤の調製:水酸化カリウム(KOH)(85%、5.62g、100mmol)を水(40ml)に溶解し、−5℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(7.16g、40mmol)を加え、そしてすべての固体が溶解するまで−5℃で撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を、−3〜−5℃で2〜16時間熟成させて、酸化試薬の明黄色の清澄な溶液(約1M)を得た。
(1SR,6RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−4−オキサ−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン
本化合物を、中間体B7Aについて記載した類似の方法で、(1SR,2RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド(中間体B6B)(6.41g、24mmol)から調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体(3.49g、55%)として得た。MS(ISP):m/z=270.2[(M+H)+]及び272.1[(M+2+H)+]。さらに、開環した[(SR)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−((RS)−ヒドロキシメチル)−シクロプロピル]−カルバミン酸メチルエステルを、無色の油状物(2.49g、35%)として単離した。
[(1RS,2SR)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール
エタノール(EtOH)(2.5ml)及び水(12.5ml)中の(1SR,6RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−オキサ−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(中間体B7A)(1.48g、5.17mmol)と水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)(2.17g、52mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。氷水に注ぎ、ブラインを加え、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)で2回抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の油状物(1.224g、91%)として残り、これを更に精製することなく使用した。MS(ISP):m/z=242.2[(M−NH2)+]及び244.2[(M+2−NH2)+]。
[(1RS,2SR)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール
本化合物を、中間体B8Aについて記載した類似の方法で、(1SR,6RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−4−オキサ−2−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(中間体B7B)と[(SR)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−((RS)−ヒドロキシメチル)−シクロプロピル]−カルバミン酸メチルエステル(中間体B7Bから副生成物)(合計して:5.9g、22mmol)の混合物から調製した。本化合物を、明褐色の油状物(5.129g、96%)として得た。MS(ISP):m/z=242.2[(M+H)+]及び244.1[(M+2+H)+]。
N−[(1SR,2RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル]−2−クロロ−アセトアミド
0℃で飽和NaHCO3水溶液(5ml)及びジクロロメタン(DCM)(7ml)中の[(1RS,2SR)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール(中間体B8A)(387mg、1.49mmol)の激しく撹拌した混合物に、クロロアセチルクロリド(130ul、1.64mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。水、ブライン及び酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、相を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体(497mg、99%)として残り、これを更に精製することなく使用した。MS(ISP):m/z=336.1[(M+H)+]、338.2[(M+2+H)+]及び340.1[(M+4+H)+]。
N−[(1SR,2RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル]−2−クロロ−アセトアミド
本化合物を、中間体B9Aについて記載した類似の方法で、[(1RS,2SR)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール(中間体B8B)(4.12g、17mmol)から調製した。本化合物を、明褐色の油状物(5.30g、98%)として得た。MS(ISP):m/z=318.0[(M+H)+]、320.0[(M+2+H)+]及び324.0[(M+4+H)+]。
(1SR,7RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン
23℃でtert−ブタノール(6ml)中のN−[(1SR,2RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル]−2−クロロ−アセトアミド(中間体B9A)(495mg、1.47mmol)の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(KOBut)(550mg、4.9mmol)を一度に加え[発熱性]、混合物を23℃で19時間撹拌した。1M HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、橙色の油状物が残り、これをn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色のガム状物(405mg、92%)として得た。MS(ISP):m/z=300.1[(M+H)+]及び302.2[(M+2+H)+]。
(1SR,7RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン
本化合物を、中間体B10Aについて記載した類似の方法で、N−[(1SR,2RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル]−2−クロロ−アセトアミド(中間体B9B)(5.3g、16.6mmol)から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体(4.31g、92%)として得た。MS(ISP):m/z=282.1[(M+H)+]及び284.1[(M+2+H)+]。
(1SR,7RS)−1−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン
アルゴン下、密閉管中に、トルエン(9ml)中の(1SR,7RS)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン(中間体B10A)(405mg、1.349mmol)の溶液、ナトリウムtert−ブトキシド(NaOBut)(389mg、4.05mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t-Bu X-phos)(57mg、10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(Pd2(dba)3・CHCl3)(42mg、3mol%)を加え、続いてベンゾフェノンイミン(453uL、2.7mmol)を加えた。管をアルゴン下で密閉し、混合物を105℃で18時間〜2.5日間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、これをn−ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の泡状物(460mg、85%)として得た。MS(ISP):m/z=401.3[(M+H)+]。
(1SR,7RS)−1−[3−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン
本化合物を、中間体B11Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−(3−ブロモ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン(中間体B10B)(4.30g、15.2mmol)から調製した。本化合物を、明褐色の泡状物(4.87g、84%)として得た。MS(ISP):m/z=383.3[(M+H)+]。
(1SR,7RS)−1−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン
23℃でジオキサン(3ml)中の(1SR,7RS)−1−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン(中間体B11A)(460mg、1.15mmol)の溶液に、2,4−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,2,4]ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)(292mg、0.72mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。緑色の溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が緑色の油状物(600mg、約80%純性、100%)として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=417.3[(M+H)+]。
(1SR,7RS)−1−[3−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン
標記化合物を、中間体B12Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−[3−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−オン(中間体B11B)(2.30g、5.2mmol)から調製した。本化合物を、緑色の油状物(3.3g、純度約70%)として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=399.2[(M+H)+]。
(1SR,7RS)−1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン
粗(1SR,7RS)−1−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B12A)(600mg、1.15mmol)をジオキサン(15ml)に溶解し、1M HCl(1.44ml、1.44mmol)を23℃で加えた。撹拌の30分後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗緑色の油状物(740mg)を得、これをジクロロメタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体(175mg、60%)として得た。MS(ISP):m/z=253.2[(M+H)+]。
(1SR,7RS)−1−(3−アミノ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン
本化合物を、中間体B13Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−[3−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B12B)(3.30g、純度70%、6mmol)から調製した。標記化合物を明褐色の固体(0.955g、70%)として得た。MS(ISP):m/z=235.1[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド
23℃でジクロロメタン(20ml)中の5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸(60mg、0.38mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、0.99mmol)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(174mg、0.46mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に(1SR,7RS)−1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B13A)(91mg、0.36mmol)を加え、そして得られた明黄色の溶液を23℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の固体(280mg、168%)を得、これをジクロロメタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体(147mg、88%)として得た。MS(ISP):m/z=392.1[(M+H)+]及び394[(M+2+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド
中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B13A)(87mg、0.34mmol)及び5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[CAS-no 881409-53-6;実施例49に記載](80mg、0.36mmol)から調製した。標記化合物を、明黄色の固体(143mg、87%)として得た。MS(ISP):m/z=456.1[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−(3−アミノ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B13B)(230mg、0.98mmol)及び市販の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[CAS-no 86873-60-1](172mg、1.09mmol)から調製した。標記化合物を明黄色の泡状物(310mg、76%)として得た。MS(ISP):m/z=374.1[(M+H)+]及び376.0[(M+2+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−(3−アミノ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B13B)(166mg、0.712mmol)及び5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 881409-53-6;実施例49に記載](150mg、0.68mmol)から調製した。標記化合物を明黄色のガム状物(266mg、90%)として得た。MS(ISP):m/z=438.1[(M+H)+]。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((6RS,7SR)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド
中間体B14Aについて記載した類似の方法で、(1SR,7RS)−1−(3−アミノ−フェニル)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−チオン(中間体B13B)(345mg、1.47mmol)及び市販の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 80194-68-9](372mg、1.65mmol)から調製した。標記化合物を明黄色の泡状物(520mg、80%)として得た。MS(ISP):m/z=442.1[(M+H)+]及び444.0[(M+2+H)+]。
テトラヒドロフラン(400ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(58.92g、162mmol)の懸濁液を、カリウムtert−ブチラート(18.51g、162mmol)を用いて室温で処理し、混合物を30分間撹拌した。氷で冷却しながら、テトラヒドロフラン(50ml)中の1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン[CAS No. 198477-83-3](29.23g、135mmol)の溶液を加えた。その後、混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。処理としては、混合物を酢酸エチル(650ml)で処理し、水(450ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(220ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、4−ブロモ−1−フルオロ−2−イソプロペニル−ベンゼン(中間体C2A)を、黄色の油状物(28.49g、理論値の98%)として得た。Rf:0.7(シリカゲル;溶離剤:ヘプタン)。
アセトニトリル(175ml)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−イソプロペニル−ベンゼン(28.49g、132mmol)及び新たに調製したシアン酸銀(24.15g、159mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、暗い所で45分以内に0〜5℃で酢酸エチル(350ml)中のヨウ素(37.0g、146mmol)の溶液を滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、そして撹拌を16時間続けた。沈殿物をDicaliteで濾別し、これを酢酸エチル(300ml)で洗浄した。続けて、濾液を亜硫酸ナトリウムの水溶液(1%、200ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。(RS)−4−ブロモ−1−フルオロ−2−(2−ヨード−1−イソシアナト−1−メチル−エチル)−ベンゼン(中間体C3A)を褐色の油状物(20.13g)として得、これを更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(180ml)及びtert−ブタノール(7.7ml、104mmol)中の粗(RS)−4−ブロモ−1−フルオロ−2−(2−ヨード−1−イソシアナト−1−メチル−エチル)−ベンゼン(20.0g、52mmol)の溶液を、テトラフルオロホウ酸銀(11.15g、57mmol)で処理した。黄色の懸濁液を80℃で16時間加熱した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜40/60の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、(RS)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン(中間体C4A)を白色の固体(28.49g、理論値の53.5%)として得た。
エタノール/ジクロロメタン/ヘプタン(4/2/2)中の(RS)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン(20.2g)の溶液を、1gのアリコートに分け、これを溶離剤としてエタノールとヘプタンの90:10混合物を使用したキラルHPLC(Chiralpak AD)で分離した。最初に溶離したエナンチオマー(保持時間:7.98分)、(R)−(−)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン(中間体C5A)を、褐色を帯びた結晶性固体(9.154g、理論値の45.3%)として得、2番目に溶離したエナンチオマー(保持時間:12.19分)、(S)−(+)−N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドもまた、明褐色の結晶性固体(9.25g、理論値の45.8%)として、各々e.e.>99.5%で得た。
エタノール(60ml)及び水(60ml)中の(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−オキサゾリジン−2−オン(8.94g、33mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(6.85g、163mmol)で処理し、反応混合物を100℃で一晩撹拌した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた白色の残留物を酢酸エチル(90ml)及び塩酸(2N、90ml)に溶解した。水層を水酸化ナトリウム溶液(2N、100ml)で処理し、飽和が達成するまで固体の塩化ナトリウムを加えた。その後、水層を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層合わせた、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール(中間体C6A)を、結晶性の白色固体(7.9g、理論値の97%)として得た。Rf:0.6(シリカゲル;溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=9:1);e.e.>99%(Chiralpak AD、溶離剤:ヘプタン/エタノール=85:15;Rt:11.5)。
1,2−ジクロロエタン(150ml)中の(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール(5.0g、20.2mmol)及び4−メトキシベンズアルデヒド(2.8g、20.2mmol)の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.81g、40.3mmol)を用いて室温で処理した。TLCチェック(溶離剤:ヘプタン:酢酸エチル=1:1)が、30分後に反応が完了したことを示した。処理としては、反応混合物に酢酸エチル(250ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)を加えた。水層を分離し、次に酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜50/50の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロパン−1−オール(中間体C7A)を無色の油状物(7.29g、理論値の98%)として得た。MS(ISP):m/z=368.1、370.1[M+H]+。
ジクロロメタン(170ml)中の(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロパン−1−オール(6.95g、18.9mmol)の溶液を、トリエチルアミン(5.78ml、41.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.15g、9.43mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.15g、37.7mmol)を用いて室温で処理した。室温で16時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)、水(100ml)及びブライン(100ml)で続けて抽出した。水層をジクロロメタン(100ml)で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタンを使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(中間体C8A)を、無色の油状物(8.0g、理論値の88%)として得た。MS(ISP):m/z=482.2、484.3[M+H]+。
クロロホルム(52ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(78ml)の混合物中の[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(7.98g、16.5mmol)の懸濁液を、3−クロロプロパノイルクロリド(2.57g、19.8mmol)を用いて0℃で滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、激しい撹拌を16時間続けた。処理としては、層を分離し、水層をクロロホルム(100ml)で抽出し、その上で、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜60/10の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、出発物質の57%を回収した他に、N−[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−3−クロロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド(中間体C9A)を無色の粘性油状物(2.08g、理論値の22%)として得た。MS(ISP):m/z=536.2、538.3[M−Cl+H]+。
N−[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−3−クロロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド(2.08g、3.63mmol)をテトラヒドロフラン(45ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1N、7.25ml)の溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。16時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(25ml)及び水(25ml)に溶解し、そして混合物を室温で15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜20/10の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(中間体C10A)を、白色の泡状物(1.34g、理論値の88%)として得た。MS(ISP):m/z=422.1、424.2[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(28ml)中の(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(2.278g、5.39mmol)及びアニソール(10.7g、98.7mmol)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(9.47、61.9mmol)を用いて室温で6分以内に滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を73℃で24時間加熱した。続いてTLCでは、生成物の複合混合物に出発物質が示されなかった。処理としては、冷混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)と氷の混合物に撹拌しながら注意深く注いだ。酢酸エチル(500ml)で抽出し、分離した水層を酢酸エチル(250ml)で再抽出し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)及びブライン(200ml)で合わせた有機層を洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜20/10の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、628mgの生成物含有画分を得、これを更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。標記化合物を特徴付けるために、104mgの別の画分を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜20/10の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(中間体C11A)をベージュ色の泡状物(56mg)として得た。MS(ISP):m/z=302.2、304.1[M+H]+。
アルゴン雰囲気下、トルエン(15ml)中の粗(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(626mg、1.2mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(356mg、3.59mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(52.4mg、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(38.3mg、0.036mmol)及びベンゾフェノンイミン(447mg、2.4mmol)の混合物を、密閉したバイアル中で105℃で16時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させて、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル=100/0〜10/20の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより精製した。(R)−3−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(中間体C12A)を、明黄色の泡状物(348mg、理論値の69%)として得た。MS(ISP):m/z=403.3[M+H]+。
ジオキサン(5ml)中の(R)−3−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン(338mg、0.84mmol)の溶液を、塩酸(1N、1.01ml)を用いて室温で16時間処理した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を塩酸(1N、3ml)に懸濁し、そしてジエチルエーテル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を塩酸(1N、3ml)で再び洗浄し、次に水層を合わせ、減圧下で蒸発させて、(R)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン塩酸塩(中間体C13A)を明褐色の泡状物(225mg、理論値の97%)として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。MS(ISP):m/z=239.3[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のカルボン酸(0.3mmol)の溶液を、0℃に冷却した。連続して、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(52mg、0.38mmol)、ヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(143mg、0.38mmol)、(R)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン塩酸塩(中間体C13A)(74mg、0.27mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(124mg、0.94mmol)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌し、次に室温で16時間放置した。処理としては、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸及び(R)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン塩酸塩から出発して、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドを、明黄色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=446.1[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸及び(R)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン塩酸塩から出発して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドを、白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=378.3[M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸及び(R)−3−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−[1,4]オキサゼパン−5−オン塩酸塩から出発して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドを白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=369.1[M+H]+。
乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン(8ml)中の中間体C14(0.206mmol)の分散液を、アルゴン下、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(44mg、0.23mmol)を用いて室温で16時間処理した。処理としては、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で抽出し、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた後、出発物質(中間体C14a)とカルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(中間体C15a)の混合物を得た。粗生成物を、更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドから出発して、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得た。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドから出発して、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得た。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((R)−3−メチル−5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−3−イル)−フェニル]−アミドから出発して、5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得た。
乾燥させた圧力管に、アルゴン雰囲気下、メタノール(2.6ml)中の粗中間体C15a(0.206mmol)及び塩化アンモニウム(69mg、1.28mmol)の分散液を入れた。密閉した圧力管を100℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、そして溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムの2回連続のクロマトグラフィーにより直接精製した。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
23℃でメタノール(15ml)中の5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド(中間体B14A)(142mg、0.36mmol)とメタノール中の7N アンモニア(3.1ml)の混合物に、tert−ブチルヒドロペルオキシド(水中70%、0.50ml、3.62mmol)を加え、混合物を23℃で20時間撹拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物(180mg、132%)を得、これをジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 65:10:1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(10mg、7.4%)として得た。MS(ISP):m/z=375.3[(M+H)+]及び377.3[(M+2+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド(中間体B14B)(139mg、0.31mmol)から調製した。標記化合物を白色の固体(12mg、9%)として得た。MS(ISP):m/z=439.3[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド(中間体B14C)(297mg、0.79mmol)から調製した。標記化合物を白色の泡状物(52mg、18%)として得た。MS(ISP):m/z=357.1[(M+H)+]及び359.0[(M+2+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド
標記化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド(中間体B14D)(257mg、0.59mmol)から調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物(17mg、7%)として得た。MS(ISP):m/z=421.1[(M+H)+]。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と5−クロロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=377.1[M+H]+。
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と3−フルオロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=361.1[M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)とピコリン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=343.4[M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と3,5−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=412.3[M+H]+。
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と5−フルオロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=361.3[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18A)(175mg、0.42mmol)から調製した。本化合物を、白色の泡状物(66mg、39%)として得た。MS(ISP):m/z=405.3[(M+H)+]及び407.3[(M+2+H)+]。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18B)(97mg、0.21mmol)から調製した。本化合物を、白色の泡状物(43mg、46%)として得た。MS(ISP):m/z=437.2[(M+H)+]。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[CAS No. 881409-53-6;実施例49に記載]のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=441.0[M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10D)と5−フルオロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=375.0[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10D)と5−クロロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=391.1[M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10D)と3,5−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=426.9[M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=445.1[M+H]+。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と1−トリフルオロメチルシクロプロパン−1−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=374.2[M+H]+。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18C)(151mg、0.31mmol)から調製した。それを白色の泡状物(63mg、43%)として得た。MS(ISP):m/z=469.2[(M+H)+]。
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
標記化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18D)(158mg、0.41mmol)から調製した。白色の泡状物(83mg、55%)として得た。MS(ISP):m/z=370.1[(M+H)+]。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
標記化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18E)(165mg、0.39mmol)から調製した。白色の泡状物(88mg、55%)として得た。MS(ISP):m/z=402.3[(M+H)+]。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−アミド(中間体A18F)(129mg、0.26mmol)から調製した。本化合物を、白色の固体(75mg、60%)として得た。MS(ISP):m/z=473.2[(M+H)+]及び475.0[(M+2+H)+]。
N−[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、3,3,3−トリフルオロ−N−[4−フルオロ−3−((S)−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(中間体A18G)(70mg、0.18mmol)から調製した。標記化合物を明黄色の固体(33mg、49%)として得た。MS(ISP):m/z=376.2[(M+H)+]。
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=342.2[M+H]+。
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10C)と1−トリフルオロメチルシクロブタン−1−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=388.2[M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=481.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=413.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=397.2[M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10E)と5−フルオロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=389.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=397.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=404.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=427.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=415.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=410.2[M+H]+。
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)とrac−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=378.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)とピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=379.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=413.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=447.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=414.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=447.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 24, 4174(2002)に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=431.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=416.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=383.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=382.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=418.2[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
塩化アンモニウムを用いた5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(中間体C15B)の処理により、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=377.3[M+H]+。
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=414.2[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10E)と5−クロロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=405.0[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(Y. Suzuki et al., Int. Patent Appl. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=545.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート
DMF(2.0ml)中の5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg)の溶液に、NaH(油中55%、64mg)を22℃で加え、ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。懸濁液を0℃に冷却し、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(728mg)で処理し、そして撹拌を22℃で2時間続けた。混合物を飽和NaHCO3と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(3:1)を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(216mg)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=236.3[M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
(S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10E)と5−フルオロピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=389.4[M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド;トリフルオロ酢酸との塩
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((6RS,7SR)−3−チオキソ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−1−イル)−フェニル]−アミド(中間体B14E)(520mg、1.18mmol)から調製した。本化合物を、明褐色の泡状物(81mg、13%、トリフルオロ酢酸塩として)として得た。MS(ISP):m/z=425.1[(M+H)+]及び427.2[(M+2+H)+]。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
塩化アンモニウムを用いた3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(中間体C15A)の処理により、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=445.3[M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
塩化アンモニウムを用いた5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−エトキシ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(中間体C15C)の処理により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=368.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミドホルマート
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の調製:
アセトン(40ml)中の5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸(2.0g)に、炭酸カリウム(5.4g)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート(4.3g)を加え、反応混合物を22℃で4時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカのクロマトグラフィーにより精製して、5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.65g)を得た。
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)とrac−2−メトキシ−プロピオン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。MS(ISP):m/z=360.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(Hori, A. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009151098に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=438.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−エトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸(Robert M. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2005007658により記載したイソプロピルエーテルと同様に調製することができた)のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=437.2[M+H]+。
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチルホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)とピリジン−2,5−ジカルボン酸 5−エチルエステル(Gaetjens, J. et al., Chemistry - A European. Journal., 9, 4924(2003)に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=451.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
DMF(2.0ml)中の3−ヒドロキシ−ピリジン−2カルボン酸メチルエステル(200mg)の溶液に、NaH(油中55%、64mg)を22℃で加え、ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。懸濁液を0℃に冷却し、トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(728mg)で処理し、撹拌を22℃で2時間続けた。混合物を飽和NaHCO3と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(3:1)を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを、淡緑色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=236.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=459.2[M+H]+。
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)と5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=395.1[M+H]+。
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)と5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=379.3[M+H]+。
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)と5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=386.4[M+H]+。
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)及びシクロペンタノンの還元アミノ化により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=342.2[M+H]+。
(5R,6R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)及びシクロペンタノンの還元アミノ化により、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=324.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−クロロチアゾール−4−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と2−クロロ−チアゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。MS(ISP):m/z=419.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−イソプロポキシ−ピリジン−2−カルボン酸(Nagase, T. et al., Patent Application Publ. No. US20100249147に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=437.2[M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、アミド類Iaの調製について記載した類似の方法で、(5S,7S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10G)及び5−フルオロピリジン−2−カルボン酸から調製した。標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=437.3[(M+H)+]。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
本化合物を、アミド類Iaの調製について記載した類似の方法で、(5S,7S)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10G)及び5−クロロピリジン−2−カルボン酸から調製した。標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=453.1[(M+H)+]。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)及び5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。MS(ISP):m/z=427.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。MS(ISP):m/z=442.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4,5−ジクロロチオフェン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。MS(ISP):m/z=452.0[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。MS(ISP):m/z=420.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(3ml)中の5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(類似したメチルエステルの調製、Teraji, T. et al., Patent Application Publ. No. EP 7470を参照)(200mg、1.0mmol)の溶液を、水中の水酸化リチウムの溶液(1M;1.25ml)で処理した、室温で30分間撹拌した後、反応混合物を、塩酸(1M;1.25ml)の添加により中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして残留物を20mbarで室温で乾燥させた。5−クロロ−[1,2,4]チアジアゾール−3−カルボン酸を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=164[M]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=460.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)とピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=393.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=427.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=461.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=411.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=418.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピリミジン−2−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=428.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)とピリダジン−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=394.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=427.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=461.2及び463.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=445.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=430.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=416.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=397.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=465.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=478.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/z=409.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=444.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=396.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=424.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=393.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=430.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=402.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=382.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=383.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。MS:m/z=397.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=396.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=448.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−3−メチルピコリンアミド
AcOEt(100ml)及びMeOH(10ml)中の2−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−ピリジン(4.90g)の溶液に、NEt3(5.4ml)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(490mg)を続いて加え、混合物を100barのCOで、そして110℃で20時間カルボニル化した。混合物を蒸発させ、残留物をn−ヘプタン/AcOEt(7:1)を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.44g)を淡赤色の固体として得た。MS:m/z=170.1[M+H]+。
MeOH(6ml)中の5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.28g)の溶液に、水(3ml)中の水酸化リチウム一水和物(636mg)の溶液を22℃で加え、撹拌を16時間続けた。混合物を水で希釈し、MeOHを減圧下で蒸発させ、そして1N HCl水溶液を使用してpHを1に調整した。水層をAcOEtで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をAcOEt/n−ヘプタンから結晶化して、標記化合物(1.02g)を淡黄色の固体として得た。MS:m/z=153.7[M−H]−。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−フルオロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ISP):m/z=428.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=383.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した)のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=430.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。MS:m/z=384.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。MS:m/z=410.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無定形の明黄色の物質として得た。MS(ISP):m/z=429.3[M+H]+。
a) 5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール及びジメチルスルホキシドの2:1の混合物(32.5ml)中の2−ブロモ−5−ジフルオロメチル−ピリジン(1.8g、8.9mmol)[Lemoine, R.C. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010), 20(16), 4753-56]、酢酸パラジウム(II)(19.9g、0.089mmol)、トリエチルアミン(9.4ml、66.7mmol)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(361mg、0.89mmol)の混合物を、600psiの一酸化炭素圧でオートクレーブ中で60℃で加熱した。24時間加熱した後、反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル(60ml)を加え、溶液を水(3×15ml)で連続して洗浄してジメチルスルホキシドを除去した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、粗物質(5.0g)を溶離剤として酢酸エチルとヘキサンの1:4の混合物を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物(1g、理論値の63%)として得た。
エタノール(8.0ml)中の5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(700mg、3.7mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(5M、1.5ml)の溶液を用いて0℃で処理した。次に、反応混合物を室温にし、5時間撹拌した。処理としては、エタノールを減圧下で除去した。得られた固体を水(5ml)に溶解し、溶液を酢酸エチル(2×5ml)で洗浄した。水層をクエン酸の溶液(10%、pH約4)で酸性化、続いてジクロロメタンとメタノールの7:3の混合物で抽出した(5×10ml)。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸を白色の固体(400mg、理論値の62%)として得た。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミドホルマート
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=410.2[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、(R)−5−クロロ−N−(3−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド(中間体A18H)(330mg、0.468mmol)から調製した。標記化合物を白色の泡状物(85mg、41%)として得た。MS(ISP):m/z=441.2[(M+H)+]及び443.1[(M+2+H)+]。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、(R)−5−シアノ−N−(3−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド(中間体A18I)(330mg、0.468mmol)から調製した。標記化合物を白色の泡状物(80mg、40%)として得た。MS(ISP):m/z=432.3[(M+H)+]。
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)と3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例59に記載したように調製した)のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=459.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10A)と2−エチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/z=451.1[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
メタノール(18ml)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS 925179-02-8)(500mg、3.1mmole)の溶液を、0℃に冷却し、硫酸(98%、0.2ml、3.1mmol)で処理した。混合物を2時間加熱還流し、22℃に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をAcOEtと水に分配し、水相が中性のpHを示すまで有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(535mg)を無色の液体として得、これを更に精製することなく使用した。MS:m/z=177.1[M+H]+。
DMF(5ml)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(535mg、3mmole)とN−クロロ−スクシンイミド(1.22g、9.1mmole)の混合物を、50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、AcOEtと水に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン/AcOEt(3:1)を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(540mg)を白色の固体として得た。MS:m/z=209.9[M]+。
THF(18ml)中の4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(540mg、2.6mmole)の溶液を、水とメタノールの1:1の混合物(12ml)中の水酸化リチウム(135mg、5.6mmole)の溶液を用いて22℃で処理した。1時間後、反応物が完了し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を2M HCl水溶液とAcOEtに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をペンタンでトリチュレートし、固体を乾燥させて、標記化合物(477mg)を白色の固体として得た。MS:m/z=195.0[M−H]−。
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(5R,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン(中間体A10B)と4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例125に記載したように調製した)のカップリングにより、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。MS:m/z=434.3[M+H]+。
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン(中間体A10F)と4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(実施例125に記載したように調製した)のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS:m/z=466.2[M+H]+。
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、(R)−5−シアノ−N−(5−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(中間体A18K)(80mg、0.172mmol)から調製した。標記化合物を、白色の固体(12mg、16%)としてを得た。MS(ISP):m/z=450.3[(M+H)+]。
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド
本化合物を、実施例1について記載した類似の方法で、(R)−5−クロロ−N−(5−(6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−3−チオキソ−[1,4]オキサゼパン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド(中間体A18J)(90mg、0.189mmol)から調製した。標記化合物を、白色の固体(46mg、53%)としてを得た。MS(ISP):m/z=459.4[(M+H)+]及び461.2[(M+2+H)+]。
Claims (29)
- 式(I):
[式中、
Aは、Oであり、かつBは、−CR8R9−であるか;又は
Bは、Oであり、かつAは、−CR8R9−であり;
R1は、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R2は、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルよりなる群から選択され;
R5は、C1−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであるか;あるいは
R3及びR5は、これらが結合しているC原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し;
R6a、R6b、R6c及びR6dは、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R7は、−(CO)−R10又はR11であり、ここで
R10は、アリール(該アリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
C1−7−アルキル、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R11は、C1−7−アルキル、及び
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)よりなる群から選択され;
R8及びR9は、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキルから選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - Aが、Oであり、そしてBが、−CR8R9−である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Bが、Oであり、そしてAが、−CR8R9−である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1及びR2が、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1及びR2が、水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4が、相互に独立に、水素、ハロゲン、C1−7−アルキルよりなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4が、相互に独立に、水素又はフルオロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4が、フルオロである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5が、メチル又はエチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR5が、これらが結合しているC原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R6aが、水素又はフルオロであり、そしてR6b、R6c及びR6dが、水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R7が、−(CO)−R10であり、そしてR10が、
アリール(該アリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
C1−7−アルキル、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - R10が、
ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)、
ハロゲン−C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)、及び
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、請求項12に記載の式(I)の化合物。 - R10が、ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される1個、2個若しくは3個の基により置換されている)である、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- R10が、C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)である、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- R10が、ハロゲン−C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルである、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- R7が、R11であり、そしてR11が、C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)よりなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R11が、C3−7−シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1個、2個、3個若しくは4個の基により置換されている)である、請求項17に記載の式(I)の化合物。
- R8及びR9が、水素である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 以下:
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−5−(5−シクロペンチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−フルオロ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イルアミン、
(5R,6R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチルホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピリミジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−3−メチルピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−5−エチル−6,6−ジフルオロ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−クロロチアゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2−フルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4,5−ジクロロチオフェン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(5−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1S,7R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド;トリフルオロ酢酸塩、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(ギ酸塩)、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(ギ酸塩)、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((5S,7S)−3−アミノ−5−メチル−7−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミドホルマート、
N−[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、及び
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
よりなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 以下:
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((1SR,7RS)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−エチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
N−[3−((S)−3−アミノ−5,7,7−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド、
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸[3−((S)−3−アミノ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジフルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((S)−3−アミノ−2,2,5−トリメチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−3−アミノ−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタ−2−エン−1−イル)−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−5−アミノ−3−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((R)−3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシプロパンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド;
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(エトキシメチル)ピコリンアミド、
(R)−6−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)ニコチン酸エチル、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(3−アミノ−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((5R,6R)−3−アミノ−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン、及び
(5R,6R)−5−(5−(シクロペンチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−3−アミン
よりなる群から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a) 式(II):
[式中、A、B、R1〜R6dは、請求項1に定義されるとおりである]で示されるアミンを、式(III):
[式中、R10は、請求項1に定義されるとおりである]で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下に塩基性条件下で、又はトリアジン誘導体を用いて反応させることにより、式(Ia):
[式中、A、B、R1〜R6dは、請求項1に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
b) 式(IV):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR10は、請求項1に定義されるとおりである]で示されるアミドをアンモニアと、弱酸化剤の存在下又は非存在下にプロトン性溶媒中で反応させることにより、式(Ia):
[式中、A、B、R1〜R6dは、請求項1に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
c) 式(V):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR10は、請求項1に定義されるとおりである]で示されるラクタムを、アルキルオキソニウム塩と反応させ、続いて極性溶媒中、アンモニウム塩で処理することにより、式(Ia):
[式中、A、B、及びR1〜R6dは、請求項1に定義されるとおりである]で示される化合物を得ること、あるいは
d) 式(II):
[式中、A、B、及びR1〜R6dは、請求項1に定義されるとおりである]で示されるアミンを、式(VI):
[式中、R及びR’は、水素又はC1−7−アルキルであるか、あるいはR及びR’は、カルボニル官能基の炭素原子と一緒に、C3−7−シクロアルキル環を形成する]で示されるカルボニル化合物と、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式(Ib):
[式中、A、B、R1〜R6d及びR7は、請求項1に定義されるとおりである]で示される化合物を得ることを含む方法。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- アルツハイマー病及び/又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症、消化器疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- アルツハイマー病及び/又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、詳しくはアルツハイマー病及び2型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 本明細書に前記の発明。
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