KR20130096643A

KR20130096643A - 거대고리 화합물 및 치료방법

Info

Publication number: KR20130096643A
Application number: KR1020127033520A
Authority: KR
Inventors: 헨드릭 루에스치; 지용 홍; 김성환
Original assignee: 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨.; 듀크 유니버시티; 한국화학연구원
Priority date: 2010-05-21
Filing date: 2011-05-23
Publication date: 2013-08-30
Also published as: EP2574194B1; EP2574194A2; US20130281497A1; WO2011146918A3; EP2574194A4; WO2011146918A2; US20160106720A1; JP2013526587A

Abstract

본 발명은 치료적 활성을 가지는 화합물, 및 골공정 조절방법, 골관련 질환, 장애 및 이의 증상 치료방법과 같은 장애 치료방법을 기재한다.

Description

거대고리 화합물 및 치료방법{MACROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF TREATMENT}

본 발명은 거대고리 화합물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용에 의해 파골세포생성 또는 조골세포생성 질환 및 장애를 포함하는 골질환 및 골장애 치료방법에 관한 것이다.

본 발명은 거대고리 화합물, 골공정의 조절방법, 및 골관련 질환, 장애, 및 이의 증상의 치료방법에 관한 것이다.

새로운 약리작용단의 발견은 다른 무엇보다 생물의학적으로 중요하고, 천연 물질은 이러한 시도를 위해 최근에 다시 주목을 얻어왔다.¹ 이러한 새로운 주목은 아마도 화학적 다양성을 수반하는 최고의 생물의 다양성을 가지고 있는 해양 환경의 성공적인 개발과 밀접한 관계가 있다.² 특히, 해양남세균은 생리활성 이차 대사산물의 대량 생산자이고,³ 이중 대부분은 돌라스타틴 10,⁴ 쿠라신 A,⁵ 및 아프라톡신 A⁶과 같은 유망한 항암 활성을 갖는 변형된 펩티드 또는 펩티드-폴리케티드 혼성체이다.

플로리다의 시아노박테리아로부터 신약의 리드(leads)를 발견하기 위한 진행중인 조사의 결과로, 우리는 여기서 신규한 화학적 스캐폴드 및 나노몰의 항증식 활성을 가지는 해양 시아노박테리아 대사산물의 구조 분석 및 일차적인 생물학적 특성을 기재한다. 상기 발견은 증식 질병 및 장애의 치료에서 충족되지 않는 요구를 해결하기 위한 새로운 대안을 제공한다. 명세서 내 화합물은 또한 골질환/장애 공정 (예를 들어, 파골세포생성, 조골세포생성)을 매개하는 것이 발견되었고 이는 상기 공정에 의해 매개된 질환, 장애, 또는 이의 증상에 유용하다. 상기 발견은 골질환 및 장애의 치료에서 충족되지 않는 요구를 해결하기 위한 새로운 대안을 제공한다.

일 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 제공한다:

상기 식에서:

각각의 R은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;

각각의 R¹은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;

각각의 R²는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 C(O)R이고;

각각의 R³은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, C(O)OR, 또는 C(O)NRR이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, C(O)OR, 또는 C(O)NRR이다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 Ⅰa의 화합물(및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물)이고, 여기서 R, R¹, R², R³, 및 R⁴는 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ⅰa

다른 실시예는 R³ 및 R⁴는 H이고; R¹은 이소프로필이고; R²는 알킬이고; R²는 알킬 C(O)-이고; R²는 H이고; 화합물은 표 A의 화합물 1-8 중 어느 하나의 화합물이거나; 화합물은 라가졸인 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함한다.

몇몇 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 구조를 가지는 화학식 (Ⅰ)(화학식 Ⅰa 포함)으로부터 선택된다:

표 A

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 명세서 내의 화학식(예를 들어, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅰa) 중 어느 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 골질환, 장애, 또는 이의 증상의 치료방법을 제공한다. 다른 측면에서, 상기 화합물은 대상체의 골질환, 장애, 또는 이의 증상의 개선에 충분한 양 및 조건 하에서 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 파골세포생성 활성 조절에 충분한 양 및 조건 하에서, 명세서 내의 화학식(예를 들어, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅰa) 중 어느 하나의 화합물을 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 파골세포생성 활성 조절방법을 제공한다. 다른 측면에서, 상기 조절은 억제이다.

다른 측면에서, 본 발명은 조골세포생성 활성 조절에 충분한 양 및 조건 하에서, 화학식 Ⅰ의 화합물과 대상체를 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 조골세포생성 활성 조절방법을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약적적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 골관련 장애 또는 질환으로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체의 치료방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 파골세포관련 활성과 관련된 장애 또는 질환으로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여하여 상기 장애가 치료되는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 파골세포관련 장애 또는 질환을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체의 치료방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 조골세포관련 장애 또는 질환으로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 세포증식이 조절(예를 들어, 하향 조절)되는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 조골세포관련 장애 또는 질환을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체의 치료방법을 제공한다.

특정한 측면에서, 본 발명은 골다공증, 골형성, 흡수, 골재생, 골조직공학, 골절, 치주질환, 골성장 장애 치료방법을 제공한다.

명세서 내에 기술된 방법에서 대상체는 특별히 언급된 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 것을 포함한다. 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단일 수 있고, 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단방법에 의해 측정 가능한)일 수 있다.

따라서, 명세서 내 임의의 화합물은 파골세포생성을 저해시키는데 유용하다. 다른 측면에서, 명세서 내의 임의의 화합물은 조골세포생성을 촉진시키는데 유용하다. 다른 측면에서, 명세서 내의 임의의 화합물은 이들의 두 가지 활성(예를 들어, 단백동화 활성 및 흡수 활성)에 유용하다.

다른 측면에서, 명세서 내 임의의 화합물은 골형성을 촉진시키고 골흡수를 저해시키는 이들의 두 가지 작용에 유용하다.

다른 측면에서, 본 발명은 명세서 내에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 Ⅰ)의 유효량 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 질환, 장애 또는 증상 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 명세서 내에 기재된 골관련 장애 치료에 유용하다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예 및 도면을 참조하여 자세히 기재된다.
도 1은 조골세포 분화에서 화합물 1(LA-1) 및 화합물 8(LA-3)의 활성을 나타낸다. 도 1:(A) 조골세포 분화에서 테스트 화합물(500 nM 이하)의 효과는 ALP 염색에 의해 평가되었다. (B) 조골세포 분화 상에서 테스트 화합물(50 nM 이하)의 효과는 ALP 염색에 의해 평가되었다. MS-275는 양성 대조군으로서 사용되었다. 세포 생존성(C) 및 RUNX2 활성(D)에서 테스트 화합물의 효과는 각각 CCK-8 분석 및 6×OSE2-발광효소 활성 분석에 의해 평가되었다.
도 2는 파골세포생성에서 화합물 1(LA-1) 및 화합물 8(LA-3)의 활성을 나타낸다. 도 2:(A) RANKL-유도 TRAP 활성에서 테스트 화합물의 효과. (B) TRAP-양성 다핵 파골세포의 RANKL-유도 형성에서 테스트 화합물의 효과. 파골세포 분화에서 테스트 화합물의 효과는 RAW264.7 세포에서 평가되었다. RAW264.7 세포는 밀도 1×10³에서 96-웰 플레이트에 플레이트되었고 이후 연속적으로 희석된 LA 화합물이 처리되고 다핵 파골세포가 현미경에 관찰될 때까지 배양되었다.

관련된 출원

본 출원은 2010년 5월 21자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/347,109, 및 2010년 8월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/406,413의 이점 및 우선권을 주장하며, 이의 모든 내용은 본원 명세서의 내용에 참고문헌참고로서 포함된다.

본 출원은 일부 그랜트 번호 NA06OAR4170014, 미국상무부 시그랜트의 NOAA에 의해 지원되었다. 상기 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리가 있다.

정의

본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 편의상 특정한 용어가 먼저 정의된다.

명세서 내에 사용된, 상기 용어 장애를 “치료하는(treating)”은 장애를 유발시킬 수 있는 장애 및/또는 질환의 예방, 개선, 경감 및/또는 관리를 포함한다. 상기 용어 “치료하는(treating)” 및 “치료(treatment)”는 질환 및/또는 이의 동반된 증상을 완화 또는 약화시키는 방법을 나타낸다. 본 발명에 따르면, “치료(treatment)”는 예를 들어, 질병의 해로운 영향의 효과의 예방, 차단, 억제, 감쇠, 보호, 조절, 역전 효과 및 예를 들어, 질병의 해로운 영향의 발생 감소를 포함한다.

명세서 내에 사용된, “억제(inhibiting)”는 예방, 감소 및 진행의 중단을 포함한다.

용어 “조절하다(modulate)”는 본 발명의 화합물의 노출에 대해서 세포의 활성을 증가 또는 감소시키는 것을 나타낸다.

용어 “분리된(ioslated)”, “정제된(purified)” 또는 “생물학적으로 순수한(biologically pure)”은 물질이 이의 본래 상태에서 발견되는 것으로서 일반적으로 동반하는 상당히 또는 필수적으로 성분이 없는 것을 나타낸다. 순도 및 균질성은 일반적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석화학 기술을 사용하여 측정된다. 특히, 실시예에서 화합물은 적어도 85% 순수한, 보다 바람직하게는 적어도 90% 순수한, 보다 바람직하게는 95% 순수한, 및 가장 바람직하게는 99% 순수하다.

용어 “폴리펩티드(plypeptide)”, “펩티드(peptide)” 및 “단백질(protein)”은 아미노산 잔기의 폴리머를 나타내기 위해 명세서 내에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 자연적으로 발생하는 아미노산에 상응하는 인공적인 화학적 모사체(mimetic)뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 아미노산 폴리머 및 비자연적으로 발생하는 아미노산 폴리머에 관한 인공적인 화학적 모사체인 아미노산 폴리머에 적용된다.

“펩티드(peptide)”는 적어도 두 개의 아미노산의 서열이다. 펩티드는 단백질을 포함하는 짧은 것뿐만 아니라 긴 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

용어 “아미노산(amino acid)”은 자연적으로 발생하는 아미노산 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체를 나타낸다. 자연적으로 발생하는 아미노산은 유전 코드에 의해 코드화되는 아미노산뿐만 아니라, 예를 들어 하이드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린과 같이 추후 변형되는 아미노산이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 발생하는 아미노산으로서 동일한 기본 구조를 갖는, 즉, 탄소가 수소, 카르복실 그룹, 아미노 그룹, 및 R 그룹에 결합되는, 예를 들어, 호모세린, 노르로이신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄인 화합물을 나타낸다. 상기 유사체는 변형된 R 그룹(예를 들어, 노르로이신)을 가지거나 변형된 펩티드 백본을 가지나, 자연적으로 발생하는 아미노산으로서 동일한 기본 구조를 유지한다. 아미노산 모사체는 아미노산의 일반적인 화학적 구조와 다른 구조를 가지지만, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 나타낸다.

용어 “단백질(protein)”은 인접한 잔기의 알파-아미노 및 카르복시 그룹 사이의 펩티드 결합에 의해 다른 하나와 연결된 아미노산 잔기의 시리즈를 나타낸다.

아미노산은 명세서 내에서 일반적으로 알려진 세 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회에 의해 권고된 하나의 문자 기호로 나타내질 수 있다.

아미노산 서열에 있어서, 당업자는 코드화된 서열에서 아미노산 중 하나의 아미노산 또는 소량의 퍼센트의 아미노산을 변경, 추가 또는 삭제하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 독립적 치환, 삭제 또는 추가는 "보존적으로 변형된 변형체(conservatively modified variant)"인 것으로 인식하고, 여기서 변형은 하나의 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로의 치환이다. 기능적으로 화학적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환표는 본 기술분야에 잘 알려져 있다.

폴리펩티드 구조와 같은 거대분자 구조는 다양한 수준의 구조로 논의될 수 있다. 상기 구조의 일반적인 논의를 위해, 예를 들어 Alberts et al., Molecular Biology of the Cell (3rd ed., 1994) 및 Cantor and Schimmel, Biophysical Chemistry Part I. The Conformation of Biological Macromolecules (1980) 참조하라. “1차 구조(primary structure)”는 특정한 펩티드의 아미노산 서열을 나타낸다. “2차 구조(secondary structure)”는 폴리펩티드 내에 국부적으로 정렬된 3차원 구조를 나타낸다. 상기 구조들은 일반적으로 도메인으로서 알려져 있다. 도메인은 폴리펩티드의 소형 단위을 형성하고 일반적으로 50 내지 350개의 아미노산 길이인 폴리펩티드의 일부이다. 일반적으로 도메인은 β-시트 및 α-나선의 스트레치와 같은 보다 덜 구조적인 부분으로 구성된다. “3차 구조(tertiary structure)”는 폴리펩티드 모노머의 완전한 3차원 구조를 나타낸다. “4차 구조(quaternary structure)”는 독립적인 3차 단위체의 비공유 결합에 의해 형성된 3차원 구조를 나타낸다.

용어 “투여(administration)” 또는 “투여하는(administering)”은 이들의 유도된 기능을 수행하기 위해 대상체에게 화합물(들)을 주입시키는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주입(피하, 정맥 내, 비경구적으로, 복강 내, 척추 강내), 국부적, 경구적, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다.

용어 “유효량(effective amount)”은 필요한 시간의 주기 동안 복용량에서 원하는 결과를 달성하기에 효과적인 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상체의 질환 상태, 나이, 및 체중, 및 대상체에서 원하는 반응을 이끌어내기 위한 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투약 요법은 최고의 치료적 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 유효량은 또한 엘라스타제 억제 화합물의 독성 또는 해로운 효과 (예를 들어, 부작용)가 치료학적으로 유용한 효과에 의해 능가될 때의 양이다.

명세서 내에 사용된 문구 "전신성 투여(systemic administration)", "전신에 투여된(administered systemically)", "말초적 투여(peripheral administration)" 및 "말초적으로 투여된(administered peripherally)"은 환자의 시스템으로 들어가서, 신진대사 및 다른 유사 공정을 수행하는 화합물(들), 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미한다.

용어 “치료학적인 유효량(terapeutically effective amount)”은 치료될 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나 진행을 예방시키기에 충분한 투여될 화합물의 양을 나타낸다.

화합물의 치료학적 유효량(즉, 효과적인 복용량)은 체중의 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 치료학적 유효량은 약 1.0 pM 내지 약 500 nM의 범위일 수 있다. 당업자는 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 복용량에 영향을 미칠 수 있는 특정한 인자는 질환 또는 장애의 심각성, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 나이, 및 다른 질환의 존재를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아닌 것으로 인지할 수 있다. 또한, 화합물의 치료학적 유효량으로 대상체의 치료는 단일 치료를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 치료의 시리즈를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 대상체는 약 1 내지 10 주, 바람직하게는 2 내지 8주, 보다 바람직하게는 3 내지 7주, 및 보다 더 바람직하게는 약 4, 5, 또는 6주 사이 동안에 주당 한번, 체중의 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg 사이의 범위 내 화합물로 치료된다. 치료를 위해 사용된 화합물의 효과적인 복용량은 특정한 치료의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있는 것은 인지할 수 있을 것이다.

용어 “카이랄(chiral)”은 거울상 파트너의 비대칭성의 특성을 가지는 화합물을 나타내는 반면, 용어 “비카이랄(achiral)”은 분자가 이의 거울상 파트너와 대칭인 것을 나타낸다.

용어 “부분입체이성질체(diastereomers)”는 두 개 또는 그 이상의 비대칭의 중심을 가지고 이의 분자는 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체를 나타낸다.

용어 “거울상이성질체(enantiomers)”는 서로 비대칭 거울상인 화합물의 두 개의 입체이성질체를 나타낸다. 두 개의 거울상이성질체의 등몰 혼합물은 “라세믹 혼합물(racemic mixture)” 또는 “라세메이트(racemate)”라고 불리운다.

용어 “이성질체(isomers)” 또는 “입체이성질체(stereoisomers)”는 동일한 화학적 구조를 가지나 공간 내의 원자 또는 그룹의 배열에 관해서는 다른 화합물을 나타낸다.

용어 “전구약물(prodrug)”은 생체내에서 대사될 수 있는 부분을 가지는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 생체내에서 에스테라제에 의해 또는 다른 메커니즘에 의해 활성 약물로 대사된다. 전구약물의 예 및 이들의 용도는 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 시투에서(in situ) 제조되거나, 별도로 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 하이드록실 형태를 적절한 에스테르화제와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 하이드록실 그룹은 카르복실산의 처리를 통해 에스테르로 변환될 수 있다. 전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 부분(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환체로) 아릴 및 아릴-저급 알켈 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 하이드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 생체 내에서 다른 메커니즘을 통해 활성 형태로 변환되는 전구약물 또한 포함된다. 측면에서, 본 발명의 화합물은 명세서 내 임의의 화학식의 전구약물이다.

용어 “대상체(subject)”는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 포유류와 같은 동물을 나타낸다. 특정한 실시예에서, 상기 대상체는 인간이다.

또한, 본 발명의 화합물은 두 개의 기하학적 구조를 가지는 올레핀을 포함한다: “Z”는 “시스(cis)”(같은쪽) 배열로 나타내진 것을 나타내는 반면, "E"는 “트랜스(trans)”(반대쪽) 배열로 나타내진 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 관해서, 용어 "d" 및 "1" 배열은 IUPAC 명명법에 의해 정의되었다. 용어, 부분입체 이성질체, 라세메이트, 에피머 및 거울상이성질체의 사용에 관해서, 이들은 제조의 입체화학을 기술하기 위해 이들의 일반적인 문맥으로 사용될 것이다.

명세서 내에서 사용된 용어 “알킬(alkyl)”은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 나타낸다. 용어 “저급 알킬(lower alkyl)”은 C1-C6 알킬 사슬을 나타낸다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

용어 “알케닐(alkenyl)”은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 2 내지 12개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 알케닐 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

용어 “알키닐(alkynyl)”은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 2 내지 12개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 알키닐 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

알케닐 그룹 및 알키닐 그룹의 sp² 또는 sp 탄소는, 각각 선택적으로 알케닐 또는 알키닐 그룹에 부착된 지점일 수 있다.

용어 “알콕시(alkoxy)”는 -O-알킬 라디칼을 나타낸다.

명세서 내에 사용된, 용어 “할로겐(halogen)”, “할(hal)” 또는 “할로(halo)”는 -F, -CI, -Br 또는 -I를 의미한다.

용어 “시클로알킬(cycloalkyl)”은 적어도 하나의 포화고리를 가지거나 적어도 하나의 비방향족고리를 가지는 탄화수소 3-8-원 단일환 또는 7-14-원 이중환 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 비방향족 고리는 어느 정도의 불포화도를 가진다. 시클로알킬 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 시클로알킬 그룹의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 시클로알킬 그룹의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.

용어 “아릴(aryl)”은 탄화수소 단일환, 이중환 또는 삼중환 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 아릴 그룹의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.

용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 단일환일 경우 1-4개의 헤테로원자, 이중환일경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 삼중환일 경우, 1-9개의 헤테로원자를 가지는 방향족 5-8-원 단일환, 8-12-원 이중환, 또는 11-14-원 삼중환 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 남은 고리 원자는 (다른 표시가 없는 한 적절한 수소를 포함하는)탄소이다. 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로아릴 그룹의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴 등을 포함한다.

용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)”은 단일환일 경우 1-3개의 헤테로원자, 이중환일 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 삼중환일 경우 1-9개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 3-8-원 단일환, 7-12-원 이중환, 또는 10-14-원 삼중환 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되고, 여기서 비방향족 고리 시스템은 완전히 포화된다. 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로시클로알킬 그룹은 헤테로시클로알킬 그룹의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 그룹의 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 트리이레닐 등을 포함한다.

용어 “알킬아미노(alkylamino)”는 하나 또는 두 개의 알킬 그룹으로 더 치환된 아미노 치환체를 나타낸다. 용어 “아미노알킬(aminoalkyl)”은 하나 또는 그 이상의 아미노 그룹으로 더 치환된 알킬 치환체를 나타낸다. 용어 “하이드록시알킬(hydroxyalkyl)” 또는 “하이드록실알킬(hydroxylalkyl)”은 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹으로 더 치환된 알킬 치환체를 나타낸다. 알킬아미노, 아미노알킬, 멀캅토알킬, 하이드록시알킬, 멀캅토알콕시, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 알킬카르보닐 및 알킬카르보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

명세서 내 방법에서 유용한 산 및 염기는 해당 기술분야에 알려져 있다. 산 촉매는 사실상 무기성(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 알루미늄 트리클로라이드) 또는 유기성(예를 들어, 캄포설폰산, p-톨루엔설폰산 아세트산, 이테르븀 트리플레이트) 일 수 있는 임의의 산성 화학물질이다. 산은 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매적 또는 화학량론적 양 내에서 유용하다. 염기는 사실상 무기성(예를 들어, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 하이드록사이드) 또는 유기성(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 임의의 염기성 화학물질이다. 염기는 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매적 또는 화학량론적 양 내에서 유용하다.

알킬화제는 원하는 작용기(예를 들어, 알코올의 산소원자, 아미노그룹의 질소원자)의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 시약이다. 알킬화제는 명세서 내에 인용된 참고문헌에 포함된 기술분야에 알려져 있고, 기술분야에 알려진 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸 아이오다이드, 벤질 브로마이드 또는 클로라이드), 알킬 설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 다른 알킬 그룹-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응(예를 들어, 제거반응, 치환반응) 동안에 분자에서 분리될 수 있는 임의의 안정한 종이고, 명세서 내에 인용된 참고문헌에 포함된 기술분야에 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, C1-, Br-, F-), 하이드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아크릴록시 음이온(예를 들어, -OAc, -OC(0)CF₃), 설포네이트(예를 들어, 메실, 토실), 아세트아미드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(0)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(0)(OEt)₂), 물 또는 알코올(양성자성 조건) 등을 포함한다.

특정한 실시예에서, 임의의 그룹 상의 치환체(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은)은 상기 그룹의 임의의 원자에 존재할 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 임의의 그룹은 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬과 같은)은 선택적으로 각각 수소원자를 대체할 수 있는 하나 또는 그 이상의 치환체(동일하거나 다를 수 있는)로 치환될 수 있다. 적절한 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 하이드록실, 하이드록실알킬, 옥소(예를 들어, 카르보닐), 카르복실, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 티오, 멀캅토, 멀캅토알킬, 아릴설포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카르보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노카르보닐, 아미도, 알킬아미노 설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 이미노, 카르바미도, 카르바밀, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설포아미도, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 또는 멀캅토알콕시를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화합물은 유기합성의 기술분야 내에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응 조건을 최적화를 위한 방법은, 부산물(by-product)과의 경쟁을 최소화시키는 것이 필요할 경우, 기술분야 내에 알려져 있다. 반응 최적화 및 스케일-업은 고속 병렬 합성 기구 및 컴퓨터 제어된 마이크로반응기(예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis , 2 nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 참고문헌)를 유리하게 사용할 수 있다. 추가의 반응과정 및 프로토콜은 상용화된 구조-검색가능한 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어, SciFinder® (CAS division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), 또는 Google®과 같은 인터넷 검색 엔진 또는 미국 특허청 문서 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 사용한 적절한 키워드 검색의 사용에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

명세서 내 화합물은 또한 결합 (예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함하고, 여기서 결합 회전은 특정한 결합에 대해 제한된다, 예를 들어 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체는 명백하게 본 발명에 포함된다. 상기 명세서 내 화합물은 또한 다수의 호변이성질체 형태(tautomeric forms)로 나타낼 수 있으며, 이 경우에, 본 발명은 오직 하나의 호변이성질체 형태로 나타내었더라도, 명세서 내 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명백하게 포함할 수 있다. 상기 명세서 내 화합물의 모든 이성질체 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다. 명세서에 기재된 화합물의 모든 결정형태 및 다형체는 명백하게 본 발명에 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 위치 이성질체, 구조 이성질체, 회전 이성질체, 호변이성질체 등을 포함하는 것을 의미한다. 하나 또는 그 이상의 입체 중심을 포함하는 화합물, 예를 들어 카이랄 화합물에서, 본 발명의 방법은 거울상이성체적으로 풍부한 화합물, 라세메이트, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.

바람직한 거울상이성체적으로 풍부한 화합물은 50% 또는 그 이상의 거울상 초과량을 가지고, 보다 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 또는 그 이상의 거울상 초과량을 가진다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 세포 또는 대상체에 투여된다.

치료방법

본 발명은 거대고리 화합물, 명세서 내 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 사용하여 질환 및 장애의 치료방법에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 골장애 또는 질환으로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여하여 상기 장애가 치료되는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 골장애 또는 질환을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체의 치료방법을 제공한다. 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단일 수 있고, 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단방법에 의해 측정가능한)일 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 파골세포 활성 조절에 충분한 양 및 조건하에서, 대상체를 화학식 Ⅰ의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 파골세포 활성 조절방법을 제공한다.

일 실시예에서, 상기 조절은 저해이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 조골세포관련 장애 또는 질환을 앓고 있거나 걸릴 위험이 있는 대상체의 치료방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 파골세포 매개된 장애 또는 질환을 격고 있거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여하여 상기 장애가 치료되는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 파골세포 매개된 장애 또는 질환을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체의 치료방법을 제공한다.

특정한 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 라가졸인 것을 포함한다.

특정한 실시예에서, 본 발명은 장애가 골다공증, 골조직공학, 골조직재생성, 또는 다른 골질환인 장애 치료방법을 제공한다. 명세서 내 화합물 및 방법은 대상체의 골형성, 골회복 및 골재생성에 유용하다.

특정한 실시예에서, 상기 대상체는 포유류, 바람직하게는 영장류 또는 인간이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공학, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 약 0.005 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏의 범위이다. 특정 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏의 범위이다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 약 10 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 약 1.0 pM 내지 약 500 nM의 범위이다. 특정한 실시예에서, 상기 유효량은 약 10.0 pM 내지 약 1000 pM이다. 다른 실시예에서, 상기 유효량은 약 1.0 nM 내지 약 10 nM의 범위 이다.

다른 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 뇌실내, 경구 또는 국소적으로 투여된다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 제공하고, 여기서 화학식 Ⅰ의 화합물은 단독, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 추가의 치료제는 골다공증 치료제, 골흡수관련 질환 치료를 위한 약물, 골절 치료제, 골형성제이다.

본 발명의 다른 목적은 골장애 또는 질환의 치료에서 사용을 위한 약제의 제조에서 명세서 내 기재된 화합물(예를 들어, 명세서 내 임의의 화학식의 화합물)의 사용이다. 본 발명의 다른 목적은 골장애 또는 질환의 치료에서 사용을 위한 명세서 내 기재된 화합물(예를 들어, 명세서 내 임의의 화학식의 화합물)의 사용이다.

약학적 조성물

일 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

일 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물이 라가졸인 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 제공한다.

다른 실시예에서, 본 발명은 추가의 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 실시예에서, 상기 추가의 치료제는 골다공증 치료제이다.

일 측면에서, 본 발명은 파골세포 매개된 장애, 또는 조골세포 매개된 장애를 포함하는 골질환 또는 장애로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 상기 화합물을 투여를 위한 지침서 및 단위 투여형태로 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다.

상기 용어 “약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)” 또는 “약학적으로 허용가능한 담체(pahrmaceutically acceptable carrier)”는 명세서 내에 기재된 화합물에서 발견할 수 있는 특정한 치환체에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유할 경우, 염기 부가염은 상기 화합물의 본래의 형태와 원하는 염기의 충분한 양을 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매에서 접촉시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 함유할 경우, 산 부가염은 상기 화합물의 중성 형태와 원하는 산의 충분한 양을 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매에서 접촉시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 1수소 탄산, 인산, 1수소 인산, 2수소 인산, 황산, 1수소 황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 파생된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성 유기산으로부터 파생된 염을 포함한다. 또한, 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락트론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은 염기성 및 산성 작용기 모두를 함유하고, 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 해당 기술분야의 당업자에게 알려진 다른 약학적으로 허용가능한 담체는 본 발명에 적절하다.

상기 화합물은 본래의 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식에서 모화합물(parent compounds)을 분리시키는 것에 의해 재생성될 수 있다. 상기 화합물의 모형태(parent form)는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에서 다양한 염 형태와는 다르지만, 그렇지 않은 경우 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모형태와 동등하다.

염 형태와 더불어, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 명세서 내에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 일으키는 화합물이다. 더불어, 전구약물은 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 생체외 환경(ex vivo)에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은, 적절한 효소 또는 화학 시약을 포함하는 경피용 패치로 존재할 경우, 본 발명의 화합물로 매우 천천히 전환될 수 있다.

본 발명의 특정한 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도를 위해 동등하고 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 명세서 내 기재된 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 제형을 사용하여 대상체에게 투여된다, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 제형은 상기 약학적으로 허용가능한 제형이 대상체에게 투여된 이후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 대상체에게 상기 화합물의 지속적인 전달을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물의 활성 성분의 투여의 실제 복용량 정도 및 시간 경로는 환자에게 독성(또는 용납할 수 없을 정도의 독성)이 존재하지 않고, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 형태에 대해 원하는 치료적 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변화될 수 있다.

사용에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 약학적으로 효과적인 양으로 정맥내, 근육내, 피하, 뇌실 내 주입에 의해 또는 경구 투여 또는 국소적 적용에 의해 약학적 담체 내에서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 제2의 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. “조합으로(in conjunction with)”는 함께, 대체로 동시에 또는 연속적인 것을 의미한다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 급성 투여된다. 본 발명의 화합물은 그러므로 약 1일 내지 약 1주 동안과 같이 짧은 기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 치료되는 질환에 따라 만성 장애를 개선하기 위해 약 1주 내지 몇 주 동안과 같이 장기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

명세서 내에 사용된 “약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)”은 치료될 질환을 상당히 긍정적으로 변화시키는데 충분히 높으나 심각한 부작용을 피하기 위해 충분히 낮은, 의학적 판단 소견의 범위 내의 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 달성되기 위한 특별한 목적, 치료되는 환자의 나이 및 물리적 조건, 근본적인 질환의 심각성, 치료의 지속기간, 동시 진행하는 치료의 특성 및 사용된 구체적인 유기아연 화합물에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 신생아에게 투여된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 의료적 판단 소견에 상응하게 비례하여 감소될 것이다. 본 발명의 화합물의 유효량은 그러므로 원하는 효과를 제공할 최소량일 것이다.

본 발명의 확실한 실현가능한 장점은 상기 화합물이 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌실내 주입 경로에 의해서 또는 크림 또는 젤과 같이 국소적 적용에 의해서와 같은 편리한 방식으로 투여될 수 있다는 것이다. 투여의 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성성분은 화합물을 비활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 비경구적 투여 의외의 방법으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해, 상기 화합물은 불활성을 예방하기 위한 물질로 코팅되거나 불활성을 예방하기 위한 물질과 함께 투여될 수 있다.

상기 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다.

분산은 또한 예를 들어, 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리세롤, 및 이의 혼합물 내에서, 및 오일 내에서 제조될 수 있다.

주입 용도에 적절한 약학적 형태는 무균 수용성 용액(수용성) 또는 분산 및 무균 주입 용액 또는 분산의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에 상기 형태는 무균이어야 하며, 쉽게 주사 가능할 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다. 상기 담체는 예를 들어, 물, DMSO, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 기름을 함유하는 용매 또는 분산 매개체일 수 있다. 적절한 유동성이 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물의 사용에 의해, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 유지될 수 있다. 다수의 경우에 예를 들어, 당류 또는 소듐 클로라이드인 등장성제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주입될 수 있는 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약의 조성물, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에서 사용하는 것에 의해 제공될 수 있다.

무균 주입 용액은 필요로 되는 상기 열거된 다양한 다른 성분과 적절한 용매 내에서 요구되는 양으로 본 발명의 화합물과 병합되고, 이후 멸균법으로 여과되어 제조된다.

일반적으로 분산은 다양한 무균된 화합물을 기본 분산 매개체 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 무균 매개체 병합시키는 것에 의해 제조된다. 무균 주입 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 이전에 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말뿐만 아니라 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻는 진공건조 및 냉각건조 기술이다.

경구 치료적 투여에서, 상기 화합물은 첨가제와 병합될 수 있고, 삼킬 수 있는 정제, 버컬정, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 제제는 경구 복용량 단위 형태가 대상체의 장애 치료에 충분한 화합물 농도를 함유하기 위해 제조될 수 있다.

약학적 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 젖당, 포도당, 자당과 같은 당류; 옥수수 전분, 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트와 같은 셀룰로오즈 및 이의 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 설페이트; 땅콩 오일, 면실유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콘, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산; 피로젠(pyrogen)-자유수; 생리 식염; 및 인산완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔와 같은 약학적 제형에 사용된 다른 비독성 호환성 물질이다. 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제 및 윤활유뿐만 아니라 착색제, 방향제, 윤활유, 첨가제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 보존료는 또한 존재할 수 있다.

명세서 내에 대양한 임의의 정의에서 화학적 그룹의 열거의 인용은 열거된 그룹의 단일 그룹 또는 조합으로 다양할 수 있는 정의를 포함한다. 명세서 내에서 다양할 수 있는 실시예의 인용은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분과의 조합인 실시예를 포함한다.

실시예

본 발명은 이제 구체적인 실시예를 사용하여 설명될 것이나 이에 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.

일반적인 실험과정

¹H 및 ¹³C NMR 데이터는 각각 600 및 150 MHz에서, 5-mm 프로브를 구비한 Bruker Avance 600 MHz 분광기 상에서 얻어졌다. 2D NMR 데이터는 내부표준으로서 잔여 용매 시그날 (δ_H 7.26 ppm, δc 77.0 ppm)을 사용한 1-mm 트리플 공명 고온 초전도 초저온 프로브를 구비한 Bruker Avance II 600 MHz 상에서 기록되었다. HSQC 실험은 ¹ JCH = 145 Hz에서 최적화 되었고, HMBC 실험은 ⁿ JCH = 7 또는 3.5 Hz에서 최적화되었다. LC-MS 데이터는 ESI(positive mode)에 의해 ThermoFinnigan LCQ을 구비한 Agilent 1100을 사용하여 얻어졌다. HRMS 데이터는 ESI/APCI 다중모드 이온 소스 검출기를 구비한 Agilent LC-TOF 질량 분광기를 사용하여 얻어졌다.

실시예 1: 화합물 1 물리화학적 데이터

라가졸 (1): 무색, 무정형 고체; [α]²⁰ _D+22 (c 0.1, MeOH); UV (MeOH) (log

) 210 (4.07), 260 (sh) (3.61); IR (필름) v_max 2924, 2853, 1725, 1694, 1611, 1659, 1641, 1630, 1596, 1512, 1249, 1117, 1067, 1034, 894 cm^-1; ¹H NMR, ¹³C NMR, 및 HMBC 데이터, 표 참조; HR-ESI/APCI-MS m/z [M + H]+ 623.2397 (계산값: C₂₉H₄₃N₄O₅S₃ 623.2396).

CDC1₃ 내의 라가졸 (1)의 NMR 스펙트럼 데이터

^a표시된 탄소와의 HMBC 상관관계를 나타내는 수소. ^b다른 표시가 없을 경우, ⁿ J = 7 Hz으로 최적화된. ^c ⁿ J =3.5 Hz으로 최적화된.

실시예 2: 조골세포 분화

테스트 화합물의 단백동화 활성은 조골세포 분화 바이오마커 중 하나인 ALP 염색에 의해 수행되었다. 도 1A 및 B에 나타낸 바와 같이, 낮은 투여량의 테스트 화합물은 BMP-2의 부재에서도 ALP 발현을 유도하였고, 상기 화합물은 최대 50 nM까지 현저한 세포독성을 나타내지 않았다(도 1C). 흥미롭게도, 화합물 1은 간엽줄기세포가 파골세포로 투입의 주요 조절인자인 RUNX2의 활성을 강하게 유도하였다 (도 1D). 가장 중요하게 화합물 1은 생체 내에서 단백동화 골형성 활성을 나타낸다 골재생성 모델 (도 2). 화합물 1 및 8은 파골세포생성을 억제하기 위한 잠재성을 가진다.

실시예 3: 골재생성

모든 토끼는 0.1 ml/kg Zoletil(Virbac, France)의 근육내 복용량으로 마취되었다. 수술 이전에 머리의 털을 제거하고, 피부의 표면을 포비돈 아이오드 용액으로 소독시켰다. 두개골은 ~4 cm의 길이로 피부절개를 통해 노출되었다. 저속 전기 핸드피스 상의 관상톱을 사용하고, 0.9% 0.9% 생리식염수 세척을 적용하여, 네 개의 유사한 원형의 양피질 결손부(3-mm 직경)가 두정골에 생성되었다. 결손부는 50 μl의 PBS 또는 LA-1로 적셔진 MBCP(바이오마트란트사(Biomatlante), 프랑스)인 10 mg의 골이식제로 채워졌다. 피부가 나일론:폴리아미드(사이네쳐사(Syneture))으로 재위치되는 동안, 골막 및 피하조직의 봉합은 락토머(lactomer, 사이네쳐사)로 수행되었다. 젠타마이신과 같은 수술 후 항생물질이 투여되었다. 토끼는 수술 후 4주에 안락사시켰다.

실시에 4: 파골세포/조골세포 분화

파골세포/조골세포 분화 프로토콜은 기술분야에 알려져 있다. 명세서 내에서 평가 화합물의 적용가능한 대표적인 예는:

Kim JM, Lee SU, Kim YS, Min YK, Kim SH. Baicalein stimulates osteoblast differentiation via coordinating activation of MAP kinases and transcription factors. J Cell Biochem. 2008 Aug 1;104(5): 1906-17;

Kim MH, Ryu SY, Bae MA, Choi JS, Min YK, Kim SH. Baicalein inhibits osteoclast differentiation and induces mature osteoclast apoptosis. Food Chem Toxicol. 2008 Nov;46(l l):3375-82를 포함한다..

실시예 5: 알칼리성 인산가수분해효소 염색 및 활성 분석

C2C12 세포는 96-웰 플레이트에 5 x 10³ cells/웰로 플레이트되고 1일 동안 배양된 뒤 5% FBS 및 라가졸을 함유하는 매개체로 변화되었다. 상기 매개체는 3일마다, 그리고 분화 6일째에서 교환되었고, 세포는 PBS로 2회 세척되고, 30초 동안 PBS 내의 10% 포르말린 용액으로 고정되고 탈이온수로 세척되고, 직사광 아래에서 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) 키트(시그마)를 사용하여 염색되었다. 염색된 세포의 이미지는 DP70 디지털 카메라(올림푸스 옵티칼사(Olympus Optical), 일본)를 구비한 현미경에서 캡쳐되었다. ALP 활성을 측정하기 위해, 세포는 PBS로 2회 세척되고 라이시스 완충용액(10 mM의 Tris-HCl, pH 7.5, 0.5 mM의 MgCl₂, 및 0.1% Triton X-100) 내에서 초음파처리되었다. 4℃에서 20분 동안 10,000 x g에서 원심분리 후, 상청액 내의 ALP 활성은 LabAssay ALP 키트(Wako Pure Chemicals Industries)를 사용하여 3회 측정되었다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트(Pierce)를 사용하여 측정되었다. 유의의성(significance)은 학생의 t-테스트에 의해 측정되었고 분화는 P < 0.05인 경우 중요하게 간주되었다.

실시예 6: mRNA 발현의 평가.

프라이머는 온라인 프라이머 디자인 프로그램을 사용하여 디자인되었다(표 1). S. Rozen, H. J. Skaletsky, Methods Mol. Biol. 2000, 132, 365-386.) 총 RNA는 제조자의 프로토콜에 따라 TRIzol 시약(Life Technologies, MD)을 사용하여 분리되었다. 총 RNA의 농도 및 순도는 260 및 280 nm에서 흡광도 측정에 의해 계산되었다. 제1 가닥 cDNA는 2 μg의 총 RNA 및 1 μΜ의 올리고-dTis 프라이머 및 옴니스크립 역전사효소 (Omniscript Reverse Transcriptase) (Qiagen, CA)을 사용하여 합성되었다. SYBR 녹색계 정량적 PCR는 제조자의 프로토콜에 따라, 3 μl의 1:50으로 희석된 제1 가닥 cDNA 및 20 pmole 의 프라이머로 Stratagene Mx3000P 실시간PCR 시스템 및 Brilliant SYBR Green Master Mix(Stratagene, CA)를 사용하여 수행되었다. 상기 PCR 반응은 세 개의 세그먼트로 이루어진다. 제 1 세그먼트(10분 동안 95℃)는 중합효소를 활성화시킨다; 제2 세그먼트는 94℃에서 40초 동안(변성) 60℃에서 40초 동안(어닐링), 72℃에서 1분 동안(연장)사이클링 하는 3 단계(40 사이클)를 포함한다; 제3 세그먼트는 95℃에서 1분 동안, 55℃에서 30초 동안, 95℃에서 30초 동안 PCR 생성물 온도 분리 곡선('용융곡선')를 생성하기 위해 수행되었다. 보든 반응은 3회 수행되었고, 데이터는 2^-ΔΔ ^CT 방법에 의해 분석되었다(K. J. Livak, T. D. Schmittgen, Methods 2001, 25, 402-408.). GAPDH는 대조군 유전자로서 사용되었다. 유의의성(significance)은 GAPDH-정규화된 2^-ΔΔ ^CT 값으로 학생의 t-테스트에 의해 측정되었다. 분화는 P < 0.05인 경우 현저한 것으로 간주된다.

BMPs의 mRNA 발현에서 라가졸의 효과가 평가되었다. 예상한대로, 라가졸은 라가졸의 조골활성은 Runx2 및 BMPs의 발현 및/또는 활성의 증가를 통해 매개되는 것으로 확인된 BMP-2, 4, 6, 7, 및 9의 발현을 현저하게 유도하였다. 그러므로, BMP 발현 또는 BMP-신호경로를 자극시키는 라가졸과 같은 동화제제는 골형성 또는 재생성에 의한 조골세포관련 질환의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 상기 라가졸의 조골활성은 BMPs의 발현/활성을 증가시키기 위한 이의 가능성으로부터의 결과(적어도 일부) 일 수 있다.

실시예 7: Runx2 발광효소 리포터 분석.

Runx2 활성을 측정하기 위해, p6x조골-특이 시스-작용인자(OSE) 2-luc 리포터 벡터는 일시적으로 이전에 기재한 바와 같이 5 x 10³ cells/웰로 96-웰 플레이트로 시드된 C2C12 세포로 감염되었다(Kim et al., /. Cell Biochem. 2004, 9, 1239-1247). 24시간 후, 매개체는 탄시논 IIA 및/또는 BMP-2을 포함하거나 포함하지 않는 5% FBS를 포함하는 DMEM으로 대체되었다. 24시간 후, 상기 세포는 용해되고, 발광효소 활성은 발광효소 리포터 분석 시스템(Promega) 및 Wallac En Vision 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정되었다.

Runx2는 골형성에 있어서 중요한 것으로 보이고 ALP 및 OPN와 같은 골-특이적 유전자의 발현을 조절하기 때문에 [J. Cell Biochem. 2003, 88, 446-454], 우리는 각각 p6x조골세포-특이적 시스-작용 인자 2-발광효소 리포터[J. Cell Biochem. 2004, 9, 1239-1247] 및 실시간 PCR을 이용하여 Runx2의 활성 및 mRNA 발현에 있어서 라가졸의 영향을 측정하였다. DMSO 대조군에 대한 50 nM의 라가졸은 Runx2의 활성 및 mRNA를 각각 29 배 및 3 배 증가시켰다(자세한 설명을 위하여 지원 정보 참조). HDAC는 Runx2 활성에 영향을 미치는 보조-억제자 단백질로서 확인되었기 때문에 [J. Cell Biochem. 2006, 98, 54-64], 이러한 결과는 라가졸에 의한 HDAC의 억제는 Runx2 활성을 증가시키고, 조골세포 분화를 증가시키고, 골형성도 증가시킴을 제시한다.

실시예 8: 생체 내 쥐의 두개골 형성 분석.

라라졸의 생체 내 골-형성 활성은 이전에 기술된 바와 같이 감압하에 동결건조된 콜라겐 스폰지를 이용하여 측정되었다 (H. Ha, J. H. Lee, H. N. Kim, H. M. Kim, H. B. Kwak, S. Lee, H. H. Kim, Z. H. Lee, . Immunol. 2006, 176, 111-117). 간략하게, 5 μl의 담체 또는 라가졸에 하중된 콜라겐 스폰지는 주의 두개골 상에 이식되었다 (그룹 당 n = 5). 이식 후 3주, 두개골은 수확되었고, 4% 파라포름알데히드에 고정되었고, 12% EDTA에서 칼슘이 제거되었고, 파라핀에 장착되었고, 분할되었다. 섹션은 등급 크실렌 세척을 통해 탈파라핀되었고 등급 시리즈의 에탄올 세척으로 탈수화되었고, 헤마톡시린 및 에오신 (H&E)로 염색되었다.

쥐의 두개골 형성 분석법에 있어서, 라가졸에 담궈진 콜라겐 스폰지가 두개골에 이식될 때, 라가졸이 두개골의 골막 상에 무층골 형성(woven bone formation)을 유도하였다. 저농도(50 μΜ)에서의 무층골 형성은 고농도(100 μΜ)에서의 골형성 보다 더 중요하였다. 상기 데이터는 다른 골형성 화합물로 관찰되는 이상성 효과(biphasic effect)를 보여줄 수 있음을 제시한다.

실시예 9: 다핵거대세포 파골세포의 유도.

RAW264.7 세포는 ATCC로부터 구매되었고 10% FBS, 100 U/ml의 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM에서 3일마다 매개체의 바꾸면서 37℃에서 대기의 5% CO₂의 가습된 분위기에서 유지되었다. 파골세포의 분화를 위하여, RAW264.7 세포는 10% FBS 및 100 ng/ml RANKL로 보충된 α-MEM (α-minimal essential medium) (R&D Systems Inc., MN)에 현탁화되었고, 1 x 10³ cells/웰로 96-웰에 플레이트되었다. 다음날, 세포는 라가졸로 처리되었고, 추가로 3일 후, 다핵거대세포 파골세포가 관찰되었다.

실시예 10: TRAP ( Tartrate - resistant acid phosphatase ) 염색 및 활성.

다핵거대세포 파골세포는 10분 동안 포르말린 및 1분 동안 에탄올/아세톤(1:1)으로 고정된 후, 백혈구 산성 인산화 효소(Leukocyte Acid Phosphatase) 키트 387-A (Sigma, MO)에 의해 염색되었다. TRAP-양성 다핵거대세포화된 세포의 이미지는 DP Controller (올림푸스 옵티칼사, 일본)가 장착된 현미경으로 촬영되었다. TRAP 활성을 측정하기 위하여, 다핵거대세포화된 파골세포는 10분 동안 포르말린 및 1분 동안 에탄올 및 그 후, 10 mM 소듐 타르트레이트를 포함하는 100 μl의 시트레이트 완충용액으로 고정되었고, 5 mM p-니트로페닐포스페이트(Sigma)가 건조된 세포에 첨가되었다. 1시간 동안 배양 후, 웰 내의 효소반응 혼합물은 동일한 양의 0.1 N NaOH를 포함하는 새로운 웰로 이동되었다. 410 nm에서 흡광도를 측정하였고, TRAP 활성은 대조군의 퍼센트로 표시되었다. 상기 실험은 3회 수행되었다.

참고문헌

(1) (a) Koehn, F. E.; Carter, G. T. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 206-220. (b) Paterson, I.; Anderson, E. A. Science 2005, 310, 451-453.

(2) Fenical, W.; Jensen, P. R. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 666-673.

(3) Gerwick, W. H.; Tan, L. T.; Sitachitta, N. Alkaloids Chem. Biol. 2001, 57, 75-184.

(4) Luesch, H.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H. /. Nat. Prod. 2001, 64, 907-910.

(5) (a) Gerwick, W. H.; Proteau, P. J.; Nagle, D. G.; Hamel, E.; Blokhin, A.; Slate, D. L. /. Org. Chem. 1994, 59, 1243-1245. (b) Verdier-Pinard, P.; Lai, J.-Y.; Yoo, H.-D.; Yu, J.; Marquez, B.; Nagle, D. G.; Nambu, M.; White, J. D.; Falck, J. R.; Gerwick, W. FL; Day, B. W.; Hamel, E. Mol. Pharmacol 1998, 53, 62-76.

(6) (a) Luesch, FL; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Corbett, T. H. . Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5418-5423. (b) Luesch, FL; Chanda, S. K.; Raya, M. R.; DeJesus, P. D.; Orth, A. P.; Walker, J. R.; Izpisiia Belmonte, J. C; Schultz, P. G. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 158-167.

(7) (a) Carmeli, S.; Moore, R. E.; Patterson, G. M. L. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2593-2596. (b) Pattenden, G.; Thorn, S. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, 1629-1636. (c) Boyce, R. J.; Pattenden, G. Tetrahedron 1995, 51, 7313-7320.

(8) Carmeli, S.; Moore, R. E.; Patterson, G. M. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8195-8197.

(9) Horton, P.; Inman, W. D.; Crews, P. J. Nat. Prod. 1990, 53, 143-151.

(10) (a) Roller, P.; Au, .; Moore, R. E. Chem. Commun. 1971, 503-504. (b) Sata, N.; Abinsay, FL; Yoshida, W. Y.; Horgen, F. D.; Sitachitta, N.; Kelly, M.; Scheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2005, 68, 1400-1403.

(11) (a) Perez Baz, J.; Canedo, L. M.; Fernandez, Puentes, J. L.; Silva Elipe, M. V. . Antibiot. (Tokyo) 1997, 50, 738-741. (b) Boger, D. G.; Ichikawa, S. /. Am. Chem. Soc. 2000, 722, 2956-2957.

참고문헌에 의한 포함

본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌 (문헌 참고문헌, 등록특허, 공개특허출원, 및 동시계류중인 특허출원) 의 내용은 참고문헌으로서 모두 명세서 내에 분명히 포함되었다.

등가물

기술분야의 당업자는 명세서 내에 기재된 본 발명의 구체적인 실시예의 많은 등가물은 단지 일상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있는 것을 인지할 수 있거나 확인할 수 있다. 상기 등가물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물:

상기 식에서,
각각의 R은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
각각의 R¹은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
각각의 R²는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 C(O)R이고;
각각의 R³는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, C(O)OR, 또는 C(O)NRR이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, C(O)OR, 또는 C(O)NRR이다.
제1항에 있어서,
R³ 및 R⁴는 H인 화합물.
제2항에 있어서,
R¹은 이소프로필인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 표 A의 화합물 1-8 중 어느 하나인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 라가졸(largazole)인 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 알킬인 화합물.
제6항에 있어서,
R²는 알킬C(O)-인 화합물.
제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 제1항의 화합물은 화합물 1-8 중 어느 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체인 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
추가의 치료제를 더 포함하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 골다공증 치료제(anti-osteoporotic agent)인 약학적 조성물.
골장애로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 제1항의 화합물 투여를 위한 지침서 및 단위 투여형태로 제1항의 화합물의 유효량을 포함하는 키트.
대상체의 파골세포 활성 조절에 충분한 양 및 조건 하에서, 대상체를 제1항의 화합물 또는 제8항의 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 파골세포 활성의 활성 조절방법.
대상체의 조골세포 활성 조절에 충분한 양 및 조건 하에서, 대상체를 제1항의 화합물 또는 제8항의 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 조골세포 활성의 활성 조절방법.
제13항에 있어서, 상기 화합물은 단백동화 활성(anabolic activity) 및 골흡수억제 활성(anti-resorptive activity)을 가지는 방법.
제13항에 있어서,
상기 조절은 저해(inhibition)인 방법.
제1항의 화합물 또는 제8항의 약학적 조성물의 유효량을 골장애 또는 질환으로 고통받거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여하여 상기 장애가 치료되는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 골장애 또는 질환을 위한 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체의 치료방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 제1항의 화합물은 화합물 1-8 중 어느 하나의 화합물인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 장애는 골다공증인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 장애는 골조직재생인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 장애는 골조직공학(bone tissue engineering)인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 대상체는 포유류인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 대상체는 영장류 또는 인간인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 제1항의 화합물의 유효량은 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위인 방법.
제24항에 있어서,
상기 제1항의 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위인 방법.
제25항에 있어서,
상기 제1항의 화합물의 유효량은 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 제1항의 화합물의 유효량은 약 1.0 pM 내지 약 500 nM의 범위인 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 제1항의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 뇌실내(intracerebroventricularly), 경구 또는 국소적으로 투여되는 방법.
제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 제1항의 화합물은 단독, 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여되는 방법.
제29항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 골다공증 치료제인 방법.
화합물 1-8 중 어느 하나의 화합물의 유효량, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 골질환의 치료방법.
제1항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 대상체에 투여하여 골형성, 골회복 또는 골재생이 대상체에서 일어나는 것을 포함하는 대상체의 골형성, 골회복 또는 골재생의 유도방법.
제1항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 골형성 촉진 및 골흡수 억제방법.