KR20130091556A - Amidoxime-functionalised organic-inorganic hybrid mesoporous materials for drug delivery, manufacturing method of the materials - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: An organic-inorganic hybrid mesoporous material and a manufacturing method thereof are provided to have pores that are well arranged on a high surface area (560 m^2/g or greater) and have a constant pore size (25Å), and the pores are capable of synthesizing an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material that is stable under an acid condition. CONSTITUTION: An organic-inorganic hybrid silica precursor is produced by using a silane compound, in which diaminomaleonitrile and a cyano group are functionalized, and aceto nitrile, and is represented by a chemical formula. A manufacturing method of an organic-inorganic hybrid absorber having a controlled adsorption/desorption ability of a drug comprises the steps of: producing a silica precursor (DUMN) including a diureylenemaleonitrile group that is cross-linked by using a silane compound, in which diaminomaleonitrile and a cyano group are functionalized, and aceto nitrile; mixing a structure-forming template of an organic material, the silica precursor (DUMN), and tetraethylorthosilicate (TEOS) to produce a silica/template complex including a cross-linked diureilenemaleonitrile group; removing the template from the silica/template complex including the cross-linked diureilenemaleonitrile group; and modifying a pore surface of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material including the cross-linked diureilenemaleonitrile group, from which the template is removed, with an amidoxime group. [Reference numerals] (1) Self-assembly; (2) Hydrothermal reaction; (3) Template removal; (AA) Acetonitrile; (BB) Step 1; (CC) Organic-inorganic hybrid silica precursor including a diureylenemaleonitrile group; (DD) Step 2; (EE) Template(Terpolymer, P123); (FF) Tetraethylorthosilicate; (GG) Process; (HH) Step 3; (II) Organic-inorganic hybrid mesoporous silica including a diureilenemaleonitrile group; (JJ) Organic-inorganic hybrid mesoporous silica with a modified amidoxime group

Description

약물전달을 위한 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질과 그 제조방법{Amidoxime-functionalised organic-inorganic hybrid mesoporous materials for drug delivery, manufacturing method of the materials}Amidoxime-functionalized organic-inorganic hybrid mesoporous materials for drug delivery, manufacturing method of the materials}

본 발명은 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 특히 조절된 약물전달 기술에 관련한다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to organic-inorganic hybrid mesoporous materials and methods for their preparation, and more particularly to controlled drug delivery techniques.

계면활성제를 주형으로 사용하고 실리카를 세공벽 구성물질로 하는 메조포러스 물질의 제조방법은 1992년 Kresge et al.에 의해 처음 보고되었다. (C.T. Kresge, M.E. Leonowitz, W.J. Roth, J.C. Vertuli, J.S. Beck, Nature, 1992, 359, 710. 참조) 이러한 메조포러스 물질은 높은 표면적 (1000 ㎡/g), 일정한 세공크기 (250㎚), 규칙적인 세공 구조(입방체 구조, 육방체 구조, 웜 구조)를 가지기 때문에 응용가능성이 매우 높다. A method for preparing mesoporous materials using surfactants as templates and silica as pore wall components was first reported by Kresge et al. In 1992. (See CT Kresge, ME Leonowitz, WJ Roth, JC Vertuli, JS Beck, Nature , 1992, 359, 710.) These mesoporous materials have a high surface area (1000 m 2 / g), constant pore size (250 nm), regular Applicability is very high because it has a pore structure (cubic structure, hexagonal structure, worm structure).

이후 세공벽이 무기물 실리카뿐만 아니라 가교된 유기물(메탄, 에탄, 부탄, 에틸렌, 아세틸렌, 사이오펜, 바이사이오펜, 페닐, 바이페닐 그리고 그것들의 유도체가 가교된 트리 알콕시 실란)이 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질이 합성되었다. ((a) C. Vercaemst, P.E. de Jongh, J.D. Meeldijk, B. Goderis, F. Verpoort, P. Van Der Voort, Chem . Commun., 2009, 4052. (b) Lu, Y.; Fan, H.; Doke, N.; Loy, D. A.; Assink, R. A.; LaVan,D. A.; Brinker, C. J. J. Am . Chem . Soc . 2000, 122, 5258. (c) Dag, ; Yoshina-Ishii, C.; Asefa, T.; MacLachlan, M. J.; Grondey, H.; Coombs, N.; Ozin, G. A. Adv . Funct . Mater. 2001, 11, 213. (d) Landskron, K.; Hatton, B. D.; Perovic D. D.; Ozin, G. A. Science 2003, 302, 266. (e) Kapoor, M. P.; Inagaki, S. Bull . Chem . Soc . Jpn . 2006, 79, 1463. 참조) The pore walls are then organic-inorganic containing not only inorganic silicas but also crosslinked organics (methane, ethane, butane, ethylene, acetylene, ciophene, bithiophene, phenyl, biphenyl and trialkoxy silanes crosslinked thereof) Hybrid mesoporous material was synthesized. ((a) C. Vercaemst, PE de Jongh, JD Meeldijk, B. Goderis, F. Verpoort, P. Van Der Voort, Chem . Commun ., 2009, 4052. (b) Lu, Y .; Fan, H. Doke, N .; Loy, DA; Assink, RA; LaVan, DA; Brinker, CJ J. Am . Chem . Soc . 2000, 122 , 5258. (c) Dag,; Yoshina-Ishii, C .; Asefa, T .; MacLachlan, MJ; Grondey, H .; Coombs, N .; Ozin, GA Adv . Funct . Mater. 2001, 11 , 213. (d) Landskron, K .; Hatton, BD; Perovic DD; Ozin, GA Science 2003, 302 , 266. (e) Kapoor, MP; Inagaki, S. Bull . Chem . Soc . Jpn . 2006, 79 , 1463.)

이와 같은 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질은 높은 표면적, 규칙적인 세공구조, 일정한 세공크기는 유지하면서 메조포러스 실리카 물질과 비교하여 높은 수화열 안정성과 세공표면의 다양한 물리적, 화학적 특성을 보여준다. 따라서, 거대분자의 흡착, 효소흡착, 금속이온 흡착, 촉매반응, 센서, 약물전달, 나노물질제조 등에 매우 높은 응용 가능성을 가진다. ((a) F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Froba, Angew . Chem . Intl . Ed., 2006, 45, 3216. (b) K.H. Hossain, L. Mercier, Adv . Mater., 2002, 14, 1053. (c) Fukuoka, A.; Sakamoto, Y.; Guan, S.; Inagaki, S.; Sugimoto, N.; Fukushima, Y.; Hirahara, K.; Iijima, S.; Ichikawa, M. J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 3373. (d) Burleigh, M. C.; Dai, S.; Hagaman, E. W.; Lin, J. S. Chem . Mater . 2001, 13, 2537.; Yang, Q.; Kapoor, M. P.; Inagaki, S. J. Am . Chem . Soc. 2002, 124, 9694. (e) Yamamoto, K.; Nohara, Y.; Tatsumi, T. Chem . Lett . 2001, 648. (f) Kapoor, M. P.; Bhaumik, A.; Inagaki, S.; Kuraoka, K.; Yazawa, T. J. Mater . Chem . 2002, 12, 3078. (g) Bhaumik, A.; Kapoo, M. P.; Inagaki, S. Chem . Commun. 2003, 470. (h) Ying, J. Y.C.; Mehnert, P.; Wong, M.S. Angew . Chem ., Int . Ed . 1999, 38, 56. (i) Davis, M. E. Nature 2002, 417, 813. 참조) Such organic-inorganic hybrid mesoporous material exhibits high hydration heat stability and various physical and chemical properties of the pore surface compared to mesoporous silica materials while maintaining high surface area, regular pore structure, and constant pore size. Therefore, it has very high application potential for macromolecule adsorption, enzyme adsorption, metal ion adsorption, catalysis, sensor, drug delivery, nanomaterial production, and the like. ((a) F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Froba, Angew . Chem . Intl . Ed ., 2006, 45, 3216. (b) KH Hossain, L. Mercier, Adv . Mater ., 2002, 14, 1053. (c) Fukuoka, A .; Sakamoto, Y .; Guan, S .; Inagaki, S .; Sugimoto, N .; Fukushima, Y .; Hirahara, K .; Iijima, S .; Ichikawa (M) J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 3373. (d) Burleigh, MC; Dai, S .; Hagaman, EW; Lin, JS Chem . Mater . 2001, 13 , 2537 .; Yang, Q Kapoor, MP; Inagaki, S. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124 , 9694. (e) Yamamoto, K .; Nohara, Y .; Tatsumi, T. Chem . Lett . 2001, 648 . f) Kapoor, MP; Bhaumik, A .; Inagaki, S .; Kuraoka, K .; Yazawa, T. J. Mater . Chem . 2002 , 12 , 3078. (g) Bhaumik, A .; Kapoo, MP; Inagaki , S. Chem . Commun . 2003 , 470. (h) Ying, JYC; Mehnert, P .; Wong, MS Angew . Chem ., Int . Ed . 1999 , 38 , 56. (i) Davis, ME Nature 2002 , 417 , 813.)

그러나, 세공벽 내에 가교된 다양한 유기 기능기가 포함된 메조포러스 물질을 합성하는 데는 제한성이 있다. ((a) K.H. Hossain, L. Mercier, Adv . Mater., 2002, 14, 1053. (b) M. Kuruk, M Jaroniec, S. Guan, S. Inagaki, J. Phys . Chem . B, 2001, 105, 681. (c) M. Alvaro, B. Ferrer, V. Fornes, H. Garcia, Chem . Commun., 2001, 24, 2546. (d) G. Zhu, D.J. Jones, J. Zajac, R. Dutartre, M. Rhomari, J. Rozie, Chem . Mater., 2002, 14, 4886. (e) J. Liu, J. Yang, Q. Yang, G. Wang, Y. Li, Adv . Funct . Mater., 2005, 15, 1297. 참조) However, there is a limitation in synthesizing mesoporous materials including various organic functional groups crosslinked in the pore walls. ((a) KH Hossain, L. Mercier, Adv . Mater ., 2002, 14, 1053. (b) M. Kuruk, M Jaroniec, S. Guan, S. Inagaki, J. Phys . Chem . B , 2001, 105, 681. (c) M. Alvaro, B. Ferrer, V. Fornes, H. Garcia, Chem . Commun ., 2001, 24, 2546. (d) G. Zhu, DJ Jones, J. Zajac, R. Dutartre, M. Rhomari, J. Rozie, Chem. Mater., 2002, 14, 4886. (e) J. Liu, J. Yang, Q. Yang, G. Wang, Y. Li, Adv. Funct. Mater. , 2005, 15, 1297.)

즉, 가교된 유기 기능기가 포함된 메조포러스 물질의 합성은, 주형으로 계면활성제와 세공벽 형성물질로 유기-무기 하이브리드 물질을 동시에 혼합하여 이루어지는 것이 일반적이다. 하지만 이러한 방법은 합성방법이 간단하다는 장점은 있으나 가교된 기능성 유기그룹이 세공벽 내에 포함됨에 따라 세공의 구조가 붕괴되는 현상이 빈번히 발생한다. 또한 다양한 기능기가 가교된 전구체 합성도 매우 어렵다. 따라서, 다양한 기능기가 세공벽 내에 도입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 합성하기 어렵다는 단점이 있다. That is, the synthesis of the mesoporous material including the crosslinked organic functional group is generally achieved by simultaneously mixing an organic-inorganic hybrid material with a surfactant and a pore wall forming material as a template. However, this method has the advantage that the synthesis method is simple, but as the cross-linked functional organic groups are included in the pore wall, the structure of the pores frequently occurs. It is also very difficult to synthesize precursors crosslinked with various functional groups. Therefore, there is a disadvantage in that it is difficult to synthesize an organic-inorganic hybrid mesoporous material in which various functional groups are introduced into the pore wall.

이러한 방법을 개선하여 '후처리 합성 방법(post-synthesis method)'을 이용할 수 있다. (F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Frba, Angew . Chem . Int . Ed. 2006, 45, 321. 참조) 이 방법은, 1차 단계에서, 주형으로 계면활성제나 블록 공중합체 고분자를 주형으로 사용하고 실리카 등의 무기물을 세공벽 형성 물질로 사용하여 염기성이나 산성 조건하에서 수열합성 과정을 거쳐서 무기물 메조포러스 물질을 합성한다. 그리고, 2차 단계에서 기능성을 가지는 유기그룹이 포함된 전구체를 세공표면에 반응시켜서 다양한 응용성을 가지는 유기그룹을 고착한다. 결론적으로, 다양한 기능성 유기그룹이 세공표면에 고착된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 얻을 수 있다. 하지만 이러한 메조포러스 물질은 세공표면에 유기그룹이 고착되어 매달려 있는 구조이기 때문에 세공의 크기를 감소시키거나 또는 세공을 막는 결과를 초래하여 메조포러스 물질의 응용성을 감소시킬 수 있다.This method can be improved to use a post-synthesis method. (See F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Frba, Angew . Chem . Int . Ed . 2006, 45, 321.) This method, in the first step, comprises a surfactant or block copolymer as a template. Inorganic mesoporous materials are synthesized by hydrothermal synthesis under basic or acidic conditions using polymer as a template and inorganic materials such as silica as pore wall forming materials. In the second step, the precursor containing the organic group having the functionalities is reacted with the pore surface to fix the organic group having the various applications. In conclusion, an organic-inorganic hybrid mesoporous material having various functional organic groups fixed to the pore surface can be obtained. However, since the mesoporous material is a structure in which organic groups are fixed and suspended on the pore surface, the mesoporous material may reduce the size of the pores or block the pores, thereby reducing the applicability of the mesoporous material.

한편, 기능기를 포함하는 유기그룹이 세공 내에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질은 여러 가지 응용분야 중 조절된 약물전달에 유용한 물질이다. 이러한 약물 분자의 흡착과 방출 능력에 주요하게 미치는 요인은 기능기의 성질이다. 약물 분자들은 소수성이거나 친수성, 또는 양쪽성 성질을 가질 수 있고 산도에 따라 다양한 흡착량과 방출 능력을 보인다. 따라서 산성 기와 염기성 기를 동시에 가지는 기능기가 포함된 물질은 약물전달시스템에 매우 유용한 물질이 될 것이다.On the other hand, organic-inorganic hybrid mesoporous materials in which organic groups containing functional groups are modified in pores are useful materials for controlled drug delivery among various applications. The main factor affecting the adsorption and release ability of these drug molecules is the nature of the functional group. Drug molecules may be hydrophobic, hydrophilic, or amphoteric and exhibit varying amounts of adsorption and release depending on acidity. Therefore, a substance containing a functional group having an acidic group and a basic group at the same time will be a very useful substance in the drug delivery system.

이러한 점을 고려하여 본 발명자들은 디아미노말레오니트릴기가 가교된 기능기를 가지는 실리카 전구체를 제안하였다.In view of this point, the present inventors proposed a silica precursor having a functional group crosslinked with a diaminomaleonitrile group.

도 21은 본 발명자들이 대한고분자학회 춘계 학술대회(2011. 4. 7 ∼ 4. 8)를 통하여 발표한 내용을 나타낸다.Figure 21 shows the contents of the present inventors announced through the Spring Conference of the Polymer Society of Korea (April 7, 2011 ~ 4. 8).

디아미노말레오니트릴기가 가교된 기능기를 가지는 실리카 전구체를 유기-무기 하이브리드 세공벽 형성물질로 이용하고 주형으로 블록 공중합체를 사용하여 수화열 합성경로를 거쳐서 메조포러스 물질을 합성하며, 히드록시아민을 사용하여 후처리 경로를 거쳐서 아미독심기가 세공 벽 내에 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 합성한다.A silica precursor having a functional group crosslinked with a diaminomaleonitrile group is used as an organic-inorganic hybrid pore wall forming material, and a block copolymer is used as a template to synthesize a mesoporous material through a hydration heat synthesis path, and hydroxyamine is used. Through an aftertreatment route to synthesize an organic-inorganic hybrid mesoporous material in which the amidoxime group is contained within the pore wall.

도 21을 참조하면, 디아미노말레오니트릴과 3-클로로프로필 트리에톡시실란을 반응물로 하여 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체를 합성하는데, 용매로 끓는점이 153℃로 높은 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하기 때문에 용매제거 단계에서 상당한 어려움이 있으며, 이와 관련하여 디메틸포름아미드를 용매로 사용함에 따라 소듐히드리드(NaH)와 같은 촉매가 필요하다는 문제점이 있다.Referring to FIG. 21, an organic-inorganic hybrid silica precursor is synthesized by using diaminomaleonitrile and 3-chloropropyl triethoxysilane as a reactant, using dimethylformamide (DMF) having a high boiling point of 153 ° C. as a solvent. Since there is a considerable difficulty in the solvent removal step, there is a problem that a catalyst such as sodium hydride (NaH) is required as dimethylformamide as a solvent.

또한, 이와 같이 제조된 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체는 디아민과 니트로기만을 가지므로 바이오 물질의 조절된 흡착과 방출능력에 한계를 갖는다는 문제점이 있다.In addition, the organic-inorganic hybrid silica precursor prepared as described above has only a diamine and a nitro group, and thus has a problem in that the controlled adsorption and release ability of the biomaterial is limited.

따라서, 본 발명의 목적은 용매와의 분리가 용이하고 촉매를 사용할 필요가 없는 유기-무기 실리카 전구체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide an organic-inorganic silica precursor which is easy to separate from a solvent and does not require the use of a catalyst and a method for producing the same.

본 발명의 다른 목적은 유기-무기 실리카 전구체를 이용하여 조절된 약물방출을 위한 흡착제와 그 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an adsorbent for controlled drug release using an organic-inorganic silica precursor and a method for preparing the same.

본 발명에서는 이러한 문제를 해결하기 위해서 높은 표면적(560㎡/g 이상)과 잘 배열되고 일정한 세공크기(25Å)를 가질 뿐만 아니라 큰 세공 부피(0.56㎤/g)와 강산 조건에서 합성될 정도로 산의 조건에서 안정하고 가교된 기능기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 이용한다. 이러한 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 아미독심기로 개질함으로써 산성과 염기성 기를 동시에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 제조할 수 있다.In order to solve this problem, the present invention not only has a high surface area (560 m 2 / g or more) and is well arranged and has a constant pore size (25 mm), but also has a high pore volume (0.56 cm 3 / g) and acid to be synthesized under strong acid conditions. Organic-inorganic hybrid mesoporous silica materials which are stable under the conditions and contain crosslinked functional groups are used. By modifying the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material with amidoxime, it is possible to prepare an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material having both acidic and basic groups.

유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 구조형성 주형, 세공의 규칙적인 배열을 위한 구조형성 보조제 및 세공 벽 형성물질을 솔-젤 반응과 자기조립 방법을 이용하여 제조할 수 있다.Organo-inorganic hybrid mesoporous silica materials can be prepared using sol-gel reactions and self-assembly methods of structuring molds, structuring aids for the regular arrangement of pores, and pore wall forming materials.

바람직하게, 세공벽 형성물질은 가교된 디우레일렌말레오니트릴 (diureylenemaleonitrile) 기를 포함하는 실리카 원(source)일 수 있다.Preferably, the pore wall forming material may be a silica source comprising crosslinked diureylenemaleonitrile groups.

바람직하게, 기능기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원은 디아미노말레오니트릴(diaminomaleonitrile)과 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란(3-isocyanatopropyltriethoxysilane)으로부터 아세토 니트릴을 사용하여 생성되고 하기의 화학식을 가질 수 있다.Preferably, the organic-inorganic hybrid silica source having a functional group is produced using acetonitrile from diaminomaleonitrile and 3-isocyanatopropyltriethoxysilane and Can have

Figure pat00001
Figure pat00001

본 발명에 따르면, 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카 원과 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)를 실리카 원으로 생성된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질에 히드록실아민 염산(hydroxylamine hydrochloride)으로 처리하여 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하여 약물의 조절된 방출 능력을 보이는 유기-무기 하이브리드 흡착제가 개시된다.According to the present invention, a hydroxyl source and a hydroxylamine hydrochloride are formed on an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material produced from a silica source and a tetraethyl orthosilicate using a silica source containing a crosslinked diureylene maleonitrile group. An organic-inorganic hybrid adsorbent is disclosed, wherein the pore surface of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material is modified with amidoxime to exhibit controlled release of the drug.

바람직하게, 구조형성 주형은 단분자 (CH3(CH2)11N(CH3)3Br, CH3(CH2)15N(CH3)3Br, CH3(CH2)17N(CH3)3Br) 또는 블록 공중합체 (폴리(에틸렌 옥사이드)폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)의 삼원 공중합체(poly(ethylene oxide)-block-poly(propylene oxide)-block-poly (ethylene oxide)) 및 이원 공중합체((poly(etylene oxide-poly(ethylethylene), PEO-PEE)) 계면활성제 중에서 선택한 어느 하나일 수 있다.Preferably, the structure-forming template is a single molecule (CH 3 (CH 2 ) 11 N (CH 3 ) 3 Br, CH 3 (CH 2 ) 15 N (CH 3 ) 3 Br, CH 3 (CH 2 ) 17 N (CH 3) 3 Br) or block copolymer (poly (ethylene oxide) poly (propylene oxide) - poly (ethylene oxide ternary copolymer (poly (ethylene oxide in)) - block -poly (propylene oxide) - block -poly (ethylene oxide)) and a binary copolymer ((poly (etylene oxide-poly (ethylethylene), PEO-PEE))) may be any one selected from surfactants.

상기의 구성에 의하면, 높은 표면적(560㎡/g 이상)과 잘 배열되고 일정한 크기의 세공크기(25Å)를 가질 뿐만 아니라 강산 조건에서 합성될 정도로 산의 조건에서 안정한 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 합성할 수 있다. According to the above arrangement, an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material having a high surface area (560 m 2 / g or more), well-arranged and uniform pore size (25 mm), and stable in acid conditions to be synthesized in strong acid conditions. Can be synthesized.

그리고, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 아미독심기로 개질 후 산성, 염기성기를 동시에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 합성할 수 있다.After the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material is modified with amidoxime, an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material having both acidic and basic groups can be synthesized.

그리고, 친수성, 소수성 약물을 담지하고 방출을 조절할 수 있다.And it can support hydrophilic, hydrophobic drugs and control the release.

본 발명에서 사용한 약물(아이부로펜(Ibuprofene), 5-FU) 외에 유사한 성질을 가지는 다양한 다른 약물에 대해서도 유사한 방법을 적용시키고 유사한 경향의 결과를 기대할 수 있을 것이다.In addition to the drugs used in the present invention (Ibuprofene, 5-FU) it can be expected to apply a similar method to a variety of other drugs having similar properties and expect similar results.

도 1은 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 제조과정에 대한 개략도를 보여준다. 단계 1은 디우레일렌말레오니트릴 (diureylenemaleonitrile) 전구체의 합성을 보여주고, 단계 2는 수열반응을 통한 세공벽 내로 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 혼입을 보여주며, 단계 3은 니트릴기를 아미독심기로 개질하는 과정을 보여준다.
도 2는 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)와 가교된 디우레일렌말레오니트릴 실리카 전구체를 세공 벽 형성물질로 한 경우, 세공 벽 형성의 메커니즘을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 실리카 전구체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 5는 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체로부터 주형을 제거하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 6은 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카로부터 아미독심기를 개질하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 7은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)를 흡착하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 8은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)의 방출 과정을 보여주는 순서도이다.
도 9는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 X-선 회절패턴으로, DUMN/TEOS 비는 (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 10은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 질소 등온 흡/탈착 곡선으로, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 또한, 삽입된 그래프는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공분포도이며, DUMN/TEOS 비는, (a') 0.05 (DUMN-PMO-5), (b') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 11은 DU-PMOs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 12는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 투과 전자현미경 사진과 (B) 주사 전자현미경 사진이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 13은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 적외선 스펙트라이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 14은 DUMN-PMO-40, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 29Si와 (B) 13C의 고체 핵자기공명 스펙트라이다.
도 15는 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40의 열중량 분석곡선이다.
도 16은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 X-선 회절패턴이다.
도 17은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 질소 등온 흡/탈착 곡선이다.
도 18은 DU-PMAs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 19는 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 적외선 스펙트라이다.
도 20은, (a)(c) DU-PMA-5와 (b)(d) DU-PMA-20의 37℃C에서 다른 방출시간과 다른 산도에 대해 (a)(b) IBU와 (c)(d) 5-FU의 방출량을 보여주는 그래프이다.
도 21은 본 발명자들이 대한고분자학회 춘계 학술대회(2011. 4. 7 ∼ 4. 8)를 통하여 발표한 내용을 나타낸다.FIG. 1 shows a schematic diagram of a process for preparing an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material with modified amidoxime groups. Step 1 shows the synthesis of the diureylenemaleonitrile precursor, step 2 shows the incorporation of the diureylenemaleonitrile precursor into the pore wall through hydrothermal reaction, and step 3 shows the nitrile group as an amidoxime. Show the process of reforming.
FIG. 2 shows the mechanism of pore wall formation when the diureylenemaleonitrile silica precursor crosslinked with tetraethyl orthosilicate is used as the pore wall forming material.
FIG. 3 is a flowchart illustrating a process of synthesizing an organic-inorganic silica precursor including a diureylene maleonitrile group according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 is a flow chart showing the synthesis process of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica / mold composite containing a diureylene maleonitrile group according to an embodiment of the present invention.
FIG. 5 is a flow chart showing the process of removing a template from an organic-inorganic hybrid mesoporous silica / template composite comprising a diureylene maleonitrile group.
FIG. 6 is a flow chart showing a process for modifying amidoxime groups from organic-inorganic hybrid mesoporous silica containing diureylene maleonitrile groups.
FIG. 7 is a flowchart showing a process of adsorbing drug molecules (Ibuprofen and 5-FU) to DU-PMAs in which amidoxime groups are modified.
8 is a flow chart showing the release process of drug molecules (Ibuprofen and 5-FU) in DU-PMAs modified with amidoxime groups.
FIG. 9 is an X-ray diffraction pattern of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are mixed at different ratios (DUMN / TEOS), and the DUMN / TEOS ratio is (a) 0.05 (DUMN- PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO- 40).
FIG. 10 is a nitrogen isothermal adsorption / desorption curve of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureenmaleonitrile precursors are incorporated at different ratios (DUMN / TEOS), and the DUMN / TEOS ratio is (a) 0.05 ( DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN- PMO-40). In addition, the inserted graph is a pore distribution diagram of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are mixed at different ratios, and the DUMN / TEOS ratio is (a ') 0.05 (DUMN-PMO-5 ), (b ') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d ') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO -40).
11 shows values for structural attributes of DU-PMOs.
12 is a (A) transmission electron micrograph and (B) scanning electron micrograph of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are mixed at different ratios, and a DUMN / TEOS ratio is ( a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40).
FIG. 13 is an infrared spectra of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are incorporated at different ratios, and the DUMN / TEOS ratio is (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b ) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40).
14 is a solid nuclear magnetic resonance spectra of (A) 29 Si and (B) 13 C of DUMN-PMO-40, an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material.
15 is a thermogravimetric analysis curve of DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-40.
FIG. 16 is an X-ray diffraction pattern of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 in which amidoxime groups are modified with respect to DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-20, respectively.
FIG. 17 shows nitrogen isotherm adsorption / desorption curves of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 with modified amidoxime groups for DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-20, respectively.
18 shows the values for the structural attributes of DU-PMAs.
19 is an infrared spectra of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 modified amidoxime groups.
20 shows (a) (b) IBU and (c) for different release times and different acidity at 37 ° C. of (a) (c) DU-PMA-5 and (b) (d) DU-PMA-20. (d) A graph showing the amount of 5-FU released.
Figure 21 shows the contents of the present inventors announced through the Spring Conference of the Polymer Society of Korea (April 7, 2011 ~ 4. 8).

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세하게 설명한다. 본 발명의 이해를 위해 본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In order to understand the present invention, terms used in the present invention are defined as follows.

먼저, '구조형성 주형'은 '구조를 형성하는데 사용되는 주형(template)'을 의미하고, '메조포러스 물질(mesoporous material)'은 세공의 크기가 2㎚∼50㎚인 세공성 물질을 의미하고, '기능성 유기-무기 하이브리드 실리카 원'은 약물 분자에 대한 흡착성을 지닌 유기-실리카 화합물을 의미한다.First, 'structure forming mold' means 'template' used to form a structure, and 'mesoporous material' means pore material having a pore size of 2 nm to 50 nm. , 'Functional organic-inorganic hybrid silica source' means an organo-silica compound having adsorption to drug molecules.

본 발명에 의하면, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 합성시, 삼원 공중합체를 주형으로 이용하고 세공벽을 구성하는 물질로 실리카(일 실시 예로, 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS))와 유기-무기 하이브리드 실리카 원(source) (일 실시 예로, 가교된 디우레일렌말레오니트릴(diureylenemaleonitrile)기를 포함하는 실리카 원)을 사용하여 산성 조건에서 동시합성법을 적용한다.According to the present invention, when synthesizing an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material, silica (in one embodiment, tetraethyl orthosilicate (TEOS)) and organic- Cosynthesis is applied under acidic conditions using an inorganic hybrid silica source (in one embodiment, a silica source comprising a crosslinked diureylenemaleonitrile group).

그리고, 히드록시아민(hydroxyamine)을 이용하여 디우레일렌말레오니트릴기에 포함된 니트릴기를 아미독심기로 개질하여 산성과 염기성 특징을 동시에 가지는 기능성 그룹을 세공벽에 제조한다. 그리고 약물 분자의 흡착과 방출에 대해 조절된 기능을 가지는 흡착제를 제조한다. And, by using a hydroxyamine (hydroxyamine) to modify the nitrile group contained in the diureylene maleonitrile group with amidoxime group to prepare a functional group having both acidic and basic characteristics at the pore wall. And preparing adsorbents with controlled functions for adsorption and release of drug molecules.

도 1은 표면적이 아주 높고 나노미터 크기의 규칙적인 세공을 가지며 아미독심기가 세공벽에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카의 제조과정의 일 예를 개략적으로 나타낸다. FIG. 1 schematically shows an example of a process for preparing an organic-inorganic hybrid mesoporous silica having a very high surface area, regular pores of nanometer size, and having an amidoxime group modified on a pore wall.

여기서, 무기물 원으로 실리카 원을 사용하고, 기능기를 가지는 유기물질로 디우레일렌말레오니트릴기를 도입하고 히드록시아민을 이용하여 아미독심기를 개질한 것을 예로 들었지만, 이에 한정되는 것이 아님은 물론이다. Herein, although the silica source is used as the inorganic source, the diureylene maleonitrile group is introduced as an organic material having a functional group, and the amidoxime group is modified using hydroxyamine, but the present invention is not limited thereto.

도 1의 단계 1에서, 디우레일렌말레오니트릴기가 가교된 유기-무기 하이브리드 실리카 원은 디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물, 가령 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란의 반응을 통하여 제조되며, 아세토니트릴이 용매로 사용된다.In step 1 of FIG. 1, the organic-inorganic hybrid silica source crosslinked with diureylenemaleononitrile group is a silane compound functionalized with diaminomaleonitrile and cyano group, such as 3-isocyanatopropyltriethoxysilane. Prepared through the reaction, acetonitrile is used as the solvent.

용매로 끓는점이 대략 82℃ 정도로 낮은 아세토니트릴을 사용함으로써 용매와 전구체의 분리가 용이하고 촉매를 사용할 필요가 없다는 이점이 있다.By using acetonitrile having a boiling point of about 82 ° C. as low as the solvent, there is an advantage in that the solvent and the precursor are easily separated and there is no need to use a catalyst.

또한, 도 1의 디우레일렌말레오니트릴기가 가교된 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 화학식을 보면, 도 21과 같이 종래 포함된 -NH기 뿐만 아니라 C=O기도 동시에 포함하고 있기 때문에, 후술하는 것처럼, 아미독심기로 개질한 후 약물 분자와 상호 작용하는 세공 표면의 성질이 달라지고 약물 흡착 및 방출 거동이 달라진다.In addition, referring to the chemical formula of the organic-inorganic hybrid silica source crosslinked with the diureylene maleonitrile group of FIG. 1, since not only the -NH group conventionally included as shown in FIG. 21 but also C═O are included, as described below, After modification with amidoxime, the surface properties of the pores interacting with the drug molecules are changed, and the drug adsorption and release behavior is different.

단계 2에서, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카는 세공벽 형성 물질로 실리카(테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS))와 유기 기능기가 가교된 실리카 원을 사용하고, 주형으로서 계면활성제 또는 블록 공중합체를 사용하며 산 존재 하에서 솔-젤과 자기조립과정을 거쳐 실리카와 주형 혼성체를 형성한다.In step 2, the organic-inorganic hybrid mesoporous silica uses a silica source crosslinked with silica (tetraethyl orthosilicate (TEOS)) and an organic functional group as a pore wall forming material, and a surfactant or block copolymer as a template. It is then self-assembled with sol-gel in the presence of acid to form silica and template hybrids.

이때, 주형으로 사용될 수 있는 계면활성제의 일 예로는, CH3(CH2)11N(CH3)3Br, CH3(CH2)15N(CH3)3Br, CH3(CH2)17N(CH3)3Br 등이 있고, 블록 공중합체의 일 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)의 삼원 공중합체(poly(ethylene oxide)-block-poly(propylene oxide)-block-poly(ethylene oxide), 이하 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체) 및 이원 공중합체((poly(etylene oxide-poly(ethylethylene), PEO-PEE) 등을 들 수 있으며, 바람직하게, 수평균분자량이 5800 정도인 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체를 들 수 있다.In this case, as an example of a surfactant that can be used as a template, CH 3 (CH 2 ) 11 N (CH 3 ) 3 Br, CH 3 (CH 2 ) 15 N (CH 3 ) 3 Br, CH 3 (CH 2 ) 17 N (CH 3) 3 Br and the like, an example of the block copolymer is poly (ethylene oxide) poly (propylene oxide) - poly (ethylene oxide) terpolymers (poly (ethylene oxide) of the - block -poly ( propylene oxide) - block -poly may be mentioned (ethylene oxide), hereinafter PEO-PPO-PEO block copolymers) and two won copolymer ((poly (etylene oxide-poly (ethylethylene), PEO-PEE) , etc., preferably And PEO-PPO-PEO block copolymer having a number average molecular weight of about 5800.

이와 같이 형성된 실리카와 주형 혼성체를 35℃에서 숙성한 다음 85℃에서 수화열 반응시킨다.The silica and the template hybrid thus formed are aged at 35 ° C. and then hydrated at 85 ° C.

이와 같은 가열반응을 통해 유기-무기 하이브리드 실리카-주형 메조포러스 물질을 얻은 다음, 80℃ 내지 100℃ 정도에서 건조한다. 그리고, 염산-에탄올 혼합용액으로 주형을 제거하면, 유기-무기 하이브리드 실리카 벽을 가지며 표면적이 560㎡/g 이상을 가지며 나노 크기이면서 규칙적으로 배열된 세공을 갖는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카를 얻을 수 있다.Through such a heating reaction, an organic-inorganic hybrid silica-template mesoporous material is obtained, and then dried at about 80 ° C to 100 ° C. Then, by removing the mold with a hydrochloric acid-ethanol mixed solution, it is possible to obtain an organic-inorganic hybrid mesoporous silica having an organic-inorganic hybrid silica wall, having a surface area of 560 m 2 / g or more and having nano-sized and regularly arranged pores. have.

도 2는 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)와 가교된 디우레일렌말레오니트릴 실리카 전구체를 세공 벽 형성물질로 한 경우, 세공 벽 형성의 메커니즘을 나타낸다.FIG. 2 shows the mechanism of pore wall formation when the diureylenemaleonitrile silica precursor crosslinked with tetraethyl orthosilicate (TEOS) is used as the pore wall forming material.

세공 벽 형성물질로 사용된 실리카 또는 가교된 유기 기능기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원을 세공 벽 형성물질로 한 경우의 세공 벽 형성 메커니즘을 도 2에 도시한바, 실리카 원 또는 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 알콕시 그룹은 우선적으로 수용액에서 가수분해반응을 하고(도 2의 단계 1), 이어서 실란올 간의 탈수반응이 일어나면서 -Si-O-Si- 결합이 이루어지며 이들이 가교되어 세공 벽을 형성한다(도 2의 단계 2).The pore wall forming mechanism when the silica used as the pore wall forming material or the organic-inorganic hybrid silica source having the crosslinked organic functional group is the pore wall forming material is shown in FIG. The alkoxy group of is preferentially hydrolyzed in aqueous solution (step 1 of FIG. 2), followed by dehydration between silanols to form -Si-O-Si- bonds which crosslink to form a pore wall ( Step 2) of FIG. 2.

또한, 세공벽 내에 도입된 유기그룹은 적절한 유기물과의 반응을 거쳐서 다른 기능성기로 개질될 수 있다(도 1의 단계 3). 대표적으로 아미독심기의 개질 예를 도시하는 바, 이에 한정되지 않는다.In addition, the organic groups introduced into the pore walls may be modified with other functional groups through reaction with appropriate organics (step 3 of FIG. 1). Representative examples of amidoxime groups are typically shown, but are not limited thereto.

상기 제조한 아미독심기가 개질된 기능성 유기그룹을 가지는 하이브리드 메조포러스 실리카는, 저각 엑스선 회절패턴, 투과 전자 현미경, 질소 등온 흡착-탈착, 주사 전자 현미경, 적외선 분광법, 고체 핵자기 공명분광법 등을 통하여 물질의 세공 구조, 크기, 입자 모양, 및 세공 벽 구성 물질 등을 알 수 있다. 그리고 약물 분자의 흡착/방출은 자외선/가시광선 분광법을 이용하여 결정할 수 있다.Hybrid mesoporous silica having a functional organic group modified amidoximyl group is a substance through a low angle X-ray diffraction pattern, transmission electron microscope, nitrogen isothermal adsorption-desorption, scanning electron microscope, infrared spectroscopy, solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy, etc. Pore structure, size, particle shape, pore wall constituent material, and the like. Adsorption / emission of drug molecules can be determined using ultraviolet / visible spectroscopy.

이하, 본 발명을 실시 예에 의거 상세히 설명하며, 본 발명이 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

[실시 예][Example]

가교된Bridged 디우레일렌말레오니트릴기를Diureylene Maleonitrile Group 가지는 유기-무기  Eggplant Organic-Inorganic 하이브리드hybrid 실리카 원의 제조 Preparation of silica source

도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따라 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 합성과정을 보여주는 순서도이다. Figure 3 is a flow chart showing the synthesis process of the organic-inorganic hybrid silica source having a crosslinked diureylene maleonitrile group according to an embodiment of the present invention.

이를 참조하여 합성과정을 설명하면, 먼저 디아미노말레오니트릴 10.1mmol과 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란 20.2mmol을 아세토니트릴 60㎖에 녹인다 (단계 S31). Referring to the synthesis process with reference to this, first, 10.1 mmol of diaminomaleonitrile and 20.2 mmol of 3-isocyanatopropyltriethoxysilane are dissolved in 60 ml of acetonitrile (step S31).

이어, 비활성 기체 하에서 아세토니트릴의 환류 온도에서 24시간 동안 가열한다(단계 S32). Then, it is heated for 24 hours at the reflux temperature of acetonitrile under inert gas (step S32).

그리고, 감압하에서 용매를 제거한 다음(단계 S33), 침전물을 헥산으로 세척 후(단계 S34) 진공 하에서 24시간 동안 건조시킨다(단계 S35). Then, the solvent is removed under reduced pressure (step S33), and then the precipitate is washed with hexane (step S34) and dried under vacuum for 24 hours (step S35).

상기의 과정을 거쳐서 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체를 얻을 수 있다.
Through the above process, an organic-inorganic hybrid silica precursor having a crosslinked diureylene maleonitrile group can be obtained.

가교된Bridged 디우레일렌말레오니트릴기를Diureylene Maleonitrile Group 가지는 유기-무기  Eggplant Organic-Inorganic 하이브리드hybrid 메조포러스Mesoporous 실리카/주형 복합체 물질의 제조 Preparation of Silica / Mould Composite Materials

도 4는 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 물질의 제조과정을 보여주는 순서도이다. FIG. 4 is a flow chart showing the preparation of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica / template composite material having crosslinked diureylenemaleonitrile groups.

삼원 공중합체, P123를 증류수 33g에 녹이고 염산수용액(36%) 5.0g을 가한다(단계 S41). The terpolymer, P123, is dissolved in 33 g of distilled water and 5.0 g of an aqueous hydrochloric acid solution (36%) is added (step S41).

그리고, 35℃에서 2시간 동안 교반한다(단계 S42).And it stirred for 2 hours at 35 degreeC (step S42).

여기에, 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체(DUMN)와 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)를 다양한 비율로 가한다 (DUMN/TEOS = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4)(단계 S43). 최종 반응물의 조성비는 TEOS : DUMN : P123 : HCl : H2O = (1-x) : x : 0.017 : 5.0 : 185이고, x = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4이다.To this, an organic-inorganic hybrid silica precursor (DUMN) and tetraethyl orthosilicate (TEOS) having a crosslinked diureylene maleonitrile group were added at various ratios (DUMN / TEOS = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4) (step S43). The composition ratio of the final reactants is TEOS: DUMN: P123: HCl: H 2 O = (1-x): x: 0.017: 5.0: 185 and x = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4.

35℃에서 24시간 동안 교반한 후(단계 S44), 85℃에서 24시간 동안 교반한다(단계 S45).After stirring at 35 ° C. for 24 hours (step S44), the mixture is stirred at 85 ° C. for 24 hours (step S45).

거름, 세척, 및 건조한 후(단계 S46), 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 물질을 얻는다.
After filtration, washing, and drying (step S46), an organic-inorganic hybrid mesoporous silica / template composite material having crosslinked diureylenemaleonitrile groups is obtained.

가교된Bridged 디우레일렌말레오니트릴기를Diureylene Maleonitrile Group 가지는 유기-무기  Eggplant Organic-Inorganic 하이브리드hybrid 메조포러Mesopoor 스 실리카/주형 복합체 물질 내의 주형 제거Mold removal in silica silicate / molded composite material

도 5는 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체로부터 주형을 제거하는 과정을 보여주는 순서도이다.FIG. 5 is a flow chart showing the process of removing a template from an organic-inorganic hybrid mesoporous silica / template composite comprising a diureylene maleonitrile group.

디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 1g당 에탄올-염산 용액[에탄올(EtOH) 150㎖와 염산수용액(36%) 3㎖]을 가한다(단계 S52).An ethanol-hydrochloric acid solution (150 mL of ethanol (EtOH) and 3 mL aqueous solution of hydrochloric acid (36%)) is added per 1 g of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica / template composite containing a diureylene maleonitrile group (step S52).

60℃에서 6시간 동안 교반한다(단계 S53). 거름, 세척, 및 건조한 후(단계 S54), 세공 벽 내에 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지고 주형이 제거된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카를 얻는다.
Stir at 60 ° C. for 6 hours (step S53). After manure, washing and drying (step S54), an organic-inorganic hybrid mesoporous silica is obtained in which the template is removed with the diureylenemaleononitrile group crosslinked in the pore wall.

아미독심Amicodism 그룹으로  In groups 개질된Reformed 유기-무기  Organic-weapon 하이브리드hybrid 메조포러스Mesoporous 실리카 물질 ( Silica material ( DUDU -- PMAsPMAs )의 제조Manufacturing

도 6은 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카로부터 아미독심기를 개질하는 과정을 보여주는 순서도이다.FIG. 6 is a flow chart showing a process for modifying amidoxime groups from organic-inorganic hybrid mesoporous silica containing diureylene maleonitrile groups.

디우레일말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카(DUMN-PMOs) 1.0g을 히드록시아민 20㎖에 가한다(단계 S61과 S62).1.0 g of organic-inorganic hybrid mesoporous silica (DUMN-PMOs) containing a diureyl maleonitrile group is added to 20 ml of hydroxyamine (steps S61 and S62).

그리고 70℃에서 24시간 동안 교반한다(단계 S63).And it stirred for 24 hours at 70 ° C (step S63).

거름, 세척, 건조한 후 아미독심 그룹으로 개질된 유기-무기 하이브리드 기능기를 세공벽에 포함하는 메조포러스 실리카 물질을 얻는다.
A mesoporous silica material comprising organic-inorganic hybrid functional groups modified in the amidoxime group after the manure, washing and drying in the pore walls is obtained.

아미독심Amicodism 그룹으로  In groups 개질된Reformed 유기-무기  Organic-weapon 하이브리드hybrid 메조포러스Mesoporous 실리카물질(DU-Silica material (DU- PMAs)를 흡착제로 이용한 약물 분자Drug molecule using PMAs) as adsorbent 의of 흡착 absorption

도 7은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)를 흡착하는 과정을 보여주는 순서도이다.FIG. 7 is a flowchart showing a process of adsorbing drug molecules (Ibuprofen and 5-FU) to DU-PMAs in which amidoxime groups are modified.

아미독심 그룹으로 개질된 유기-무기 하이브리드 기능기를 세공벽에 포함하는 메조포러스 실리카 물질(DU-PMAs) 0.1g을 각각 이부프로펜(ibuprofen, IBU) 헥산 용액과 5-FU 수용액에 가한다(단계 S71과 S72).0.1 g of mesoporous silica material (DU-PMAs) containing an organic-inorganic hybrid functional group modified with an amidoxime group to a pore wall is added to an ibuprofen (IBU) hexane solution and a 5-FU aqueous solution, respectively (steps S71 and S72).

실온에서 24시간 동안 교반한다(단계 S73)Stir at room temperature for 24 hours (step S73)

원심분리기를 이용하여 고체와 액체를 분리한다(단계 S74).The solid and the liquid are separated using a centrifuge (step S74).

액체를 자외선/가시광선 분광광도계를 이용하여 흡착된 약물의 양을 결정한다(단계 S75).
The liquid is determined by using an ultraviolet / visible spectrophotometer to determine the amount of drug adsorbed (step S75).

아미독심Amicodism 그룹으로  In groups 개질되고Being modified 약물 분자가 흡착된 유기-무기  Organic-Inorganic Adsorbed Drug Molecules 하이브리드hybrid 메조Meso 포러스 실리카물질(Porous silica material ( DUDU -- PMAsPMAs )의 약물 방출 측정) Drug release measurement

도 8은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)의 방출 과정을 보여주는 순서도이다.8 is a flow chart showing the release process of drug molecules (Ibuprofen and 5-FU) in DU-PMAs modified with amidoxime groups.

각각 약물 분자(IBU와 5-FU)를 함유하는 DU-PMAs 20㎎을 투석막에 가한다(단계 S81).20 mg of DU-PMAs each containing drug molecules (IBU and 5-FU) is added to the dialysis membrane (step S81).

다양한 산도(pH=6.0, 7.4, 9.0)의 완충용액(PBS) 50㎖을 가한다(단계 S82).50 ml of various pH solutions (pH = 6.0, 7.4, 9.0) (PBS) are added (step S82).

그리고 37℃에서 다양한 시간 (0시간∼50시간)에 걸쳐 교반한다(단계 S83).And it stirs at 37 degreeC over various time (0 hours-50 hours) (step S83).

자외선/가시광선 분광광도계를 이용하여 방출된 약물의 양을 결정한다(S84).
The amount of drug released is determined using an ultraviolet / visible spectrophotometer (S84).

생성 물질의 확인 및 평가Identification and evaluation of the product

합성을 통하여 얻어진 중간물질 및 최종 아미독심 그룹으로 개질된 유기그룹이 세공벽 내에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 저각 엑스선 회절패턴, 투과 전자 현미경, 질소 등온 흡착-탈착, 주사 전자 현미경, 적외선 분광법, 고체 핵자기 공명분광법 등을 통하여 물질의 세공 구조, 크기, 입자 모양, 및 세공 벽 구성 물질을 분석하였다. 그리고 약물 분자의 흡착/방출은 자외선/가시광선 분광법을 이용하여 결정하였다. The organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which the intermediate obtained through the synthesis and the organic group modified into the final amidoxime group is modified in the pore wall is composed of low angle X-ray diffraction pattern, transmission electron microscope, nitrogen isothermal adsorption-desorption, scanning electron microscope, The pore structure, size, particle shape, and pore wall constituents of the material were analyzed by infrared spectroscopy, solid nuclear magnetic resonance spectroscopy, and the like. Adsorption / release of drug molecules was determined using ultraviolet / visible spectroscopy.

도 9는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 X-선 회절패턴이다. 디우레일렌말레오니트릴(DUMN)/테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.FIG. 9 is an X-ray diffraction pattern of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are incorporated in different ratios. The ratio of diurenemaleonitrile (DUMN) / tetraethyl orthosilicate (TEOS) is (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40).

이 결과에 따르면, 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 가장 낮은 비율(DUMN/TEOS = 0.05)로 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 전형적인 육방체 구조를 나타내는 (100), (110), (200)의 특정 피크들을 보여준다. 이것은 중간 크기 세공들이 매우 규칙적인 육방체 구조의 배열을 하고 있음을 보여준다. According to these results, the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material containing the diureylenemaleonitrile precursor in the lowest ratio (DUMN / TEOS = 0.05) exhibits a typical hexagonal structure (100), (110), ( Specific peaks of 200). This shows that the mesopores have a very regular hexagonal arrangement.

한편, 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 비율이 DUMN/TEOS = 0.4까지 증가함에 따라 엑스선 회절패턴의 세기가 줄어든다. 이것은 디우레일렌말레오니트릴의 긴 알킬사슬을 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체가 세공벽 내에 혼입됨에 따라 육방체 세공배열의 구조가 점점 붕괴하기 때문이다. DUMN/TEOS의 비가 0.2까지 가질 경우, 잘 배열된 육방체 세공배열구조를 가진다. 이는 도 10의 질소 등온 흡착/탈착 곡선(도 10(c))에서 상대압력(P/Po) 0.5∼0.7의 범위에서 질소 흡착의 급격한 증가를 보이는 현상과 도 12A(b) 투과전자 현미경 사진에서 보여주는 잘 배열된 세공구조에서 보여주듯이 메조포러스 세공구조가 잘 배열되어 있음을 나타낸다. 도 9의 (d)와 (e)의 엑스선 회절패턴에서 보여주듯이 DUMN/TEOS의 비가 0.3과 0.4인 경우의 시료도 메조포러스 세공 구조를 가진다. 다만 DUMN/TEOS의 비가 0.2 이하인 경우보다 세공배열구조의 규칙성이 낮음을 나타낸다.On the other hand, the intensity of the X-ray diffraction pattern decreases as the ratio of the diureylene maleonitrile precursor increases to DUMN / TEOS = 0.4. This is because the structure of the hexagonal pore array gradually collapses as an organic-inorganic hybrid silica precursor having a long alkyl chain of diureylene maleonitrile is incorporated into the pore wall. When the ratio of DUMN / TEOS is up to 0.2, it has a well arranged hexagonal pore array structure. In the nitrogen isothermal adsorption / desorption curve of FIG. 10 (FIG. 10 (c)), it shows a sharp increase in nitrogen adsorption in the range of 0.5 to 0.7 relative pressure (P / Po) and in the transmission electron micrograph of FIG. 12A (b). As shown in the well-arranged pore structure, the mesoporous pore structure is well arranged. As shown in the X-ray diffraction patterns of FIGS. 9 (d) and 9 (e), samples having a DUMN / TEOS ratio of 0.3 and 0.4 also have mesoporous pore structures. However, the regularity of pore array structure is lower than that of DUMN / TEOS ratio is 0.2 or less.

도 10은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 질소 등온 흡/탈착 곡선이다. DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 삽입된 그래프는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공분포도이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a') 0.05 (DUMN-PMO-5), (b') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.FIG. 10 is a nitrogen isothermal adsorption / desorption curve of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are incorporated in different ratios. The ratio of DUMN / TEOS is (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN -PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40). Inset graph shows pore distribution diagram of organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are incorporated in different ratios, and the ratio of DUMN / TEOS is (a ') 0.05 (DUMN-PMO-5, respectively). ), (b ') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d ') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO -40).

DUMN/TEOS의 비가 0.05, 0.1, 및 0.2(즉, 각각 DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, 및 DUMN-PMO-20)인 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질(DUMN-PMOs)의 질소 등온 흡착/탈착 곡선은 상대압력(P/Po) 0.4∼0.7의 범위에서 질소 흡착량의 급격한 증가현상을 보여주는 전형적인 메조포러스 세공구조 물질임을 보여준다. 도 10에 삽입된 세공크기 분포도인 (a'), (b'), 및 (c') 역시 좁은 세공분포도와 특정한 세공크기를 보여준다. DUMN/TEOS의 비가 0.05, 0.1, 및 0.2(즉, 각각 DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, 및 DUMN-PMO-20)인 시료의 세공 크기는 각각 36Å, 27Å, 25Å이다. 표면적은 각각 860㎡/g, 730㎡/g, 631㎡/g이었다. DUMN/TEOS의 비가 0.3(DUMN-PMO-20)과 0.4(DUMN-PMO-20)까지 높아짐에 따라 세공 크기는 각각 16Å, 15Å까지 감소하고, 표면적은 257㎡/g, 126㎡/g까지 감소하였다. 이러한 결과는 세공벽 내에 디우레일렌말레오니트릴 전구체 함량이 증가함에 따라 세공배열의 규칙성이 낮아지기 때문이다.Organics in which diureylenemaleonitrile precursors having a DUMN / TEOS ratio of 0.05, 0.1, and 0.2 (ie, DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, and DUMN-PMO-20, respectively) are incorporated in different proportions. Nitrogen isotherm adsorption / desorption curves of inorganic hybrid mesoporous silica materials (DUMN-PMOs) are typical mesoporous pore-structured materials that show a sharp increase in nitrogen adsorption in the relative pressure (P / P o ) range of 0.4-0.7. Shows. The pore size distributions (a '), (b'), and (c ') inserted in FIG. 10 also show narrow pore distributions and specific pore sizes. The pore sizes of the samples with DUMN / TEOS ratios of 0.05, 0.1, and 0.2 (ie, DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, and DUMN-PMO-20, respectively) are 36 kPa, 27 kPa, and 25 kPa, respectively. The surface areas were 860 m 2 / g, 730 m 2 / g, and 631 m 2 / g, respectively. As the DUMN / TEOS ratio increases to 0.3 (DUMN-PMO-20) and 0.4 (DUMN-PMO-20), the pore size decreases to 16Å and 15Å, respectively, and the surface area decreases to 257㎡ / g and 126㎡ / g. It was. This result is because the regularity of the pore array is lowered as the content of the diureylene maleonitrile precursor in the pore wall increases.

도 11은 DU-PMOs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.11 shows values for structural attributes of DU-PMOs.

디우레일렌말레오니트릴 전구체 함량이 증가함에 따라 세공부피는 0.66㎤/g에서 0.09㎤/g까지 감소하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 합성시 반응물에 가한 디우레일렌말레오니트릴의 양은 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)에 대해 5∼40 mol%까지 사용하였다. 반응 후, 세공벽 내에 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카(DUMN-PMOs) 내에 함유된 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 실제함량은 1.8∼15.2 mol%였다.The pore volume decreased from 0.66 cm 3 / g to 0.09 cm 3 / g with increasing diureylene maleonitrile precursor content. As shown in FIG. 11, the amount of diureylenemaleonitrile added to the reaction during synthesis was used in an amount of 5 to 40 mol% based on tetraethyl orthosilicate (TEOS). After the reaction, the actual content of the diureylene maleonitrile precursor contained in the organic-inorganic hybrid mesoporous silica (DUMN-PMOs) in the pore wall was 1.8 to 15.2 mol%.

도 12는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 투과 전자현미경 사진과 (B) 주사 전자현미경 사진이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.12 are (A) transmission electron micrographs and (B) scanning electron micrographs of organic-inorganic hybrid mesoporous silica materials in which diureylene maleonitrile precursors are mixed at different ratios, and the ratio of DUMN / TEOS is respectively , (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40).

디우레일렌말레오니트릴 전구체의 함량이 DUMN/TEOS = 0.2(DUMN-PMO-20) 이하에서는 육방체 구조의 잘 배열된 세공구조를 보여준다(도 12(A)의 (a)와 (b)). 한편, DUMN/TEOS = 0.4(DUMN-PMO-40)까지 높아짐에 따라 세공배열의 규칙성이 감소한다(도 12(A)의 (c)). 입자의 모양은 DUMN/TEOS의 비가 증가함에 따라 막대모양에서 구형으로 바뀌었다(도 12(B)의 (a) 내지 (c)).Diurene maleonitrile precursor content below DUMN / TEOS = 0.2 (DUMN-PMO-20) shows a well-ordered pore structure of the hexagonal structure (Figs. 12 (A) (a) and (b)). . On the other hand, as the DUMN / TEOS = 0.4 (DUMN-PMO-40) increases, the regularity of the pore array decreases (Fig. 12 (A) (c)). The shape of the particles changed from rod to sphere as the ratio of DUMN / TEOS increased ((a) to (c) in FIG. 12 (B)).

도 13은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 적외선 스펙트라이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 디우레일렌말레오니트릴 유기그룹이 세공벽 내에 혼입됨에 따라 다음과 같은 특징적 피크를 보여준다. FIG. 13 is an infrared spectra of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material in which diureylene maleonitrile precursors are incorporated at different ratios, and the ratio of DUMN / TEOS is (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), respectively. (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), and (e) 0.4 (DUMN-PMO-40). As the diureylene maleonitrile organic group is incorporated into the pore wall, the following characteristic peaks are shown.

C-H (2942 ㎝-1, 2892 ㎝-1), CN (2243 ㎝-1, 1461 ㎝-1), C=O (1704 ㎝-1), N-H (1626 ㎝-1), C=C (1571 ㎝-1), Si-O-Si (1076 ㎝-1, 789 ㎝-1, 460 ㎝-1), Si-OH (955 ㎝-1)CH (2942 cm -1 , 2892 cm -1 ), CN (2243 cm -1 , 1461 cm -1 ), C = O (1704 cm -1 ), NH (1626 cm -1 ), C = C (1571 cm -1 ), Si-O-Si (1076 cm -1, 789 cm -1 , 460 cm -1 ), Si-OH (955 cm -1 )

이 결과는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 세공벽 내에 성공적으로 혼입되었음을 나타낸다. This result indicates that the diureylene maleonitrile precursor has been successfully incorporated into the pore wall.

도 14는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질(DUMN-PMO-40)의 (a) 29Si (a)와 (b) 13C의 고체 핵자기공명 스펙트라이다.14 is a solid nuclear magnetic resonance spectra of (a) 29 Si (a) and (b) 13 C of an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material (DUMN-PMO-40).

도 14(a)의 29Si MAS NMR 스펙트라는 실리카에 의해 나타나는 Qn 종(Qn = Si(OSi)n(OH)4-n, n = 2-4) (Q4: -109.5 ppm, Q3: -99.1 ppm, Q2: -89.2 ppm)과 유기그룹이 포함된 유기-무기 하이브리드 전구체에 의해 나타나는 Tm 종(Tm = RSi(OSi)m(OEt)3-m, m = 2, 3) (T2: -75 ppm, T3: -40 ppm)을 보여준다. 그리고 13C MAS NMR 스펙트라는, 도 13(b)에서 보여주는 바와 같이, 11.2 ppm, 25 ppm, 45.2 ppm, 60.2 ppm, 162.0 ppm, 및 126 ppm에서 특징적인 피크들을 보여준다. 이 결과 또한 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 세공벽 내에 성공적으로 혼입되었음을 나타낸다.Q n species (Q n) represented by silica of 29 Si MAS NMR spectra of FIG. 14 (a) = Si (OSi) n (OH) 4-n , n = 2-4) (Q 4 : -109.5 ppm, Q 3 : -99.1 ppm, Q 2 : -89.2 ppm) and organic-inorganic with organic groups T m species (T m = RSi (OSi) m (OEt) 3-m , m = 2, 3) (T 2 : -75 ppm, T 3 : -40 ppm) exhibited by the hybrid precursors are shown. And 13 C MAS NMR spectra show characteristic peaks at 11.2 ppm, 25 ppm, 45.2 ppm, 60.2 ppm, 162.0 ppm, and 126 ppm, as shown in FIG. 13 (b). This result also indicates that the diureylenemaleonitrile precursor was successfully incorporated into the pore wall.

도 15는 (a) DUMN-PMO-5와 (b) DUMN-PMO-40의 열중량 분석곡선이다.15 is a thermogravimetric analysis curve of (a) DUMN-PMO-5 and (b) DUMN-PMO-40.

100℃ 이하에서 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40에 대해 각각 3%와 7%의 무게 감소를 보인다. 이것은 시료 내에 포함된 에탄올이나 물의 탈착에 기인한다. 100℃∼270℃ 범위에서 약 2%의 무게 감소는 시료 내에 남아 있는 주형의 분해 때문이다. 270℃∼800℃ 범위에서 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40에 대한 각각 약 17%과 26% 무게 감소는 세공벽 내에 포함된 기능성 유기그룹(가교된 디우레일렌말레오니트릴 그룹)의 열분해 때문이다.Below 100 ° C, weight loss of 3% and 7% is shown for DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-40, respectively. This is due to the desorption of ethanol or water contained in the sample. The weight loss of about 2% in the range of 100 ° C. to 270 ° C. is due to the decomposition of the mold remaining in the sample. About 17% and 26% weight reductions for DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-40, respectively, in the range of 270 ° C to 800 ° C, were achieved by the functional organic groups (crosslinked diureylenemaleonitrile groups) contained in the pore walls. It is due to pyrolysis.

이상의 엑스선 회절 패턴, 질소 등온 흡착/탈착 결과, 투과전자현미경 사진, 주사전자현미경 사진, 적외선 분광법 분석결과, 29Si과 13C 고체 핵자기 공명 결과, 그리고 열중량 분석 결과로부터 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 세공벽 내에 가교된 디우레일렌말레오니트릴 그룹이 잘 결합되었다는 것을 확인하였다.Organic-inorganic hybrid mesoporous from X-ray diffraction patterns, nitrogen isothermal adsorption / desorption results, transmission electron micrographs, scanning electron micrographs, infrared spectroscopy results, 29 Si and 13 C solid-state magnetic resonance results, and thermogravimetric analysis It was confirmed that the crosslinked diureylene maleonitrile group was well bonded in the silica pore wall.

도 16은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 엑스선 회절패턴이다.FIG. 16 shows X-ray diffraction patterns of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 in which amidoxime groups are modified with respect to DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-20, respectively.

두 시료 모두 좁은 피크 너비와 잘 분리된 100, 110, 200 피크들을 보여주는 것으로 보아 아미독심 개질 후에도 두 시료는 잘 배열된 육방체 구조의 세공배열이 잘 유지됨을 보여준다.Both samples showed narrow peak widths and well separated 100, 110, and 200 peaks, indicating that the two samples maintained well pore arrangements in well-arranged hexagonal structures even after amidoxime modification.

도 17은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 질소 등온 흡/탈착 곡선이고, 도 18은 DU-PMAs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.FIG. 17 is nitrogen isotherm adsorption / desorption curves of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 with modified amidoxime groups for DUMN-PMO-5 and DUMN-PMO-20, respectively. FIG. 18 is a structural diagram of DU-PMAs. Show the value of an attribute.

DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 세공크기 각각 25Å, 21Å이고, 표면적은 560㎡/g, 470㎡/g 이다. 그리고 DU-PMA-5와 DU-PMA-20 내에 아미독심기가 개질된 유기그룹의 함량은 각각 2.4mol%와 10.9mol% 이다. 개질된 유기그룹의 함량이 증가함에 따라 세공부피는 0.56㎤/g에서 0.48㎤/g로 줄어들었다.The pore sizes of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 are 25 kPa and 21 kPa, respectively, and the surface areas are 560 m 2 / g and 470 m 2 / g. The contents of the organic group in which the amidoxime group was modified in DU-PMA-5 and DU-PMA-20 were 2.4 mol% and 10.9 mol%, respectively. As the content of the modified organic group increased, the pore volume decreased from 0.56 cm 3 / g to 0.48 cm 3 / g.

도 19는 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 적외선 스펙트라이다.19 is an infrared spectra of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 modified amidoxime groups.

아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 DU-PMA-5와 DU-PMA-20는 다음과 같은 특징적 피크를 보여준다.The DU-PMA-5 and DU-PMA-20 of the amidoxime-modified organic-inorganic hybrid mesoporous silica material show the following characteristic peaks.

C-H (2948 ㎝-1, 2895 ㎝-1), CN (1463 ㎝-1), C=O (1707 ㎝-1), N-H (1628 ㎝-1), N-O (802 ㎝-1), Si-OH (951 ㎝-1)CH (2948 cm -1 , 2895 cm -1 ), CN (1463 cm -1 ), C = O (1707 cm -1 ), NH (1628 cm -1 ), NO (802 cm -1 ), Si-OH (951 cm -1 )

이상과 같이, 엑스선 회절 패턴, 질소 등온 흡/탈착 곡선, 적외선 분광법 분석결과로부터 아미독심기가 잘 개질 되었음을 확인하였다. As described above, it was confirmed that the amidoxime group was well modified from the X-ray diffraction pattern, nitrogen isothermal adsorption / desorption curve, and infrared spectroscopy analysis.

도 20은 (a, c) DU-PMA-5와 (b, d) DU-PMA-20의 37℃에서 다른 방출시간과 다른 산도에 대해 (a, b) IBU와 (c, d) 5-FU의 방출량을 보여주는 그래프이다.20 shows (a, b) IBU and (c, d) 5- for different release times and different pHs at 37 ° C. of (a, c) DU-PMA-5 and (b, d) DU-PMA-20. A graph showing the amount of FU released.

DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 IBU를 혼입한 후 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 약물 방출은 도 20의 (a)와 (b)와 같다. pH=6.0에서 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 약물 방출 거동은 비슷하다. 다만, DU-PMA-5가 DU-PMA-20보다 약간 빠른 약물 방출 거동을 보여준다. 한편, pH=7.4와 9.0에서는 초기 2시간 내에서 pH=6.0의 경우보다 약간 빠른 약물 방출 거동을 보여준다. 그리고 다른 방출시간과 함께 조절된 약물 방출량을 보여준다.The drug release of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material modified with amidoxime group after incorporating IBU into DU-PMA-5 and DU-PMA-20 is shown in FIGS. 20A and 20B. The drug release behavior of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 is similar at pH = 6.0. However, DU-PMA-5 shows slightly faster drug release behavior than DU-PMA-20. On the other hand, pH = 7.4 and 9.0 showed slightly faster drug release behavior in the initial 2 hours than pH = 6.0. And controlled drug release with different release times.

pH=6.0에서 아미독심기를 포함하는 기능성 유기그룹 내에 아민/이민 그룹은 양이온 성격을 띤다. 따라서 IBU 분자내 카르복실 그룹(COOH)과 강한 인력이 작용한다. 그러므로 IBU의 방출되는 양이 pH=7.4 또는 9.0의 경우보다 적다. 특히 pH=9.0에서는 아미독심기를 포함하는 기능성 유기그룹 내에 옥심그룹 (-C=N-OH)이 음이온 (-C=N-O-) 성격을 가지고 IBU분자 내의 카르복실 그룹 (COOH)은 -COO- 이온으로 되어 서로 반발력이 작용한다. 따라서 pH가 6.0에서 9.0으로 증가함에 따라 IBU 방출량이 증가한다.At pH = 6.0 the amine / imine group in the functional organic group containing the amidoxime group is cationic. Therefore, the strong attraction force acts with the carboxyl group (COOH) in the IBU molecule. Therefore, the amount of IBU released is less than with pH = 7.4 or 9.0. In particular pH = oxime group in a functional organic group containing an amino doksim In 9.0 (-C = N-OH) anion (-C = NO -) have the nature of the carboxylic group (COOH) in the molecules IBU is -COO - ion Repulsive forces act on each other. Thus, as the pH increases from 6.0 to 9.0, IBU emissions increase.

DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 5-FU를 혼입 후 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 약물방출은 도 20의 (c) 및 (d)와 같다.After incorporation of 5-FU into DU-PMA-5 and DU-PMA-20, drug release of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material having modified amidoxime groups is shown in FIGS. 20 (c) and (d).

다른 산도(pH=6.0, 7.4, 9.0) 하에서 약물 방출의 거동은 IBU 방출에 대한 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 거동과 유사하다. 역시 산도가 낮은 pH=6에서는 기능성 유기그룹 내에 아민/이민 그룹은 양이온 성격을 띤다. 따라서 5-FU와 강한 인력이 작용한다. 반면, 산도가 9.0까지 높아짐에 따라 음이온 성격을 가지는 옥심그룹 (-C=N-O-)과 5-FU 분자간 반발력이 작용하여 방출량이 증가한다.The behavior of drug release under different pH (pH = 6.0, 7.4, 9.0) is similar to that of DU-PMA-5 and DU-PMA-20 for IBU release. At pH = 6, which is also low in acidity, the amine / imine group in the functional organic group is cationic. Therefore, 5-FU and a strong attraction force. On the other hand, the pH is an oxime group having a anionic character with increasing to 9.0 (-C = NO -) by this with the 5-FU intermolecular repulsive force acts to increase the discharge amount.

그리고 소수성 성격을 가지는 IBU 분자는 친수성 성격을 가지는 5-FU보다 많은 양이 아미독심기가 개질된 DU-PMAs 세공 내에 흡착된다(도 18 참조). 그리고 많은 양이 아미독심기가 개질된 DU-PMA가 더 많은 양의 IBU와 5-FU분자를 흡착한다.And the hydrophobic IBU molecule is adsorbed in the pores of the DU-PMAs modified with amidoxime group than 5-FU having a hydrophilic character (see Fig. 18). And DU-PMA, in which a large amount of amidosimyl group is modified, adsorbs a larger amount of IBU and 5-FU molecules.

DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 대한 IBU와 5-FU의 흡착량은 각각 16.8wt%, 28.0wt% 그리고 12.2wt%, 19.7wt%였다.The adsorption amounts of IBU and 5-FU on DU-PMA-5 and DU-PMA-20 were 16.8 wt%, 28.0 wt%, 12.2 wt% and 19.7 wt%, respectively.

결론적으로, 새로운 가교된 기능성 유기그룹(가교된 아미독심기)를 세공벽 내에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질을 합성하였다. 그리고 IBU, 5-FU와 같은 약물 분자를 세공 내에 흡착 후 약물 분자의 조절된 방출결과를 확인하였다.
In conclusion, an organic-inorganic hybrid mesoporous silica material having a new crosslinked functional organic group (crosslinked amidoxime group) in the pore wall was synthesized. And after adsorbing drug molecules such as IBU, 5-FU in the pores confirmed the controlled release of drug molecules.

이상에서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 중심으로 설명하였지만, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 실시 예에 국한되어서는 안 되며, 이하에 서술되는 특허청구범위에 의해 결정되어야 한다.Although the above has been described with reference to a preferred embodiment of the present invention, various changes and modifications can be made without departing from the technical spirit of the present invention. Therefore, the scope of the present invention should not be limited to the above embodiments, but should be determined by the claims described below.

Claims (7)

디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물을 아세토 니트릴을 사용하여 생성되고 하기의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체.
Figure pat00002
An organic-inorganic hybrid silica precursor, wherein a silane compound in which a diaminomaleonitrile and a cyano group are functionalized is produced using acetonitrile and has the following formula.
Figure pat00002
 청구항 1에 있어서,
상기 실란 화합물은 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란인 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체.The method according to claim 1,
The silane compound is 3-isocyanatopropyltriethoxysilane, characterized in that the organic-inorganic hybrid silica precursor. 청구항 1의 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체와 알콕시 실리카 원(source)을 세공벽 구성물질로 사용하고 유기물의 구조형성 주형으로 사용하여 자기 조립 방법과 수화열 반응을 거쳐서 제조되는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질.Organic-inorganic hybrid using the organic-inorganic hybrid silica precursor and alkoxy silica source of claim 1 as a pore wall component and as a structure forming template of the organic material through a self-assembly method and a hydration heat reaction Mesoporous silica material. 청구항 3에 있어서,
상기 세공벽 내에 가교된 디우레닐렌말레오니트릴기를 히드록시아민을 이용하여 아미독심기로 개질하는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질.The method according to claim 3,
An organic-inorganic hybrid mesoporous silica material, characterized in that the diurenylenemaleonitrile group crosslinked in the pore wall is modified with an amidoxime group using hydroxyamine. 디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물을 아세토 니트릴을 사용하여 가교된 디우레일렌말레오니트릴(diureylenemaleonitrile)기를 포함하는 실리카 전구체와 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)를 실리카 원으로 생성된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 히드록시아민(hydroxyamine)을 이용하여 상기 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하여 약물의 조절된 흡착/방출 능력을 갖도록 한 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 흡착제.A silica precursor containing a diureylenemaleonitrile group crosslinked using acetonitrile and a tetraethyl orthosilicate as a silica source are produced from a silane compound functionalized with diaminomaleonitrile and a cyano group. The organic-inorganic hybrid mesoporous silica material was modified to have a controlled adsorption / release capability of the drug by modifying the pore surface of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material with amidoxime using hydroxyamine. Organic-inorganic hybrid adsorbent. 청구항 5에 있어서,
상기 흡착/방출에 이용한 약물 분자는 아이부프로펜(IBU)과 5-FU인 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 흡착제.The method according to claim 5,
Drug molecules used for the adsorption / release are ibuprofen (IBU) and 5-FU organic-inorganic hybrid adsorbent, characterized in that. 디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물을 아세토 니트릴을 사용하여 가교된 디우레일렌말레오니트릴(diureylenemaleonitrile)기를 포함하는 실리카 전구체(DUMN)를 생성하는 단계;
유기물의 구조형성 주형과 상기 실리카 전구체(DUMN) 및 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)를 혼합하여 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카/주형 복합체를 생성하는 단계;
상기 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카/주형 복합체에서 주형을 제거하는 단계; 및
상기 주형이 제거되고 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물의 조절된 흡착/방출 능력을 갖는 유기-무기 하이브리드 흡착제의 제조방법.

Producing a silica precursor (DUMN) comprising a diureylenemaleonitrile group crosslinked with acetonitrile using a silane compound functionalized with diaminomaleonitrile and a cyano group;
Mixing a structure-forming mold of an organic material with the silica precursor (DUMN) and tetraethyl orthosilicate (TEOS) to produce a silica / template composite comprising a crosslinked diureylenemaleonitrile group;
Removing a mold from the silica / template composite comprising the crosslinked diureylene maleonitrile group; And
Modifying the pore surface of the organic-inorganic hybrid mesoporous silica material comprising the cross-linked diureylenemaleononitrile group with an amidoxime group, thereby controlling the controlled adsorption / release capability of the drug. Method for producing an organic-inorganic hybrid adsorbent having.

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