KR20130076549A - 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후의 유착 방지 기능이 뛰어난 수술용 메쉬 복합체 및 이의 효율적인 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 이후 유착방지 기능을 하는 유착방지층은 체내에서 신속하게 흡수 및 배설되고, 메쉬는 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다.

Description

유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법{Surgical mesh composite with anti-adhesion property and method for producing the same}

본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후의 유착 방지 기능이 뛰어난 수술용 메쉬 복합체 및 이의 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.

탈장 수술시에 메쉬를 사용하여 시행하는 무긴장 수술법(Lichtenstein IL, The tension-free hernioplasty, Am J Surg 1989; 157; 188-193)은 재발률이 낮고, 수술 시간이 짧으며, 상처의 회복 시간이 빨라서 환자가 일상 생활에 신속히 복귀할 수 있게 하는 장점이 있다. 따라서 일반적으로 메쉬를 사용하는 무긴장 수술법은 탈장 치료의 유용한 방법으로 받아들여지고 있다.

탈장 수술에 사용되는 메쉬는 수 년 동안 화학적 및 물리적 물성을 유지함으로써 복막을 강화시켜야 하는 특성을 가져야 하기 때문에, 그 재료로서 폴리프로필렌 또는 PET 등의 생체 내 비흡수성 고분자들이 섬유화된 형태로 된 것이 많이 사용되고 있다.

한편, 탈장 수술과 같은 외과 수술 이후나 염증, 창상, 마찰 등에 의한 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고하여, 이에 의해 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 결합되는 유착이 발생한다. 수술 후 그 부위의 상처가 다른 조직에 유착되면 통증, 장폐색, 불임 등을 유발할 수 있으며, 장기 또는 조직의 기능 장애를 초래하여 경우에 따라서 유착 박리를 위한 재수술이 필요한 경우도 있다. 미국의 통계 자료에 의하면, 수술 후 유착에 의하여 소장폐색이 49% 내지 74%, 불임이 15% 내지 20%, 만성 골반증이 20% 내지 50%, 후속 수술 시 장 천공이 19% 정도에 이르는 것으로 알려져 있다.

이러한 유착을 방지하는 방법 중의 하나로 유착방지제를 제조하여 수술시 삽입하는 방법을 사용하고 있다. 크게 젤형을 포함하는 용액 형태와, 필름, 부직포 및 스폰지형 등을 포함하는 막 형태의 두 가지 형태의 유착 방지제가 사용되고 있다. 유착 방지제에 사용되는 재료는 생체 내에서 상처가 치유되는 기간 동안 치유에 불리한 영향 없는 물리적 방지막(barrier) 역할을 해주고, 이후에는 분해되는 것이 좋다. 또한 재료 자체의 독성이 없을 뿐만 아니라 분해 대사를 통한 배출 물질 역시 인체에 무해하여야 한다.

이러한 유착방지제로 사용될 수 있는 재료로는 비흡수성 물질인 연신된 폴리테트라플루오로에틸렌(expanded poly tetrafluoroethylene, ePTFE), 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA) 등이 사용될 수 있다. 또한 흡수성 물질도 사용될 수 있는데, 폴리사카라이드류와 단백질류의 생체유래 천연 고분자, 비생체유래 천연 고분자, 수용성 합성 고분자 등이 있다. 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, ORC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxyl methyl cellulose, SCMC), 덱스트란 황산염(dextran sulfate), 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate, HA), 콘드로이틴 황산염(chondroitin sulfate, CS), 폴록사머(poloxamer), PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), PLGA(poly lactic-co-glycolic acid), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 피브린(fibrin) 등이 사용 가능한 것으로 알려져 있다. 상기 재료들은 단독으로 사용될 수 있으며, 특정한 구조를 이루어 함께 사용될 수도 있다. 또한 상기 유착 방지제 재료들은 수술용 메쉬에 유착 방지 기능을 부여하기 위해서 사용될 수 있다.

따라서 무긴장 탈장 수술 후 유착의 발생을 막기 위해, 탈장 수술용 메쉬는 본래의 메쉬 기능뿐만 아니라 유착 방지 기능도 포함된 메쉬 복합체 형태의 제품이 많이 개발되고 있다.

이러한 제품으로는 폴리프로필렌 모노필라멘트를 편물 형태의 메쉬로 만든 후 산화재생셀룰로오스(ORC)를 복합시킨 복합체가 제시된 바 있으며, ORC 외에도 비흡수성 물질인 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)나 ePTFE와 같은 물질을 폴리프로필렌 메쉬에 접착시킨 복합체도 제공된 바 있다. 또한 폴리프로필렌과 ORC를 각각 편물 형태로 직조한 후, 이들을 흡수성 고분자인 폴리다이옥산을 접착제로 하여 열 압착하여 제조된 탈장용 메쉬 복합체도 제시되고 있다. 이러한 복합체에 사용되는 ORC는 직물 형태로 제조되어 굴곡이 심한 장기나 조직에 대한 밀착성이 좋다고 알려져 있으나, 생체를 구성하는 성분은 아니기 때문에 생체 적합성이 낮은 단점이 있다. 또한 공극의 크기가 매우 크기 때문에 여러 가지 세포, 혈액 단백질 등의 투과가 쉽게 일어날 수 있어서 분리막으로서의 효율이 낮은 문제가 있다. 한편 ePTFE 등의 비흡수성 물질은 유착 방지막(barrier)의 형성에는 매우 좋은 효과를 보일 수 있으나, 생분해성을 가지지 않아 수술 부위와 조직 사이의 염증을 유발할 수 있다는 단점이 있다.

그리고 폴리프로필렌이나 PET와 같은 비흡수성 물질을 편물 형태로 제조한 후, 이를 수용성 카르보디이미드 반응으로 형성된 히알루론산 또는 CMC 수화젤과 접착제로 접착시킨 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 또한 폴리프로필렌 모노필라멘트의 편물과 히아루론산/CMC 혼합물을 폴리글리콜산 멀티필라멘트로 접합시킨 후, 다시 광중합을 하여 형성되는 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 이렇게 광중합된 히아루론산/CMC는 체내에서 수화젤을 형성하여 유착 방지 장벽을 형성하게 된다. 하지만 유착 방지제로서 사용되는 히알루론산은 생체 구성 성분의 하나로서 생체 적합성은 우수하나, 쉽게 분해되고 반감기가 1~3일 정도로 비교적 짧아서 유착 방지에 필요한 시간 동안 체내에 머물기 어려워서 유착방지 역할에 제약이 있다는 문제점이 있다.

또한, 폴리에스테르/콜라겐 필름으로 된 2중 구조의 메쉬 복합체도 제시되어 있으나, 콜라겐은 동물 유래 물질로서 면역거부 반응이 나타나거나 동물성 병원균이나 바이러스에 노출될 우려가 있다.

그리고 생체 유래 고분자인 헤파린이나 콜라겐 또는 젤라틴을 전기 방사하여 웹을 제조한 후, 다시 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드의 공중합체를 전기 방사한 2층 구조를 갖는 복합체도 개발되어 있다. 이는 나노 방사로 제조되기 때문에 유연성, 조작성 등이 우수한 장점은 있으나, 전기방사시 사용된 강한 유기용매 잔류량의 제어가 쉽지 않고, 적절한 물리적 강도를 발현하기 어려우며 또한 생산성에 있어서도 문제가 발생할 수 있다.

게다가 지금까지 살펴본 종래 기술들의 상당수는 메쉬와 유착 방지제를 접착하기 위해 별도의 재료를 접착제로서 사용하고 있다. 이는 생체 적합성 측면에서 불리할 뿐만 아니라, 3가지 이상의 층을 별도로 제조하고 또 이들을 동시에 접착해야 하므로 효율적인 제조 방법이라고 할 수 없으며 제조원가 및 생산성 측면에서 많은 문제점을 노출할 수 있다.

이상의 종래 기술들에서 알 수 있듯이, 탈장 수술시 유착 방지 기능을 발현하는 메쉬 복합체는 요구되는 여러 가지 조건들이 있으나, 현재까지 이에 대한 연구 성과 및 제품화가 미진하다고 볼 수 있다. 따라서 이상적이고 효과적인 유착 방지용 메쉬 복합체 및 그 제조 방법의 개발이 요구되는 실정이다.

이에 본 발명은 생체 적합성, 유착방지 효율, 생분해성, 유연성 및 형태 안정성 등이 현저히 개선된 수술용 메쉬 복합체 및, 상기 수술용 메쉬 복합체를 매우 경제적이며 우수한 효율로 제조 가능한 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

이에 본 발명의 일 구현예는, 수술용 메쉬층; 및

수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 유착방지층을 포함하며,

상기 수술용 메쉬층 및 상기 유착방지층은 접착제 없이 접착되어 있는 것인,

유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.

또한 본 발명의 다른 일 구현예는, a) 수술용 메쉬층을 준비하는 단계;

b) 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합용액을 제조하는 단계; 및

c) 상기 제조된 혼합용액에 상기 수술용 메쉬층을 침지하고 칼슘용액을 첨가하여, 수용성 알긴산염과 칼슘이온간의 세미-IPN 가교를 통한 유착방지층의 제조 및 상기 유착방지층과 상기 수술용 메쉬층의 접착을 동시에 수행하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 구체적인 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조 방법에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명자들이 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조함에 있어서, 다양한 종류의 메쉬에 유착방지층을 매우 효율적이며 경제적으로 접착할 수 있는 방법을 연구한 결과, 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 포함하고 세미-IPN(semi-interpenetrating network)구조를 갖는 유착방지층을 제조함과 동시에, 상기 제조되는 유착방지층과 수술용 메쉬층에의 접착을 동시에 수행함으로써, 제조시간이 현저히 단축될 뿐 아니라 별도의 접착제를 사용하지 않고도 유연성과 형태 안전성이 우수하여 시술시 조작이 용이하고 수술 후 복압을 견딜 수 있는 물리적 강도 및 생체 적합성이 충분하며, 상처 치유기간 동안 뛰어난 유착방지 효율을 보이는 우수한 수술용 메쉬 복합체를 제조할 수 있으며, 또한 상기 공정은 메쉬 복합체의 제조 원가를 매우 절감할 수 있고 생산성을 현저히 향상시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에 있어서, “수술용 메쉬 복합체”는 “수술용 메쉬와 유착방지층이 접착된 구조체”를 의미하며, 상기 구조체는 바람직하게는 2층 구조를 갖는 것일 수 있다.

상기 수술용 메쉬는 특별히 제한되지 않으며, 수술에서 통상적으로 사용되는 모든 종류의 메쉬일 수 있다. 예컨대, 본 발명자들의 한국등록특허 제10-0673596호, 제10-0729415호, 제10-0946338호, 및 제10-0970738호에 따라 제조된 것일 수 있다.

일반적으로 수술용 메쉬는 환편 내지는 경편과 같은 편물 형태의 다공성 메쉬 구조로 되어 있어, 외과 수술에 사용하기 용이한 충분한 유연성과 체내의 압력에 견딜 수 있는 물리적 강도가 부여되어 있으며, 수술 후 메쉬 구조로 인해 세포 증식이 용이하여 조직 및 장기에 대한 부착성이 우수하다.

상술한 구현예에 있어서, 상기 수술용 메쉬는 i) 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트를 포함하는 메쉬, ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 모노필라멘트를 포함하는 메쉬, iii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 단순 혼방된 모노 또는 멀티필라멘트를 포함하는 메쉬로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

상기 비흡수성 고분자로서는 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 프로필렌과 에틸렌의 공중합체와 같은 폴리올레핀; 열가소성 포화폴리에스터; 나일론 6, 나일론 66 등과 같은 폴리아마이드(polyamides); 폴리우레탄; 폴리비닐리덴; 및 플루오라이드와 같은 플루오로폴리머 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자가 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리프로필렌, 열가소성 포화폴리에스터 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

한편, 상기 흡수성 고분자로서는 바람직하게는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드(polyanhydride) 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자의 1종을 포함하는 단일중합체, 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체 등이 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid) 및 카프로락톤(ε-caprolactone) 중에서 선택된 단일 중합체 또는 공중합체가 사용될 수 있다.

바람직하게는, 상기 메쉬는 ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 형태의 모노필라멘트를 포함하는 메쉬가 될 수 있다. 복합 방사에 의한 모노필라멘트는 구조적으로 해도형(sea/islands type), 세그멘티드 파이형(segmented pie type), 사이드-바이-사이드형(side-by-side type), 시쓰/코어형(sheath/core type) 등으로 나누어지며, 바람직한 형태는 세그멘티드 파이형 단면을 갖는 것이다.

세그멘티드 파이형의 경우, 흡수성 물질과 비흡수성 물질이 섬유의 표면에 고르게 위치하여 흡수성 물질 주위에 형성되는 지방조직(fat tissue)과 비흡수성 물질 주위에 나타내는 결체조직(connective tissue)의 적절한 조합으로 인해 복막의 유동성을 확보하면서 메쉬와 조직과의 부착 능력을 향상시킬 수 있다. 또한, 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 물질이 흡수성 물질에 싸여 있는 복합사(sea/islands type, sheath/core type) 형태와는 달리, 초기부터 조직과 결합하여, 시술 초기부터 메쉬와 조직과의 단단한 부착을 유도할 수 있는 장점이 있다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 수술용 메쉬에 사용된 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 길이 방향으로 복합 방사되어, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자가 번갈아 위치하는 세그멘티드 파이형태의 단면을 갖는 것으로, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 의해 각각의 성분이 분리되고, 흡수성 고분자는 연결된 형태를 갖는 것이 바람직하며, 3~10개의 세그멘트(segment), 바람직하게는 3~6개의 세그멘트를 가지는 것일 수 있다. 이러한 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 초기의 분해 전에는 모노필라멘트 형태를 띠지만, 일정 시간이 경과하여 흡수성 고분자가 분해되면, 비흡수성 고분자가 각각 멀티필라멘트처럼 가닥으로 분리되어 유연성을 나타내게 된다. 따라서 기존의 비흡수성 성분만을 원료로 하는 메쉬 제품 또는 부분 흡수성 메쉬 제품에 비해 전체적으로 초기 및 잔류 물질의 양을 낮추면서도 생체적합성 및 유연성을 향상시킨 메쉬가 제공될 수 있다.

복합방사 및 이에 따른 세그멘티드 파이형 모노필라멘트의 제조는 특별히 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법을 통하여 이루어질 수 있으며, 예컨대 두 대의 압출기를 이용하여 고분자를 용융시킨 후 각각의 정량 펌프를 통해 원하는 양만큼 토출시켜 각 성분의 함량비를 조절할 수 있으며, 토출된 용융 고분자는 복합방사 블록을 통해 각각 한 가닥의 실로 복합방사될 수 있다.

상기 흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%, 비흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%인 것이 좋다. 이는 흡수성 고분자의 함량이 30 부피% 미만인 경우에는 방사했을 때 흡수성 고분자의 부피가 너무 낮아 비흡수성 고분자를 분리시키지 못하고 오히려 비흡수성 고분자가 연결된 형태로 제조될 수 있으며, 반대로 비흡수성 고분자가 30 부피% 미만인 경우에는, 분해 후 잔류하는 비흡수성 성분의 섬유가 너무 적어 최소한의 강도를 유지하기 어렵고, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 싸여있는 해도형으로 제조되는 문제점이 발생하기 때문이다. 더욱 바람직하게는, 흡수성 고분자의 함량이 40 내지 60 부피%, 비흡수성의 함량이 40 내지 60 부피%인 것이 좋다.

한편, 수술시 메쉬를 쉽게 구별하고 메쉬의 크기를 용이하게 가늠할 수 있게 한, 염색된 섬유로 제조된 일정 간격으로 염색된 메쉬를 사용할 수 있다. 이 때 가능한 한 체내에 염료가 잔존되지 않도록 흡수성 고분자 부분만 염색된 것이 바람직하다. 염료로는 통상 봉합사의 제조에 사용되는 D&C violet No.2, D&C Green No.6, FD&C Blue No.2 등을 사용할 수 있다.

상술한 메쉬는 기본적으로 다양한 형태의 조직으로 제조될 수 있으나, 네트(Net) 구조인 사각, 육각, 그물망 모양 등이 바람직하며, 메쉬의 밀도는 경편기의 바늘간격 기준으로 8 내지 20 gauges/inch인 것이 바람직하다. 본 발명의 메쉬의 구멍크기는 0.1 내지 4.0 mm, 바람직하게는 0.2 내지 3.0 mm이며, 두께는 200 내지 800㎛, 바람직하게는 500 내지 700 ㎛인 것이 좋으며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 20 내지 99 %인 것이 바람직하다.

또한, 상기 수술용 메쉬는 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 10 내지 90 중량부로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 유착방지층은 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 포함하는 것으로서, 바람직하게는 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온과 선택적으로 가교화된 세미-IPN(semi-interpenetrating network)구조를 가지는 것일 수 있다. 또한 바람직하게는 필름 형태로 제조될 수 있다.

세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조란 두 가지의 고분자 성분 중 한 성분에는 영향이 없이 한가지 고분자만을 선택적으로 가교화한 구조를 의미하며, 두 가지 성분의 고분자가 다른 성분에는 영향을 주지 않고 각각 가교되어 있는 구조체를 IPN(interpenetrating network) 구조라 한다.

상세하게는 상기 유착방지층은 수용성 알긴산염 용액과 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose, SCMC) 용액을 혼합하거나 또는 상기 수용성 알긴산염 및 SCMC를 분말상태로 혼합 및 용매에 용해시켜 혼합용액을 제조한 후, 칼슘 용액으로 알긴산염 성분만을 선택적으로 가교화한 세미-IPN 조성을 가지며, 외과적 수술에 사용되는 수술용 메쉬에 접착되어 유착을 방지하는 것을 목적으로 한다. 상기와 같이 제조된 유착방지층은 유연성이 높아 취급이 용이하고 복강 내에서의 형태 유지 능력을 최대로 발휘할 수 있으며, 효율적인 생산이 가능하다는 장점이 있다.

또한 이처럼 유착방지층의 제조시 수용성 알긴산염과 SCMC의 두 가지 고분자를 혼합하여 수용액으로 제조한 후 칼슘 이온으로 알긴산염만을 선택적으로 가교화하면 상처 치유에 필요한 기간 동안 복강 내에서의 형태 유지율을 가지면서 또한 CMC에 의한 유연성으로 시술 편의성을 최대화할 수 있으며, 특히 이때의 가교화 조건은 화학결합이 아닌 금속이온과의 이온결합에 의한 물리적 가교이므로 생체 내에서의 특정한 부작용을 우려할 필요가 없다.

알긴산 나트륨(sodium alginate, SA)은 가격이 저렴할 뿐만 아니라 2가의 금속이온(특히 칼슘이온)에 의하여 가교화될 경우 매우 단단한 구조의 하이드로겔을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이른바, “에그-박스(egg-box)” 모델이라고도 하는 이 겔의 형태는 칼슘이온이 알긴산염의 카르복시 말단기와 건너편 알긴산염의 카르복시 말단기 사이에 계란처럼 들어가 있는 형상을 말한다(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, 1993, p.116). 칼슘이온과 알긴산염과의 결합력은 대단히 강력하여, 일반적으로 칼슘이온과의 결합력이 매우 강한 킬레이트 제제나 고농도의 마그네슘이온 혹은 나트륨이온이 존재하지 않는 한 칼슘-알긴산염 겔의 구조는 잘 깨어지지 않는 것으로 알려져 있다. 이렇게 금속이온에 의하여 가교화된 알긴산염은 생체 내 형태유지율이 높아져 유착방지층으로서의 기능을 효과적으로 발휘할 수 있다.

그런데 상기에서 언급한 에그-박스 구조를 갖는 견고한 하이드로겔을 건조시킨 SA-Ca^{2 +} 필름의 경우 습윤 상태에서의 유연성은 SCMC와의 세미-IPN 필름과 유사한 범위의 값을 나타내지만 건조 상태에서의 유연성은 매우 낮은 값을 보인다(표 4 참조). 이러한 결과는 필름의 수화(hydration) 때문에 습윤 유연성은 상당히 존재하지만, 필름이 건조되었을 경우 상기한 바와 같이 에그-박스 구조의 하이드로겔이 지나치게 견고하여 유연성이 부족하기 때문이라고 할 수 있다.

이러한 유연성 감소를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose, SCMC)를 도입하였다. SCMC는 셀룰로오스 유도체의 한 종류로서 셀룰로오스 단위체에 일정한 양의 카르복시 말단기를 도입한 생체고분자이며, 값이 싸고 구하기가 용이하다. 또한, 수용액으로 제조하여 박막을 성형할 경우 안정된 필름의 구조물로 쉽게 제조할 수 있으며, 상기한 바와 같은 지나치게 견고한 에그-박스 구조 사이로 침투시켰을 때 전체 필름의 유연성을 효과적으로 증가시킬 수 있는 특성을 갖는다.

알긴산염이 칼슘 이온과 결합하여 매우 견고한 하이드로겔 구조를 형성하는 것과는 대조적으로, CMC는 칼슘에 의하여서는 쉽게 가교를 형성하지 않으며, SCMC 용액이 칼슘 이온과 강력한 하이드로겔을 만들기 위해서는 고농도의 칼슘 이온이 필요하다고 알려져 있다(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, 1993, p.119). 이는 칼슘 이온의 농도를 적절히 조절할 경우 CMC는 가교를 형성하지 않으면서 알긴산염만이 칼슘과 견고한 구조를 형성하는 제형으로 제조할 수 있음을 뜻한다.

이처럼 상기 수용성 알긴산염은 칼슘이온과 선택적으로 이온결합하여 가교화됨으로써 견고한 하이드로겔을 형성하고 방지막으로서의 성능을 최대화하며, 가교화되지 않은 나머지 한 성분, 즉 CMC는 알긴산염-칼슘이온의 그물망(network) 구조 사이에 존재함으로써 방지막에 높은 유연성을 부여하여 시술 편의성을 최대화할 수 있는 효과적인 세미-IPN 구조가 형성될 수 있다.

이미 사용되고 있는 폴리사카라이드 필름을 이용한 유착방지층은 쉽게 부서지기 때문에 불편할 뿐만 아니라 경제적인 측면에서도 부담이 된다. 그러나, 상술한 바와 같은 우수한 특성을 가지는 본 발명의 일 실시예에 따른 필름 형태의 유착방지층의 경우는 상기 폴리사카라이드 필름의 특징인 잘 부서지는 성질을 개선하여 기존의 폴리사카라이드 유착방지 제품과 비교하였을 때 쉽게 부서지지 않고 유연성이 높은 특징을 갖는 등 유연성과 강도가 여타 폴리사카라이드 필름에 비해 우수하다.

이러한 구조를 결정하는 데 있어 매우 중요한 요인으로 첨가되는 칼슘 이온의 농도를 들 수 있다. 칼슘 이온의 농도가 매우 높은 필름 제형의 경우에는 상기 언급한 바와 같이 CMC도 칼슘 이온에 의해 가교되어 IPN 구조를 형성하는데, 이러한 경우 습윤 상태에서는 필름 자체의 수화에 의하여 유연성을 발휘하지만 건조 상태에서는 전혀 유연성을 나타낼 수 없어 시술 편의성을 상실할 뿐만 아니라 유연한 메쉬와 접착되어 있을 경우 유연성의 부조화로 인해 필름이 메쉬로부터 이탈할 위험성이 높아지게 된다. 또한, 매우 견고한 구조를 가지므로 상처 치유에 필요한 기간이 경과한 이후에도 제형의 흡수 및 배설이 이루어질 수 없을 뿐만 아니라 가교에 참여하는 칼슘이온 외에도 과량의 금속이온이 존재하게 되어 새로운 유착을 유발할 수 있다. 반면, 칼슘 이온의 양이 지나치게 적은 제형의 경우에는 가교화가 충분히 진행되지 않아 폴리사카라이드 즉, 알긴산염의 지나치게 빠른 생체 분해도 및 흡수성 때문에 상처치유 기간 동안 생체 내에 남아있을 수 없어 유착방지층으로서의 기능을 할 수 없다.

따라서 칼슘 이온의 첨가량을 적절히 조절함으로써 본 발명이 목적하는 취급이 용이하고 유연성이 뛰어나며 복강 내에서의 형태 유지 능력을 최대로 발휘할 수 있는 유착방지제를 제조할 수 있다.

그런데 적절한 칼슘 이온의 첨가량은 필름의 제조 방법에 따라서 크게 달라질 수 있다. 수용성 알긴산염과 SCMC의 혼합용액에 칼슘이온을 서서히 10시간 이상 가해서 가교된 용액을 만들고, 이를 특정 용기에 도포한 후 건조시켜 필름을 성형하게 된다면 적절한 칼슘이온의 첨가량은 알긴산염에 대한 무게비가 1:0.05 ~ 1:0.2인 것이 바람직하다. 그러나 수용성 알긴산염과 SCMC의 혼합용액을 특정 용기에 먼저 도포하고 그 다음에 칼슘이온을 가하여 1시간 안에 세미-IPN 가교반응을 일으켜 필름을 성형하는 경우는 비교적 과량의 칼슘이온을 첨가해야 한다.

즉, 상술한 바와 같이 단시간 내에 세미-IPN 가교반응을 일으켜 필름을 성형하기 위해서는 바람직하게는 상기 혼합용액에 포함된 수용성 알긴산염과 상기 칼슘용액에 포함된 칼슘이온의 중량비가 1:0.2 ~ 1:30가 되도록 칼슘용액을 첨가할 수 있다. 이는 세미-IPN 필름이 함유하는 칼슘이온의 양이 아니라, 용기에 도포된 SA-SCMC 혼합용액을 신속하게 세미-IPN 필름으로 가교시키기 위해 주변 환경에 과량 존재해야 하는 칼슘이온의 양을 의미한다. 이 범위로 과량의 칼슘이온이 가해졌을 때 제조된 세미-IPN 필름은 알긴산염 무게 대비 1:0.05 ~ 1:0.2의 칼슘이온을 함유하게 된다. 칼슘이온의 양이 상기 범위에 포함될 경우 CMC는 가교에 참여하지 않으면서 알긴산염만이 가교를 이루어 효과적인 유착방지 성능을 나타내는 세미-IPN 구조를 얻을 수 있다.

본 발명에서 이루고자 하는 특성인 우수한 조직 유연성과 생체 내에서의 형태 유지 성능을 함께 갖는 제형을 제조하기 위해서는 가해지는 칼슘 용액의 양 뿐만 아니라 SCMC와 알긴산 나트륨의 비율도 매우 중요하다.

SCMC의 비율이 지나치게 적을 경우에는 만들어진 제형이 생체 내 형태유지는 잘 되나 유연성이 부족하게 되며, 반대로 알긴산 나트륨의 비율이 지나치게 적을 경우에는 생체 내 형태유지율이 낮아져 지나치게 빨리 분해, 흡수된다.

따라서 우수한 유연성과 생체 내 형태 유지 성능을 위해 상기 유착방지층은 바람직하게는 상기 수용성 알긴산염 10 내지 90 중량부, 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 10 내지 90 중량부, 보다 바람직하게는 상기 수용성 알긴산염 10 내지 50 중량부, 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 50 내지 90 중량부를 포함하는 것일 수 있다.

이와 같은 구성에 따라, 상기 유착방지층은 유연성과 생체 내에서의 형태 유지 성능 및 방지막(barrier)으로서의 기능을 최대로 유지시킬 수 있다.

상기한 우수한 특성을 갖는 유착방지층을 포함하는 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬복합체는 우수한 유연성을 가지며 생체 내에서 상처 부위에 적용 시 목적하는 부위에 7일 이상 부착되어 유지될 수 있으므로 생체 내에서 충분한 기간 동안 잔류하는 이점을 갖는다(실험예 1 및 실험예 3 참조). 일반적으로, 각종 수술에 의한 장기 및/또는 조직 사이의 유착이 발생하는 기간이 수술 후 7일 이내인 것을 고려할 때, 상기 세미-IPN 필름 제형이 체내에서 7일 이상 형태 안정성을 갖는다는 것은 유착 방지에 매우 중요한 특성이다.

이처럼 상기 유착방지층에서 이루고자 하는 바람직한 특성인 생체 내에서의 형태 유지 성능과 높은 유연성을 갖는 제형은 가해지는 칼슘 용액의 양과, SCMC 및 수용성 알긴산염의 혼합비율을 조절함으로써 얻어질 수 있으며, 제조시의 높은 생산성은 후술할 바와 같이 SCMC 및 수용성 알긴산염의 혼합용액을 박막으로 도포한 후 수술용 메쉬를 침지하고 건조시키지 않은 용액 상태에서 바로 칼슘 용액을 가해 가교 및 접착을 1시간 안에 함께 수행하여 필름 형태의 수술용 메쉬 복합체로 성형해 냄으로써 얻어질 수 있다.

또한, 상기 유착방지층은 두께가 50 내지 2000 μm 인 것이 바람직하고 100 내지 1000 μm 인 것이 더욱 바람직하며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 1 내지 80 %인 것이 바람직하다.

또한, 상기 유착방지층은 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 10 내지 90 중량부로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 유착방지층의 두께가 전체 수술용 메쉬 복합체 대비 1% 이하이거나 중량이 10 중량부 이하일 경우는 수술용 메쉬 복합체에서 유착방지 기능을 하는 유착방지층이 너무 얇거나 부피가 작아서 충분한 유착방지 효과를 기대하기 어려울 수 있으며, 유착방지층의 두께가 수술용 메쉬 복합체 대비 80% 이상이거나 중량이 90 중량부 이상일 경우는 유착방지층이 수술용 메쉬 복합체에서 차지하는 비중이 지나치게 커지게 되어 수술용 메쉬 복합체의 유연성이 낮아져서 수술 시 수술부위에 수술용 메쉬 복합체를 위치시키기가 어렵거나 수술 후에도 유착방지층이 체내에 흡수되기 전에는 이물감이 남아 있을 수 있는 단점이 있다.

상기한 유착방지층과 수술용 메쉬는 후술하는 가교접착 방법에 의하여 별도의 접착제를 사용하지 않고 접착될 수 있다. 이렇게 제조된 수술용 메쉬 복합체는 메쉬로서의 기본 기능과 함께 생체적합성이며 생체흡수성인 유착방지층이 유착 방지막 역할을 하게 된다.

한편, 본 발명에 의하여 제조된 유착방지층은 적절한 약물을 추가로 도입함으로써 상처 치유기간 동안 국소적으로 약물이 방출되도록 할 수 있다. 구체적인 약물의 도입방법은 USP 5,578,305호에 언급되어 있는 것을 응용하여 적용할 수 있다. 약물의 도입은 제형의 제조과정 중간에 이루어질 수 있으며, 이때 사용되는 약물은 헤파린(heparin) 또는 t-PA와 같은 항혈전성 약물이나 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen) 등의 비스테로이드계 항염증제(anti-inflammatory drugs), 단백질 가수분해제, 각종 호르몬, 진통제 혹은 마취제 등 본 발명의 제형과 같이 사용될 수 있는 것은 어느 것이라도 사용이 가능하다.

본 발명의 다른 일 구현예에 따라, a) 수술용 메쉬층을 준비하는 단계; b) 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합용액을 제조하는 단계; 및 c) 상기 제조된 혼합용액에 상기 수술용 메쉬층을 침지하고 칼슘용액을 첨가하여, 수용성 알긴산염과 칼슘이온간의 세미-IPN 가교를 통한 유착방지층의 제조 및 상기 유착방지층과 상기 수술용 메쉬층의 접착을 동시에 수행하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법이 제공된다.

이하, 각 단계별로 상세하게 설명한다.

상기 a) 단계 즉, 수술용 메쉬층을 준비하는 단계에서 사용되는 수술용 메쉬층은 상술한 바와 같이 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트로 편직하는 방법, 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합방사된 형태의 모노필라멘트로 편직하는 방법, 또는 흡수성 고분자와 비흡수성 고분자가 모노 또는 멀티필라멘트로 단순 혼방하여 편직하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다. 이러한 모노 또는 멀티필라멘트는 세그멘티드 파이 형태인 것이 바람직하다.

다음으로 b) 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합용액을 제조하는 단계는, 상기 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 각각 용해시킨 용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하는 방법으로 이루어질 수도 있으나, 바람직하게는 상기 수용성 알긴산염 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스를 분말상태에서 혼합하여 혼합분말을 제조하는 단계; 및 기계적 교반기로 교반 중인 용매에 상기 제조된 혼합분말을 가한 후, 용해가 진행되어 점도가 증가하면 교반 속도를 감소시켜 교반을 지속함으로써 완전히 균일화된 혼합용액을 얻는 단계를 포함하여 이루어지는 것일 수 있다.

바람직하게는 상기 혼합분말은 수용성 알긴산염 10 내지 90 중량부 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 10 내지 90 중량부, 보다 바람직하게는 수용성 알긴산염 10 내지 50 중량부 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 50 내지 90 중량부 를 분말상태에서 혼합한 것일 수 있으며, 또한 바람직하게는 약 300 내지 500rpm으로 교반 중인 용매에 상기 제조된 혼합분말을 약 3 내지 10분간 가한 후, (용해가 진행되어 점도가 증가하면 용액이 교반기의 임펠러를 타고 상승하면서 교반 효율이 떨어지는 현상을 방지하기 위해 교반 속도를 약 120 내지 150rpm으로 감소시킨 후 약 3 내지 5시간 동안 교반을 지속하여 완전히 균일화된 혼합용액을 얻을 수 있다.

상기 용매는 바람직하게는 증류수, 주사용수, 생리식염수 및 0.1~50%(v/v)의 알코올 수용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.

다음으로 c) 가교반응 및 접착 단계에 대하여 설명한다.

상기 단계는 상술한 바와 같이 수술용 메쉬층을 상기한 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합용액에 침지하고 바로 칼슘용액을 가하여 세미-IPN 가교반응과 메쉬 접착을 동시에 일으키는 것으로, 접착제로서 추가적인 재료가 사용되지 않기 때문에 생체 적합성에서 유리하며, 기존 공정에서처럼 혼합용액에 칼슘이온을 먼저 가해서 가교반응을 진행시키기 위해 10시간 이상 기다릴 필요가 없기 때문에 제조 공정상에서 높은 효율과 생산성을 지니게 된다.

바람직하게는 상기 c) 단계는, 상기 b) 단계에서 제조된 혼합용액을 용기에 도포하고, 상기 도포된 혼합용액의 표면에 수술용 메쉬를 조심스럽게 얹어 완전히 침지시킨 후, 칼슘용액을 상기 혼합용액과 메쉬가 전부 잠길 수 있도록 충분한 양을 서서히 도포하여 그 상태로 5분~1시간 동안 세미-IPN 가교반응을 일으키면서 세미-IPN 필름과 메쉬가 가교 접착되도록 하여 유착방지층의 제조 및 상기 유착방지층과 상기 수술용 메쉬층의 접착을 함께 수행하는 것일 수 있다.

기존 가교 방법의 경우, 대부분 부피가 큰 용기에서 기계적 교반기로 용액을 격렬하게 혼합하면서 가교가 진행되기 때문에 이러한 상황에서 메쉬를 접착할 수는 없는 문제가 있어 가교 반응이 완료된 후에 접착이 수행되어야 하므로 상술한 바와 같이 제조시간이 매우 오래 걸리고 접착제를 별도로 사용하여야 한다는 문제가 있었다.

그러나 본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법은 가교와 접착 반응을 동시에 진행하기 위해, 바람직하게는 용액을 처음부터 평판형 용기에 얇게 도포한 상태에서 물리적인 교반 등이 없도록 하여 진행할 수 있다.

한편, 가교 시간과 관련하여, 대부분의 가교 반응은 장시간을 필요로 하기 때문에 메쉬를 동시에 접착하고자 한다면 메쉬가 그 장시간 동안 용매에 침지되어 각종 화학물질들과 반응하지 않으면서 물성 변화가 수용할 수 있는 범위 이내여야만 하는데, 본 발명의 바람직한 일 구현예에서 사용되는 메쉬는 부분 흡수성 메쉬를 사용하는 바 상술한 c) 단계와 같이 가교 반응을 진행할 경우, 5분~1시간이라는 매우 단시간 내에 가교가 이루어질 수 있어 바람직하다.

이처럼 가교 및 접착을 동시에 수행할 경우 상술한 바와 같이 제조시간이 매우 단축되어 제조공정이 효율적이고 경제적이라는 효과뿐만 아니라, 접착력 특히 메쉬와 유착방지층 간의 접착력이 현저히 향상되는 효과를 또한 얻을 수 있다.

즉, 후술할 실험예 2에 나타난 바와 같이, 가교 완료 후 별도의 접착층으로 메쉬와 유착방지층을 접착하여 제조된 3층 구조의 메쉬 복합체는, 고농도의 혼합용액을 사용하여 제조된 유착방지층을 포함할지라도, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라 가교와 접착을 동시에 수행하여 제조된 2층 구조의 메쉬 복합체에 비해 메쉬와 유착방지층 간의 접착력이 떨어진다.

일반적으로 필름 형태의 유착방지층의 경우 편물이나 스펀지 형태의 유착방지층에 비해 수술용 메쉬에 튼튼하게 접착시키기가 어렵다고 알려져 있다. 따라서 유착방지층을 특히 필름 형태로 제조하여 사용할 경우, 접착층을 별도로 포함하는 3층 구조보다는 접착층이 포함되지 않은 2층 구조가 구조적으로 보다 튼튼한 수술용 메쉬 복합체의 제조에 바람직하다.

상기 용기는 바람직하게는 얕은 사각형 또는 원형의 용기일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 다양한 평판형 용기를 사용할 수 있다.

상기 칼슘용액은 특별히 제한되지 않고, 칼슘 이온을 포함하고 있는 수용액이면 모두 사용될 수 있으나, 바람직하게는 염화칼슘 수용액을 사용할 수 있다. 또한 바람직하게는 상술한 바와 같이, 상기 혼합용액에 포함된 수용성 알긴산염과 상기 칼슘이온 수용액에 포함된 칼슘이온의 중량비가 1:0.2 ~ 1:30가 되도록 첨가함으로써, 제조된 세미-IPN 필름이 알긴산염 중량 대비 1:0.05 ~ 1:0.2의 칼슘이온을 함유하도록 할 수 있다.

바람직하게는 상기 혼합용액은 0.15~3중량%, 보다 바람직하게는 0.3~1.2중량%의 농도를 갖는 것일 수 있다. 혼합용액의 농도가 상기 범위에 미달하면 유착방지 효과 및 메쉬층과의 접착력이 떨어지는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위를 초과하면 이에 따른 제조비용의 상승에 비해 얻게 되는 효과의 상승이 미미하므로 바람직하지 않다.

상기 c) 단계를 거쳐 가교반응과 접착이 완료된 후에는 바람직하게는 d) 잔존하는 칼슘용액을 따라내고 증류수로 세척하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.

즉, 상기 c) 단계에서 첨가되어 반응을 완료하고 남은 칼슘용액을 용기에서 따라낸 후, 증류수를 이미 제조가 완료된 세미-IPN 필름과 메쉬의 복합체가 완전히 잠길 정도로 충분히 도포하고 따라내는 과정을 바람직하게는 3회 이상 반복하여 잔류하고 있는 칼슘이온을 제거할 수 있다. 잔류 칼슘이온을 제거하지 않을 경우 시술 후 체내에서 불필요한 유착을 유발할 수 있다.

상기 세척단계 이후에는 e) 건조 단계를 추가로 수행할 수 있다.

상기 건조 단계는 이에 제한되지는 않고 공지의 방법을 사용하여 이루어질 수 있으나, 바람직하게는 증류수 세척이 완료된 후, 용기를 건조 오븐에 넣고 30℃~50℃에서 8시간~24시간동안 건조하여 이루어질 수 있으며, 이를 통해 유착방지층과 수술용 메쉬가 접착되어 있는 2층 구조의 메쉬 복합체를 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 이후 유착방지 기능을 하는 유착방지층은 체내에서 신속하게 흡수 및 배설되고, 메쉬는 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 메쉬 복합체는 유연성과 형태 안전성이 우수하여 수술시 조작이 용이하며 수술 후 복강 내의 압력을 견디기에 충분한 물리적 강도를 갖는다. 또한 사용되는 유착방지층은 칼슘이온에 의해 선택적으로 가교되어 체내에 일정 기간 안전하게 잔류하면서 유착 방지 기능을 수행할 수 있다. 특히 상기 수술용 메쉬 복합체는 유착방지층과 수술용 메쉬층이 접착제 없이 접착되어 있는 것을 특징으로 하며, 그 제조 방법이 매우 빠르고 간단하여 경제적이고 효율적인 생산성을 갖는다.

도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬와 유착방지층을 포함하는 2층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 나타낸 것이다(11-수술용 메쉬층; 12-유착방지층).

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

< 실시예 1 내지 4> 가교접착된 2층 구조의 수술용 메쉬 복합체 제조

가교접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체를 제조하고, 그의 유착방지 효능을 평가하였다. 이러한 2층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 1에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(11)과 유착방지층(12)을 포함한다.

카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC) 8g과 알긴산 나트륨 2g을 분말상태에서 혼합하였다. 기계적 교반기(Heidolph RZR 2051, 독일)를 이용하여 약 400rpm으로 증류수를 교반하는 상태에서 상기 혼합 분말을 약 5분간 가하였다. 용해가 진행되어 점도가 증가하면 교반 속도를 약 120~150rpm으로 감소시킨 후 약 4시간 동안 교반을 지속하여 완전히 균일화된 혼합용액을 얻었다.

상기 균일화된 혼합용액을 0.3, 0.6, 0.9, 1.2중량%의 4가지 농도로 90ml씩 제조하고 이 혼합용액들을 150mm X 150mm 내경의 얕은 사각형 테플론 코팅 용기에 도포한 후 이 도포된 혼합용액의 표면에 150㎜×150㎜ 크기의 PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국)를 조심스럽게 얹은 후 완전히 침지시켰다. 이후 20중량% 농도의 염화칼슘 수용액을 혼합용액과 수술용 메쉬가 전부 잠기도록 100ml 이상 서서히 도포한 후 그 상태로 30분 동안 세미-IPN 가교반응을 일으키면서 세미-IPN 필름과 수술용 메쉬가 접착되도록 했다. 가교반응과 접착이 완료되면 염화칼슘 수용액을 용기에서 따라내고 증류수를 이미 제조가 완료된 세미-IPN 필름과 수술용 메쉬 복합체가 완전히 잠길 정도로 100ml 이상 도포한 후 따라내는 과정을 3회 이상 반복하여 가교반응에 참여하지 못하고 잔류하고 있는 칼슘이온을 제거하였다.

증류수 세척이 완료된 후 용기를 건조 오븐에 넣고 40℃에서 16시간 동안 건조하여 알긴산염 함유층과 수술용 메쉬가 접착되어 있는 2층 구조이며 약 600㎛ 두께와 150㎜×150㎜ 크기를 지닌 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이 때 복합체 전체 두께는 600㎛이고, 메쉬층은 500㎛, 알긴산염 함유층은 100㎛이었다.

< 실시예 5> 세미- IPN 구조를 갖는 필름 형태의 유착방지층 제조

카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC) 8g과 알긴산 나트륨 2g을 분말상태에서 혼합하였다. 기계적 교반기(Heidolph RZR 2051, 독일)를 이용하여 약 400rpm으로 증류수를 교반하는 상태에서 상기 혼합 분말을 약 5분간 가하였다. 용해가 진행되어 점도가 증가하면 교반 속도를 약 120 ~ 150rpm으로 감소시킨 후 약 4시간 동안 교반을 지속하여 완전히 균일화된 혼합용액을 얻었다.

상기 균일화된 혼합용액을 0.6중량%의 농도로 90ml 제조하고 이 혼합용액을 150mm X 150mm 내경의 얕은 사각형 테플론 코팅 용기에 도포하였다. 이후 20중량% 농도의 염화칼슘 수용액을 혼합용액이 전부 잠기도록 100ml 이상 서서히 도포한 후 그 상태로 30분 동안 세미-IPN 가교반응을 일으키면서 세미-IPN 필름이 성형되도록 했다.

가교반응이 완료되면 염화칼슘 수용액을 용기에서 따라내고 증류수를 이미 제조가 완료된 세미-IPN 필름이 완전히 잠길 정도로 100ml 이상 도포한 후 따라내는 과정을 3회 이상 반복하여 가교반응에 참여하지 못하고 잔류하고 있는 칼슘이온을 제거하였다.

증류수 세척이 완료된 후 용기를 건조 오븐에 넣고 40℃에서 16시간 동안 건조하여 약 500㎛ 두께와 150㎜×150㎜ 크기를 지닌 세미-IPN 필름을 얻었다.

< 비교예 1> 알긴산 나트륨 단독 용액을 이용한 비가교 필름의 제조

알긴산 나트륨 분말 5.4g을 증류수 84.6ml에 가하여 기계적 교반기 (Heidolph RZR 2051, 독일)로 350 ~ 400rpm으로 교반시켜 용액으로 만든 후 가교 없이 이를 150mm X 150mm 내경의 얕은 사각형 테플론 코팅 용기에 도포하여 박막성형하고 이를 35 ~ 40℃, 상압 조건에서 완전히 건조시켜 일긴산 나트륨 단독의 비가교 필름을 제조하였다.

< 비교예 2> SCMC 단독 용액을 이용한 비가교 필름의 제조

SCMC 분말 5.4g을 이용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 SCMC 단독 제형의 필름을 제조하였다.

< 비교예 3> 알긴산 나트륨- SCMC 혼합용액의 비가교 필름 제조

실시예 5의 과정 중 제조된 알긴산 나트륨-SCMC 단순혼합 용액을 가교 없이 박막성형하고 이를 비교예 1과 동일한 방법으로 건조하여 알긴산 나트륨-SCMC 혼합의 비가교 필름을 제조하였다.

< 비교예 4> 알긴산 나트륨- Ca ^{2 +} 용액을 이용한 필름의 제조

실시예 5의 과정 중 제조된 알긴산 나트륨-SCMC 단순혼합 용액 대신 비교예 1에서 제조한 알긴산 나트륨 용액을 사용하여 실시예 5와 같은 방법으로 제조하여 SA-Ca²⁺ 구조의 필름으로 제조하였다.

< 비교예 5> 별도의 생분해성 접착 필름을 사용한 3층 구조의 수술용 메쉬 복합체 제조

실시예 5에서 제조한 세미-IPN 유착방지 필름과 150㎜×150㎜ 크기의 PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국)를 접착하기 위해 다음의 생분해성 접착 필름을 제조하였다.

폴리글리콜라이드-락타이드가 3:7로 공중합된 분자량 약 100,000 달톤의 공중합체를 메틸렌클로라이드 용매에 5중량%가 되도록 용해시키고, 이 용액을 150mm X 150mm 내경의 얕은 사각형 테플론 코팅 용기에 도포한 후 상온에서 6시간 동안 건조시켜 폴리글리콜라이드-락타이드 생분해성 접착 필름을 제조하였다.

이렇게 제조된 생분해성 접착 필름을 실시예 5에서 제조한 세미-IPN 유착방지 필름과 150㎜×150㎜ 크기의 PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국) 사이에 위치시킨 후 100℃로 가열된 열판에서 20psi의 압력을 1초간 가하여 접착시켰다. 압력을 제거하고 상온에서 30분간 냉각시켜 수술용 메쉬와 알긴산염 함유층이 폴리글리콜라이드-락타이드 생분해성 접착 필름에 의해 열접착된 3층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이 때 메쉬 복합체 전체 두께는 650㎛ 이고, 수술용 메쉬층은 500㎛, 생분해성 접착 필름은 50㎛, 알긴산염 함유층은 100㎛ 이었다.

[ 실험예 1] 유착 방지 효과 실험

상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착 방지 효과를 알아보기 위하여 SD 랫(오리엔트, 한국)을 이용한 동물실험을 통하여 유착 정도를 확인하였다.

사용한 랫은 8주령 이상을 사용하였으며, 이들을 16 내지 22℃의 온도와 50 내지 70% 정도의 상대습도가 유지된 환경에서 따로 사육하였다. 마취된 랫의 복부를 절개하여 인위적인 탈장 상황을 조성하고, 절개된 복벽에 상기 제조된 수술용 메쉬 복합체를 덧대어 봉합하였다. 이러한 시술 후 7일째에 탈장의 치료 상태가 유지되고 있는지 확인하고 조직의 유착 정도를 측정하였다.

음성대조군으로는 유착방지층이 없는 메쉬(PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국))로 봉합한 것을 사용하고, 현재 시판 중인 PROCEED™ surgical mesh(Ethicon, 미국), PARIETENE™ Composite(Covidien, 미국)을 양성대조군으로 사용하여 유착 방지 효과의 정도를 비교하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

가교접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가

번호	농도 [중량%]	유착방지 [%]	개체수 [마리]
			시술 개체수	유착 개체수
실시예 1	0.3	40		6
실시예 2	0.6	60		4
실시예 3	0.9	60		4
실시예 4	1.2	40		6
PROCEED™ Surgical Mesh	-	50		5
PARIETENE™ Composite	-	60		4
대조군	-	0		10

모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 다만 유착방지와 관련하여서는 알긴산 나트륨-SCMC 혼합용액을 0.6중량% 이상의 농도로 사용하였을 때 현재 상용화 수준이라고 할 수 있는 50% 이상으로 유착을 방지할 수 있었다. 또한, 잔류하는 유착방지층이 관찰되지 않아서 적용된 세미-IPN이 모두 흡수되었음을 알 수 있었다. 반면 유착방지층 없이 메쉬만을 사용한 대조군의 경우, 모두 유착이 발생하였다.

[ 실험예 2] 메쉬와 유착방지층 사이의 접착력 비교

상기 실시예 1 내지 4 에서 제조된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체와 비교예 5에서 제조된 3층 구조 수술용 메쉬 복합체의 메쉬와 유착방지층 사이의 접착력을 알아보기 위하여 다음의 실험을 진행하였다.

상기의 수술용 메쉬 복합체들과 PROCEED™ surgical mesh(Ethicon, 미국), PARIETENE™ composite(Covidien, 미국)를 각각 1cm x 15cm의 크기로 자른 후 이 시료의 한쪽 끝에서 메쉬와 유착방지층을 5cm 정도 분리하여 Y자 형태로 만든다. 이 시료의 분리시킨 메쉬와 유착방지층을 인장강도기(Hounsfield, H5KT, 영국)의 그립에 각각 물린 후, 10mm/min.의 속도로 이동 거리가 100mm가 될 때까지 잡아당기면서 발생하는 인장강도 피크들의 최고값을 평균하여 메쉬와 고분자층 사이의 접착력으로 삼았다. 각각의 수술용 메쉬 복합체에 대한 측정값의 비교 결과를 표 2에 나타내었다.

수술용 메쉬 복합체에서 메쉬와 유착방지층 사이의 접착력 비교 평가

번호	농도 [중량%]	접착력[kgf]
PROCEED™ Surgical Mesh	-	0.215
PARIETENE™ Composite		측정 불가
비교예 5	0.6	0.210
실시예 1	0.3	0.268
실시예 2	0.6	0.327
실시예 3	0.9	0.364
실시예 4	1.2	0.412

기존 제품 중 PARIETENE™ Composite의 경우 얇은 필름 형태의 고분자층 강도가 너무 약하여 인장강도기의 그립에 물리면 바로 부서지는 상황이었기 때문에 접착력 측정이 불가능했다. 반면 0.3~1.2중량%의 혼합용액 농도를 지닌 실시예 1 내지 4의 메쉬 복합체의 경우 모두 기존 제품을 능가하는 접착력을 나타내었다. 그러나 별도의 생분해성 접착 필름으로 접착된 3층 구조인 비교예 5의 경우 유착방지층이 0.6중량% 농도의 용액으로부터 제조되었음에도 불구하고 좋지 않은 접착력을 기록하였다. 이는 같은 유착방지층으로 제조하더라도 별도의 접착 필름을 사용한 3층 구조보다는 가교접착법을 사용한 2층 구조의 메쉬 복합체가 더 구조적으로 튼튼하다는 것을 의미한다.

이처럼 0.3중량% 이상의 농도를 지닌 혼합용액을 사용하여 제조된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 경우 현저히 향상된 접착력을 가짐으로써, 상기 수술용 메쉬 복합체가 체내에 삽입될 경우 보다 오랜 기간 동안 정확한 위치에서 유착방지 효능을 발휘할 수 있음을 예상할 수 있다.

[ 실험예 3] 필름의 유연성 측정

실시예 5와 비교예 1 내지 4에서 각각의 조성으로 제조된 필름 형태 유착방지층의 유연성을 시험하기 위하여 stiffness tester에 의한 유연성 시험법을 도입하여 측정하였다. 구체적으로 각 필름을 가로 × 세로가 2.54cm가 되도록 절단하여 시편을 만든 후 하기 표 3의 조건으로 필름의 유연성을 측정하였다.

Stiffness 측정 조건

Weight (g)	Weight Position (inch)	Sample Length (inch)	Sample Width (inch)
25	1	1	1

특별히 메쉬 복합체에 사용되는 PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국)의 유연성을 별도로 측정하여 필름과의 유연성 차이를 동시에 비교하였다. 유연성 측정에 사용된 기기는 Gurely Stiffness Tester (Model 4171-DT) 기종이다. 상기 실험 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

세미-IPN 필름과 기타 필름 사이의 유연성 비교 평가

실험 조성	유연성 [mgf/cm2] (수치가 낮을수록 유연함)
비교예 1 (SA)	53.9
비교예 2 (SCMC)	59.2
비교예 3 (SA-SCMC)	51.1
비교예 4 (SA-Ca2 +)	71.7
실시예 5 (semi-IPN)	38.3
PROFLEX®Mesh	28.5

표 4의 결과에서 보듯이, 건조 상태에서 세미-IPN 구조를 갖는 실시예 5의 필름의 유연성과 기타 필름의 유연성의 차이가 상당히 큰 것을 알 수 있다.

이는 알긴산 나트륨-SCMC 세미-IPN 구조로 인해 기타 필름에 비해 유연성이 증가되었기 때문이다. 그리고 칼슘이온으로 가교화된 비교예 4의 SA-Ca^{2 +} 필름의 경우 매우 낮은 유연성을 나타낸 반면, 세미-IPN 필름의 경우 수술용 메쉬에 가장 근사한 높은 유연성을 나타냄으로써, 수술용 메쉬 복합체에 매우 적합한 초기 유연성을 가지며, 또한 건조 상태에서 유연성의 부조화로 인해 수술용 메쉬로부터 이탈하거나 변형될 위험성이 매우 적은 우수한 메쉬 복합체의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.

[ 실험예 3-1] 메쉬 복합체의 유연성 측정

상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유연성을 시험하기 위하여 stiffness tester에 의한 유연성 시험법을 도입하여 측정하였다. 구체적으로 상기의 수술용 메쉬 복합체들과 PROCEED™ surgical mesh(Ethicon, 미국), PARIETENE™ composite(Covidien, 미국)를 가로 × 세로가 2.54cm가 되도록 절단하여 시편을 만든 후 상기 표 3의 조건으로 메쉬 복합체의 유연성을 측정하였다.

특별히 메쉬 복합체에 사용되는 PROFLEX^® 수술용 메쉬(㈜삼양바이오팜, 한국)의 유연성을 별도로 측정하여 메쉬 복합체와의 유연성 차이를 동시에 비교하였다. 유연성 측정에 사용된 기기는 Gurely Stiffness Tester (Model 4171-DT) 기종이다. 상기 실험 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

수술용 메쉬 복합체들의 유연성 비교 평가

번호	농도 [중량%]	유연성 [mgf/cm2] (수치가 낮을수록 유연함)
PROCEED™ Surgical Mesh	-	49.3
PARIETENE™ Composite		300
실시예 1	0.3	51.5
실시예 2	0.6	62.8
실시예 3	0.9	69.7
실시예 4	1.2	79.1
PROFLEX®Mesh	-	28.5

기존 제품 중 PARIETENE™ Composite의 경우 유착방지 필름의 건조 상태 유연성이 극히 낮기 때문에 stiffness tester의 측정 한계를 넘어서는 결과를 보여주었다. 그래서 실제 유연성 수치는 300을 초과한다고 볼 수 있다. 이에 비해 PROCEED™ surgical mesh(Ethicon, 미국)의 경우 메쉬의 밀도가 낮고 유착방지층이 필름이나 시트가 아니라 편물이기 때문에 가장 높은 유연성을 나타내었다. 본 발명의 메쉬 복합체 중에서 1.2중량%의 농도를 지닌 혼합용액으로 제조된 실시예 4는 PARIETENE™ Composite보다는 훨씬 높지만 다른 메쉬 복합체들에 비해서는 다소 낮은 유연성을 기록하였다.

반면에 나머지 0.3~0.9중량%의 혼합용액 농도를 지닌 실시예 1 내지 3의 메쉬 복합체의 경우 PROCEED™ surgical mesh를 능가하거나 유사한 수준의 유연성을 나타내었다. 이는 유착방지층이 필름임에도 불구하고 편물 수준의 높은 유연성을 기록한 것으로, 수술시 의사가 다루기 수월하며 수술 후 환자가 느끼는 이물감을 최소화할 수 있는 우수한 메쉬 복합체의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.

[ 실험예 4] 필름의 강신도 측정

필름의 물리적 성질로서 대표적인 것으로는 강도와 신도를 들 수 있는데, 강도는 필름의 튼튼함을, 신도는 유연성을 나타낸다. 건조 상태에서의 강신도를 측정하여 유착방지층을 처음 사용할 때의 사용 편의성을, 습윤 상태에서의 강신도를 측정함으로써 시술 후의 형태 안정성을 나타내는 척도로 사용하였다.

구체적으로, 실시예 5와 비교예 1 내지 3에서 각각의 조성으로 제조된 필름을 100 X 120mm의 크기로 절단하여 시편을 만든 후 샘플 간격(sample gauge) 50mm, 측정 속도 30 ~ 70mm/min의 조건으로 건조상태 필름의 강신도를 측정하였다. 또한, 습윤 상태 필름의 물성 측정을 위하여 시편을 물에 적신 거름종이 사이에 넣어 2분간 수화시킨 후 같은 방법으로 강신도를 측정하였다. 강신도 측정에 사용된 기기는 INSTRON 4465기종이며, 건조상태의 강신도 측정을 위하여 100kg의 로드 셀(load cell)을, 습윤 상태 필름의 물성 측정에는 250g의 로드 셀(load cell)을 사용하였다. 상기 실험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

세미-IPN 필름과 비가교 필름 사이의 강신도 비교 평가

실험 조성	건조 상태		습윤 상태
	강도 [g]	신도 [%]	강도 [g]	신도 [%]
비교예 1 (SA)	4681±377	10.7±2.15	0.49±0.09	10.4±2.41
비교예 2 (SCMC)	3854±153	5.64±1.78	8.25±1.64	60.4±4.78
비교예 3 (SA-SCMC)	6214±256	12.2±1.96	6.81±1.85	47.3±4.56
실시예 5 (semi-IPN)	7171±379	24.1±2.86	88.6±6.73	72.2±6.47

상기 표 6의 결과에서 보듯이, 건조상태에서는 실시예 5의 세미-IPN 구조의 필름 강도와 비교예 3의 SA-SCMC 혼합 비가교 필름 강도의 차이가 그리 크지 않으나 신도의 차이는 상당히 큰 것을 알 수 있다. 이는 알긴산 나트륨-SCMC 세미-IPN 구조로 인해 비가교 필름에 비해 유연성이 증가되었기 때문이다. 한편, 습윤상태에서는 세미-IPN 구조의 필름이 다른 필름에 비하여 월등히 높은 강도를 나타냄을 알 수 있다. 이는 수분에 의하여 쉽게 용해되는 여타 제형과는 달리 칼슘이온에 의한 가교가 형성되어 물에 대한 용해도가 감소하였기 때문이다.

이처럼 본 발명에서 얻어진 세미-IPN 필름의 건조 상태에서의 양호한 신도와 습윤 상태에서의 높은 강도는 기존 폴리사카라이드 필름의 단점인 사용의 불편함을 획기적으로 해소할 수 있게 한다.

Claims (18)

1. 수술용 메쉬층; 및
   수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 유착방지층을 포함하며,
   상기 수술용 메쉬층 및 상기 유착방지층은 접착제 없이 접착되어 있는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 유착방지층은 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온과 선택적으로 가교화된 세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조를 가지는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
3. 제2항에 있어서,
   상기 수용성 알긴산염과 상기 칼슘이온은 1:0.05 ~ 1:0.2의 중량비로 가교화된 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 유착방지층은
   상기 수용성 알긴산염 10 내지 90 중량부, 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 10 내지 90 중량부를 포함하는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
5. 제4항에 있어서, 상기 유착방지층은
   상기 수용성 알긴산염 10 내지 50 중량부, 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 50 내지 90 중량부를 포함하는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 유착방지층은 필름 형태인, 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 유착방지층은 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 10 내지 90 중량부로 포함되는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 유착방지층은 50 내지 2000um의 두께를 갖는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 유착방지층은 약물을 추가로 포함하는 것인,
   유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 약물은 항혈전성 약물, 비스테로이드계 항염증제, 단백질 가수분해제, 호르몬, 진통제 및 마취제로 구성되는 군 중에서 선택된 1종 이상인.
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
    
11. a) 수술용 메쉬층을 준비하는 단계;
    b) 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합용액을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 제조된 혼합용액에 상기 수술용 메쉬층을 침지하고 칼슘용액을 첨가하여, 수용성 알긴산염과 칼슘이온간의 세미-IPN 가교를 통한 유착방지층의 제조 및 상기 유착방지층과 상기 수술용 메쉬층의 접착을 동시에 수행하는 단계
    를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    
12. 제11항에 있어서, 상기 b) 단계는
    상기 수용성 알긴산염 10 내지 90 중량부 및 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 10 내지 90 중량부를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    용매에 상기 제조된 혼합물을 가하여 교반함으로써 균일화된 혼합용액을 얻는 단계를 포함하는 것인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조방법.
    
13. 제12항에 있어서,
    상기 용매는 증류수, 주사용수, 생리식염수 및 0.1~50%(v/v)의 알코올 수용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조방법.
    
14. 제 11항에 있어서, 상기 c) 단계의 칼슘용액은
    상기 혼합용액에 포함된 수용성 알긴산염과 상기 칼슘이온 수용액에 포함된 칼슘이온의 중량비가 1:0.2 ~ 1:30가 되도록 첨가하는 것인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    
15. 제 11항에 있어서,
    상기 c) 단계의 혼합용액은 0.15~3중량%의 농도를 갖는 것인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    
16. 제 11항에 있어서, 상기 c) 단계는
    상기 제조된 혼합용액을 용기에 도포하고, 상기 도포된 혼합용액의 표면에 수술용 메쉬를 얹어 침지시킨 후, 칼슘용액을 도포하여 5분~1시간 동안 세미-IPN 가교반응을 일으키면서 유착방지층의 제조 및 상기 유착방지층과 상기 수술용 메쉬층의 접착을 수행하는 것인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    
17. 제 11항에 있어서, 상기 c) 단계 이후에.
    d) 잔존하는 칼슘용액을 따라내고 증류수로 세척하하여 가교반응에 참여하지 못하고 잔류하고 있는 칼슘이온을 제거하는 단계를 더욱 포함하는,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    
18. 제 17항에 있어서, 상기 d) 단계 이후에,
    e) 30℃~50℃로 8~24시간 동안 건조하는 단계를 더욱 포함하는,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
    

Images