KR20130075163A - 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하이드록시알킬 벤즈아마이드 화합물을 고리화 반응시켜 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 제조방법 {Process for preparing 4,5-dihydrooxazol-2-ylbenzene derivatives}
본 발명은 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체는 살충효과가 있는 것으로 공지되어 있다. [국제공개특허 WO 2003/016304호, 중국공개특허 CN 101863884호]
국제공개특허 WO 2003/016304호에는 4,5-디히드로옥살졸릴아닐린 유도체의 제조방법에 대하여 구체적인 언급이 개시되어 있지 않다. 중국공개특허 CN 101863884호에는 하기 반응식 1에 나타낸 제조방법에 의하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물의 제조방법이 제시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 (Ⅲ-3)으로 표시되는 아실 클로라이드 화합물과 상기 화학식 (V)로 표시되는 브로모에틸아민과 반응시켜 상기 화학식 (Ⅲ-2)로 표시되는 아마이드 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 (Ⅲ-2)로 표시되는 아마이드 화합물을 고리화 반응시켜 상기 화학식 (Ⅲ-1)로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸릴 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 (Ⅲ-1)로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원하여 상기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 카르복시산 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (I-a)로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 제조하였다.
그러나, 상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법은 제조공정이 다단계로 이루어져 있고, 최종 목적하는 화합물의 제조수율이 매우 낮아서 상업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
따라서, 살충제 등 농업용 약제로 유용한 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 보다 효율적으로 합성할 수 있는 개선된 제조방법의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명은 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체 또는 이의 염을 상업적으로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은
하기 화학식 2로 표시되는 하이드록시알킬 벤즈아마이드 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 제조하는 과정; 을 포함하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[반응식 2]
Figure pat00002
(상기 반응식 2에서, R1은 할로겐원자, 또는 할로겐원자가 1 내지 8개 치환된 C1-C4 할로알킬기이고; R2는 할로겐원자, 또는 시아노기를 나타내고; R3, R4, R5, 및 R6은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C4 알킬기이다.)
본 발명의 고리화 반응은 비교적 반응조건이 온화하고, 사용되는 반응시약의 취급이 용이하다.
본 발명의 고리화 반응은 75% 이상의 높은 수율로 목적하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 합성하는 것이 가능하다.
본 발명의 고리화 반응은 하이드록시알킬아마이드 그룹이 결합된 모핵 또는 주변 치환체의 종류에 상관없이 우수한 제조수율로 목적하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 합성하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체 또는 이의 염을 상업적으로 대량 생산하는 방법으로 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법에 대해 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
하이드록시알킬아마이드 그룹을 고리화 반응시켜, 4,5-디히드로옥사졸 그룹으로 전환하는 방법에 대해서는 문헌 [Chem. Eur. J., 1998, 4, p.819]에 개시되어 있다. 하이드록시알킬아마이드의 고리화 반응에서는 일반적으로 하이드록시알킬아마이드 그룹을 티오닐 클로라이드 (SO2Cl)를 이용하여 클로로아미드 그룹으로 활성화시킨 후에, 적절한 염기 조건에서 고리화 반응하여 4,5-디히드로옥사졸 그룹으로 전환하는 2 단계로 공정으로 진행된다. 그러나, 상기한 일반적 제조방법은 하이드록시알킬아마이드 그룹이 결합된 모핵 또는 주변 치환체에 따라 제조수율이 크게 차이가 있다. 또한, 클로로아미드 그룹으로 활성화시키는 과정에서 부반응이 많이 생김으로써 결정적으로 제조수율을 저하시키는 요인으로 작용하고 있다.
더욱이 본 발명이 원료물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시알킬 벤즈아마이드 화합물은 하나의 분자 구조내에 아마이드 그룹이 2개 존재하고 있는 구조적 특징으로 인하여, 하이드록시알킬아마이드 그룹에 대한 선택적인 고리화 반응을 유도하기가 쉽지 않다. 즉, 상기 화학식 2로 표시되는 하이드록시알킬 벤즈아마이드 화합물의 화학구조적 특성으로 인하여 일반적인 고리화 반응에 의해서는 제조수율이 매우 낮다.
하지만, 본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 하이드록시알킬아마이드 그룹에 대한 선택적인 고리화 반응을 진행함으로써, 높은 제조수율로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 합성하는 것이 가능하였다. 특히나 본 발명의 제조방법은 하이드록시알킬아마이드 그룹이 결합된 모핵 또는 주변 치환체의 종류에 상관없이 우수한 제조수율로 목적하는 고리화된 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 고리화 반응에서는 반응시약으로서 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST) 또는 파라-톨루엔설포네이트 (TsOH)를 선택 사용한데 그 특징이 있다.
또한, 본 발명의 고리화 반응은 통상의 유기염기 또는 무기염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 유기염기로는 트리(C1-C6)알킬아민이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아이소프로필아민 등이 사용될 수 있다. 무기염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 수소화물 및 C1-C6 알콕사이드가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드 등이 사용될 수 있다. 상기한 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 몰비, 바람직하기로는 1 내지 1.5 몰비 범위로 사용할 수 있다.
본 발명의 고리화 반응에 사용되는 용매는 통상의 유기용매로서 반응에 참여하지 않는 용매라면 모두 사용이 가능하다. 이러한 용매로는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 노말헥산, 시클로헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이성을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고리화 반응온도는 -70℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 고리화 반응시간은 0.1 내지 48시간 정도이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간 정도로 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 염 화합물의 제조방법도 권리범위로 포함한다.
본 발명에서의 염 화합물은 약학적으로 또는 농약학적으로 허용 가능한 염이 주로 포함되며, 염 화합물의 제조방법은 통상의 방법에 의하여 실시할 수 있다. 본 발명에서의 약학적으로 또는 농약학적으로 허용 가능한 염이라 함은, 예를 들어, 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성, 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함될 수 있다. 적합한 금속염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 포함될 수 있다. 유기 염기와의 염은, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함될 수 있다. 무기산과의 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함될 수 있다. 유기산과의 염은, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 알기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함될 수 있다. 산성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 고리화 반응에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 활성탄소를 포함하는 화합물로서 광학이성질체, 기하이성질체와 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 고리화 반응에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 입체구조에 따라, 제조되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 각 이성질체 화합물, 이들 이성질체의혼합물, 또는 라세미체로서 제조될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 알려진 공지의 방법에 의해 합성하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 대표적인 제조방법은 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure pat00003
(상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 3에 의하면, 상기 화학식 3으로 표시되는 8-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 유도체와 상기 화학식 4로 표시되는 하이드록시알킬아민 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응식 3에 따른 제조방법은 테트라히드로퓨란 과 같이 반응에 참여하지 않는 용매하에서 화학식 3과 화학식 4의 아미노알콜을 섞어 실온에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물은 공지 화합물이고, 공지된 제조방법을 통해 제조하여 사용할 수 있다. 상기 화학식 3으로 표시되는 8-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 유도체의 제조방법은 국제공개특허 WO 2004/011447호, 2004/033468호, 2004/111030호, 2006/068669호 등에 개시되어 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 3-브로모-N-(4-클로로-2-(2-히드록시에틸카바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화학식 2 화합물)의 합성
무수 테트라히드로퓨란 100 mL가 담긴 250 mL 플라스크에 질소환경 하에서 2-(3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-6-클로로-8-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 (8 g, 17.7 mmol)을 넣고 교반하면서 2-아미노에탄올 (1.3 g, 21.2 mol)을 천천히 떨어뜨렸다. 상온에서 1시간 교반하고 1N HCl로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 증류하고 에틸에테르로 씻어내어 흰색의 표제화합물을 8.26 g (수율 91%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d 6, ppm) δ 2.24 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H)
실시예 2. 3-브로모-N-(4-클로로-2-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 1)의 합성
DAST를 이용한 제조방법 :
무수 아세토니트릴 10 mL가 담긴 50 mL 플라스크에 3-브로모-N-(4-클로로- 2-(2-히드록시에틸카바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (500 mg, 0.97 mmol)를 넣고, 질소 분위기 하에 0℃에서 교반시키면서 (다이에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST; 0.2 mL, 46 mmol)를 천천히 떨어뜨렸다. 30분 동안 교반한 후에 실온으로 온도를 높이고 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 450 mg (수율 93%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d 6, ppm) δ 2.20 (s, 3H), 4.19 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz), 7.61 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.20 (br s, 1H)
실시예 2-1.
상기 실시예 2와 동일한 조건으로 반응을 진행시키되, 반응용매로서 아세토니트릴 대신에 테트라히드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 400 mg (수율 83%) 얻었다.
실시예 2-2.
상기 실시예 2와 동일한 조건으로 반응을 진행시키되, 반응용매로서 아세토니트릴 대신에 메틸렌글로라이드를 사용하여 표제 화합물을 340 mg (수율 71%) 얻었다.
실시예 3. 3-브로모-N-(4-클로로-2-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 1)의 합성
파라톨루엔 술포닐클로라이드를 이용한 제조방법 :
3-브로모-N-(4-클로로-2-(2-히드록시에틸카바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (500 mg, 0.97 mmol)을 디클로로메탄 10 mL에 넣고 교반하면서 파라톨루엔 술포닐클로라이드 (241 mg, 0.97 mmol)를 넣고 트리에틸아민(0.14 mL, 0.97 mmol)을 상온에서 천천히 떨어뜨린 후, 16 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 혼합액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 표제화합물을 150 mg (수율 32%) 얻었다.
실시예 4. 3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-히드록시프로판-2-일-카바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클롤로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화학식 2 화합물)의 합성
2-(3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-6-클로로-8-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 (8 g, 17.7 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 100 mL가 담긴 250 mL 플라스크에 넣고 교반하면서 2-아미노프로판-1-올(1.6 g, 21.2 mol)를 천천히 떨어뜨렸다. 상온에서 30분간 교반하고 1N HCl로 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압증류하고 에틸 에테르로 씻어내어 흰색 고체의 표제화합물을 8.4 g (수율 90%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d 6, ppm) δ 1.2 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 10.28 (br s, 1H)
실시예 5. 3-브로모-N-(4-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-4,5-히드로옥사졸-2-일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 2)의 합성
DAST를 이용한 제조방법 :
3-브로모-N-(4-클로로-2-(1-히드록시프로판-2-일-카바모일)-6-메틸페닐)-1-(3-클롤로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (500 mg, 0.948 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)가 담긴 50 mL 플라스크에 놓고, 0℃ 온도와 무수 조건으로 교반하면서 DAST (0.2 mL, 46 mmol)를 천천히 떨어뜨린 후, 16시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 혼합액을 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 표제화합물을 434 mg (수율 90%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d 6, ppm) δ 1.37 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.25 (br s, 1H).
실시예 5-1.
상기 실시예 5와 동일한 조건으로 반응을 진행시키되, 반응용매로서 아세토니트릴 대신에 테트라히드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 386 mg (수율 80%) 얻었다.
실시예 5-2.
상기 실시예 5와 동일한 조건으로 반응을 진행시키되, 반응용매로서 아세토니트릴 대신에 테트라히드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 318 mg (수율 66%) 얻었다.
실시예 6. 3-브로모-N-(4-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-4,5-히드로옥사졸-2-일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화합물 2)의 합성
파라톨루엔 술포닐클로라이드를 이용한 제조방법 :
3-브로모-N-(4-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-4,5-히드로옥사졸-2-일)페닐)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (500 mg, 0.948 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 넣고 교반하면서 파라톨루엔 술포닐클로라이드 (241 mg, 0.97 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.97 mmol)을 상온에서 천천히 떨어뜨린 후, 16시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 혼합액을 감압 증류하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 표제화합물을 230 mg (수율 48) 얻었다.
상기 실시예들에서 예시된 제조방법에 의거하여, 상기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체를 제조하였다.
제조된 각 화합물의 화학구조 및 제조수율을 하기 표 1에 정리하여 나타내었고, 제조된 화합물의 구조확인 데이터는 하기 표 2에 나타내었다.
화합물
번호		 R1 R2 R3 R4 R5 R6 입체
배향		 수율
(%)
1 H Cl H H H H 93
2 Br Cl Me H H H 90
3 Br Cl Me Me H H 75
4 Br Br Me H H H 95
5 Br Br Me Me H H 80
6 Br Cl H H Me H 85
7 Br CN Me H H H 88
8 Br CN Me Me H H 80
9 Br Cl Me H H H (S) 92
10 Br Cl Me H H H (R) 90
11 CF3 Cl Me H H H 95
12 CF3 Cl Me Me H H 85
13 CF3 Br Me H H H 95
14 CF3 Br Me Me H H 80
화합물
번호		 1H NMR (300 MHz, acetone-d 6, ppm) δ
1 2.20 (s, 3H), 4.19 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz), 7.61 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.20 (br s, 1H)
2 1.37 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.25 (br s, 1H)
3 1.42 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz), 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.36 (br s,1H)
4 1.37 (d, 6.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.32 (br s, 1H)
5 1.42 (s, 6H), 2.24 (s,3H), 4.20 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz), 8.1 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.37 (br s,1H)
6 1.27 (d, 6.3 Hz, 3H), 2.08 (s,3H), 3.6 (dd, J = 15 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.7 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 4.758 - 4.833 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.11 (br s,1H)
7 1.39 (d, 6.0 Hz, 3H), 2.29 (s,3H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.89 (br s,1H)
8 1.44 (s, 6H), 2.29 (s,3H), 4.26 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, 8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.92 (br s, 1H)
9 1.37 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.25 (br s, 1H).
10 1.37 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.25 (br s, 1H)
11 1.36 (d, 6.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.38 (br s, 1H)
12 1.40 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 3H), 8.16 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.43 (br s, 1H)
13 1.35 (d, 6.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz), 1H), 8.17 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.39 (br s, 1H)
14 1.40 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 11.48 (br s, 1H)

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 하이드록시알킬 벤즈아마이드 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00004

    [화학식 1]
    Figure pat00005

    상기 화학식 1 또는 2에서, R1은 할로겐원자, 또는 할로겐원자가 1 내지 8개 치환된 C1-C4 할로알킬기이고; R2는 할로겐원자, 또는 시아노기를 나타내고; R3, R4, R5, 및 R6은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리화 반응은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST), 또는 파라-톨루엔설포네이트 (TsOH)의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리화 반응은 트리(C1-C6)알킬아민, 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 수소화물 및 C1-C6 알콕사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아이소프로필아민, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 및 칼륨 메톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
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