KR20130057513A - 피부 노화의 예방 및 개선 효능을 갖는 브라질린을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 - Google Patents
피부 노화의 예방 및 개선 효능을 갖는 브라질린을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 브라질린(Brazilin)은 UV로 자극된 HaCaT의 상해로 인한 생존능을 증가시키고, apoptosis를 억제하는 Bcl-2, Bax 등의 유전자 발현을 증가시켰다. 이와 함께, UV에 의해서 증가된 COX-2, iNOS, TNF-α, c-fos, c-jun의 유전자 발현을 억제하여 노화 억제 및 UV 유발 피부손상 억제를 확인함으로써 피부 노화의 예방 및 개선에 유용한 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 브라질린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 노화의 예방 및 개선용 피부외용 건강기능식품에 관한 것이다.
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오존층의 파괴와 같은 지구환경 변화로 인해 피부는 자외선에 더 많이 노출되고 있다. 자외선(UV)은 그 파장에 따라 UVA, UVB, UVC로 나눌 수 있으며 이 중 UVB는 주로 표피에 영향을 주어 피부손상을 일으킨다. 피부표면의 각질세포 (keratinocyte)는 UVB에 직접적으로 노출되어 가장 많은 영향을 받게 된다. 자외선에 노출된 피부에서는 다양한 경로를 통해 활성산소(ROS, Reaction Oxygen Species)가 생성되며, 과도하게 생성된 활성 산소는 피부에 산화적 스트레스를 초래하게 된다. 활성산소(ROS, reaction oxygen species)는 궁극적으로 피부 노화와 홍반, 부종 등의 피부 염증을 유발하고, 심하면 피부암을 유발한다. ROS는 superoxide anion, hydrogen peroxide, hydroxyl radical 등이 있는데, 이들은 세포내 산소호흡과정에서 NADPH cytochrome P450 reductase, NADPH oxidase, lipoxygenase 등에 의해 생성되며, 대부분 생체방어 기전에 의해 제거된다.
그러나, 자외선에 의해 증가된 활성산소류는 세포조직에 손상을 주어 염증을 유발하며 피부 노화의 원인으로 작용할 수 있다. 이와는 함께 UV는 세포내 신호전달계인 MAPK(mitogen, activated protein kinase), PKC(protein kinase C)의 활성화와 AP-1, NF-κB등의 전사인자 (transcription factors) 활성화를 통해 세포의 단백질 발현에 영향을 준다. 케라티노사이트(Keratinocyte)에서 유리되는 TGFβ, PGE2, α-MSH는 UV에 의해 증가하며, 이들은 멜라노사이트(melanocyte)를 활성화시켜 멜라닌(melanin) 생합성을 증가시킨다 또한, UV에 의해 피부 각질세포로 부터 유리가 증가되는 TNF-α, IL-1등은 피부 진피세포인 진피 섬유아세포 (dermal fibroblast)에 작용하여 MMP-1(martrix metalloproteinase-1), TIMP-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1), 프로콜라겐 (procollagen) 등의 생합성을 변화시킨다. 즉, MMP-1과 같은 단백질 분해효소 유리를 증가시켜 콜라겐(collagen)을 분해시키고, 콜라겐 합성은 억제하여 피부노화를 유발한다.
플라보노이드 구조의 브라질린은 공기 중에 산화되어 브라질레인이 된다. 소목의 주성분인 브라질린이 고혈압에 효과가 있다(Moon, C. K. et al., Drug Chem. Toxicol. 15(1), pp81, 1992)는 보고가 있고, 브라질린이 혈소판에서 칼슘농도를 조절한다(Hwang, G. S. et al., Arch. Pharm. Res. 21(6), pp774-778, 1998)는 연구결과가 보고되었으며, 혈액에서 브라질린의 혈당 저하 작용(Kim, S. G. et al., Arch. Pharm. Res. 21(2), pp140-146, 1998)이 보고되었다.
본 연구에서는 브라질린이 UV에 의한 각질세포의 염증성반응을 억제할 것으로 판단하였다. 이를 확인하기 위해 UV로 손상된 HaCaT의 생존능을 측정하였으며, COX-2, Bcl-2, Bax, iNOS, COX-2, TNF-a, c-fos, c-jun 유전자 발현에 미치는 영향을 평가한 바, 브라질린이 피부 각질세포 손상 등의 피부노화를 효과적으로 억제함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 구조식 1의 브라질린(Brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 노화의 예방 및 개선용 피부외용 건강기능식품을 제공한다.
발명의 브라질린(Brazilin) 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 구조를 갖는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 브라질린(Brazilin) 화합물은 당업계에 공지된 합성방법으로 제조가능하거나 상용으로 구입가능하다.
또한, 본 발명의 브라질린(brazilin)은 독성 및 부작용 등의 문제가 없으며, 피부 첩포 시험에서 무자극 시료임이 입증되었으므로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조방법 및 상기 제조방법으로 제조된 브라질린(brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 노화의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품, 또는 식품첨가제를 제공한다.
본 발명에서 정의되는 피부노화는 바람직하게는, 피부 각질세포 손상, 피부 광노화에 의한 손상 등의 피부노화를 포함한다.
본 발명의 브라질린(brazilin)은 UV에 의한 iNOS, c-jun 및 c-fos 유전자 발현을 감소시켜 세포 손상 억제를 확인하여 피부 노화의 예방 및 개선에 유용함을 확인하였다.
본 발명의 화합물은, 건강기능식품 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 화합물 및 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥등의 방법을 통하여 투여 할 수 있다.
또한 본 발명은 브라질린(brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 노화의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 브라질린(brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품은 피부 노화의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 침출차, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
따라서 또한, 본 발명은 피부 노화의 예방 및 개선 효과를 갖는 브라질린(brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품 또는 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 첨가 가능한 식품형태는 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류인 식품 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 피부 노화의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물 의 혼합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 브라질린(Brazilin)은 UV로 자극된 피부각질세포주인 HaCaT의 생존능, Bcl-2, Bcl-xL 단백질 유전자 발현 증가, COX-2, TNF-a의 발현 감소 및 iNOS, c-jun, c-fos 발현 증가를 억제시켜 UV로 자극된 피부 각질세포를 보호하고 피부 광노화에 관여하는 인자들의 억제를 확인함으로써 피부 노화의 예방 및 개선에 유용한 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 세포 생존능에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 2는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 iNOS 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 3은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 c-jun 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 4는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 c-fos 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(50㎍/㎖); B : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(10㎍/㎖); C : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(2㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 5는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 COX-2 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 6은 Brazilin 추출물의 UVB 조사에 의한 Bcl-2 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 7은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 Bax 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 8은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 TNF-a 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 9는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 Bcl-xL 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control.
도 10은 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 0 ~ 12 ppm)을 나타낸 도이며;
도 11은 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 6.1 ~ 7.2 ppm)을 나타낸 도이며;
도 12는 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 2.4 ~ 4.0 ppm)을 나타낸 도이며;
도 13은 브라질린(Brazilin)의 13C-NMR spectra (DMSO-d6,δ 0 ~ 220 ppm)을 나타낸 도이며;
도 14는 브라질린(Brazilin)의 Low-resolution FAB-MS spectra 를 나타낸 도이며;
도 15는 high-resolution FAB-MS로 측정한 브라질린(Brazilin)의 분자량을 나타낸 도이며;
도 16은 브라질린(Brazilin)의 화학구조를 나타낸 도이다.
도 2는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 iNOS 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 3은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 c-jun 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 4는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 c-fos 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(50㎍/㎖); B : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(10㎍/㎖); C : UVB(30mJ/㎠) + brazilin(2㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 5는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 COX-2 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 6은 Brazilin 추출물의 UVB 조사에 의한 Bcl-2 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 7은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 Bax 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 8은 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 TNF-a 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control,
도 9는 브라질린(Brazilin)의 UVB 조사에 의한 Bcl-xL 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이며; A : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(50 ㎍/㎖); B : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(10 ㎍/㎖); C : UVB(30 mJ/㎠) + brazilin(2 ㎍/㎖); ## p<0.01 vs Normal; **: P<0.01 vs Control.
도 10은 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 0 ~ 12 ppm)을 나타낸 도이며;
도 11은 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 6.1 ~ 7.2 ppm)을 나타낸 도이며;
도 12는 브라질린(Brazilin)의 1H-NMR spectra (DMSO-d6,δ 2.4 ~ 4.0 ppm)을 나타낸 도이며;
도 13은 브라질린(Brazilin)의 13C-NMR spectra (DMSO-d6,δ 0 ~ 220 ppm)을 나타낸 도이며;
도 14는 브라질린(Brazilin)의 Low-resolution FAB-MS spectra 를 나타낸 도이며;
도 15는 high-resolution FAB-MS로 측정한 브라질린(Brazilin)의 분자량을 나타낸 도이며;
도 16은 브라질린(Brazilin)의 화학구조를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
브라질린
준비
하기 실험예에 개시된 물성치를 나타내는 브라질린(brazilin)을 DMSO를 이용하여 배지에 녹인 후, pore size 0.45 ㎛의 여과지를 통과시킨 후에 하기 실험예에 사용하였다.
참고예 1. 재료 및 방법
1. 재료
(1) 세포주
본 실험에 사용된 실험에 사용된 인간 피부 각질세포주인 HaCaT 세포는 Dr. Fusenig(German Cancer Research Center, DKFZ, Heidelberg, Germany)로 부터 분양받아 DMEM에 10% FBS, 10% penicillin-streptomycin(100 unit/ml, 100 ug/ml)이 첨가된 배지로 CO2 incubator로(37℃, 5% CO2, 95% air) 배양하였다. 세포 분주를 위해서는 0.25% trypsin-EDTA를 사용하였으며, 96 well, 24 well에서는 1x105/well, 6 well에서는 1x106/ml의 세포를 가하여 하룻밤 배양한 후 실험에 사용하였다.
(2) 시약 및 기기
1) 시약
본 실험에 사용된 시약으로 NaNO2(Sigma, S2252), Griess reagent solution(Sigma, G4410), TRIzol reagent(Invitrogen. Cat. No. 15596018),클로로포름(Sigma Co., U.S.A), LDH kit(Sigma S500), isoamylalcohol(Sigma, USA), 에탄올(Sigma, USA), SybrGreen Mix(Sigma, USA), RNAase free water(Sigma, USA), Oligo dT(Promega, USA), RNAase 제거수(Promega, USA), dNTP(Promega, USA), RNAase inhibitor(Promega, USA), Taq polymerase(Promega, USA), primer((주)바이오니아, KOREA), DTT(Promega, USA)를 사용하였다.
2) 기기
본 실험에 사용된 기기는 자외선 조사기 UVATEC(Sherman Oaks, CA, USA), 광량 기기(IL 1700 radiometer, International Light Inc., MA, USA), ELISA Reader(Molecular Device, Emax), Microplate spectrophotometer (Molecular Devices,U.S.A), ABI PRISM 7000 Sequence Detection System(Bioystems, USA), CO2 배양기(incubator; Forma scientific Co.,U.S.A), waterbath(Vision scientific Co.,Korea), PCR(Perkin Elmer, USA), centrifuge(Sigma, U.S.A)등을 사용하였다.
실험예 1.
UV에 의한 상해에 미치는 영향 실험
상기 실시예의 Brazilin이 UV에 의한 상해에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기에 개시된 방법을 이용하여 실험을 실시하였다.
1-1. 세포
생존능
측정
brazilin을 실험전에 1시간 동안 약물을 농도별로 가하여 미리 배양하였다. 자외선을 조사하기 위하여 DMEM 배지를 제거한 다음, PBS로 2번 씻어낸 후 UV-B 파장의 자외선을 30 mJ/cm2 이 되도록 조사하였다. 자외선을 조사한 다음 PBS로 한번 씻어낸 후, brazilin이 50 ug/ml, 10 ug/ml, 2 ug/ml가 함유된 새로운 DMEM 배지를 넣고 일정 시간동안 배양한 후 자외선 조사기 UV-ATEC(Sherman Oaks, CA, USA), UV-B lamp를 사용하여 290-320nm 파장을 가지는 자외선을 조사하였다. IL1700 radiometer(International Light Inc., MA, USA)을 사용하여 광량을 측정하였다. UV 조사를 한 후 20시간 후에 실험군에서 배지 상층액을 취하였다. PBS로 희석한 MTT 용액을 첨가하고 다시 4시간 배양하였다. 상층액을 제거하고 50 ul DMSO를 첨거한 다음 650 nm에서 흡광을 측정하였다.
실험 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, UV 조사시에 세포 생존능이 감소하였으며, brazilin을 처리한 경우, 50 ug/ml, 10 ug/ml, 2 ug/ml 농도에서 모두 세포 생존능을 증가시켜 세포 손상을 억제하는 것이 확인 되었다.
실험예 2.
유전자 발현에 대한 영향 실험
상기 실시예의 Brazilin이 유전자 발현에 대한 영향을 확인하기 위하여 하기에 개시된 방법을 이용하여 실험을 실시하였다.
2-1. 총
RNA
분리
배양하고 있는 HaCaT 세포에 1 ml TRIzol reagent (Invitrogen, USA)를 처리하여 총 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA 용액에 200 ㎕의 chloroform : isoamylalcohol (24:1)을 넣고 강하게 섞은 후 14,000 rpm으로 원심 분리하여 상층액 500 ㎕를 분리하였다. 0.5 ml isopropyl alcohol을 여기에 가하여 영하 20℃에서 하룻밤 RNA를 침전시킨 후 1,400 rpm으로 20분간 원심 분리하였다. 상등액을 버린 후 70% 에탄올로 세척하고 자연 건조시킨다. RNase free water에서 RNA를 녹인 후 RNase-free DNase를 첨가하고 -70℃에서 저장하였다.
2-2.
cDNA
제조
대조군 및 시험군에서 각각 분리한 total RNA 액 1 ㎕에(1μg RNA 함유)에 oligo dT(농도 100 pmol) 1 ㎕, RNase free water 3 ㎕을 넣은 후 조심스럽게 혼합한 다음, 65℃에서 10분간 incubation하였다. primer가 annealing 하도록 4℃ 에서 약 5분간 방치한 다음, Reverse transcriptase buffer, dNTP(각 2.5 mM), RNase inhibitor, DTT(100 nM), Reverse transcriptase(M-MLV 200 U/㎕)을 첨가한 후, 아주 조심스럽게 혼합하였다. 이 후, 42℃ 에서 90분간 incubation 한 후, 95℃에서 5분간 처리한 후 사용하였다.
2-3.
RT
-
PCR
oligo(dT) primer(Promega, Cat.No. C1101), reaction buffer(50 mM Tris-HCl, 75 mM KCl, 3 mM MgCl2, 10 mM DTT, pH 8.3) (Promega, Cat.No. M1705), 1 mM dNTP(Promega, Cat.No. U1515)과 200 unit M-MLV-RT(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase) (Promega, Cat.No. M1705)를 분리한 RNA에 처리하여 역전사를 수행함으로써 cDNA를 합성하였다. PCR은 total volume 25 ㎕에 10 X PCR buffer, 0.2 mM dNTPs, 2 pmole의 sense 및 antisense primer를 넣은 혼합액에 cDNA와 1.25 unit의 Taq polymerase (Promega, Cat.No. M8295)을 넣어 PCR을 시행하였다. PCR 조건은 94℃ 4분, 30 cycles의 [94℃(20초), 54℃(20초), 72℃(30초)], 72℃ 10분이었다(Perkin Elmer, USA). 증폭된 PCR 산물을 2% agarose gel에 전기영동하였다. 전기영동 결과 나온 band를 density 분석 프로그램인 Gel-Pro analyzer 3.1(Media Cybernetics. USA)을 이용하여 구했다(표 1 참조).
Primer | Sense | Antisense |
c-jun | GGA TCA AGG CGG AGA GGA AG | GCG TTA GCA TGA GTT GGC AC |
c-fos | GGA GAA TCC GAA GGA AAG G | GCT TGG GCT CAG GGT CAT TG |
Bcl-2 | ACT CTG CTC AGT TTC GCC CT | TTG TGG CTC AGA TAG GCA C |
Bcl-xL | ATG TCT CAG AGC AAC CGG | TCT TTC CGA CTG AAG AGT G |
Bax | ATG GAC GGG TCC GGG GAG CA | TGT TAC TGT CCA GTT CGT CC |
COX-2 | TTC AAA TGA GAT TGT GGG AAA AT | AGA TCA TCT CTG CCT GAG TAT CTT |
iNOS | CGG TGC TGT ATT TCC TTA CGA GGC GAA GAA GG | GGT GCT GTC TGT TAG GAG GTC CAA GTA AAG GGC |
TNF-a | TGC ACC ACA GTT TAA ACC CA | GAC TCC TTC AGG TGC TCA GG |
GAPDH | CAG CCT CGT CCC GTA G AC AAA | CAC GAC ATA CTC AGC ACC GGC |
2-4.
Real
time
RT
-
PCR
각각의 optical tube(MicroAmpOptical 96-Well Reaction Plate with Barcode and Optical Adhesive Films, Applied Biosystems, Cat.No. 4314320)에 3배의 SybrGreen Mix 2.5 ㎕(Sigma-Aldrich, Cat.No. S9430), 위에서 합성한 cDNA 1 ㎕, 10 pmol/㎕ primer pair mix 1㎕, 각각 2.5 mM의 dNTP 2 ㎕, 10 x Tag polymerase buffer 2.5 ㎕, Tag Polymerase 0.3 ㎕ 와 14.7 ㎕ H2O를 넣고, 95℃ 5min 1cycle, 95℃ 30sec, 45℃ 30sec, 72℃ 60sec 40 cycles, 95℃ 20min 1cycle로 증폭시켰다. Primer는 RT-PCR에 사용한 것을 이용하였다. PCR을 마친 후 tube를 꺼낸 다음, 반응액 5 ㎕를 사용하여 3% agarose gel에서 PCR specificity를 측정하고, ABI PRISM7000 Sequence Detection System(Applied Biosystems, Cat.No. 4349157)를 사용하여 real time PCR 결과를 분석하였다.
실험결과, 도 2 내지 도 9에 나타난 바와 같이 브라질린은 직접적으로 UV로 자극된 피부 각질세포를 보호하는 작용이 있으며, UV 조사시에 피부 광노화에 관여하는 인자들을 억제하여 피부노화를 예방할 수 있는 것으로 판단되었다.
실험예
3.
핵자기공명분광법
(
NMR
) 및
질량분광법(MS)에
의한
브라질린
구조의 분석 실험
상기 실시예의 Brazilin을 핵자기공명분광법(nuclear magnetic resonance, 이하 NMR) 및 질량분광법(MS)으로 물질의 구조를 하기와 같이 실험을 실시하여 확인하였다.
핵자기공명분광법(nuclear magnetic resonance, 이하 NMR)에 따라 분리된 물질을 1H- 및 13C-NMR (500 MHz)을 측정하여 다음의 결과를 얻었다. 1H-NMR스펙트럼으로부터 6.19, 6.39, 6.53, 6.62 및 7.12 ppm 근처에서 방향성수소원자에 의한 신호(aromatic signal)가 나타났으며, 스핀결합상수 (coupling constant, J)의 계산으로부터 6.39 ppm에 해당하는 doublet-doublet signal (J=8.3Hz)은 7.11 ppm과 ortho-coupling하는 수소이며, 6.19 ppm (J=2.35 Hz)의 doublet signal은 6.4 ppm의 수소와 meta-coupling을 하고 있음을 확인하였다. 또한, 6.53 ppm 및 6.62 ppm의 singlet signal은 주변에 인접한 수소가 없음을 시사하였다. 3.82 ppm (dd, J=11.3Hz)와 3.55 ppm에 나타난 신호는 cycle ring의 sp2의 혼성오비탈을 갖는 CH2로 하나의 탄소에 붙어 있는 수소임을 확인하였으며, 2.85 ppm(d, J=15.65Hz)과 2.67 ppm의 신호 역시 germinal proton에 기인함을 알 수 있었다(도 10, 11, 12, 표 2 참조)
한편, 13C-NMR측정 결과, 4개의 산화된 olefinic quaternary carbons(δ 154.0, δ 156.4, δ 144.2, δ 143.9)이 있어 aromatic ring에 산화된 탄소들이 존재함을 확인하였으며, 3개의 olefinic quaternary(δ 114.3, δ 130.8, δ 135.5)와 하나의 산화된 quaternary(δ 76.3) 탄소공명(carbon resonance)을 나타내었다(도 13 및 표 2 참조). 아울러 분리된 물질의 질량분석을 통하여 분자량이 286 m/z임을 확인하였으므로(도 14 및 15 참조), 이상의 데이터를 종합한 결과 물질의 구조는 brazilin으로 확인되었다(도 16 참조).
position | dH (ppm) | dC (ppm) |
1 | 7.11, 1H, d, J=8.3 | 130.8 |
1a | - | 114.3 |
2 | 6.39, 1H, dd, J=8.3, 2.35 | 108.6 |
3 | - | 154.0 |
4 | 6.19, 1H, d, J=2.35 | 102.7 |
4a | - | 156.4 |
6 | 3.55, 1H, d, J=11.3 | 69.6 |
3.82, 1H, d, J=11.3 | ||
6a | - | 76.3 |
7 | 2.67, 1H, d, J=15.65 | 41.9 |
2.85, 1H, d, J=15.65 | ||
7a | - | 129.7 |
8 | 6.52, 1H, s | 112.0 |
9 | - | 144.2 |
10 | - | 143.9 |
11 | 6.62, 1H, s | 111.6 |
11a | - | 135.5 |
12 | 3.83, 1H, s | 49.5 |
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
하기에 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
브라질린(brazilin) 200 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
브라질린(brazilin) 200 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
브라질린(brazilin) 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
브라질린(brazilin) 200 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
Claims (3)
- 피부 노화의 예방 및 개선 효과를 갖는 브라질린(brazilin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 노화의 예방 및 치료용 피부외용 건강기능식품.
- 제 1항에 있어서,
상기 건강기능식품은 산제, 정제, 칼셀제, 액상제제 제형인 건강기능식품.
- 제 1항에 있어서
상기 피부노화는 피부 각질세포 손상, 피부 광노화에 의한 손상 등의 피부노화인 건강기능식품.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020110123252A KR20130057513A (ko) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 피부 노화의 예방 및 개선 효능을 갖는 브라질린을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020110123252A KR20130057513A (ko) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 피부 노화의 예방 및 개선 효능을 갖는 브라질린을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 |
Publications (1)
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KR20130057513A true KR20130057513A (ko) | 2013-06-03 |
Family
ID=48857065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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KR1020110123252A KR20130057513A (ko) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | 피부 노화의 예방 및 개선 효능을 갖는 브라질린을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 |
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KR (1) | KR20130057513A (ko) |
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2011
- 2011-11-24 KR KR1020110123252A patent/KR20130057513A/ko not_active Application Discontinuation
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