KR20130031313A - 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 ｄ를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 ｄ를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 과립 형태의 비타민 D를 포함하는 혼합물을 타정하여 얻어진 경구용 정제; 및 콩기름 및 야자경화유의 혼합용제 중에 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 균질하게 분산시켜 캡슐에 충진하여 얻어진 경구용 캡슐제를 제공한다.

Description

리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 Ｄ를 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising risedronic acid or its salt and vitamin D}
본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D의 함량 균일성 및 안정성을 유지할 수 있는 경구용 정제 및 캡슐제에 관한 것이다.
리세드론산(risedronic acid)은 그 화학명이 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산으로서, 폐경 후 여성의 골다공증 치료와 예방, 장기적으로는 전신적인 부신피질호르몬치료(systemic corticosteroid treatment)를 받는 남녀 환자의 골밀도 유지 또는 증가제로 사용되는 약물이다. 리세드론산은 소듐염을 포함한 다양한 염 형태가 알려져 있으며, 또한 리세드론산 소듐염은 무수물, 1 수화물, 2.5 수화물 등의 형태로 존재할 수 있고, 다양한 결정다형체들이 공지되어 있다 (국제특허공개 제WO 2003/086355호 및 대한민국 특허공개 제10-2004-0101447호).
소듐 리세드로네이트는 위장관으로부터 약 1% 정도의 수준으로 빈약하게 흡수된다 [B.J. Gertz et al, Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sulll. 3: S13~16 (1993) 및 B.J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 58, number 3, pp.288~298, (1995)]. 따라서 위장관으로부터의 낮은 생체이용율을 보충하기 위하여 많은 용량의 투여가 필요하며, 또한, 음식물에 의한 영향을 최소화하기 위하여 어느 정도의 절식이 필요하므로, 복약순응도(drug compliance)가 낮은 문제점이 있다.
대한민국 특허공개 제10-2005-0110814호는 알렌드로네이트 및 비타민 D 화합물을 포함하는 약학 조성물을 개시한 바 있다. 알렌드로네이트 및 비타민 D 화합물을 병용 투여할 경우, 알렌드로네이트에 의해 골 흡수가 억제됨과 동시에 비타민 D 화합물에 의해 칼슘염의 흡수가 증진되게 된다. 이는 비타민 D의 주요 생물학적 작용이 식이 칼슘을 흡수하는 장의 효능을 증가시킴으로써 칼슘 항상성을 유지하도록 돕기 때문이다.
상기 선행문헌은 알렌드로네이트 및 비타민 D 화합물의 혼합조성물을 개시하고 있으나, 다른 비스포스포네이트(예를 들어 리세드론산 또는 그의 염)에도 동일하게 적용될 수 있는지 여부에 대해서는 구체적으로 개시하고 있지 않다. 또한, 비타민 D와 비스포스포네이트를 포함하는 경구용 제제를 제조하는 경우, 비타민 D의 함량은 비스포스포네이트에 비해 상대적으로 매우 적은 양을 함유하게 되므로, 제조 과정에서 함량의 균일성 확보가 곤란할 뿐만 아니라, 오일상의 비타민 D로 인하여 제제화가 곤란하고 얻어지는 제형의 안정성이 저하되는 문제가 있다.
본 발명자들은 상기 선행기술의 문제점을 해결하기 위하여, 다양한 비스포스포네이트와 및 비타민 D와의 복합 조성물에 대하여 약리활성 및 제제화연구를 수행하였다. 그 결과, 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 동시에 경구용 제제로 제제화할 경우, 강력하게 골 흡수를 억제시킴과 동시에 칼슘염의 흡수를 촉진하고 칼슘 항상성을 유지하도록 하는 상승효과를 기대할 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 과립 형태의 비타민 D를 사용하여 정제 형태로 제제화하거나, 혹은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 특정 용제 중에 분산시켜 캡슐 형태로 제제화할 경우, 주성분들의 함량 균일성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 안정성도 크게 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 함유하고, 함량 균일성 및 안정성을 유지시킬 수 있는 경구용 정제 또는 캡슐제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 리세드론산 또는 그의 염 및 과립 형태의 비타민 D를 포함하는 혼합물을 타정하여 얻어진, 경구용 정제가 제공된다.
본 발명의 경구용 정제에 있어서, 상기 혼합물은 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제; 유당, 미결정셀룰로오스, 및 옥수수전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜과의 혼합물을 포함하는 필름코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜의 중량비는 5 ～ 15 : 1, 더욱 바람직하게는 10 : 1 의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 콩기름 및 야자경화유(hydrogeneated coconut oil)의 혼합용제 중에 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 균질하게 분산시켜 캡슐에 충진하여 얻어진, 경구용 캡슐제가 제공된다.
본 발명의 경구용 캡슐제에 있어서, 상기 콩기름 및 야자경화유의 중량비는 7 ～ 11 : 5, 더욱 바람직하게는 9 : 5 일 수 있다. 또한, 상기 혼합용제는 분산제 혹은 계면활성제로서 황납 및 레시틴을 더 포함할 수 있으며, 상기 황납 및 레시틴의 총 사용량은 혼합용제 10 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 의해, 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 동시에 경구용 제제로 제제화할 경우, 강력하게 골 흡수를 억제시킴과 동시에 칼슘염의 흡수를 촉진하고 칼슘 항상성을 유지하도록 하는 상승효과를 기대할 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 본 발명에 따른 정제 또는 캡슐제 형태의 약학 조성물은 각각의 제형 중의 약물 즉 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D의 함량 균일성이 확보될 수 있으며, 우수한 안정성을 가진다.
본 명세서에서, "리세드론산(risedronic acid) 또는 그의 염"은 3-피리딜-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 그의 염을 지칭하며, 상기 염은 소듐염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 모두 포함하며, 바람직하게는 소듐염을 포함한다. 또한, 리세드론산 또는 그의 염, 바람직하게는 리세드론산 소듐염은 공지되어 있는 무수물, 1 수화물, 2.5 수화물 등의 형태, 및 다양한 결정다형체들을 모두 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서, 리세드론산 또는 그의 염의 함량은 치료학적으로 유효한 양을 사용할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물에 따른 단위 제형(unit dosageform)은 조성물 총 중량에 대하여 약 10～20 중량%(예를 들어, 조성물 총 중량 약 220 mg에 대하여 약 35 mg 혹은 조성물 총 중량 286 mg에 대하여 약 35 mg) 정도의 리세드론산 또는 그의 염, 바람직하게는 리세드론산 소듐염을 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"비타민 D"라는 용어는 임의의 형태의 비타민 D를 지칭한다. 상기 "비타민 D"라는 용어는 활성화 및 비활성화 형태의 비타민 D와, 그러한 형태의 전구체 및 대사 산물을 포함한다. 이들 활성화 형태의 전구체는 비타민 D2(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레칼시페롤)을 포함한다. 비타민 D2 및 D3의 비활성화 대사 산물은 히드록실화 형태의 비타민 D2 및 D3를 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서, 비타민 D은 치료학적으로 유효한 양, 예를 들어 단위 제형 당 700IU, 1,400IU, 2,800IU, 4,200IU, 5,600IU, 7,000IU, 8,400IU를 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 의해, 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 동시에 경구용 제제로 제제화할 경우, 강력하게 골 흡수를 억제시킴과 동시에 칼슘염의 흡수를 촉진하고 칼슘 항상성을 유지하도록 하는 상승효과를 기대할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 리세드론산 또는 그의 염 및 과립 형태의 비타민 D을 포함하는 경구용 정제를 포함한다. 본 발명에 따른 경구용 정제는 비타민 D를 과립화하여 제제화를 수행하므로 얻어지는 정제 중의 주성분의 함량을 균일하게 유지할 수 있다. 즉, 과립 형태의 비타민 D는 흐름성이 우수하기 때문에 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합할 경우 균일한 혼합을 달성할 수 있어, 매우 적은 양으로 사용되는 비타민 D(예를 들어, 40 IU의 비타민 D는 대략 1㎍의 질량을 갖는다)의 함량균일성을 확보할 수 있다.
또한, 특정 부형제, 붕해제, 및 활택제와의 조합 사용이 주성분의 함량 균일성 확보에 특히 유용하다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에 따라, 리세드론산 또는 그의 염; 과립 형태의 비타민 D; 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제; 유당, 미결정셀룰로오스, 및 옥수수전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 윤활제를 포함하는, 경구용 정제가 제공된다.
또한, 상기 경구용 정제는 필름코팅층을 추가로 포함함으로써, 더욱 우수한 안정성을 가질 수 있다는 것이 발견되었으며, 특히, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜과의 혼합물을 포함하는 필름코팅층을 추가로 포함할 경우, 장기간 동안의 안정성 유지가 가능하다는 것이 발견되었다. 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜의 중량비는 5 ～ 15 : 1, 더욱 바람직하게는 10 : 1 의 범위일 수 있다. 필요에 따라, 상기 필름코팅층은 산화티탄 등의 차광제 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 콩기름 및 야자경화유(hydrogeneated coconut oil)의 혼합용제 중에 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 균질하게 분산시켜 캡슐에 충진하여 얻어진, 경구용 캡슐제가 제공된다.
본 발명의 경구용 캡슐제에 함유되는 비타민 D로는 상기한 바와 같이, 임의의 형태의 모든 비타민 D를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 비타민 D3 즉 콜레칼시페롤을 사용할 수 있다. 상기 비타민 D, 예를 들어 비타민 D3 즉 콜레칼시페롤은 조성물 전체 중량에 대하여 상대적으로 매우 적은 양으로 사용된다. 상기한 바와 같이, 비타민 D의 사용량은 단위 제형 당 700 IU 내지 8,400 IU, 바람직하게는 2,800 IU, 4,200 IU, 5,600 IU 정도가 사용될 수 있으며, 이는 전체 중량에 대하여 상대적으로 소량에 해당한다. 40 IU의 비타민 D는 대략 1㎍의 질량을 갖는다. 본 발명의 경구용 캡슐제는 오일에 비타민 D를 완전히 용해시켜 제제화를 수행하므로, 얻어지는 조성물 각각의 함량을 균일하게 유지할 수 있다. 즉, 본 발명의 경구용 캡슐제는 콩기름 및 야자경화유의 혼합물을 용제로 사용하여 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 균일하게 분산시킨 다음, 캡슐에 충진함으로써 주성분들의 함량 균일성을 확보할 수 있다.
본 발명의 경구용 캡슐제에 있어서, 상기 콩기름 및 야자경화유의 중량비는 7 ～ 11 : 5, 더욱 바람직하게는 9 : 5 일 수 있다. 상기 콩기름 및 야자경화유로 이루어진 혼합용제의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 리세드론산 또는 그의 염 10 중량부에 대하여 15 내지 30 중량부, 바람직하게는 약 20 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 상기 혼합용제는 분산제 혹은 계면활성제로서 황납 및 레시틴의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 상기 황납 및 레시틴의 사용량은 균일한 분산/용해를 달성하기 위하여 필요한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 이들의 총 사용량은 상기 혼합용제 10 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 연질 캡슐의 기제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 캡슐 기제, 예를 들어, 젤라틴 또는 호박산 젤라틴 등의 캡슐 기제를 사용할 수 있으며, 필요에 따라 약제학적 첨가제, 예를 들어 농글리세린; 솔비톨액 70%; 정제수; 황색5호, 황색203호 등의 착색제; 산화티탄, 탄산칼슘, 알루미나 등의 차광제를 사용하여 캡슐기제 용액을 제조하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 리세드론산 소듐염 및 콜레칼시페롤을 포함하는 정제를 제조하였다.
리세드론산 소듐염(표 1의 함량은 무수물로서의 함량을 나타낸다), 콜레칼시페롤, 유당 1수화물(lactose monohydrate), 미결정셀룰로오스를약 10분간 Double-cone mixer (ERWEKA Gmbh, Germany)에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 크포스포비돈을 넣어 약 5분간 혼합한 다음, 스테아린산마그네슘을 넣어 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정기 (FETTA Perfecta 1, Germany)에서 약 217 mg/정으로 타정하였다. 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄, 탈크, 황색산화철, 적색산화철을 사용하여 필름코팅 기제 용액을 제조하였다. 필름코팅기에서, 상기에서 제조한 필름코팅 기제 용액을 사용하여, 상기에서 얻어진 나정에 제피를 실시하고 건조시켜 필름코팅층이 형성된 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 1정당 평균 중량은 약 223mg 이었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
리세드론산나트륨 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg
콜레칼시페롤 2,800 IU 2,800 IU 4,200 IU 5,600 IU 5,600 IU
유당수화물 73 mg 93 mg 66 mg 59 mg 57 mg
미결정셀룰로오스 73 mg 50 mg 66 mg 59 mg 59 mg
크로스포비돈 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 6 mg
스테아르산마그네슘 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
히프로멜로오스 4.50 mg 4.50 mg 4.50 mg 4.50 mg 4.50 mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.45 mg 0.45 mg 0.45 mg 0.45 mg 0.45 mg
산화티탄 1.11 mg 1.11 mg 1.11 mg 1.11 mg 1.11 mg
탈크 0.01 mg 0.01 mg 0.01 mg 0.01 mg 0.01 mg
황색 산화철 적 량 적 량 적 량 적 량 적 량
적색 산화철 적 량 적 량 적 량 적 량 적 량
실시예 6 내지 9
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 리세드론산 소듐염 및 콜레칼시페롤을 포함하는 연질 캡슐제를 제조하였다.
리세드론산 소듐염(표 1의 함량은 무수물로서의 함량을 나타낸다), 콜레칼시페롤, 콩기름, 야자경화유, 황납, 및 레시틴을 혼합한 후, 호모게나이저(Homogenizer)를 사용하여 균질하게 혼합하여 내용물 용액을 제조하였다. 젤라틴 또는 호박산젤라틴, 농글리세린, 솔비톨액 70%, 정제수, 황색 5호, 황색 203호, 및 산화티탄을 혼합하여 연질 캅셀 기제 용액을 제조하였다. 연속식 연질캡슐 제조기 중에서, 상기에서 제조한 연질 캅셀 기제 용액를 사용하여, 상기에서 얻어진 내용물 용액에 제피를 실시하고 건조시켜 연질 캡슐제를 제조하였다. 얻어진 연질 캡슐제는 1 캡슐당 평균 내용액 양은 약 135 mg 이었다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
리세드론산 소듐염 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg
콜레칼시페롤 2,800 IU 4,200 IU 5,600 IU 5,600 IU
콩기름 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg
야자경화유 25 mg 25 mg 25 mg 25 mg
황납 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
레시틴 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
젤라틴 47 mg 47 mg 47 mg
호박산젤라틴 47 mg
농글리세린 14 mg 14 mg 14 mg 14 mg
솔비톨액 70% 17 mg 17 mg 17 mg 17 mg
정제수 34 mg 34 mg 34 mg 34 mg
황색 5호 2.2 ㎍ 2.2 ㎍ 2.2 ㎍ 2.2 ㎍
황색 203호 2.2 ㎍ 2.2 ㎍ 2.2 ㎍ 2.2 ㎍
산화티탄 0.8 mg 0.8 mg 0.8 mg 0.8 mg
시험예 1. 붕해시험
실시예 1 내지 9에서 제조한 정제 및 연질 캡슐제에 대하여 아래의 조건으로 붕해시험을 실시하였다.
(1) 붕해시험 조건
- 검체 : 6 정 혹은 6 캡슐
- 붕해액 : 물
- 온도 : 37.0 ± 0.5 ℃
(2) 붕해시험 결과
물에서의 붕해시험 결과 실시예 1 내지 5의 모든 정제가 약 5분 이내에 모두 붕해가 완료되었으며, 실시예 6 내지 9의 모든 연질캡슐이 약 30분 이내에 붕해가 완료되었다.
시험예2 : 용출시험 ( 리세드론산나트륨 )
실시예 1 내지 5에서 제조한 정제에 대하여 아래의 조건에서 용출시험을 실시하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12 정
- 용출법 : 대한약전 제9개정 (패들법)
- 용출액 : 물, 인공위액 (pH1.2), pH4.0액, 인공장액 (pH6.8) 완충액 각각 900mL
- 온도 : 37.0 ± 0.5℃
- 회전속도 : 50rpm
(2) 검액의 조제
용출개시 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분에 각 용출액 5mL 씩을 취하여 시험하였다.
(3) 표준액의 조제
리세드론산 소듐염 표준액을 무수물로서 약 35mg을 정밀히 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 각 용출액으로 용해한 후 각 용출액으로 표선을 맞추었다. 이 액 10mL를 정밀히 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣고 각각의 용출액으로 표선을 맞춘액을 표준액으로 하였다.
(4) 분석조건
검액 및 표준액 20㎕ 씩을 가지고 다음의 조건으로 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
- 검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 263nm)
- 칼 럼 : Ionpak As-7
- 이동상 : pH9.5 EDTA 완충액
- 유 속 : 0.8mL/min
(5) 용출시험 결과
pH1.2 조건에서 실시예 1 내지 5의 정제에 대하여 리세드론산 소듐염의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 3과 같다. 상기 pH1.2 용액은 염화나트륨 2.0g과 염산 7.0mL를 물 1,000mL에 용해시킨 용액이다.
용출액 pH1.2에서의 리세드론산나트륨의 용출률(%)
5분 10분 15분
실시예 1 75.3 85.7 90.3
실시예 2 70.3 83.2 88.8
실시예 3 75.8 86.2 89.8
실시예 4 77.2 90.5 90.7
실시예 5 80.0 88.1 93.1
pH4.0 조건에서 실시예 1 내지 5의 정제에 대하여 리세드론산 소듐염의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 4와 같다. 상기 pH4.0 용액은 0.05mol/L 초산액과 0.05mol/L초산나트륨의 혼합액(41:9)을 pH4.0으로 조절한 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH4.0에서의 리세드론산나트륨의 용출률(%)
5분 10분 15분
실시예 1 70.3 84.2 92.3
실시예 2 68.8 83.2 92.1
실시예 3 72.7 85.9 92.3
실시예 4 74.2 86.5 91.6
실시예 5 88.3 92.1 -
물에서 실시예 1 내지 5의 정제에 대하여 리세드론산 소듐염의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 5와 같다.
용출액 물에서의 리세드론산나트륨의 용출률(%)
5분 10분 15분
실시예 1 65.4 88.3 92.3
실시예 2 63.2 84.7 90.3
실시예 3 67.1 88.8 92.2
실시예 4 65.5 89.0 91.7
실시예 5 86.7 93.0 -
pH6.8 조건에서 실시예 1 내지 5의 정제에 대하여 리세드론산 소듐염의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 6과 같다. 상기 pH6.8 용액은 0.2M 인산이수소칼륨시액 250mL에 0.2M 수산화나트륨시액 118mL 및 물을 넣어 1000mL로 표선을 맞춘 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH6.8에서의 리세드론산나트륨의 용출률(%)
5분 10분 15분
실시예 1 72.4 85.8 93.4
실시예 2 68.8 84.4 92.1
실시예 3 74.1 86.9 91.9
실시예 4 77.2 89.4 92.9
실시예 5 87.8 94.2 -
시험예2 : 용출시험 ( 콜레칼시페롤 )
실시예 1 내지 5에서 제조한 정제에 대하여 아래의 조건에서 용출시험을 실시하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12 정
- 용출법 : 대한약전 제9개정 (패들법)
- 용출액 : 물, 인공위액 (pH1.2), pH4.0액, 인공장액 (pH6.8) 완충액 각각 900mL
- 온도 : 37.0 ± 0.5℃
- 회전속도 : 50rpm
(2) 검액의 조제
용출개시 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분에 각 용출액 5mL 씩을 취하여 시험하였다.
(3) 표준액의 조제
콜레칼시페롤 표준품을 약 15mg을 정밀히 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 이소프로필알콜로 용해한 후 표선을 맞추었다. 이 액 1mL를 정밀히 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣고 IPA로 희석한 후 표선을 맞춘 다음, 이 액 1mL를 정밀히 취하여 10mL 용량플라스크에 넣고 각각의 용출액으로 표선을 맞춘액을 표준액으로 하였다.
(4) 분석조건
검액 및 표준액 100㎕ 씩을 가지고 다음의 조건으로 약전 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
- 검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 280nm)
- 칼 럼 : Capcellpak C18
- 이동상 : 메탄올
- 유 속 : 1.0 mL/min
(5)용출결과
pH1.2 조건에서 실시예 1, 3, 및 4의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 7과 같다. 상기 pH1.2 용액은 염화나트륨 2.0g과 염산 7.0mL를 물 1,000mL에 용해시킨 용액이다.
용출액 pH1.2에서의 콜레칼시페롤의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분
실시예 1 0.0 3.9 7.8 7.9 9.8 10.2 10.3 12.2
실시예 3 0.0 3.2 5.8 5.9 7.2 8.3 8.8 9.3
실시예 4 0.0 2.0 3.9 4.3 5.4 5.9 6.4 6.6
pH4.0 조건에서 실시예 4 및 5의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 8과 같다. 상기 pH4.0 용액은 0.05mol/L 초산액과 0.05mol/L초산나트륨의 혼합액(41:9)을 pH4.0으로 조절한 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH4.0에서의 콜레칼시페롤의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 4 0.0 1.1 2.3 2.2 2.2 2.9 2.7 2.2 3.6 2.0 3.2 3.8
실시예 5 0.0 1.2 2.2 2.2 2.2 2.3 2.5 2.8 2.9 3.0 3.0 2.8
물에서 실시예 1, 3, 및 4의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 9과 같다.
용출액 물에서의 콜레칼시페롤의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 1 20.4 28.9 30.2 33.9 35.7 35.6 35.0 35.4 35.9 35.5 35.8 36
실시예 3 19.5 27.2 27.5 27.9 27.6 28.3 30.2 29.8 29.5 29.0 29.3 29.9
실시예 4 13.7 17.5 17.8 17.3 17.7 16.7 19.1 18.9 18.8 18.1 18.7 18.4
pH6.8 조건에서 실시예 4 및 5의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 10과 같다. 상기 pH6.8 용액은 0.2M 인산이수소칼륨시액 250mL에 0.2M 수산화나트륨시액 118mL 및 물을 넣어 1000mL로 표선을 맞춘 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH6.8에서의 콜레칼시페롤의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 4 9.3 14.6 14.1 14.8 14.6 14.3 14.4 14.5 14.1 14.4 14.4 14.3
실시예 5 12.2 14.3 14.5 14.7 14.7 14.6 14.4 14.9 15.3 14.5 14.8 14.2
pH1.2 + 1% 폴리소르베이트 80조건에서 실시예 4 및 5의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 11과 같다. 상기 pH1.2 + 1% 폴리소르베이트 80 용액은 염화나트륨 2.0g과 염산 7.0mL를 물 1,000mL에 용해시킨 용액에 1%의 폴리소르베이트80을 첨가한 용액이다.
용출액 pH1.2 + 1%PSB에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분
실시예 4 10.3 27.1 29.8 40.0 56.6 61.4 61.1 67.4
실시예 5 16.2 30.2 32.3 42.8 57.0 62.3 63.7 68.2
pH4.0 + 1% 폴리소르베이트 80조건에서 실시예 1, 3 및 4의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 12와 같다. 상기 pH4.0 + 1% 폴리소르베이트 80 용액은 0.05mol/L 초산액과 0.05mol/L초산나트륨의 혼합액(41:9)을 pH4.0으로 조절한 용액에 1%의 폴리소르베이트80을 첨가한 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH4.0 + 1%PSB에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 1 0.0 15.2 25.4 48.8 57.7 57.9 60.2 68.2 77.2 85.2 85.6 86.4
실시예 3 0.0 13.8 22.2 30.2 44.2 46.2 47.2 54.0 53.8 54.9 60.8 65.4
실시예 4 0.0 9.1 14.8 25.0 30.0 31.9 33.8 36.2 39.9 45.0 43.7 44.6
물 + 1% 폴리소르베이트 80조건에서 실시예 1, 2, 및 4의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 13과 같다. 상기 물 + 1% 폴리소르베이트 80 용액은 물 1,000mL에 1%의 폴리소르베이트 80을 첨가한 용액이다.
용출액 물 + 1%PSB에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 1 15.8 48.7 57.3 77.2 85.2 85.8
실시예 2 20.3 52.3 60.4 80.3 87.2 88.3
실시예 4 10.3 27.1 29.8 40.1 56.6 61.4 61.1 67.4 71.2 75.8 80.7 82.0
pH6.8 + 1% 폴리소르베이트 80조건에서 실시예 4 및 5의 정제에 대하여 콜레칼시페롤의 용출시험을 수행한 결과는 하기 표 14와 같다. 상기 pH6.8 + 1% 폴리소르베이트 80 용액은 0.2M 인산이수소칼륨시액 250mL에 0.2M 수산화나트륨시액 118mL 및 물을 넣어 1000mL로 표선을 맞춘 용액에 1%의 폴리소르베이트 80을 첨가한 용액이다. (용량비 63:37)
용출액 pH6.8 + 1%PSB에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분 240분 300분 360분
실시예 4 5.2 19.1 25.3 35.2 42.6 44.4 47.2 47.0 46.4 51.1 53.9 57.4
실시예 5 8.2 21.3 28.0 36.2 43.5 45.2 46.9 47.2 48.6 50.3 53.9 58.2
시험예 3. 안정성시험
실시예 1 내지 9의 정제 및 캅셀제에 대하여 40 ℃ 및 75 % 상대습도의 조건에서 안정성을 시험한 결과는 다음 표 15와 같다.
리세드론산나트륨 함량(%) 콜레칼시페롤 함량(%)
초기 1개월 후 3개월 후 초기 1개월 후 3개월 후
실시예 1 102.0 % 101.5 % 101.2 % 110.5 % 109.1 % 107.4 %
실시예 2 102.4 % 101.9 % 101.8 % 108.9 % 108.0 % 106.7 %
실시예 3 102.8 % 102.7 % 102.4 % 109.7 % 109.1 % 107.9 %
실시예 4 102.7 % 102.5 % 102.1 % 110.2 % 108.8 % 107.4 %
실시예 5 102.0 % 101.5 % 101.0 % 110.2 % 109.0 % 107.2 %
실시예 6 102.4 % 101.8 % 102.4 % 105.5 % 102.1 % 98.2 %
실시예 7 102.2 % 102.0 % 101.4 % 105.2 % 102.1 % 97.9 %
실시예 8 102.3 % 102.1 % 102.5 % 105.1 % 102.1 % 98.1 %
실시예 9 101.4 % 101.5 % 101.2 % 105.2 % 103.2 % 98.3 %
상기 시험예 1 내지 3의 결과로부터, 붕해도는 모든 제제가 양호한 결과를 나타내었으며, 정제 즉 필름코팅층이 형성된 정제가 연질 캡슐제에 비해 붕해도가 우수하였다. 리세드론산 소듐염의 안정성은 모든 제제에서 양호하였으며, 비타민 D의 안정성은 필름코팅층을 갖는 정제가 연질 캡슐제에 비해 우수하였고, 연질캡슐 기제로서 젤라틴을 사용한 경우가 안정성이 더 우수하였다.

Claims (5)

  1. 콩기름 및 야자경화유(hydrogeneated coconut oil)의 혼합용제 중에 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민 D를 균질하게 분산시켜 캡슐에 충진하여 얻어진, 경구용 캡슐제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 콩기름 및 야자경화유의 중량비가 7 ～ 11 : 5 인 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 콩기름 및 야자경화유의 중량비가 9 : 5인 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혼합용제가 황납 및 레시틴을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 황납 및 레시틴의 총 사용량이 상기 혼합용제 10 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐제.
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