KR20120114309A - 신규한 3''-데옥시-3''-메틸리덴-베타-ｌ-뉴클레오사이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 3'-데옥시3'-메틸리덴-β-L-뉴클레오사이드, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물과 바이러스, 특히 HBV 및/또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 포함한다. 본 발명에 의하면, 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 제공된다.
Figure pct00042

식에서,
B는 A1 및 A2로부터 선택된다.

Description

신규한 3'-데옥시-3'-메틸리덴-베타-Ｌ-뉴클레오사이드{NOVEL 3´-DEOXY-3´-METHYLIDENE-BETA-L-NUCLEOSIDES}
본 발명은 3'-데옥시-3'-메틸리덴-β-L-뉴클레오사이드 및 일반적인 바이러스 감염, 그리고 바람직하게는 HBV 및/또는 HIV 감염의 치료 및 예방을 위한 그들을 용도에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스 (HBV)는 DNA 바이러스이고, 헤파드나 바이러스과에 속한다. HBV는 인간 간염의 병인이다. 20억 명 이상의 사람들이 생존 기간 중 어느 단계에서 HBV에 감염되며, 오늘날 약 3억 명의 사람들이 만성적으로 감염된 상태라고 추정된다. HBV는 피부를 통해서 또는 감염된 혈액, 체액과의 비경구적 접촉 및 성교에 의해 전염된다. 또 다른 주된 감염 경로는 혈액이나 모유를 통한 모체에서 태아로의 주산기 감염이다. 수백만의 HBV 보균자들은 바이러스 감염의 일정한 감염원이다. 감염된 HBV의 상당 부분은 만성 간 괴사 염증 (necroinflammation)을 특징으로 하며, 진행성 섬유화 (progressive fibrosis)를 유도할 수 있는 만성 간염으로 진행된다. HBV는 인간 간암의 주된 원인이다. HBV에 의해 암이 유발되는 기전은 아직 확인되지 않았다. HBV감염은 직접적으로 종양 진행을 촉발할 수 있거나, 또는 만성 염증, 간경변 및 감염과 관련된 세포 재생을 통해 간접적으로 종양 진행을 촉발할 수 있다는 것이 상정된다. HBV 감염은 전 세계적으로 간세포암의 80%까지의 원인이 되고, 또한 간부전의 주된 원인이다. 전체적으로, 약 100만 명의 환자들이 매년 HBV-관련 간 질환으로 사망한다.
HIV는 인간의 삶을 심각하게 위협하는 또 다른 바이러스이다. 인간 면역 결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV)는 AIDS를 초래하는 레트로바이러스의 일종이다. HIV는 일차적으로 헬퍼 T 세포 (특히, CD4+ T 세포), 마크로파지 및 수지상 세포와 같은 인간 면역 시스템에서 살아있는 세포를 감염시킨다. HIV 감염은 세 가지 주된 기전을 통해 CD4+ T 세포의 낮은 레벨을 초래한다: 첫번째로, 감염된 세포의 직접적인 바이러스에 의한 살멸; 두번째로, 감염된 세포 내에서 세포 사멸율의 증가; 세번째로, 감염된 세포로 인식되는 CD8 세포독성 임파구에 의한 감염된 CD4+ T 세포의 살멸. CD4+ T 세포의 숫자가 임계적 수준 이하로 감소할 때, 세포-매개된 면역은 상실되고, 신체는 기회 감염 (opportunistic infection)에 점점 더 민감해진다. HIV에 감염된 대부분의 사람들은 결국 AIDS로 진행된다. 이들 개인들은 기회 감염 또는 면역 시스템의 진행성 파괴와 관련된 악성 종양으로 인해 사망할 수 있다. 인간의 HIV 감염은 세계 보건 기구 (WHO)에 의해 전 세계적인 유행성 질병으로 간주된다. 대략 3천 3백만 명의 사람들이 오늘날 HIV에 감염된 채 살아가고, 그 중 수 백만명은 어린이들인 것으로 추정된다. 매년 약 2.5백만의 새로운 감염이 발생한다. 2007년, 2.1백만 명이 AIDS-관련 질병으로 사망하였다. 효율적이고 안전한 항-HBV 및 항-HIV 치료제가 이들 질병과 감염을 치료하기 위해 몹시 필요한 실정이다.
HBV 및 HIV는 모두 바이러스 게놈의 합성에 관여하는 그들 자신의 폴리머라제를 인코딩한다. HBV 폴리머라제 (HBV 역전사효소라고도 불림) 및 HIV 역전사효소는 다기능성 단백질로서, 역전사 효소 활성, DNA 의존성 DNA 폴리머라제 활성 및 RNAase H 활성을 갖는다. 이들 효소들은 바이러스 복제에 있어서 필수적이고, 그들의 활성의 차단은 바이러스 복제를 완전히 차단한다. HBV 폴리머라제 및 HIV 역전사 효소는 항바이러스 치료의 매력적인 타겟으로 설정되어 왔다. 실제로, 유효한 HBV 및 HIV 폴리머라제 저해제의 개발에서 실질적인 진전이 있었다. 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 폴리머라제 저해제는 바이러스 저해제의 중요 부류이다. 그들은 전구 약물로서 간주되며, 바이러스 폴리머라제의 저해제로서 기능하는 그들의 뉴클레오사이드 트리포스페이트 또는 뉴클레오타이드 디포스페이트로의 인산화 과정을 통한 항바이러스 효과의 활성화를 필요로 한다.
지난 20년 간, HIV 및 HBV 감염 치료를 위해 다수의 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 폴리머라제가 개발되어 왔다. HIV 감염의 주된 저해제 중에는 지도부딘, 스타부딘, 디다노신 라미부딘, 엠트리시타빈, 테노포비어 및 아바카비어가 포함된다. HBV 감염 치료에 대해서는 라미부딘, 아데포비어, 테노포비어, 엔테카비어 및 텔비부딘이 있다. 이들 저해제는 HIV 및 HBV 감염 치료에 대한 방법 및 수단으로서 제공되고, HIV 및 HBV 치료의 없어서는 안 될 부분으로서 입증되고 승인되어 왔다. 그러나, 다수의 심각한 역효과가 이들 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 저해제를 사용한 치료와 관련하여 발견되어 왔으며, 그 예로는 골수 독성,락트산 혈증 (lactic acidosis), 근육병, 지방증을 동반하는 간비대증, 신독성 (nephrotoxicity), 말초신경병증, 췌장염, 지방이상증 등을 들 수 있다. 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 저해제와 관련된 또 다른 주요한 문제점은 치료에 대한 내성의 증가이다. 예를 들면, rtM204I (ATG에서 ATA로)의 HBV 폴리머라제 돌연변이 및 rtM204V (ATG에서 GTG로) HBV 폴리머라제 돌연변이는 라미부딘에 대한 감수성을 각각 550배 및 153배 감소시킨다 (Allen, M.I. et al., Hepatol ., 1998, 27, 1670-1677). rtM204 돌연변이 외에도, rtL180M 돌연변이가 흔히 발견되며, 이는 라미부딘에 대한 감수성의 약 18배의 상실을 초래한다 (Leung, N., J. Gastroenterol . Hepatol ., 2000, 15, (suppl.), E53-E60). rtL180M 및 rtM204V을 함유하는 이중 변종은 라미부딘에 대해 약 1000배의 활성 상실을 초래한다 (Jarvis, B., and Fauld, D., Drugs , 1999, 58, 101-141). 라미부딘에 대한 내성을 갖는 돌연변이체는 또한 엔테카비어, 텔비부딘에 대해서도 교차 내성을 갖는 것이 발견되었다. HBV 폴리머라제에서 rtN236T를 갖는 돌연변이 스트레인이 단리되었으며, 이는 아데포비어에 대해 약 10배의 감수성 상실을 초래한다. rtA181V 돌연변이 역시 발견되었으며, 아데포비어의 약 33배의 활성 상실을 초래한다 (Angus, P. et al., Gastroenter . 2003, 125, 292-297). HIV의 경우, 높은 복제율과 HIV 역전사효소의 낮은 충실도로 인해, 내성은 HIV 치료에서 핵심적인 문제이다. HIV 역전사 효소의 다양한 잔기에서의 돌연변이체가 확인되어 왔으며, 그 예로는 M41L, K65R, D67N, T69D, K70R, L74V, V75T, M184V, M184I, L210W, T215Y 및 K219E를 들 수 있다. 이들 돌연변이체는 실질적으로 치료의 낮은 효율을 초래하며, 따라서 치료의 실패를 가져온다.
HIV 및 HBV 감염이 전 세계적으로 유행성 질병의 수준이며, 감염된 환자들에게 비극적인 영향을 갖는다는 사실에 비추어 볼 때, 이들 질병을 치료할 수 있는 신규하고, 효과적이며, 안전한 약학 제제의 제공에 대한 강한 필요성이 있으며, 특히 현재의 치료에 대해 내성을 갖는 HBV 및 HIV 감염의 치료에 효과적인 신규한 치료법이 강하게 요구된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 바이러스 감염된, 특히 HBV 및 HIV 감염된 인간 환자의 치료를 위한 신규한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명은 신규한 3'-데옥시-3'-메틸리덴-β-L-뉴클레오사이드, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 바이러스 감염, 특히 HBV 및/또는 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명에 의하면, 식 (I)로 표시되는 화합물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물이 제공된다.
Figure pct00001
여기서,
B는 A1 및 A2로부터 선택되고;
Figure pct00002
X는 H, OH, NH2, 할로겐, (C1-C6알킬)NH 및 (C3-C6시클로알킬)NH로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, C2-C6알케닐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
Z는 H, 할로겐 및 NH2로부터 선택되고;
W는 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H, F, OH, OCH3 및 CH3로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 독립적으로 H, F 및 CH3로부터 선택되고;
R5 는 H, 포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면에서는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물이 제공된다.
Figure pct00003
B는 A1 및 A2로부터 선택되고;
Figure pct00004
X는 H, OH, NH2, 할로겐, (C1-C6알킬)NH 및 (C3-C6시클로알킬)NH로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, C2-C6알케닐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
Z는 H, 할로겐 및 NH2로부터 선택되고;
W는 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, F, OH, OCH3 및 CH3로부터 선택되고;
R3 및 R4 는 독립적으로 H, F 및 CH3로부터 선택되고;
R5 는 H, 포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트로부터 선택되고;
단, W가 O; R1은 H; 및 R2는 OH, F 또는 OCH3일 때 R3 및 R4는 모두 F가 아니고; 또는 R3 및 R4는 모두 H가 아니고; 및
W는 O; R2는 H; 및 R1은 OH, OCH3 또는 F일 때, R3 및 R4는 모두 F가 아니고; 또는 R3 및 R4는 모두 H가 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서 W는 O인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, W는 S 또는 CH2인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서 R1 및 R2는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, R3 및 R4는 R3 및 R4 가 모두 F가 아니라는 조건 하에서,독립적으로 F 및 CH3;로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, R3는 H; R4는 F 및 CH3로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서,R4는 H; R3는 F 및 CH3 로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 화학식 (I)의 화합물로서 R1은 CH3인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서 R2는 CH3인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서 R1, R2, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서 X는 H, OH 및 NH2로 부터 선택되고; Y는 H, F 및 CH3로부터 선택되고; 및 Z는 H 및 NH2로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, W는 O; R2는 OH 또는 OCH3; 및 R1, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, W는 O; R2는 F; 및 R1, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, W는 O; R2는 CH3; 및 R1, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, W는 O; R1는 F; 및 R2, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, W는 O; R1는 OH 또는 OCH3; 및 R2, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, B는 A1; X는 NH2 또는 OH ; Y는 H, F 또는 CH3; W는 O; R1, R2, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, B는 A2; X는 NH2, OH 또는 H; Z는 H 또는 NH2; W는 O; R1, R2, R3 및 R4는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, X는 OH인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 일반식 (I)의 화합물로서, X는 NH2인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, Y는 F인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, R5는 H인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서, R5는 포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트인 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서:
1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)우라실;
1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)우라실;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)우라실;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)사이토신;
1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민; 및
9-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I)이 화합물로서:
1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)사이토신;
1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민; 및
9-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
본 발명의 또 따른 측면에서, 일반식 (I)의 화합물로서,
1-[2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]우라실;
1-[2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]사이토신;
1-[2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]우라실;
1-[2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]사이토신;
1-[(2S,3S,5R)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
4-아미노-1-[(2S,3S,5R)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일]피리미딘-2(1H)-온;
1-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로우라실;
1-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신; 및
9-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
본 발명의 또 다른 측면에서, 숙주의 DNA 바이러스 감염 및 /또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HBV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항- HBV 약품에 내성이 있는 HBV 바이러스의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로서 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서 HIV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항-HIV 약품에 내성이 있는 HIV 바이러스의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로서, 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 설명된 약학 조성물로서, 항바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 약제를 더 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 그와 같은 약제는 항-HIV 약제일 수 있으며, 비제한적인 예로 다음을 포함한다: 엔트라비린(etravirine), 에파비렌즈 (efavirenz), 델라비르딘(delavirdine), 네비라핀(nevirapine), 라미부딘(lamivudine), 지도부딘(zidovudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비어(abacavir), 테노포비어((tenofovir) 또는 그 전구 약물), 디다노신(didanosine), 스타부딘(stavudine), 티프라나비어(tipranavir), 인디나비어(indinavir), 사퀴나비어(saquinavir), 로피나비어(lopinavir), 리토나비어(ritonavir), 엠프레나비어(amprenavir), 포삼프레나비어(fosamprenavir), 다루나비어(darunavir), 아타자나비어(atazanavir), 넬피나비어(nelfinavir), 마라비록(maraviroc), 엔푸비르타이드(enfuvirtide), 랄테그라비어(raltegravir), 비크리비록(vicriviroc), 엘비테그라비어(elvitegravir), 벨비리매트(bevirimat), 라시비어(racivir), 아프리시타빈(apricitabine), 엘부시타빈(elvucitabine), 브레카나비어(brecanavir), 릴피비린(rilpivirine), SCH 532706, S/GSK1265744, IDX899 및 GSK-364735. 상기 약제는 다음의 비제한적 예를 포함하는 항-HBV 약제를 또한 나타낼 수 있다: 엔테카비어(entecavir), 라미부딘(lamivudine), 아데포비어((adefovir), 또는 그 전구 약물), 텔비부딘(telbivudine), 테노포비어((tenofovir) 또는 그 전구 약물), 토르시타빈(torcitabine), 발토르시타빈(valtorcitabine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 클레부딘(clevudine),펜시클로비어((penciclovir) 또는 팜시클로비어 (famciclovir)), 인터페론 알파-2b 및 페진터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a).
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료용도의 일반식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방용의 일반식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HBV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항-HBV 약품에 내성이 있는 HBV 바이러스의 치료 또는 예방용인 일반식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HIV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항-HIV 약품에 내성이 있는 HIV 바이러스의 치료 또는 예방용인 일반식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상술한 치료 또는 예방용의 일반식 (I)의 화합물이 제공되며, 항바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 추가 약제를 더 포함한다. 상기 약제는 항-HIV 약제일 수 있으며, 다음의 비제한적 예를 포함한다: 에트라비린(etravirine), 에파비렌즈(efavirenz), 데라비르딘(delavirdine), 네비라핀(nevirapine), 라미부딘(lamivudine), 지도부딘(zidovudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비어(abacavir), 테노포비어 ((tenofovir) 또는 그 전구 약물), 디나노신(didanosine), 스타부딘(stavudine), 티프라나비어(tipranavir), 인디나비어(indinavir), 사퀴나비어(saquinavir), 로피나비어(lopinavir), 리토나비어(ritonavir), 암프레나비어(amprenavir), 포삼프로나비어(fosamprenavir), 다루나비어(darunavir), 아타자나비어(atazanavir), 넬피나비어(nelfinavir), 마라비록(maraviroc), 엔푸비르타이드(enfuvirtide), 랄테그라비어(raltegravir), 비크리비록(vicriviroc), 엘비테그라비어(elvitegravir), 베비리매트(bevirimat), 라시비어(racivir), 아프리시타빈(apricitabine), 엘루시타빈(elvucitabine), 브레카나비르(brecanavir), 릴피비린(rilpivirine), SCH 532706, S/GSK1265744, IDX899 및 GSK-364735. 상기 약제는 또한 다음의 비제한적 예를 포함하는 항-HBV 약제를 나타낼 수 있다: 엔테카비어(entecavir), 라미부딘(lamivudine), 아데포비어((adefovir) 또는 그 전구 약물), 텔비부딘(telbivudine), 테노비어((tenofovir) 또는 그 전구 약물), 토르시타빈(torcitabine), 발토르시타빈(valtorcitabine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 클레부딘(clevudine), 펜시클로비어((penciclovir) 또는 팜시클로비어(famciclovir)), 인터페론 알파-2b and 페진터페론 (peginterferon)알파-2a.
본 발명의 또 다른 측면에서, DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HIV 바이러스 감염 또는 하나 이상의 다른 항-HBV 약품에 대해 내성이 있는 HBV 바이러스의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 HIV 바이러스 감염 또는 하나 이상의 다른 항-HIV 바이러스 약품에 내성이 있는 HIV 바이러스의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 항 바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는, 상술한 바와 같은 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서의 일반식 (I)의 용도가 제공된다. 상기 약제는 항-HIV 약제일 수 있으며, 다음과 같은 비제한적 예를 포함한다: 에트라비린, 에파비렌즈, 데라비르딘, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, 테노비어 (또는 그 전구 약물), 디다노신, 스타부딘, 티프라나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 리토나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 다루나비어, 아타자나비어, 넬피나비어, 마라비록, 엔푸비르타이드, 랄테그라비어, 비크리비록, 엘비테그라비어, 베비리매트, 라시비어, 아프리시타빈, 엘부시타빈, 브레카나비어, 릴피비린, SCH 532706, S/GSK1265744, IDX899 및 GSK-364735. 상기 약제는 또한 다음의 비제한적 예를 포함하는 항-HIV 약제를 나타낼 수 있다: 엔테카비어, 라미부딘, 아데포비어 (또는 그 전구 약물), 텔비부딘, 테노포비어 (또는 그 전구 약물), 토르시타빈, 발토르시타빈, 엠트리시타빈, 클레부딘, 펜시클로비어 (또는 팜미시클로비어), 인터페론 알파-2b 및 페진터페론 알파-2a.
본 발명의 또 다른 측면에서, 이를 필요로 하는 대상의 DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 일반식 (I)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 이를 필요로 하는 대상의 HBV 감염 또는 하나 이상의 다른 항-HBV 약품에 내성이 있는 HBV 바이러스의 치료 또는 예방 방법으로서, 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HIV 감염 또는 하나 이상의 항-HIV 약품에 내성이 있는 HIV 바이러스의 치료 또는 예방 방법으로서, 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 상술한 바와 같은 방법으로서 항 바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는 방법이 제공된다. 상기 약제는 항-HIV 약제일 수 있으며, 비제한적인 예로서 다음을 포함한다: 엔트라비린, 에파비렌즈, 데라비르딘, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, 테노포비어(또는 그 전구 약물), 디다노신, 스타부딘, 티프라나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 리토나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 다루나비어, 아타자나비어, 넬피나비어, 마라비록, 엔푸비르타이드, 랄테그라비어, 비크리비록, 엘비테그라비어, 베비리매트, 라시비어, 아프리시타빈, 엘부시타빈, 브레카나비어, 릴피비린, SCH 532706, S/GSK1265744, IDX899 및 GSK-364735. 상기 약제는 또한 다음의 비제한적 예를 포함하는 항-HBV 약제를 나타낼 수 있다:엔테카비어, 라미부딘, 아데포비어 (또는 그 전구 약물), 텔비부딘, 테노포비어 (또는 그 전구 약물), 토르시타빈, 발토르시타빈, 엠트리시타빈, 클레부딘, 펜시클로비어 (또는 팜시클로비어), 인터페론 알파-2b 및 페진터페론 알파-2a.
본 발명은 또한 다음 화합물을 포함한다:
1-(2-데옥시-2-(R)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)사이토신;
1-(2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민;
1-(2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민;
1-(2-데옥시-2-(R)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민;
1-(2-데옥시-2-(S)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)티민;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)티민;
1-(2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신;
1-(2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신;
1-(2-데옥시-2-(R)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신;
1-(2-데옥시-2-(S)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)-5-플루오로사이토신;
1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신;
9-(2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;
9-(2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;
9-(2-데옥시-2-(R)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;
9-(2-데옥시-2-(S)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;
9-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)구아닌;
9-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)구아닌;
9-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)아데닌;
9-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)아데닌;
9-(2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌;
9-(2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌;
9-(2-데옥시-2-(R)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌 및
9-(2-데옥시-2-(S)-C-메틸-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌;
또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
본 발명의 또 다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물의 치료적 유효량을, 예를 들면 엔트라비린, 에파비렌즈, 데라비르딘, 네비라핀, 라미부딘, 지노부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, 테노포비어(또는 그 전구 약물), 디다노신, 스타부딘, 티프라나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 리토나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 다루나비어, 아타자나비어, 넬피나비어, 마라비록, 엔푸비르타이드, 랄테그라비어, 비크리비록, 엘비테그라비어, 베비리매트, 라시비어, 아프리시타빈, 엘루시타빈, 브레카나비어, 릴피비린, SCH 532706, S/GSK1265744, IDX899 및 GSK-364735와 같은 하나 이상의 항-HIV 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염의 치료적 유효량을 예를 들면, 엔테카비어, 라미부딘, 아데포비어 (또는 그 전구 약물), 텔비부딘, 테노포비어 (또는 그 전구 약물), 토르시타빈, 발토르시타빈, 엠트리시타빈, 클레부딘, 펜시클로비어 (또는 팜시클로비어), 인터페론 알파-2a 및 페진터페론 알파-2a와 같은 하나 이상의 항-HBV 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 HBV 감염 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
상기 조합의 개별 성분은 별도로 연속적으로 또는 동시에 투여되거나, 또는 조합된 약학 제제로서 투여될 수 있다.
이하에서 "식 (I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 그와 유사한 용어는 항상 일반식 (I)의 화합물, 그들의 약학적으로 수용가능한 전구 약물, 염, 용매화물, 4급 아민 및 금속 착물을 포함하는 것을 의미한다.
이 문서 전체에 걸쳐 사용되는 "전구 약물"이라는 용어는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 에테르, 아미드 및 포스페이트와 같은 약학적으로 수용가능한 유도체로서, 상기 유도체의 생체 내 바이오변형 산물이 화학식 (I)의 화합물로 정의된 활성 약물을 결과하는 것을 의미한다. 일반적으로 전구 약물에 대해 기재하고 있는 참고 문헌이 여기에 원용된다 ( Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15; H. Bundgaard, Design of Prodrugs , H. Bundgaard ed. Elsevier Science Publisher, 1985; M. Taylor, Adv . Drug Delivery 1996, 19, 131; H. Bundgaard, Drugs of the Future, 1991, 16, 443; A. Simplicio, Molecules, 2008, 13, 519; P. Ettmayer, J. Med . Chem. 2004, 47, 2393). 특히 Particularly relevant are the prodrugs described for making nucleoside or nucleotide prodrugs ( S. Hecker et al, J. Med . Chem., 2008, 51, 2328; P. Poijarvi-Virta et al, Current Med . Chem . 2006, 13, 3441; N. Gisch et al, J Med . Chem. 2008, 51, 6752; L. Wiebe et al, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63; J. Cooperwood et al, Nucleoside and Nucleotide Prodrugs, in Recent Advances in Nucleosides : Chemistry and Chemotherapy, C.K.Chu ed. Elsevier, 2002, p. 91-147), including the 5'-(O-arylphosphoramidate) prodrugs as described in the literature (D. Cahard et al Mini - Rev . Med . Chem, 2004, 4, 371; C. McGuigan et al, J. Med . Chem., 1996, 39, 1748; C. McGuigan et al, Antiviral Res ., 1997, 35, 195; D. Saboulard et al, Mol . Pharmacol., 1999, 56, 693). 전구 약물은 바람직하게는 뛰어난 수용해성과 증가된 생체이용성을 갖고, 생체 내에서 식 (I)의 화합물로 용이하게 대사된다. 본 발명의 화합물의 전구 약물은 통상의 조작에 의해 또는 생체 내에서 모화합물로 쪼개지도록 화합물에 존재하는 관능기를 변형함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 것은 체 내에서 가수분해될 수 있고, 하이드록시기 및/또는 아미노기 및/또는 포스페이트기를 갖는 일반식 (I)의 화합물로부터 유래하는 약학적으로 수용가능한 에스테르, 에테르, 카보네이트, 포스포라미데이트 또는 카바메이트 전구 약물이다. 체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르, 에테르, 카보네이트, 포스포라디데이트 또는 카바메이트는 인간 또는 동물의 체 내에서 가수분해되어 모 알콜, 아민 또는 포스페이트를 생성할 수 있는 에스테르, 에테르, 카보네이트, 포스포라미데이트 또는 카바메이트이다. 본 발명의 화합물의 하이드록실기에 대해 적합한 약학적으로 수용가능한 에스테르는 비제한적으로 다음을 포함한다: C1-C18알카노일 에스테르, 벤조일 에스테르, 아미노기 치환된 카르복실산 에스테르, 하이드록실기로 치환된 카르복실산 에스테르, 알콕시기로 치환된 카르복실산 에스테르, 카르복실기로 치환된 카르복실산 에스테르. 상기 에스테르의 예에는 아세테이트, 프로파노에이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 피발레이트, 알라닌 에스테르, 발린 에스테르, 이소류신 에스테르, 락테이트, 말레이트, 숙시네이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 약학적으로 수용가능한 염 역시 제공된다. "약학적으로 수용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 수용가능한 무기산 및 유기산과 염기로부터 유래하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 수용가능한 염은 예를 들면 염산, 브롬산, 질산, 메탄술폰산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔 황산, 2-메시틸렌 황산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산, 락트산, 숙신산, 말산, 말론산, 말레인산, 1, 2-에탄디술폰산, 아디프산, 아스타르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 에탄술폰산 또는 니코틴산과 같은 무기 또는 유기산과의 산부가염과 같은 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염이다. 또한 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 수용가능한 염은, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 알루미늄과 같은 금속염, 암모늄염과 같은 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염기 부가염으로, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, tert-부틸아민, 트리에틸아민, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 시클로헥실에틸아민, 트리스-(2-하이드록실에틸)아민, 하이드록시에틸 디에틸아민, (IR, 2S)-2-하이드록시인덴-l-아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, 아다만틸아민, 콜린 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민 하이드록사이드, L-아르기닌, N-메틸 D-글루카민, 라이신, 아르기닌 등의 4급 암모늄 이온을 포함하는 생리적으로 수용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염이다.
본 발명의 어떤 화합물들은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그와 같은 모든 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물들은 또한 그와 같은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자의 동위 원소의 자연적인지 않은 부분을 함유할 수 있다. 예를 들면 트리튬(3H), 듀테륨 (2H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소에 의해 방사능 표지될 수 있다. 방사능 또는 방사능이 아닌 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물에 존재하는 호변체 (tautomer)가 존재하며, 모든 개별 호변체 형태와 이들의 조합을 본 발명의 개별적인 특정 실시 형태로서 개시한다. 예를 들면 구아닌, 티민 및 우라실과 같은 뉴클레오 염기는 그들의 6-위치 또는 4-위치에서 각각 그들의 케토 및 에놀 형태의 평형으로서 존재할 수 있다. 구아닌, 티민 및 우라실에 존재하는 모든 개별 호변체 형태 및 이들 호변체의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의한 화합물은 펜토즈 링의 1번 위치와 4번 위치에서 정의된 입체 화학구조를 갖는 β-L-뉴클레오사이드 형태의 코어 구조를 갖는다. 본 발명은 식 (I)에 의해 특정된 입체화학구조를 갖는 β-L-뉴클레오사이드와만 관계된다. 그러나, 예를 들면 식 (I)의 화합물의 X 및/또는 Y와 변수 및 식 (I)의 화합물의 전구 약물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소원자, 비대칭적 또는 키랄 중심을 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 이들 비대칭적 중심의 존재는 입체화학적 이성질체 형태, 입체이성질체를 초래할 수 있다. 입체화학구조가 예를 들면 β-L-뉴클레오사이드와 같이, 또는 그 화학 구조에 의해 명확하게 정의되지 않는다면, 각각의 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 그들의 라세미 혼합체를 포함하는 순수한 형태 및 서로 혼합된 형태의 그와 같은 모든 입체 이성질체까지 확장되는 것으로 이해된다.
식 (I)의 화합물은 금속 결합, 킬레이트 또는 착물 형성 특성을 갖고, 그에 따라 금속 착물 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있다는 것 역시 이해되어야 한다. 그와 같은 식 (I)의 화합물의 금속화된 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이하에 또는 이후에 사용되는 과학적 및 기술적 용어 및 명명법은 이 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것이며, 또한 다음의 정의는 특히 다르게 설명되지 않는다면 명세서와 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용되어야 한다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오도기를 나타낸다.
"C1 - 3알킬"이라는 용어는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 포화 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다. "C1 - 6알킬"이라는 용어는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 포화 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. "C2 - 6알케닐"이라는 용어는 포화 탄소-탄소 결합 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 그리고 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 알케닐기를 나타낸다. 상기 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
"C3 - 6시클로알킬"이라는 용어는 3-6개의 탄소원자를 갖는 포화 모노시클릭환을 나타낸다. 상기 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
"포스페이트", "디포스페이트" 및 "트리포스페이트"라는 용어는 다음 구조 및 그들의 염을 나타낸다:
Figure pct00005
포스페이트 디포스페이트 트리포스페이트
달리 지시되지 않는다면, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시 및 시클로알킬 (C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬 등과 같은)은 독립적으로, 그리고 선택적으로 다음에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다: 할로겐, 하이드록실, 아미노, 옥소, 머캅토, 아미도, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시. 정의에서 사용된 임의의 분자의 부분 상의 라디칼 위치는 그것이 화학적으로 허용되고 안정하기만 하다면 그와 같은 부분의 어디라도 될 수 있다.
"대상"이라는 용어는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 나타낸다. 본 발명의 하나의 실시의 형태에서 대상은 인간이다.
여기서 사용되는 "숙주"라는 용어는 바이러스가 복제할 수 있는 다세포 유기체를 지칭하며, 동물을 포함하고, 바람직하게는 인간이다.
"독립적으로"라는 용어는 여기에서 독립적으로 적용되는 변수가 적용과 적용 사이에서 독립적으로 변화되는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 임의의 적용가능한 방법 및 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 다수의 그와 같은 방법과 기술은 이 기술 분야에서 잘 알려져 이으며, 알려진 방법과 기술의 일부는 Compendium of Organic Synthetic Methods, in 12 volumes (John Wiley & Sons, New York); Advanced Organic Chemistry, 5 ed. M. Smith & J. March (John Wiley & Sons, New York, 2001); Comprehensive Organic Synthesis . Selectivity . Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , in 9 Volumes. Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993) and Chemistry of Nucleosides and Nucleotides , Townsend, L. B., Ed. (Plenum Press; New York, 1988)에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 다수의 예시적인 제조 방법이 이하에 제공된다. 이들 방법은 그와 같은 제법의 특성을 설명하기 위한 것이며, 적용가능한 방법의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 유기 화학 분야의 당업자에게는 용이하게 명백한 또 다른 경로가 하기에 일반적인 스킴과 제조예에 의해 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물 또는 그 중간체를 합성하기 위해 대신하여 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 제조를 위해 이하에 설명되는 방법 중에서, 바람직하지 않은 부반응에 참여하기 쉬운 출발 물질의 관능기, 특히 아미노, 아미드, 카르복시, 하이드록시, 포스페이트 및 머캅토기는 유기 합성에서 통상 사용되는 적절한 통상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 그와 같은 보호기는 전구체에 이미 존재할 수도 있으며, 그들은 아실화, 에테르화, 에스테르화, 알킬화, 산화, 환원, 가용매분해 (solvolysis) 등과 같은 바람직하지 않은 2차 반응으로부터 문제의 관능기를 보호하기 위한 것이다. 어떤 경우에는, 이들 보호기는 예를 들면 위치선택적으로 또는 입체선택적으로, 선택적으로 진행되는 반응을 부가적으로 초래할 수 있다. 용이하게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응을 일으키지 않고, 즉 예를 들면, 산처리, 불소처리, 가용매분해, 산화 또는 광분해에 의해 제거되는 것이 보호기의 특징이다. 그와 같은 보호기에 의한 관능기의 보호, 관능기 그 자체 및 그들을 제거하기 위한 반응은 예를 들면 T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999에 표준적인 작업으로서 설명된다.
본 발명의 화합물은 스킴 1 및 스킴 2에 의해 도시된 바와 같이 2개의 일반적인 경로를 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00006
스킴 1은 식 (I)에 의한 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 설명한다. LG는 탈리기이고, R1, R2, R3, R4 및 W는 식 (I)에 대해 정의된 것과 같으며, 필요한 위치에 선택적으로 적절하게 보호된, 적절한 L-펜토푸라노사이드 또는 L-4-티오펜토푸라노사이드 또는 시클로펜탄이 선택적으로 적절하게 보호된 뉴클레오염기와 커플링되어 보호기 제거 후에 식 (I)의 화합물이 획득된다. 예를 들면, 커플링 반응은 포어브뤼겐 (Vorbrueggen) 커플링 조건 (H. Vorbrueggen, Acta Biochimica Polonica, 1996, 43, 26) 하에서 수행될 수 있으며, 여기서 퍼-실레이트화된 뉴클레오염기는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, THF 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 또는 불활성 용매의 혼합물에서 TMS-트리플레이트 또는 다른 루이스산과 같은 촉매 하에 L-펜토푸라노사이드, L-4-티오펜토푸라노사이드와 반응한다. L-펜토푸라노사이드, L-4-티오펜토푸라노사이드의 1-위치의 통상적인 탈리기는 알콕시, 아실, 할로겐, 특히 메톡시, 아세틸, 염소 또는 브롬을 포함한다 (L. Wilson et al, Synthesis, 1995, 1465; J. Secrist III et al, J Med . Chem. 1992, 35, 533; M. Dyson et al, J Med . Chem. 1991, 34, 2782; B. Huang et al, Nucleosides & Nuleotides 1993, 12, 139, M. Yokoyama, Synthesis, 2000, 1637). 또는, 퓨린의 나트륨염이 식 (II)의 화합물과 커플링되기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 탈리기는 할라이드기이다 (G. Revankar, Nucelosides Nucleotides 1989, 8, 709; C. Hildebrand et al, J. Org . Chem. 1992, 57, 1808). 뉴클레오염기와 시클로펜탄 간의 커플링의 경우, 통상의 탈리기는 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 또는 할라이드기를 포함한다. 또는 뉴클레오염기와 히드록실 시클로펜탄의 커플링을 위해 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction)이 사용될 수 있다 (L. Agrofoglio et al, Tetrahedron 1994, 50, 10611, S.Schneller, Curr . Topics Med . Chem., 2002, 2, 1087).
스킴 2는 식 (I)의 화합물의 제조를 위한 다른 방법을 설명한다. 적절하게 보호된 β-L-리보뉴클레오사이드, β-L-4'-티오-뉴클레오사이드 또는 β-L-카보시클릭-리보뉴클레오사이드 (III)는 수 회의 반응 단계를 거쳐 식 (I)의 화합물로 변형될 수 있다. 2', 3' 또는 5'-하이드록실 상의 보호기는 달라질 수 있고, 다른 두 위치의 보호에 영향을 미치지 않고 선택적으로 보호기가 제거될 수 있다.
Figure pct00007
변형은 먼저 3'-히드록실기 상에서 수행될 수 있다. 선택적인 보호 후에, 3'-하이드록실기는 Dess-Martin 시약, CrO3-피리딘-아세트 무수물과 같은 산화 조건을 사용하여 케토기로 산화될 수 있다. 케토기는 이어서 Nysted 시약, Wittig 시약, Tebbe 시약 등 (A. Matusda et al, Nucleosides & nucleotides 1992, 11, 197; M. Sharma et al, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5839; D. Lindegaard et al, Nucleosides , Nucleotides & Nucleic Acid, 2003, 22, 1159; P. Serafinowski et al, Tetrahedron Lett. 1996, 52, 7929; S. Auguste et al, J Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1995, 395; V. Samano et al, J Org . Chem . 1991, 56, 7108)의 적용가능한 올레핀화 조건을 사용하여 메틸렌화될 수 있다. 4'-티오뉴클레오사이드의 제조를 위해서는 제거 반응을 통한 접근이 바람직하다. 예를 들면 3'-하이드록시메틸-4'-티오뉴클레오사이드가 핵심 중간체로서 제조되고 사용될 수 있다. 3'-하이드록시메틸-4'-티오-뉴클레오사이드는 문헌에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성될 수 있다 (E. Ichikawa et al, Bioorg . Med . Che . Lett. 1999, 9, 1113; Braanalt et al, J. Org . Chem. 1994, 59, 4430; Moon et al, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2002, 10, 1499; J. Sangvi et al, Synthesis, 1994, 1163; Sangvi et al, Tetrahedron Lett . 1994, 35, 4697; Mouldon, et al, Bioorg. Med . Chem. 1998, 6, 577; Faul et al, Tetrahedron, 1997, 53, 8085). 3'-메틸 상의 자유 하이드록실기는 술포닐화될 수 있으며, 이어서 제거를 위해 염기처리되어 3'-메틸리덴 화합물을 얻는다. 또는, 자유 하이드록실기는 요오드로 변환될 수 있으며, 이어서 제거 반응에 처해진다. 제거를 위해 사용된 염기는 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 트리에틸아민, DBU, DBN 등을 포함할 수 있다. 얻어지는 3'-메틸리덴-β-L-뉴클레오사이드는 2'-위치에서 더 변형되어 통상의 뉴클레오사이드 화학자에게 공지된 방법을 사용하여 원하는 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다 (E. Ichikawa, Curr . Med . Chem ., 2001, 8, 385; Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Townsend, L. B., Ed. (Plenum Press; New York, 1988)). 또는 식 (III)의 화합물은 2'-위치에서 변형되어 바람직한 R1 및 R2를 갖는 중간체를 얻을 수 있고, 뒤이어서 3'-메틸리덴기가 도입된다.
식 (I)의 화합물 중 일부는 역시 식 (I)로 나타낼 수 있는 바람직한 화합물을 얻기 위해 더 변형될 수 있음이 이해되어야 한다. 그와 같은 변형 방법은 원하는 제품의 구조와 출발물질로서 식 (I)의 화합물의 구조에 따라 달라진다. 그와 같은 변형 반응은 보호기 제거, 치환, 부가, 산화, 환원 및 유기 합성에서 통상적인 다른 화학적 변형과 관련될 수 있다. 예를 들면 R5가 H인 식 (I)의 화합물은 R5가 포스페이트 또는 트리포스페이트인 식 (I)의 화합물로 포스포릴화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다수의 예시적인 방법이 예를 들면 이하의 실시예에서 제공된다. 이들 방법은 그와 같은 제조의 특성을 설명하기 위한 것이며, 적용가능한 방법의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 어떤 화합물들은 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
스킴 3은 W가 산소이고, R3 및 R4 는 수소인 경우의 식 (I)의 몇 몇 화합물의 제조 방법을 설명한다. 테트라아세틸-L-리보푸라노사이드(IV)는 TMS-트리플레이트 또는 다른 루이스산 촉매 하에서 우라실, 티민, 사이토신, 아데닌, 구아닌 또는 적절하게 보호된 뉴클레오염기와 같은 퍼-시릴레이트된 뉴클레오염기로 응축되어 β-L-리보뉴클레오사이드(V)가 획득된다. 산물은 메탄올에서 소듐메톡사이드와 같은 염기 조건 하에서 디아세틸화된다. 보호기가 제거된 β-L-뉴클레오사이드는 5'-하이드록실 및 2'-하이드록실 상에서 선택적으로 보호될 수 있다. 5' 및 2' 하이드록실기 상의 보호기는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며, 이 경우 적절한 보호기 제거 조건 하에서 선택적으로 제거될 수 있다. 예를 들면 2'-하이드록실 및 5'-하이드록실 모두가 TBS기와 같은 실릴 보호기에 의해 보호될 수 있다. 또는 5'-하이드록실은 트리틸, 4-모노메톡시트리틸 또는 4,4'-디메톡시트리틸과 같은 트리틸기에 의해 먼저 보호될 수 있다. 5'-보호된 뉴클레오사이드는 그 다음 2'-하이드록실에서 예를 들면 t-부틸디메틸실릴기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다. 자유로운 3'-하이드록실기는 Dess-Martin 시약 또는 아세트산 무수물에서 피리딘-크로뮴옥사이드와 같은 산화 시약을 사용하여 산화에 의해 케토기로 전환된다. 케토 화합물(VII)은 이어서 Wittig 시약, Tebbe 시약 또는 Nysted 시약과 같은 올레핀화 시약으로 처리되어 3'-데옥시-3'-메틸리덴-β-L-뉴클로오사이드(VIII)가 된다. 식 (VIII)의 화합물은 R2 가 하이드록실기인 화합물 (XI)을 얻기 위해 직접 보호기 제거될 수 있다. 또는 2'-하이드록실기의 보호기 제거 후에, 다단계를 통해 탈산화되고, 이어서 보호기가 제거되어 R1 및 R2가 수소인 식 (XII)의 화합물을 얻을 수 있다. 또는 화합물 IX의 2'-하이드록실기가 변환되어 R1 = OH 및 R2 =H인 식 (X)의 화합물이 얻어질 수 있다. 화합물의 IX 및 X는 이 기술 분야에서 공지된 방법을 사용하여 R1 및/또는 R2 가 독립적으로 H, F, CH3, 또는 OCH3인 화합물을 얻기 위해 추가로 유도체화될 수 있다.
Figure pct00008
반응을 위한 다수의 예시적인 과정이 하기에 제공된다. 이들 방법은 그와 같은 반응의 특성을 설명하기 위한 것이며 그 방법의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 통상의 유기 화학자에게는 매우 자명한 다른 방법, 프로토콜 또는 반응 조건들이 대신해서 사용될 수 있다.
일반적인 단계 A: Barton - McCombie 탈산소화
건조 1,2-디클로로에탄 (10.9mL)의 2차 알콜 (3.27 mmol)을 티오카보닐디이미다졸 (6.53 mmol)에 부가하고, 그 결과 얻어진 노란색 용액을 1시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하고 H2O (7 mL)에 부었다. 상들을 분리하여 유기층을 차가운 1M HCl로 세정한 다음, 포화 NaHCO3 수용액과 소금물로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 옅은 노란색 발포체를 얻었고, 이 발포체를 건조, 탈기된 톨루엔에 녹였다 (16.4 mL). 아자시클로헥실카보니트릴 (0.327 mmol) 및 n-트리부틸틴하이드라이드 (6.53 mmol)를 연속하여 부가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고 감압 하에 농축시켰다.
일반적인 단계 B: Dess - Martin 산화
건조 CH2Cl2 (20 mL) 중의 Dess-Martin 페리오디난 현탁액 (2.10 mmol)에 t-BuOH (2.31 mmol)를 부가하고, 건조 CH2Cl2 (6 mL) 중의 2차 알콜 (1.75 mmol) 용액을 캐뉼러를 통해 부가하기 전에 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석한 다음 Na2S2O3 (15 mL, 1M aq.), 소금물 (10 mL) 및 NaHCO3 (10 mL, 포화 수용액)으로 퀀칭 (quenching)했다. 이상(biphasic) 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고 상들을 분리하였다. 수층은 일단 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층은 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 순수한 케톤을 백색 발포체로서 얻었다.
일반적인 단계 C: Nysted 올레핀화
건조 THF (2.7 mL) 중의 Nysted 시약 (2.07 mmol, 20 w%) 현탁액에 건조 CH2Cl2 (2.7 mL) 중의 케톤 (1.64 mmol)을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 적하하여 부가하였다. 그리고 나서 TiCl4 (1.67 mmol, 1.0M CH2Cl2 중에서)을 -78 ℃에서 적하하여 부가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 밤새 온도를 천천히 실온에 달하게 한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 안으로 쏟아붓고, 30분 동안 세게 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 상들을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 결합된 유기층은 소금물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하였다.
일반적인 단계 D: 산성 TBS -보호기 제거
AcOH:THF:H2O (2 mL, 2:1:1) 중의 TBS-에테르 (0.0656 mmol) 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다.
일반적인 단계 E: 뉴클레오사이드를 우라실 염기에 의해 사이토신 염기로 전환
건조 CH2Cl2:피리딘 (1.0 mL, 5:1) 중의 우라실 염기 (0.0969 mmol)와 뉴클레오사이드의 용액에 트리플릭 무수물 (0.218 mmol, 1M CH2Cl2 중에서)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NH3 (5.5 mL, 7M MeOH 중에서)를 부가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 17시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하였다.
일반적인 단계 F: 불소를 사용한 TBS 보호기 제거 및 정제
MeOH (2.3 mL) 중의 TBS-에테르 (0.0468 mmol) 용액에 NH4F (0.468 mL, 0.5M MeOH 중에서)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2:H2O 에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수층은 CH2Cl2로 2회 세정하였다. 수상에 대해 UV-활성 (TLC-플레이트에 스포팅)이 없어질 때까지 활성탄을 소량으로 부가하였다 활성탄 현탁액을 새로운 컬럼에 장착하고 H2O (50 mL) 및 이어서 H2O:MeOH (50 mL, 1:1)로 용출시켰다. 정확한 분획 (TLC-플레이트 상에 스포팅)을 수집하고 감압 하에 농축하여 순수한 산물을 얻었다.
치료에 사용되기 위해 필요로 하는 본 발명의 식 (I)의 화합물의 양은 선택된 특정한 화합물에 따라 달라지며, 또한 투여 경로, 치료가 요구되는 질병의 특성, 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 궁극적으로 의사의 재량 하에 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 일반적으로 적절한 복용량은 하루에 체중 당 약 0.005 내지 약 30 mg/kg의 범위에 있으며, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/kg/일의 범위에 있다.
바람직한 복용량은 편리하게 단일 복용이거나 또는 적절한 간격, 예를 들면 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 복용으로 분할되어 투여될 수도 있다. 치료 및/또는 예방의 필요성에 따라 필요로 하는 복용량은 예를 들면 이틀에 한번, 삼일에 한 번 또는 일주일에 한 번이 될 수도 있다.
상기 화합물은 단위 복용 형태로; 예를 들면 단위 복용 형태 당 0.5 내지 1500 mg, 편리하게는 1 내지 1000 mg, 가장 편리하게는 5 내지 700 mg의 유효 성분을 함유하는 단위 복용 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유효 성분 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물 또는 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물을 포함하는 약학 제제의 형태로서 약학적으로 수용가능한 복용 형태로 통상 경구, 비경구, 정맥 내, 근육내, 경피 또는 다른 주사 가능한 방법, 구강, 직장, 질, 트랜스더멀 및/또는 비강 경로 및/또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 치료받을 환자의 질환과 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다른 복용량으로 투여될 수 있다.
치료 용도로서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수도 있지만, 본 발명의 일 실시 형태에 의하면 유효 성분을 약학 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물을 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분과 상용가능하다는 의미에서 "수용가능해야" 하며, 투여자에게 해로워서는 안 된다. 본 발명의 일 실시 형태에 의하면, 약학적 제제는 비제한적으로 경구, 직장, 비강, 국부 (구강 및 설하를 포함), 트랜스더멀, 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥 내를 포함) 투여에 적합한 제제를 포함하거나 또는 흡입 (inhalation 또는 insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태의 제제를 포함한다. 제제는 적절하게 분리된 투약 단위로 편리하게 존재할 수 있으며 약제학 분야에서 잘 알려진 어떤 방법으로도 제조될 수 있다. 이 실시 형태에 의한 모든 방법들은 유효 화합물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 모두와 조합하는 단계를 포함하고, 그 후에 필요하다면 제품을 원하는 조성물로 성형하는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 유효 성분의 소정 양을 함유하는 캡슐, 카세 (cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 또는 분말 또는 과립으로서 제시될 수 있다. 다른 실시의 형태에서, 제제는 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 존재한다. 또한 유효 성분은 볼러스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제와 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 정제는 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수도 있다. 경구 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 지성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르제와 같은 형태일 수 있으며, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 상기 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 보존제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 비경구 투여용으로 (예를 들면 볼러스 주사 또는 연속적 인퓨전과 같은 주사에 의해) 제제화될 수 있고, 또 앰플, 사전충전 주사기 (pre-filled syringe), 소량 인퓨전과 같은 단위 투약 제형으로 존재할 수도 있고 또는 부가된 보존제와 함께 다회 투여 용기 내에 존재할 수도 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일 또는 수성 비히클 내의 유화액의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 포함할 수도 있다. 또는, 유효 성분은 살균 고체의 무균성 분리 또는 용액의 동결 건조에 의해 얻어지는, 사용 전에 예를 들면 무균성이며, 발열물질이 없는 물과 같은 적절한 비히클과 함께 구성되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
상기 설명한 제제는 유효 성분의 지연된 방출을 부여하기 위해 적용될 수 있다.
다음의 예들은 본 발명의 다양한 실시의 형태를 설명하기 위해 제공되는 것이며, 그 범위를 제한하기 위한 것으로 간주되어서는 안 된다.
약어들
DIPEA N;N-디이소프로필에틸아민;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DMP 데스-마틴 페리오디난;
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10- 옥타하이드로피리미돌[1,2-a]아제핀;
EtOAc 에틸 아세테이트;
Et3N 트리에틸아민;
THF 테트라하이드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
iPrOH 이소프로판올;
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광기
MeCN 아세토니트릴;
RT 실온;
TBS t-부틸디메틸실릴;
TBSCl t-부틸디메틸실릴 클로라이드;
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TLC 주석 층 크로마토그래피;
TFA 트리플루오로아세트산;
p-TSA p-톨루엔술폰산;
NMP N-메틸피롤리돈;
Rf 체류 인자 (retention factor);
DAST (디에틸아미노)술포 트리플루오라이드;
MeOH 메탄올;
Hex 헥산;
Hep 헵탄;
TMS 트리메틸실릴;
EtOH 에탄올;
AcOH 아세트산;
Et2O 디에틸에테르;
Im 이미다졸;
n-Bu 노말 부틸;
i-Pr 이소프로필;
Me 메틸;
Bz 벤조일;
Ac 아실;
Ac2O 아세트산 무수물;
Tf2O 트리플릭산 무수물;
DHP 3,4-디하이드로-2H-피란;
THP 테트라하이드로피라닐;
DMTrCl 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드;
DMTr 4,4'-디메톡시트리틸;
app 분명한
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
FBS 소 태아 혈청
예시된 화합물의 화학적 이름과 상기 예시의 대응 구조 간에 어떤 불일치가 있을 경우, 상기 화학 구조가 상기 실시예의 화합물을 결정하기 위해 사용되어야 한다.
실시예 1
1-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ) 우라실 (화합물 8)
Figure pct00009

Figure pct00010
건조 피리딘 (8.4mL) 내의 β-L-우리딘 (화합물 1, 1.022 g, 4.18 mmol) 용액에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 (1.473 mL, 4.60 mmol)을 0℃에서 적하하여 부가하였다. 얻어진 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 세정하였다. 결합된 수층은 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 4:1 내지 1:1)로 무색 발포체로서 화합물 2 (1.590 g)를 얻었다.
화합물 2 (1.590 g, 3.27 mmol)를 일반적인 단계 A에 따라 탈산화하였다. 잔류물의 실시카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 6:1 내지 4:1)로 백색 발포체로서 화합물 3을 얻었다.
THF (7 mL) 내의 화합물 3 (1.118 g, 2.38 mmol)의 용액에 TBAF (4.78 mL, 4.78 mmol, THF에서 1M)를 0℃에서 부가하였다. 10 분 후에, 온도를 실온까지 낮추고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 내에서 10 내지 15% MeOH)로 백색 발포체로서 화합물 4 (536 mg)를 얻었다.
건조 DMF (24 mL) 내의 화합물 4 (536 mg, 2.35 mmol)의 용액에 TBSCl (372 mg, 2.47 mmol)와 이미다졸 (480 mg, 7.05 mmol)을 실온에서 차례로 부가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 H2O에 부었다. 수층은 TLC (Rf = 0.67, CH2Cl2:MeOH 10:1) 가 수상 (aqueous phase)에서 반응물을 나타내지 않을 때까지 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 건조되고 (MgSO4), 감압 하에 농축되었다. 잔류물의 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:3)로 투명한 오일로서 화합물 (598 mg)를 얻었다.
화합물 5 (598 mg, 1.75 mmol)를 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 6 (561 mg)을 얻었으며, 화합물 6은 추가적인 정제 없이 사용된다.
화합물 6 (558 mg, 1.64 mmol)은 일반적인 단계 C에 따라 올레핀화된다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)에 의해 백색 고체로서 화합물 7 (161 mg)을 얻었다.
화합물 7 (22.2 mg, 0.0656 mmol)은 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거된다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 5% MeOH)로 화합물 8 (9.5 mg)을 백체 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.98 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (ddq, J = 16.6, 6.2, 2.3 Hz, 1H).
실시예 2
1-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ) 사이토신 (화합물 10)
Figure pct00011
화합물 7 (32.8 mg, 0.0969 mmol)을 일반적인 단계 E에 따라 사이토신 유사체 (화합물 9)로 전환시켰다. 잔류물의 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 내에서의 5% MeOH)로 옅은 황색 오일로서 화합물 9 (24.8 mg)를 얻었다.
THF (2 mL) 내의 화합물 9 (13.2 mg, 0.0391 mmol)의 용액에 TFA:H2O (1 mL, 1:1)를 0℃에서 부가하였다. 1.25 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3에 용해시키고 CH2Cl2로 3회 세정하였다. 활성탄을 UV-활성이 (TLC-플레이트 상에서 스포팅) 없어질 때까지 수상에 소량 부가하였다. 활성탄 현탁액을 플래시 컬럼에 충전하고, H2O (50 mL)와 이어서 H2O:MeOH (50 mL, 1:1)로 용출시켰다. 반응 산물 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 화합물 10 (5.0 mg)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.4, 6.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H).
실시예 3
1-(3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토리보푸라노실 ) 우라실 (화합물 15)
Figure pct00012

Figure pct00013
건조 THF (100 mL)와 건조 피리딘 (1.320 mL, 16.3 mmol) 내의 β-L-우리딘 (화합물 1, 796 mg, 3.26 mmol) 현탁액에 AgNO3 (1.22 g, 7.17 mmol)을 부가하였다 실온에서 5분 후, TBSCl (1.080 g, 7.17 mmol)를 부가하고, 얻어진 이질적인 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 AgNO3 (554 mg, 3.26 mmol)와 TBSCl (490 mg, 3.26 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이실적인 혼합물은 셀라이트 및 희석된 CH2Cl2로 여과된다. 유기상을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 소금물로 세정하고, 건조한 후 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (Et2O:Hex 1:1 내지 2:1)로 투명한 오일로서 화합물 12 (1.095 g)를 얻었다.
화합물 12 (438 mg, 0.93 mmol)를 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 13을 얻었으며, 화합물 13은 추가의 정제 없이 사용된다.
건조 THF (14 mL) 내의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (995 mg, 2.78 mmol)를 -78℃에서 n-BuLi (1.11 mL, 2.78 mmol, 2.5M 헥산 내에서)에 부가하였다. 1시간 후, 온도를 0℃로 상승시키고, 오렌지/레드 용액을 -78℃로 냉각시키기 전에 20분간 교반하였다. 건조 THF (9.5 mL) 내의 화합물 13 (436 mg, 0.93 mmol) 용액을 캐뉼러를 통해 부가하였다. -78℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하기 전에 온도를 30분 동안 0℃까지 상승시킨다. 반응 혼합물을 포화 수용성 NH4Cl로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세정하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (Et2O:Hex 1:1)로 투명한 오일로서 화합물 14 (410.5 mg)를 얻었다.
THF (5.2 mL) 내의 화합물 14 (243 mg, 0.518 mmol) 용액에 실온에서 TBAF (1.56 mL, 1.56 mmol, 1M in THF)를 부가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc에서 4% MeOH)하여 백색 고체로서 화합물 15(122.5 mg)를 얻었다.
실시예 4
1-(3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토리보푸라노실 ) 사이토신 (화합물 17)
Figure pct00014

Figure pct00015

화합물 14 (56 mg, 0.0119 mmol)를 일반적인 단계 E에 따라 화합물 16으로 전환시켰다. 잔류물의 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 내의 5% MeOH )로 화합물 16 (51.6 mg)을 옅은 노란색 오일로서 얻었다. 화합물 16 (51.6 mg, 0.110 mmol)을 일반적인 단계 F에 따라 보호기 제거하였다. 잔류물의 활성탄 정제 (MeOH:H2O 1:1로 용출)로 화합물 17 (15.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H).
실시예 5
1-(3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 아라비노펜토푸라노실 ) 우라실 (화합물 21)
Figure pct00016

Figure pct00017
건조 DMF (5.1 mL) 내의 화합물 15 (122.5 mg, 0.510 mmol)의 용액에 TBSCl (92.2 mg, 0.610 mmol) 및 이미다졸 (173.6 mg, 2.55 mmol)을 실온에서 부가하였다. 5.5 시간 후에 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수층을 Et2O로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O로 3회 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 1:2) 하여 백색 고체로서 화합물 18 (110.5 mg)을 얻었다.
화합물 18 (111 mg, 0.313 mmol)을 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 19 (110 mg)를 얻었으며, 상기 화합물은 추가의 정제 없이 사용된다.
MeOH (3.1 mL) 내의 화합물 19의 용액 (110 mg, 0.313 mmol)에 CeCl3 x 7H2O (116.3 mg, 0.313 mmol)를 부가하고, 용액을 실온에서 10분 간 교반하였다. NaBH4 (17.8 mg, 0.470 mmol)를 일 부분에 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, Et2O로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수층을 Et2O로 2번 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 1:2)하여 화합물 20 (42.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
THF (1 mL) 내의 화합물 20 (16.0 mg, 0.0451 mmol)의 용액에 TBAF (90 ㎕, 0.090 mmol, THF에서 1M)를 부가하고 실온에서 2시간 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc에서 4% MeOH)하여 백색 고체로서 화합물 21 (10.2 mg)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47(t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H).
실시예 6
1-(2,3- 디데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 )티민 (화합물 26)
Figure pct00018
Figure pct00019
건조 DMF (10 mL) 내의 β-L-티미딘 (화합물 22, 500 mg, 2.06 mmol) 용액에 TBSCl (342 mg, 2.27 mmol) 및 이미다졸 (421 mg, 6.18 mmol)을 실온에서 부가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O로 희석하였다. 상들을 분리하고 수층을 Et2O로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O로 3회 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 1:3)하여 화합물 23 (602.6 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 23 (603 mg, 1.69 mmol)을 일반적인 단계 B에 따라 산화시켜 화합물 24 (600 mg)를 얻었으며, 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 24 (600 mg, 1.69 mmol)를 일반적인 단계 C에 따라 올레핀화하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)하여 화합물 25(161mg)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 25 (30.2mg, 0.0857 mmol)를 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 5% MeOH)하여 백색 고체로서 화합물 26 (17.3 mg)을 얻었다.1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.29 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.96 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16.6, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (ddq, J = 16.5, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
실시예 7
1-(3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 아라비노펜토푸라노실 ) 사이토신 (화합물 28)
Figure pct00020
건조 피리딘 (2mL) 내의 화합물 21 (11.9 mg, 0.0496 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (1 mL)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 상들을 분리하고, 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 (MgSO4)하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 1:2)로 화합물 27 (11.4 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
건조 아세토니트릴 (1 mL) 내의 화합물 27 (11.4 mg, 0.0352 mmol), 트리아졸 (36.4 mg, 0.527 mmol) 및 Et3N (98 ㎕, 0.704 mmol)를 0℃에서 POCl3 (13.1 ㎕, 0.141 mmol)에 부가하고, 온도가 실온에 이르게 하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 후, 포화 수용성 NaHCO3 용액으로 퀀칭했다. 상들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조 (MgSO4)하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디옥산 (2mL)에 용해시키고, 25% NH4OH (0.5 mL)를 부가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 15% MeOH)로 무색 고체의 화합물 28(5.9 mg)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 1.9, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (app. t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.60 ­ 4.55 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H).
실시예 8
1-[2- 데옥시 -2-( S )- 플루오로 -3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ] 우라실 (화합물 35)
Figure pct00021
건조 DMF (5.3 mL) 내의 2,2'-무수-L-우리딘 (300 mg, 1.33 mmol) 및 3,4-디하이드로푸란 (3.2 mL) 용액에 p-TSA (250 mg)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, Et3N (550 ㎕)로 퀀칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc에 용해시키고, 포화 수용성 NaHCO3 용액과 소금물로 세정하고, 건조 (MgSO4)하고 농축하였다. 원료 생성물을 헥산으로 분쇄 (trituration)하여 화합물 29 (418 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MeOH (10 mL) 내의 화합물 29 (418 mg, 1.06 mmol)에 NaOH (MeOH 내의 1.8 mL, 1M)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 AcOH (100㎕)로 퀀칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc)로 화합물 30 (435 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
건조 CH2Cl2:피리딘 (5.6 mL, 6:1) 내의 화합물 30 (231 mg, 0.56 mmol) 용액에 DAST (230 ㎕, 1.74 mmol)를 0℃에서 N2 하에서 부가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 포화 수용성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수용성 NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4)한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (5.6 mL)에 용해시키고, p-TSA (107 mg, 0.56 mmol)을 부가하였다. 반응혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 10:1)로 화합물 31 (91.8 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
건조 DMF (3.2 mL) 내의 화합물 31 (78.4 mg, 0.318 mmol)에 TBSCl (50.4 mg, 0.334 mmol)과 이미다졸 (64.9 mg, 0.954 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, H2O로 퀀칭하였다. 혼합물을 Et2O 로 3회 추출하고, 결합된 유기 추출물을 H2O로 3회 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토크래피 (헥산:EtOAc 1:1)하여 화합물 32 (86.7 mg)를 고체로서 얻었다.
화합물 32 (64.7 mg, 0.179 mmol)를 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 33 (64.3 mg)을 얻었으며 추가적인 정제 없이 사용하였다.
건조 THF (2.7 mL) 내의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 현탁액 (192 mg, 0.538 mmol)에 n-BuLi (2.5M 헥산 내에서 0.215 mL, 0.538 mmol)를 -78℃에서 부가하였다. 0.5 시간 후에, 온도를 0℃로 증가시키고, 오렌지/레드 용액을 20분 동안 교반한 다음 -78℃로 재냉각시켰다. 그 후, 건조 THF (1.8 mL) 내의 화합물 33 (64.3 mg, 0.179 mmol) 용액을 캐뉼러를 통해 부가하였다. -78℃에서 2시간 경과 후, 반응 혼합물을 포화 수용성 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, Et2O로 2회 세정하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (Et2O:Hex 1:1)로 화합물 34 (36.1 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 34 (9.5 mg, 0.0267 mmol)는 일반적인 단계 D에 의해 보호기 제거된다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 내의 5% MeOH)로 화합물 35 (6.5 mg)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.3, 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 ­ 5.61 (m, 1H), 5.50 (ddd, J = 54.4, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H).
실시예 9
1-[2- 데옥시 -2-( S )- 플루오로 -3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ] 사이토신
(화합물 37)
Figure pct00022
Figure pct00023
화합물 34 (25.6 mg, 0.0718 mmol)를 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거하였다. 잔류물을 피리딘 (2 × 2 mL)으로 공비 건조하고, 건조 피리딘 (2mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 아세트산 무수물 (0.5 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 혼합물을 플러시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:2)하여 화합물 36 (13.7 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
건조 MeCN (1 mL) 내의 화합물 36 (13.7 mg, 0.0482 mmol), 1,2,4-트리아졸 (50.0 mg, 0.723 mmol) 및 Et3N (135 ㎕, 0.964 mmol)을 0℃에서 POCl3 (18.0 ㎕, 0.193 mmol)에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수용성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, CH2Cl2로 3회 세정하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH3 (MeOH 내에서 3 mL, 7 N)에 용해시키고, 실온에서 20시간 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 화합물 37 (4.2 mg)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63 ­ 5.59 (m, 1H), 5.47 ­ 5.45 (m, 1H), 5.44 (ddd, J = 54.4, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.82 ­ 4.77 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H).
실시예 10
1-[2- 데옥시 -2-( R )- 플루오로 -3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ] 우라실 (화합물 45)
Figure pct00024
건조 CH2Cl2 (15 mL) 내의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노스 (3.00 g, 5.95 mmol) 및 아세틸 브로마이드 (0.68 mL, 9.22 mmol) 용액에 건조 MeOH (0.36 mL)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, H2O (6 mL)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고 수상을 CH2Cl2로 추출하고 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 약 10-15mL까지 농축하였다. 잔류물을 0℃로 냉각하고 헵탄 (20 mL)을 교반하면서 부가하였다. 용액을 침전이 생길 때까지 회전 증발기 (수조 없음) 상에서 농축하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 대기압 하에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 3x3 mL (hep:CH2Cl2 2:1)로 세정한 다음, 진공 하에서 건조하여 화합물 38 (1.275 g)을 무색 고체로서 얻었다.
건조 CH2Cl2 (18.4 mL)에서 화합물 38 (1.28 g, 2.76 mmol)의 용액에 DAST (1.09 mL, 8.27 mmol)를 실온에서 N2 하에 부가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, DAST (0.50 mL, 4.14 mmol)를 부가한 다음, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하고, 포화 수용성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 퀀칭하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2)하여 무색 고체로서 화합물 39 (927 mg)를 얻었다.
건조 CH2Cl2 (5 mL) 내의 화합물 39 (927 mg, 2.00 mmol) 용액에 HBr (33% AcOH에서 1.16 mL, 4.28 mmol)를 N2 하에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O과 NaHCO3로 2회 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 옅은 황색 오일로서 원료 브로마이드 (838 mg)를 얻었다. 분리 플라스크에서, 헥사메틸디실라잔 (5.0 mL) 내의 우라실 (269 mg, 2.40 mmol) 및 (NH4)2SO4 (16 mg)을 22시간 동안 N2 하에서 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 건조하여 원료 비스-TMS-우라실을 무색 오일로서 얻었다. 건조 CHCl3 (10 mL) 내의 원료 브로마이드에 N2 하에 원료 비스-TMS-우라실을 캐뉼러를 통해 부가하였다. 얻어진 혼합물을 18시간 동안 N2 하에 환류 가열하고, H2O로 퀀칭한 다음 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상들을 분리하고, 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 건조 (MgSO4)하고, 감압 하에 농축하였다. EtOH로 재결정화하여 화합물 40 (598 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MeOH (8.1 mL) 내의 화합물 40 (527 mg, 1.16 mmol)에 25% NH4OH을 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 41시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 10:1)로 화합물 41 (275 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
건조 DMF (11.4 mL) 내의 화합물 41 (280 mg, 1.14 mmol)에 TBSCl (180.2 mg, 1.20 mmol) 및 이미다졸 (232 mg, 3.42 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 이르게 하고 16시간 동안 교반하고, H2O로 퀀칭하였다. 혼합물을 Et2O로 3회 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:2)로 화합물 42 (365)을 무색 고체로서 얻었다.
화합물 42 (281 mg, 0.778 mmol)를 일반적인 방법 B에 따라 산화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, pH 7.4 버퍼 (11 mL, 0.1 M)에서 Na2S2O3 (1.65 g) (11 mL, 0.1 M)로 퀀칭하고, 현탁액이 투명해질 때까지 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 NaHCO3 (5% 수용액)로 세정하고 (10초), 건조 (MgSO4)하고 감압 하에 농축하여 화합물 43 (279 mg, 100%)을 무색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 43 (279 mg, 0.778 mmol)을 일반적인 방법 C에 따라 올레핀화하였다. 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)로 화합물 44 (112 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 44 (23.5 mg, 0.0656 mmol)을 일반적인 방법 D에 따라 보호기 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 내의 5% MeOH)하여 화합물 45 (13.1 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.88 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.5, 3.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 55.7, 3.3 Hz, 1H), 4.65 ­ 4.60 (m, 1H), 3.84 -3.75 (m, 2H).
실시예 11
1-[2- 데옥시 -2-( R )- 플루오로 -3- 데옥시 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 ] 사이토신 (화합물 47)
Figure pct00025
화합물 44 (86.7 mg, 0.243 mmol)는 일반적인 단계 E에 따라 사이티딘 유사체 (화합물 46)로 전환되었다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 5% MeOH)로 화합물 46 (63.9 mg)을 옅은 노란색 오일로서 얻었다.
화합물 46 (54 mg, 0.152 mmol)은 일반적인 단계 F에 따라 보호기 제거되었다. 잔류물을 정제하여 화합물 47 (34.7 mg)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 18.1, 2.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 55.6, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
실시예 12
1-[(2 S ,3 S ,5 R )-5-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸 -4- 메틸렌테트라하이드로푸란 -2-일]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )- 디온 (화합물 55)
Figure pct00026
Figure pct00027
1-{(2S, 3S, 4R, 5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-[(tert-부틸디메틸실릴
옥시)-메틸]-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일}피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 B) (274mg, 0.580 mmol)를 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 48 (273 mg)을 무색 고체로서 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
건조 THF (8,7 mL) 내의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(622 mg, 1.74 mmol)의 현탁액에 n-BuLi (1.6 M 헥산에서 1.09 mL, 0.54 mmol)을 -78℃에서 부가하였다. 0.5 시간 후에, 온도를 0℃까지 상승시키고, 오렌지/레드 용액을 20분간 교반한 다음 -78℃로 재냉각하였다, 그 후에, 건조 THF (6 mL) 내의 화합물 48 (64.3 mg, 0.179 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 부가하였다. -78℃에서 1시간 경과 후, 온도를 실온에 달하게 한 다음, 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수용성 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, Et2O로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 소금물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (Et2O:헥산 1:1)로 무색 고체로서 화합물 49 (74.6 mg)를 얻었다.
절대 EtOH (12.8 mL) 내의 화합물 49 (300 mg, 0.640 mmol) 및 PtO2 (14.5 mg, 0.0640 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 H2-분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 글래스 울로 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 50 (301 mg)을 얻고 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF (4.5 mL) 내의 화합물 50 (301 mg, 0.639 mmol)에 TBAF (1 M THF에서 1.9 mL, 1.918 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (EtOAc에서 5% MeOH)하여 화합물 51 (142.5 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
건조 DMF (2.3 mL)에서 화합물 51 (54.5 mg, 0.225 mmol)의 용액에 TBSCl (35.6 mg, 0.236 mmol) 및 이미다졸 (46.0 mg, 0.675 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 이르게 하고, 18시간 동안 교반하고, H2O로 퀀칭하였다. 혼합물을 Et2O로 3회 추출하고, 결합된 유기 추출물은 H2O로 3회 세정하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:2)로 화합물 52 (67.6 mg)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 52 (124 mg, 0.348 mmol)를 일반적인 단계 B에 따라 산화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, pH 7.4 버퍼 (5.1 mL, 0.1 M)에서 Na2S2O3 (0.75 g)로 퀀칭하고, 현탁액이 투명해질 때까지 격렬히 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 NaHCO3 (5% 수용액), 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 화합물 53 (123 mg)을 무색 고체로서 얻었으며, 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 53 (123 mg, 0.348 mmol)은 일반적인 단계 C에 따라 올레핀화되었다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)로 화합물 54 (38.5 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 54 (6.0 mg, 0.0170 mmol)를 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거하였다. 잔류물의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 5% MeOH)로 화합물 55 (3.8 mg)를 무색 고체로서 얻었다.1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 5.10 (app. t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 ­ 4.54 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.85 ­ 2.76 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 13
4-아미노-1-[(2 S ,3 S ,5 R )-5-( 히드록시메틸 )-3- 메틸 -4- 메틸렌테트라하이드로푸란 -2-일]피리미딘-2(1 H )-온 (화합물 57)
Figure pct00028
화합물 54 (15.0 mg, 0.0425 mmol)는 일반적인 단계 E에 따라 사이티딘 유사체 (화합물 56)로 전환되었다. 잔류물의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 에서 5% MeOH)로 화합물 56 (11.0 mg)을 옅은 노란색 오일로서 얻었다.
화합물 56 (11.0 mg, 0.0313 mmol)은 일반적인 단계 F에 의해 보호기 제거된다. 잔류물을 정제하여 화합물 57 (5.6 mg)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 5.09 (app. t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 3.3, 1.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.82 ­ 2.69 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 14
1-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 )-5- 플루오로우라실 (화합물 64)
Figure pct00029
건조 MeCN (36 mL)에서 5-플루오로우라실 (920 mg, 7.07 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (3.5 mL, 14.1 mmol) 용액을 40분 간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 화합물 58 (1.14 g, 3.20 mmol)과 SnCl4 (CH2Cl2에서 32.0 mL, 32.0 mmol, 1 M)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 N2 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 얼음 냉각된 포화 수용성 NaHCO3 용액 위에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 소금물로 2회 세정하고, 실리카겔 플러그 (EtOAc)를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 1:0-12:1-8:1)로 화합물 59(427 mg)를 무색 오일로서 얻었다.
NH3 (MeOH 내에서 10 mL, 7 N) 내의 화합물 59 (384 mg, 0.845 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 15% MeOH)로 화합물 60 (198 mg)을 무색 발포체로서 얻었다.
건조 DMF (11 mL) 내의 화합물 60 (275 mg, 1.12 mmol)의 용액에 TBSCl (177 mg, 1.17 mmol) 및 이미다졸 (229 mg, 3.36 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 이르게 하고, 실온에서 17시간 동안 교반하고, H2O로 퀀칭하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:2)로 화합물 61 (260 mg)을 무색 고체로서 얻었다. 화합물 61 (259 mg, 0.719 mmol)을 일반적인 단계 B에 따라 산화하여 화합물 62 (258 mg)를 무색 고체로서 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 62 (258.0 mg, 0.719 mmol)를 일반적인 단계 C에 따라 올레핀화하였다. 잔류물의 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)으로 화합물 63 (46.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
화합물 63 (18.3 mg, 0.0513 mmol)은 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거되었다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 5% MeOH)로 화합물 64 (9.8 mg)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.17 (td, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.15 3.06 (m, 1H), 2.77 -2.69 (m, 1H).
실시예 15
1-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 )-5-플루오로사이토신 (화합물 66)
Figure pct00030
화합물 63 (27.5 mg, 0.0771 mmol)은 일반적인 단계 D에 따라 보호기 제거되었다. 잔류물은 피리딘 (2×2 mL)에 의해 공비적으로 건조되고, 건조 피리딘 (2mL)에 용해되었다. 얻어진 용액에 아세트산 무수물 (0.5mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)로 화합물 65 (16.6 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
건조 피리딘 (1.1mL) 내의 화합물 65 (16.6 mg, 0.0584 mmol)의 용액에 4-클로로페닐 디클로로포스페이트 (47.5 ㎕, 0.292 mmol)를 0℃에서 부가하였다. 10분 후에, 1,2,4-트리아졸 (60.5 mg, 0.876 mmol)을 부가하고 온도가 실온에 달하도록 하였다. 19시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 압축하고, 잔류물을 H2O에 용해시켰다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH3 (디옥산 내의 6 mL, 0.5 M)에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 정제하여 화합물 66 (3.3 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.19 -3.11 (m, 1H), 2.68 -2.60 (m, 1H).
실시예 16
9-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 )아데닌 (화합물 71)
Figure pct00031
50 mL 둥근 병의 2'-데옥시-L-아데노신 (900 mg, 3.50 mmol)을 피리딘 (6× 20mL)으로 공비적으로 건조시켰다. 그 다음, DMF (15 mL), 이미다졸 (590 mg, 8.00 mmol), 및 TBSCl (600 mg, 4.00 mmol)를 부가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)을 부가한 후 실온에서 6시간 동안 교반하고, 혼합물을 다시 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 원료 물질을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 MeOH 0-5%)로 정제하여 화합물 67(1.0 g)을 얻었다.
50 mL 둥근 병의 화합물 67 (595 mg, 1.62 mmol)을 건조 피리딘 (3 ＞ 20 mL)으로 공비적으로 건조하였다. 그 다음 피리딘 (8 mL)과 DMTrCl (610 mg, 1.80 mmol)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 DMTrCl (300 mg, 0.88 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 다시 24시간 동안 교반하였다. 그리고 MeOH (5 mL)를 부가하고 혼합물을 다시 10분 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔과의 공증발에 의해 제거하고, 원료 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 0-3% MeOH, 0.1% 피리딘 함유)로 정제하여 화합물 68 (526 mg)을 얻었다.
25 mL의 둥근 병의 Dess-Martin 페리오디난 (102 mg, 0.24 mmol)을 진공 하에서 30분 간 건조하고, CH2Cl2 (10 mL) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 (191 mg, 1.0 mmol)을 부가하였다. 화합물 68 (526 mg, 0.789 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포스페이트 버퍼 (10 mL, pH 7.4) 내의 Na2S2O3 (400 mg) 수용액 내로 쏟아 부었다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 5초간 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 원료 케톤을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
건조 THF (5 mL) 내의 원료 케톤 용액에 Tebbe 시약 (톨루엔에서 0.5 M, 0.60 mL, 0.30 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에 이르게 한 다음 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 그리고 EtOAc (10 mL), MgSO4· H2O (1 g) 및 H2O (1 mL)를 부가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. MgSO4를 부가하고 고체를 여과분리하였다. 원료 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 0-1% MeOH, 0.1% 피리딘 함유)로 정제하여 화합물 69 (4 mg)를 얻었다.
THF (0.10 mL) 내의 화합물 69 (4 mg, 0.006 mmol) 용액에 TBAF (THF에서 1 M, 0.030 mL)를 부가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, NH4Cl (0.1 mL)을 부가하고, 원료 혼합물을 CH2Cl2 (3×0.3 mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1, 0.1% 피리딘 함유)하여 화합물 70 (2.5 mg)을 얻었다.
2 mL 바이알에서, 화합물 70 (2.5 mg, 0.0045 mmol)을 THF (0.20 mL)에 용해시키고, AcOH (0.60 mL, 30% aq.)를 부가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하고 원료 잔류물을 2 mL H2O에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 × 2 mL)로 추출하였다. UV-활성 (TLC-플레이트 상에 스포팅)이 없어질 때까지 수상에 작은 부분의 활성탄을 가한다. 활성탄 현탄액을 플래시 컬럼에 채우고, 컬럼을 H2O (50 mL), 그리고 H2O:MeOH (50 mL,1:1)로 용출시켜 산물을 얻었다. 화합물 71 (0.5 mg).
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ= 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.66 (bs, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 1H).
실시예17
9-(2,3- 디데옥실 -3- 메틸리덴 -β-L- 펜토푸라노실 )구아닌 (화합물 75)
Figure pct00032
Figure pct00033
50 mL 플라스크에 2'-데옥시-L-구아노신 (1.00 g, 3.74 mmol)을 피리딘 (3×20mL)으로 공비 건조하고, DMF (20 mL) 내의 이미다졸 (660 mg, 9.73 mmol)을 N2 하에서 부가하였다. 그 다음 TBSCl (732 mg, 4.86 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. MeOH (2 mL)을 부가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 원료 재료를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 0-10% MeOH)로 정제하여 화합물 72 (1.23 g)를 얻었다.
피리딘 (20 mL) 내의 화합물 72 (1.5 g, 3.93 mmol) 용액에 디메톡시트리틸 클로라이드 (2.66 g, 7.90 mmol)를 N2 하에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그리고, MeOH (1 mL)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 원료 재료를 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 73 (1.44 g)을 얻었다.
10 mL 플라스크 내에 Dess-Martin 페리오디난 (614 mg, 1.45 mmol)을 진공 하에서 30분 간 건조하고, 그 다음 CH2Cl2 (12 mL) 및 t-BuOH (0.19 mL, 2.0 mmol) 을 부가하고, 얻어진 혼합물을 N2 하에서 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 CH2Cl2 (8 mL)에서 화합물 73 (762 mg, 1.11 mmol)을 부가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 혼합물을 추출 깔데기로 이동시킨다. 그리고 Na2S2O3·H2O (200 mg)를 함유하는 0% 수용성 NaHCO3 (10 mL)를 부가하고, 혼합물을 10초 간 진탕하였다. 유기층을 제거하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 원료 케톤을 얻어 즉시 사용하였다.
건조 THF (6 mL) 내의 원료 케톤 용액에 Tebbe 시약 (톨루엔에서 2.4 mL, 1.2 mmol, 0.5 M)을 -78℃, N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, MgSO4·H2O (10 g) 및 NaOH (1.0 M, 1 mL)를 부가하고, 혼합물을 MgSO4 부가 후에 거품이 포착될 때까지 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2에서 0-5% MeOH)하여 화합물 74 (159 mg)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
THF (7 mL) 내의 화합물 74 (80 mg, 0.118 mmol)에 AcOH (28 mL, 30% aq.)를 부가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미량의 AcOH를 H2O와의 공증발로 제거하였다. 원료 잔류물을 H2O (25 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 ＞ 20 mL)로 추출하였다. 수상을 5mL로 농축하고, 수상이 UV-활성 (TLC 플레이트 상에 스포팅)을 나타내지 않을 때까지 활성탄의 소량을 수상에 부가하였다. 활성탄 현탁액을 플래시 컬럼에 충전하고, H2O (50 mL) 그리고, H2O 내의 50% MeOH로 용출하여 산물을 얻었다. 화합물 75 (8 mg).
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 6.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 3.24 ­ 3.21 (m, 1H), 3.19 -3.16 (m, 1H).
생물학적 분석
세포 독성 분석
세포에서의 세포독성:
HepG2 세포를 10% FBS, 100U/ml 페니실린/스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민으로 보충된 100㎕ DMEM에서 1 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 파종하였다. 5% CO2, 37℃에서 20시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하고 4.7-300μM 범위의 농도로 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 HBSS (0.5 mg/ml)에서 100㎕/웰 MTT (시그마)로 교체하였다. 2시간 배양 후, 37℃에서 부드럽게 진탕하면서, MTT 라이시스 버퍼의 100㎕/웰을 웰에 부가하고, 플레이트를 덮어 밤새 방치하여 포르마잔 결정이 용해되도록 한다. 흡광도는 ELISA 판독기로 570-630nm에서 측정하였다. 세포 독성은 대조군과 비교한 세포 생존률에 기초하여 계산하였다.
MT-4 세포의 세포 독성:
MT-4 세포를 50 μl (1 x 105 세포/mL) 부피의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 부가하였다. 세포 배지는 시험 화합물을 0.01 μM - 32 μM 범위의 농도로 함유한다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 배양하였다. 시험 종료 시 (6일), MTS 시약 20-25 μL를 웰마다 부가하고, 마이크로타이터 플레이트를 37℃, 5% CO2 에서 4-6시간 동안 배양하였다. 플레이트를 분광학적으로 판독하여 세포 생존율을 시험하였다. 세포 독성은 대조군과 비교하여 세포 생존율에 기초하여 계산되었다.
항- HIV 활성
MT-4 세포가 본 발명의 화합물의 HIV 저해 활성을 분석하기 위해 사용되었다. 분석 하루 전 날, 감염 시점에서 지수적 성장기에 있음을 확인하기 위해 세포를 1:2로 분리하였다. 전체 세포 수와 생존 백분율 결정은 혈구 계수기와 트립판 블루 배제법 (trypan blue exclusion)을 사용하여 수행되었다. 세포 생존은 분석에서 사용될 세포에 대해 95%를 상회해야 한다. 세포는 조직 배양 배지에서 1 x 105 세포/mL로 재현탁되고, 대조군 또는 약물 함유 96-웰 플레이트에 50 μL 부피로 부가된다. 이 분석에 사용된 바이러스는 HIV-1IIIB였다. 각각의 분석을 위해, 미리 역가된 부분 표본(pre-titered aliquout)의 바이러스를 냉장고 (-80℃)에서 꺼내고, 생물학적으로 안정한 캐비넷 내에서 실온에서 천천히 해동시켰다. 바이러스는 50μL 부피의 각 웰 내에 부가될 바이러스의 양이, 감염 후 6일 후 85% 내지 95%의 세포를 사멸시킬 수 있도록 정해진 양이 되도록 조직 배양 배지 내에 재현탁되고 희석된다. 이 분석에서 감염의 다중도는 약 0.01이고, 마이크로타이터 플레이트의 웰에 부가될 부피는 50μL이다.
분석 종료 시 (감염 후 6일), 20-25 μL의 MTS 시약 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS; CellTiter 96 시약, 프로메가)를 웰마다 부가하고, 마이크로타이터를 37℃, 5% CO2에서 4-6 시간 동안 배양하였다. 접착판 씰러가 뚜껑 대신 사용되었고, 봉인된 플레이트가 수 회 가용성 포르마잔 산물을 혼합하기 위해 교체되었다. 플레이트를 플레이트 판독기로 490/650 nm에서 분광학적으로 판독하였다. 항 HIV 활성은 세포 변성 효과 감소 9(Cytopathic Effect Reduction)(%)에 기초하여 계산되었다.
내성 균주에 대한 HIV 활성은 내성 HIV 균주에 감염된 세포 배양 분석을 사용하여 유사한 방법으로 측정될 수 있다.
항- HBV 활성
HBV를 갖는 인간 간암 세포 (HepG2.2.15 세포)를 본 발명의 화합물의 HBV 저해 활성을 분석하기 위해 사용하였다. HepG2.2.15 세포를 96-웰 마이크로 플레이트 상에 위치시켰다. 세포 배양 중에 관측되는 "엣지 효과"를 감소시키기 위해 오직 안쪽 웰 만이 이용되었다; 바깥쪽 웰은 시료 증발의 최소화를 보조하기 위해 완전 배지로 충전되었다. HepG2.2.15 세포의 융합성 단일층이 세정된 후 16-24시간 후, 배지를 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 완전 배지의 세 배수로 (6개의 농도에서 시험되는 화합물) 교체하였다. 라미부딘을 양성 대조군으로 사용하였고, 음성 대조군으로 배지만이 세포에 부가되었다. 3일 후에 배지를 적절하게 희석된 약물을 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 시험 화합물의 최초 투여 후 6일 후에, 세포 배양 상등액을 수집하고 프로나제로 처리한 다음 실시간 양적인 TaqMan PCR 분석에서 사용하였다. PCR-증폭된 HBV DNA가, 증폭된 HBV DNA로 가수분해되는 소광된 형광 프로브 분자의 엑소헥산절단 (exonucleolytic) 분해의 결과인 형광 신호의 증가를 모니터링함으로써 실시간으로 검출되었다. 각각의 PCR 증폭을 위해, 정제된 HBV DNA 희석액을 이용하여 표준 커브가 동시에 생성되었다. 항-HBV 활성은 HBV DNA 레벨의 감소로부터 계산된다. CellTiter-96 키트 (프로메가)가, 저해가 HepG 2 세포의 세포독성으로부터 기인하는 것이 아님을 확인하기 위해 동일한 분석에서 세포 생존율을 측정하기 위해 사용되었다. 분석으로부터 본 발명의 화합물의 실시예의 대표적인 결과가 표 1 내지 4에 제시된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

Claims (42)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
    Figure pct00038

    식에서,
    B는 A1 및 A2로부터 선택되고;
    Figure pct00039

    X는 H, OH, NH2, 할로겐, (C1-C6알킬)NH 및 (C3-C6시클로알킬)NH로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, C2-C6알케닐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Z는 H, 할로겐 및 NH2로부터 선택되고;
    W는 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 H, F, OH, OCH3 및 CH3로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, F 및 CH3로부터 선택되고;
    R5는 H, 포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 것인 화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물.
    Figure pct00040

    식에서,
    B는 A1 및 A2로부터 선택되고;
    Figure pct00041

    X는 H, OH, NH2, 할로겐, (C1-C6알킬)NH 및 (C3-C6시클로알킬)NH로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, C2-C6알케닐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Z는 H, 할로겐 및 NH2로부터 선택되고;
    W는 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, F, OH, OCH3 및 CH3로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, F 및 CH3로부터 선택되고;
    R5 는 H, 포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트로부터 선택되며,
    단, W는 O; R1은 H; 및 R2는 OH, F, 또는 OCH3 일 때, R3 및 R4는 모두 F가 아니고; 또는 R3 및 R4 는 모두 H가 아니고; 및
    W는 O; R2은 H; 및 R1은 OH, OCH3 또는 F일 때, R3 및 R4 는 모두 F가 아니고; 또는 R3 및 R4 는 모두 H가 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 0인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 S 또는 CH2인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 H인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 모두 F가 아닌 경우에 한하여, R3 및 R4 는 독립적으로 F 및 CH3;로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 H; R4는 F 및 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 H; R3는 F 및 CH3
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1는 CH3는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 CH3인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 H, OH 및 NH2로부터 선택되고; Y는 H, F 및 CH3로부터 선택되고; 및 Z는 H 및 NH2로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, W는 O; R2는 OH 또는 OCH3; 및 R1, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, W는 O; R2는 F; 및 R1, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, W는 O; R2는 CH3; 및 R1, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, W는 O; R1는 F; 및 R2, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, W는 O; R1 는 OH 또는 OCH3; 및 R2, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, B는 A1; X는 NH2 또는 OH; Y는 H, F 또는 CH3; W는 O; R1, R2, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, B는 A2; X는 NH2, OH 또는 H; Z는 H 또는 NH2; W는 O; R1, R2, R3 및 R4는 H인 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 OH인 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 NH2인 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 F인 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 H인 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트 중에서 선택된는 것인 화합물.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)사이토신;
    1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토리보푸라노실)사이토신;
    1-(3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-아라비노펜토푸라노실)사이토신;
    1-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)티민;
    9-(2,3-디데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)구아닌;
    1-[2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]우라실;
    1-[2-데옥시-2-(S)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]사이토신;
    1-[2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]우라실;
    1-[2-데옥시-2-(R)-플루오로-3-데옥시-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실]사이토신;
    1-[(2S,3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    4-아미노-1-[(2S,3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-4-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-L-펜토푸라노실)-5-플루오로우라실;
    1-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)-5-플루오로사이토신; 및
    9-(2,3-디데옥실-3-메틸리덴-β-L-펜토푸라노실)아데닌; 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염 또는 전구 약물로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 유효량을 포함하는, 숙주에서 DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 유효량을 포함하는 HBV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항-HBV 약물에 내성이 있는 HBV 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항의 유효량을 포함하는 HIV 감염 및/또는 하나 이상의 항-HIV 약물에 내성이 있는 HIV 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  29. 제26항 내지 제28항에 있어서, 항 바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 추가적 약제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방용인 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, HBV 감염 및/또는 하나 이상의 다른 항-HBV 약물에 대해 내성을 갖는 HBV 바이러스 감염의 치료 또는 예방용인 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 및/또는 하나 이상의 항-HIV 약물에 대해 내성인 HIV 바이러스 감염의 치료 또는 예방용인 것인 화합물.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 부가적인 약제를 더 포함하여 사용하는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도로서, DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도로서, HBV 바이러스 감염; 또는 하나 이상의 항-HBV 약물에 내성이 있는 HBV 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
  37. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 용도로서, HIV 바이러스 또는 하나 이상의 항-HIV 약물에 내성이 있는 HIV 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 추가적인 약제를 더 포함하는 것인 용도.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 그것을 필요로 하는 대상의 DNA 바이러스 감염 및/또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상의 HBV 감염 또는 하나 이상의 항-HBV 약물에 내성이 있는 HBV 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  41. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상의 HIV 감염 또는 하나 이상의 다른 항 -HIV 약물에 내성이 있는 HIV 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  42. 제39항 내지 제41항에 있어서, 항 바이러스 효과를 갖는 하나 이상의 부가적인 약제를 더 포함하는 것인 방법.
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