KR20120107473A

KR20120107473A - Ｎ-모노플루오로알킬 트로판의 제조법

Info

Publication number: KR20120107473A
Application number: KR1020127015454A
Authority: KR
Inventors: 로렌조 윌리엄스; 군나르 카이렌; 야를레 안드레 하우간
Original assignee: 지이 헬쓰케어 리미티드
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2012-10-02
Also published as: MX2012007038A; CN102781938A; GB0922023D0; IN2012DN05072A; PL2513099T3; US20120244072A1; CA2782945C; AU2010332895B2; CA2782945A1; AU2010332895A1; BR112012014357A2; KR101757950B1; MX339670B; EP2513099B1; EP2513099A1; BR112012014357B8; CN106977510A; ES2761931T3; CN106977510B; RU2552355C2

Abstract

본 발명은, 플루오로알킬 아이오다이드 또는 플루오로알킬 술포네이트 에스테르를 사용한 N-모노플루오로알킬 트로판의 개선된 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-방사성 트로판 중간체 FP-CIT의 제조 및 후속되는 ¹²³I-표지된 방사성제약 DaTSCAN™ (¹²³I-아이오플루판)으로의 그의 전환을 위한 이러한 방법의 용도를 제공한다. 또한, 플루오로알킬 아이오다이드 또는 플루오로알킬 술포네이트 에스테르의 본 발명의 알킬화 방법에서의 용도가 제공된다.
<화학식 IIIA>

Description

Ｎ-모노플루오로알킬 트로판의 제조법 {PREPARATION OF N-MONOFLUOROALKYL TROPANES}

본 발명은, 플루오로알킬 아이오다이드 또는 플루오로알킬 술포네이트 에스테르를 사용한 N-모노플루오로알킬 트로판의 개선된 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-방사성 트로판 중간체 FP-CIT의 제조 및 후속되는 ¹²³I-표지된 방사성제약 DaTSCAN™ (¹²³I-아이오플루판)으로의 그의 전환을 위한 이러한 방법의 용도를 제공한다. 또한, 플루오로알킬 아이오다이드 또는 플루오로알킬 술포네이트 에스테르의 본 발명의 알킬화 방법에서의 용도가 제공된다.

DaTSCAN™ (¹²³I-아이오플루판 또는 ¹²³I FP-CIT)은 하기와 같이 제조된다 (문헌 [Neumeyer et al., J.Med.Chem., 37, 1558-1561 (1994)]):

트리알킬주석 비-방사성 전구체 SnFP-CT는 하기와 같이 노르-베타-CIT로부터 제조된다 (문헌 [Neumeyer et al., J.Med.Chem., 37, 1558-1561 (1994)]):

문헌 [Chi et al., J. Org. Chem., 52, 658-664 (1987)]에는 아미드 및 아민의 N-플루오로알킬화 방법이 기재되어 있다. 기재된 화학은 비-방사성이지만, 이는 상응하는 ¹⁸F-표지된 유사체의 합성에 대한 적합화에 적합하도록 설계된다. 스피페론이 아미드 N-알킬화를 위한 모델 아미드로서 사용되었고, 페닐피페라진이 아민 N-알킬화를 위한 모델 아민으로서 사용되었다. 경로는 하기 단계들을 이용한다:

(i) 할로알킬 트리플레이트 (즉, 트리플루오로메탄술포네이트)의 플루오라이드 이온 치환으로부터 플루오로알킬 할라이드 형성;

(ii) 단계 (i)로부터의 플루오로알킬 할라이드에 의한 아미드/아민의 N-알킬화. (카이(Chi) 등은 아민 N-알킬화를 위해 단지 플루오로알킬 브로마이드를 사용함.)

문헌 [Shiue et al., J.Lab.Comp.Radiopharm., 24, 55-64 (1987)]에는 하기와 같은 [¹⁸F]-플루오로알킬할라이드의 합성이 기재되어 있다:

제조된 [¹⁸F]-플루오로알킬할라이드를 스피로페리돌, 노르메타조신 및 로라제팜의 N-알킬화에 사용하였다.

문헌 [Teng et al., Nucl. Med. Biol., 17(8), 811-817 (1990)]에는 하기와 같은 SCH 유사체의 합성이 기재되어 있다:

텡(Teng)의 화합물 2a는 비-방사성 (¹⁹F) 유도체이고, 이는 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용한 R = H 화합물의 N-알킬화에 의해 제조된다. 텡의 화합물 2b는 방사성 (¹⁸F) 유도체이고, 이는 3-[¹⁸F]플루오로-1-아이오도-프로판을 사용한 R = H 화합물의 N-알킬화에 의해 제조된다.

문헌 [Lannoye et al., J.Med.Chem., 33, 2430-2437 (1990)]에서는, 도파민 D-2 수용체 길항제 라클로프리드의 N-플루오로알킬 유사체를 제조한다. 사용된 알킬화제는 1-브로모-3-플루오로프로판 및 1-브로모-2-플루오로에탄이었다. 문헌 [Halldin et al., Nucl.Med.Biol., 18(8), 871-881 (1991)]에는 N-(CH₂)_n ^yF 치환기 (여기서, n은 2 또는 3이고, y는 18 또는 19임)를 갖는 N-플루오로알킬 살리실아미드, 예컨대 라클로프리드 및 에티클로프리드의 제조가 개시되어 있다. 합성에서는 브로모-플루오로알칸 Br-(CH₂)_n ^yF를 사용한 2급 아민 치환기의 N-알킬화를 이용한다.

문헌 [Swahn et al., J.Lab.Comp.Radiopharm., 38, 675-685 (1996)]에는 각각 1-브로모-3-플루오로프로판 및 1-브로모-2-플루오로에탄을 사용한 노르-베타-CIT의 N-알킬화를 통한 FP-CIT 및 상응하는 N-(2-플루오로에틸) 유사체 (CIT-FE)의 합성이 기재되어 있다.

문헌 [Lundkvist et al., Nucl.Med.Biol., 24, 621-627 (1997)]에서는 ¹²³I-아이오플루판의 ¹⁸F-표지된 유사체를 제조하며, 여기서는 ¹⁸F-(CH₂)₃-Br을 사용한 노르-베타-CIT의 N-알킬화를 통해 N-플루오로프로필 기 내에 ¹⁸F 방사성표지가 위치한다.

문헌 [Stehouwer et al., J.Med.Chem., 48, 7080-7083 (2005)]에서는 하기와 같이 N-플루오로알킬 푸란-치환된 트로판을 제조한다:

문헌 [Yu. et al., Bioorg.Med.Chem., 16, 6145-6155 (2008)]에서는 수소화나트륨 및 1-브로모-3-플루오로프로판 또는 1-브로모-2-플루오로에탄을 사용한 2급 아미드의 N-알킬화를 통해 N-플루오로알킬 이소퀴놀린 카르복스아미드 유도체를 제조한다.

그러나, 1-브로모-3-플루오로프로판 (BFP) 및 관련 화학물질의 유출 또는 유입은 현재 그의 오존-고갈 특성 때문에 전세계적으로 금지된다. 따라서, N-플루오로알킬 치환기를 포함하는 약물 및 영상화제의 대안적인 실용적 합성에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명

N-모노플루오로알킬 트로판으로의 종래의 합성 경로는 화학식 Br-(CH₂)_n ^yF (여기서, n은 2 또는 3이고, y는 18 또는 19임)의 브로모-플루오로알칸을 사용한다. 당업계에서는 아이오도 유사체보다는 이러한 브로모 화합물을 이용하는 경향이 있는 것으로 보인다. 이유는, (예를 들어, 입체 비장애 1급 아민의) 단순 알킬화의 경우, 아이오도알칸과 같은 반응성 알킬화제 사용시 과알킬화 생성물 (예를 들어, 4급 암모늄 염)을 형성하는 경향이 있는 것 때문이라고 여겨진다. 따라서, 단순 알킬화에서는, 브로모알칸의 보다 낮은 반응성이 알킬화도에 대한 개선된 조절을 제공하기 때문에 브로모알칸을 사용하는 경향이 있다.

이러한 브로모-플루오로알칸 사용시 문제는, 이들이 오존-고갈성으로 인식된다는 것이다. 따라서, 이들은 관련 규제 기구에 의해 점점 더 사용이 덜 허용적이 되고, 물론 환경적으로-의식되는 약물 또는 화학물질 제조업체에 의해 사용되지 않을 것이다. 따라서, 이들의 상업적 이용가능성은 중단되고 있고, 이들의 지속된 사용은 더 이상 적절하지 않다. 그러나, 이러한 N-모노플루오로알킬 트로판을 포함하는 약물 및/또는 영상화제 제품이 존재한다.

본 발명은, 이러한 오존-고갈 화학물질의 사용을 회피한 이러한 바람직한 약물 및/또는 영상화제 제품의 지속적인 제조에 대한 해결책을 제공한다. 이 경우, BFP는 0.02 내지 0.7 ODP (기준값 1을 갖는 CFC-11에 대하여)를 갖는 클래스 1 오존 고갈물질이다. 3-플루오로-1-아이오도-프로판 (FIP)은 127℃의 비점을 가지며 (문헌 [J.Org.Chem., 121, 748-749 (1956)]), 따라서 BFP (비점 98 내지 101℃)보다 덜 휘발성이다. 몬트리올 프로토콜(Montreal Protocol) (이는 오존 고갈제의 감소된 사용을 다룸)에서의 오존 고갈제의 목록은 유기 분자, 통상적으로 플루오린, 염소 또는 브로민을 함유하는 알킬 할라이드를 포함한다. 가장 중요한 과정 (오존 고갈과 관련하여)은 원자 염소 및 브로민에 의한 오존의 촉매적 파괴이다. 이들 원소의 주요 공급원은 CFC 화합물 (프레온) 및 할론 (브로모플루오로 화합물)이다. 그러나, 본 발명의 아이오딘-함유 알킬화제에 대해 유리한 아이오딘-함유 화합물은 열거되어 있지 않다.

본 발명의 알킬화제 및 방법은 선행 기술의 브로모알칸을 사용한 경우보다 더 빠른 N-알킬화를 허용할 것으로 예상된다. 또한, 아민이 알킬화되는 경향성이 적을수록, 본 발명의 방법은 더욱 더 개선을 제공할 것이다.

발명의 상세한 설명

제1 측면에서, 본 발명은

(i) 하기 화학식 III의 아민을 포함하는 전구체를 제공하는 것,

<화학식 III>

(ii) 적합한 용매 중에서, 염기의 존재 하에 및 임의로 아이오다이드 염의 존재 하에 상기 전구체를 화학식 F-(CH₂)_mX의 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 트로판을 얻는 것

<화학식 IIIA>

(상기 식에서,

m은 2, 3 또는 4이고;

X는 I 또는 -OSO₂R^a이고, 여기서 R^a는 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 C_5-8 아릴임)

을 포함하는, 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 트로판의 제조 방법을 제공한다.

화학식 III의 전구체는 N-노르-베타-CIT로서 당업계에 공지되어 있다.

용어 "염기"는 그의 통상적인 화학적 의미를 갖는다. 바람직한 이러한 염기는 유기 염기이다. 바람직한 유기 기재는 트리에틸아민이다.

용어 "아이오다이드 염"은 아이오다이드 이온의 알칼리 금속과의 이온성 염, 바람직하게는 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨, 또는 4급 암모늄 아이오다이드 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 아이오다이드)를 의미한다. 바람직한 이러한 염은 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨, 가장 바람직하게는 아이오딘화칼륨이다.

단계 (ii)의 알킬화 반응에 적합한 용매는, 전구체 및 알킬화제가 둘 다 선택된 용매에서 가용성이고, 용매가 염기의 존재 하에 안정적이도록 선택된다. 바람직한 이러한 용매는 톨루엔 및 DMF (디메틸포름아미드) 및 관련 용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 케톤 또는 에스테르 관능기를 포함하는 용매가 가장 덜 바람직하다.

X가 -OSO₂R^a이고, R^a가 C₅ _-8 아릴인 경우, 적합한 이러한 아릴 기는 4-위치에 하기로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐 기: 메틸 (토실레이트 또는 -OTs); 브로민 (브로실레이트 또는 -OBs); 및 니트로 (노실레이트 또는 -ONs)이다.

화학식 IIIA의 트로판 및 화학식 III의 전구체는 입체화학 없이 나타낸다. 본 화학식은 나타낸 화학 구조의 모든 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하도록 의도된다.

바람직한 특징

제1 측면의 전구체는 바람직하게는 합성된 것이다. 용어 "합성"은, 통상적인 용어의 의미, 즉 인공의 의미 (천연 공급원으로부터, 예를 들어 포유동물 신체로부터 단리되는 것과 반대되는 의미)를 갖는다. 이러한 화합물은 그의 제조 및 불순물 프로파일이 완전히 제어될 수 있다는 이점을 갖는다.

제1 측면의 알킬화제에 대해, m은 바람직하게는 2 또는 3, 가장 바람직하게는 3이다. X가 -OSO₂R^a인 경우, R^a는 바람직하게는 -CH₃ (메실레이트 -OMs), -CF₃ (트리플레이트 -OTf) 또는 -C₆H₄CH₃ (토실레이트 또는 -OTs)으로부터 선택된다. 이러한 경우에, 알킬화제는 각각 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 술포네이트 에스테르이다.

알킬화제는 바람직하게는 F-(CH₂)_mI이고, 여기서 바람직한 m 값은 상기에 특정된 바와 같다. 따라서, 가장 바람직한 이러한 알킬화제는 F-(CH₂)₃I이다.

N-노르-베타-CIT의 선행 기술 알킬화에서는, 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용하는 알킬화를 촉매하기 위해, 함께 톨루엔 중에서 가열하며 아이오딘화칼륨을 사용하는 것이 필수적이다. 3-플루오로-1-플루오로-프로판의 사용은, 여전히 과알킬화 없이 보다 온화한 반응 조건의 사용을 허용한다. X가 I인 경우, 아이오다이드 염의 부재 하에 제1 측면의 방법을 수행하는 것이 바람직하고, 이는 절차를 단순화한다.

화학식 IIIA에서, 바람직한 m 값은 상기에 특정된 바와 같고, 따라서 m은 가장 바람직하게는 3이다. m = 3인 경우, 화학식 IIIA의 생성물은 FP-CIT 또는 아이오플루판이다. 화학식 IIIA의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 알킬화제는 상기에 정의된 바와 같고, 따라서 가장 바람직한 알킬화제는 F-(CH₂)₃I이다.

노르-베타-CIT는 문헌 [Neumeyer et al., J.Med.Chem., 37, 1558-1561 (1994)]의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 또한 ABX 게엠베하(ABX GmbH, 독일 데-01454 라데베르크 하인리히-글라에서-슈트라세 10-14 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다.

X = I인 경우, 화학식 F-(CH₂)_mX의 알킬화제는 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific, 미국 SK6 2QR 체셔 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재) 및 신퀘스트 래보러토리즈, 인크.(SynQuest Laboratories, Inc., 미국 32616-0309 플로리다주 알라추아 PO 박스 309 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다. 이들은 또한, 문헌 [Chi et al., J. Org. Chem., 52, 658-664 (1987)]의 방법에 의해 상응하는 트리플레이트 F-(CH₂)_mOTf (여기서, Tf = 트리플레이트)로부터 제조될 수 있다. 플루오린화 알콜 F-(CH₂)_mOH는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능하고, 이는 표준 기술에 의해 상응하는 술포네이트 에스테르로 용이하게 전환될 수 있다.

화학식 F-(CH₂)_mOSO₂R^a의 여러 술포네이트 에스테르 알킬화제는 또한 상업적으로 입수가능하다. 이러한 술포네이트 에스테르는 또한 표준 방법 (예를 들어, 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", fifth edition, M.B.Smith and John Wiley & Sons 2001, page 1687] (교본에 이러한 술폰산 에스테르 제조 방법이 요약되어 있음) 참조)에 의해 제조될 수 있다.

제2 측면에서, 본 발명은

(i) 제1 측면의 방법을 수행하여 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 아민 생성물을 얻는 것;

(ii) 단계 (i)로부터의 화학식 IIIA의 화합물을 적합한 촉매의 존재 하에 Sn₂R^b ₆과 반응시켜 목적한 하기 화학식 IV의 방사성아이오딘화 전구체를 얻는 것

<화학식 IV>

(상기 식에서,

m은 제1 측면에 정의된 바와 같고,

각각의 R^b는 독립적으로 C₁ _-4 알킬임)

을 포함하는, 화학식 IV의 트리알킬주석 방사성아이오딘화 전구체의 제조 방법을 제공한다.

제2 측면의 방법에 대해, m 및 그의 바람직한 측면은 제1 측면에 정의된 바와 같다.

화학식 IV의 유기금속 전구체는 제3 측면 (하기 참조)에 기재된 바와 같이 방사성제약의 제조에서 유용하다.

바람직한 R^b 기는 메틸 및 부틸이고, 보다 바람직하게는 메틸이다. 헥사메틸이주석은 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능하다. 헥사부틸이주석은 머크 슈하르트 & 케모스(Merck Schuchardt & Chemos)로부터 상업적으로 입수가능하다. 방사성아이오딘화에 대한 유기주석 전구체의 제조 및 사용은 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)] 및 [Ali et al., Synthesis, 423-445 (1996)]에 기재되어 있다.

화학식 IV에서, m은 바람직하게는 3이고, R^b는 바람직하게는 메틸이고, 따라서 화학식 IV의 화합물은 SnFPCT이다:

제3 측면에서, 본 발명은, 제1 측면에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제1 측면의 제조 방법에서 전구체로서의 용도를 제공한다.

제3 측면의 용도에 대해, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이들의 바람직한 측면은 제1 측면에 정의된 바와 같다.

제3 측면에서, 본 발명은

(a) 제1 측면의 방법을 수행하여 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 아민 생성물을 얻는 것;

(b) 제2 측면의 방법을 수행하여 화학식 IV의 방사성아이오딘화 전구체를 얻는 것;

(c) 단계 (b)로부터의 화학식 IV의 트리알킬주석 전구체를 적합한 산화제의 존재 하에 방사성아이오다이드 [^xI]-아이오다이드의 공급물과 반응시켜 목적한 하기 화학식 IIIB의 생성물을 얻는 것

<화학식 IIIB>

(상기 식에서,

^xI는 ¹²⁴I 또는 ¹²³I임)

을 포함하는, 화학식 IIIB의 방사성아이오딘화 트로판의 제조 방법을 제공한다.

제3 측면에서 바람직한 m 값은 제1 측면에 정의된 바와 같다. 화학식 IIIB에서, ^xI는 바람직하게는 ¹²³I이고, 보다 바람직하게는 ^xI는 ¹²³I이고 m은 3이고, 따라서 화학식 IIIB의 방사성아이오딘화 화합물은 ¹²³I-아이오플루판이다.

화학식 IIIB의 방사성아이오딘화 트로판은 바람직하게는 생체적합성 담체 매질과 함께 제약 조성물로서 제공된다. 용어 "생체적합성 담체 매질"은, 조성물이 생리학상 허용되도록, 즉 독성 또는 과도한 불편 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있도록 표지된 화합물이 현탁 또는 용해되는 유체, 특히 액체이다. 생체적합성 담체 매질은 적합하게는, 주사가능한 담체 액체, 예컨대 멸균 발열원-비함유 주사용수; 수용액, 예컨대 염수 (유리하게는, 주사용 최종 생성물이 등장성이거나, 또는 저장성이 되지 않도록 균형을 맞출 수 있음); 1종 이상의 장성-조절 물질 (예를 들어, 혈장 양이온과 생체적합성 반대이온과의 염), 당 (예를 들어, 글루코스 또는 수크로스), 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예를 들어, 글리세롤) 또는 다른 비-이온성 폴리올 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)의 수용액이다. 생체적합성 담체 매질은 또한 생체적합성 유기 용매, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있다. 이러한 유기 용매는 보다 친유성인 화합물 또는 제제를 가용화시키는 데 유용하다. 바람직하게는, 생체적합성 담체 매질은 발열원-비함유 주사용수, 등장성 염수 또는 에탄올 수용액이다. 이러한 에탄올 수용액은 일정 범위의 조성을 가질 수 있으나, 최종 조성물에 대해 5 내지 10% 에탄올이 바람직하다. 상기에 나타낸 바와 같이, 정맥내 주사용 생체적합성 담체 매질의 pH는 적합하게는 4.0 내지 10.5의 범위이다. 본 발명의 ¹²³I-표지된 방사성제약에 대해, 생체적합성 담체 매질의 pH는 적합하게는 4.5 내지 8.5, 바람직하게는 4.6 내지 8.0, 가장 바람직하게는 5.0 내지 7.5이다.

본 발명의 방사성제약 조성물은 적합하게는, 멸균 보전성을 유지하면서 피하 주사침으로 단일 또는 다중 천공하기에 적합한 밀봉 (예를 들어 크림핑된 격벽 밀봉 마개)이 제공되는 임상용 시린지 또는 용기에 공급된다. 이러한 용기는 단일 용량 ("단위 용량") 또는 다중 환자 용량을 함유할 수 있다. 적합한 용기는, 시린지에 의한 용액의 첨가 및 회수를 허용하면서 멸균 보전성 및/또는 방사성 안전의 유지를 허용하는 밀봉 용기를 포함한다. 바람직한 이러한 용기는 기밀 마개가 오버실 (전형적으로 알루미늄의 것)로 크림핑되어 있는 격벽-밀봉 바이알이다. 이러한 용기는, 원하는 경우, 예를 들어 헤드스페이스 기체를 변화시키거나 용액을 탈기시키기 위해 마개가 진공을 견딜 수 있다는 추가의 이점을 갖는다.

방사성제약이 다중 용량 용기에 공급되는 경우, 이러한 용기는 다중 환자 용량에 충분한 방사성제약을 함유하는 단일 벌크 바이알 (예를 들어 10 내지 30 ㎤ 부피)을 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 단위 환자 용량은 임상 상황에 적합한 벌크 바이알 제조의 실행가능한 수명 동안 다양한 시간 간격으로 임상용 시린지 내로 회수될 수 있다.

따라서, 단일 인간 용량 또는 "단위 용량"을 함유하도록 설계된 방사성제약 시린지는 바람직하게는 임상 사용에 적합한 일회용 또는 다른 시린지이다. 이러한 시린지에는 임의로, 작업자를 방사성 투여로부터 보호하기 위한 시린지 차폐물이 제공될 수 있다. 적합한 이러한 방사성제약 시린지 차폐물은 당업계에 공지되어 있고, 다양한 디자인이 상업적으로 입수가능하며, 바람직하게는 납 또는 텅스텐을 포함한다.

방사성제약 조성물은 임의로 추가의 성분, 예컨대 항미생물 보존제, pH-조정제 또는 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "항미생물 보존제"는 잠재적으로 해로운 미생물, 예컨대 박테리아, 효모 또는 곰팡이의 성장을 억제하는 작용제를 의미한다. 항미생물 보존제는 또한 용량에 따라 일부 살박테리아 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 항미생물 보존제(들)의 주요 역할은 방사성제약 조성물에서 임의의 상기 미생물의 성장을 억제하는 것이다. 적합한 항미생물 보존제(들)는 파라벤, 즉, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 또는 이들의 혼합물; 벤질 알콜; 페놀; 크레졸; 세트리미드 및 티오메르살을 포함한다. 바람직한 항미생물 보존제(들)는 파라벤이다.

용어 "pH-조정제"는 방사성제약 조성물의 pH가 인간 또는 포유동물 투여를 위해 허용되는 한계 (대략 pH 4.0 내지 8.5) 내에 있도록 보장하는 데 유용한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 적합한 이러한 pH-조정제는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 트리신, 포스페이트 완충제 또는 트리스(TRIS) [즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄] 및 제약상 허용되는 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함한다. ¹²³I-FP-CIT의 경우, 바람직한 완충제는 포스페이트 완충제이다.

용어 "충전제"는 생성물 제조 동안 물질의 취급을 용이하게 할 수 있는 제약상 허용되는 벌킹제를 의미한다. 적합한 충전제는 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 수용성 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 말토스, 만니톨 또는 트레할로스를 포함한다.

본 발명의 방사성제약은 요망되는 멸균 발열원-비함유 생성물을 제공하기 위해 멸균 제조 조건 하에 제조될 수 있다. 방사성제약은 또한 비-멸균 조건 하에서 제조된 후, 예를 들어 감마-조사; 오토클레이빙; 건조 가열; 막 여과 (때로는 멸균 여과라고 칭함); 또는 화학적 처리 (예를 들어, 에틸렌 옥시드를 사용함)를 이용한 말기 멸균이 수행될 수 있다.

제4 측면에서, 본 발명은, 화학식 F-(CH₂)_mX의 화합물 (여기서, m 및 X는 제1 측면에 정의된 바와 같음)의

(i) 제1 측면에 정의된 바와 같은 화학식 IIIA의 화합물;

(ii) 제2 측면에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물;

(iii) 제3 측면에 정의된 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물

중 어느 하나의 제조에서 알킬화제로서의 용도를 제공한다.

제4 측면의 용도에 대해, m 및 X 및 이들의 바람직한 측면은 제1 측면에 정의된 바와 같고; 화학식 IV의 화합물의 바람직한 측면은 제2 측면에 정의된 바와 같고; 화학식 IIIB의 화합물의 바람직한 측면은 제3 측면에 정의된 바와 같다.

제4 측면에서, 화학식 F-(CH₂)_mX의 화합물은 제1, 제2 및 제3 측면에 기재된 바와 같은 제조 방법에서 알킬화제로서 바람직하게 사용된다.

제5 측면에서, 본 발명은, 제1 측면에 정의된 바와 같은 화학식 III의 아민의 제1 측면의 제조 방법에서 전구체로서의 용도를 제공한다.

본 발명은 하기에 상술되는 비제한적 실시예에 의해 설명된다. 실시예 1은, 3-플루오로-1-아이오도프로판이 N-노르-β-CIT의 N-알킬화에서 1-브로모-3-플루오로프로판과 적어도 필적할 만한 수율을 제공한다는 것을 보여준다.

실시예 1: 3-플루오로-1-아이오도프로판을 사용한 FP-CIT의 대안적 합성

N-노르-β-CIT (0.33 mmol, 123 mg)를 톨루엔 (20 ml/그램, 대략 2 ml)에 용해시켰다. 3-플루오로-1-아이오도프로판 (0.43 mmol, 81 mg) 및 트리에틸아민 (0.45 mmol, 45 mg)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 (아르곤/질소) 하에 환류로 가열하였다. 반응은 6시간 후에 본질적으로 완료되었다 (박층 크로마토그래피 (헥산-디에틸 에테르-트리에틸 아민으로 용리되는 실리카 TLC 플레이트)에 의해 검증됨). 용매를 진공 증발에 의해 제거하고, 조 물질을 디에틸 에테르 (6 ml)로 처리하고, 에테르 상을 HPLC (역상 C18, 아세토니트릴-물-포스페이트 완충제 구배, 230 nm에서 UV 검출)에 의해 분석하였다. 조 물질은 87% 면적의 목적한 FP-CIT를 함유하였다.

Claims

(i) 하기 화학식 III의 아민을 포함하는 전구체를 제공하는 것,
<화학식 III>

(ii) 적합한 용매 중에서, 염기의 존재 하에 및 임의로 아이오다이드 염의 존재 하에 상기 전구체를 화학식 F-(CH₂)_mX의 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 트로판을 얻는 것
<화학식 IIIA>

(상기 식에서,
m은 2, 3 또는 4이고;
X는 I 또는 -OSO₂R^a이고, 여기서 R^a는 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 C_5-8 아릴임)
을 포함하는, 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 트로판의 제조 방법.
제1항에 있어서, X가 -OSO₂R^a이고, R^a가 -CH₃, -CF₃ 또는 -C₆H₄CH₃으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, X가 I인 방법.
제3항에 있어서, m이 3이고, 알킬화제가 F-(CH₂)₃-I인 방법.
(i) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법을 수행하여 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 아민 생성물을 얻는 것;
(ii) 단계 (i)로부터의 화학식 IIIA의 화합물을 적합한 촉매의 존재 하에 Sn₂R^b ₆과 반응시켜 목적한 하기 화학식 IV의 방사성아이오딘화 전구체를 얻는 것
<화학식 IV>

(상기 식에서,
m은 제1항에 정의된 바와 같고,
각각의 R^b는 독립적으로 C₁ _-4 알킬임)
을 포함하는, 화학식 IV의 트리알킬주석 방사성아이오딘화 전구체의 제조 방법.
(a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법을 수행하여 화학식 IIIA의 N-모노플루오로알킬 아민 생성물을 얻는 것;
(b) 제5항의 방법을 수행하여 화학식 IV의 방사성아이오딘화 전구체를 얻는 것;
(c) 단계 (b)로부터의 화학식 IV의 트리알킬주석 전구체를 적합한 산화제의 존재 하에 방사성아이오다이드 [^xI]-아이오다이드의 공급물과 반응시켜 목적한 하기 화학식 IIIB의 생성물을 얻는 것
<화학식 IIIB>

(상기 식에서,
^xI는 ¹²⁴I 또는 ¹²³I임)
을 포함하는, 화학식 IIIB의 방사성아이오딘화 트로판의 제조 방법.
제6항에 있어서, ^xI가 ¹²³I인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 IIIB의 방사성아이오딘화 트로판이 생체적합성 담체 매질과 함께 제약 조성물로서 제공되는 것인 방법.
화학식 F-(CH₂)_mX의 화합물 (여기서, m 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음)의
(i) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 IIIA의 화합물;
(ii) 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물;
(iii) 제6항 또는 제7항에 정의된 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물
중 어느 하나의 제조에서 알킬화제로서의 용도.
제8항에 있어서, 알킬화제가 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 용도.
제9항 또는 제10항에 있어서, 제조 방법이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 용도.
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 아민의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조 방법에서 전구체로서의 용도.