KR20120089878A - 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메게스트롤 아세테이트의 생체 흡수율을 개선하기 위한 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 활성성분으로 메게스트롤 아세테이트, 용제, 계면활성제 및 오일의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 메게스트롤 아세테이트 조성물을 경구로 투여하여 위장관액에 분산되면 유중수형의 에멀전을 형성함으로써 생체 내 이용율이 기존 제제에 비해 크게 향상되어 투여량의 감소 및 복용의 편리성을 도모할 수 있다.

Description

메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 {Oral Pharmaceutical Composition Containing Megestrol Acetate}
본 발명은 메게스트롤 아세테이트를 활성성분으로 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 활성성분으로서 메게스트롤 아세테이트, 용제, 계면활성제 및 오일의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
메게스트롤 아세테이트 (17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온)는 프로게스테론의 효과와 유사한 프로게스테론의 효과를 갖는 합성 프로게스틴 (progestin)으로 1971년 자궁 내막암, 유방암 치료제로 개발됐는데 임상 과정에서 메게스트롤 아세테이트 투여 시 식욕 개선과 체중 증가 효과가 관찰되면서 식욕 부진 (anorexia)과 악액질 (cachexia) 치료제로 1993년 9월에 미식품의약국 (FDA) 승인을 받아 10월 현탁액제로 발매되기 시작했다. 국내에서는 1998년 허가를 받아 2001년 4월부터 발매하기 시작했으며, 암과 에이즈 환자의 식욕을 개선시켜 심한 식욕 부진 및 이로 인한 체중 감소와 악액질을 치료해 주는 항암치료 보조제로 사용되고 있다. 미국에서 나온 보고에 따르면 암환자의 63%가 영양실조 증상을 보였는데, 그 중 소화와 관련이 깊은 위암과 췌장암 환자의 경우 무려 83%가 영양 상태에 문제가 있는 것으로 조사됐다. 암으로 사망하는 환자의 20% 이상은 사망 원인이 영양 부족일 정도로 암환자의 영양 관리는 매우 중요하다. 암 환자의 영양 결핍은 정상인이 먹지 못해 체력이 떨어지는 것과는 사뭇 다른 양상을 보인다. 암 세포와 싸우기 위해 분비되는 사이토카인은 오히려 환자의 몸과 근육을 분해해 에너지로 사용한다. 암 환자의 체중이 감소하는 것도 이런 이유 때문이다.
이에 따라 최근 등장한 것이 암 환자의 영양 요법으로 암환자의 떨어진 식욕을 회복시켜주는 의약품과 유동식이 있다. 식욕을 촉진하는 약으로 메게스트롤 아세테이트를 들 수 있다.
하지만, 메게스트롤 아세테이트는 효과와 달리 매우 난용성이라는 단점을 안고 있다. 난용성 약물은 일반적으로 경구투여 시 약물의 흡수도가 매우 낮으며 이를 보완하기 위해 약용량이 크게 늘어나게 된다. 메게스트롤 아세테이트도 마찬가지여서 1회 투약량이 20 ml에 달하고 있다. 이런 불편한 복용법으로 환자의 복약 순응도가 매우 낮을 뿐만 아니라, 약물 흡수율도 불규칙적이어서 집중적인 관리가 필요한 암환자의 효과적인 치료를 위해 개선 해야 할 점이 매우 많다.
현재 시판되고 있는 메게이스® (Megace oral solution, Bristol-Myers Squibb Company, NJ, USA)는 초산메게스트롤을 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 및 잔탄검을 이용하여 현탁시킨 현탁제이다 (대한민국 특허 0211192호). 상기의 특허는 제품의 보존기간 동안 물리적으로 안정한 메게스트롤 아세테이트 현탁액제 조성물에 대한 기술로 폴리소르베이트 80 및 폴리에틸렌글리콜 1450과 결합된 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 잔탄검, 벤조산 나트륨, 구연산, 구연산 나트륨, 슈크로스, 향미제 및 정제수로 구성되어 있다. 그러나 상기 특허는 보존기간 동안 메게스트롤의 침전을 막기 위하여 점도를 높인 기술로 환자에게 투약할 경우 투약용기 혹은 경구용 튜브에 잔존하는 양이 너무 많아 약물 손실이 많으며 투약량을 정확히 조절할 수 없다는 단점이 있어 복용에 매우 불편하다.
그 밖에 다른 선행기술들은 대부분 경구용 현탁화제에 대한 기술로 제품의 보관과정 중 일어날 수 있는 메게스트롤 미세 입자의 침전을 방지할 수 있는 안정화법에 대한 기술이며 메게스트롤의 경구 약물흡수 증대나 복용방법에 대한 기술적 개선에 관한 것은 전혀 없는 상태이다.
이에 본원 발명자들은 약물의 생체 내 이용율을 증가시킬 수 있으며 환자에게 투약의 편리성을 제공할 수 있는 새로운 메게스트롤 아세테이트를 포함 조성물을 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 경구 투여 시 메게스트롤 아세테이트의 생체 흡수율을 월등히 향상시킬 수 있는 조성을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 메게스트롤 아세테이트를 활성성분으로 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 활성성분으로 메게스트롤 아세테이트, 용제, 계면활성제 및 오일의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 메게스트롤 아세테이트의 생체흡수율을 개선하기 위한 경구용 약학 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 메게스트롤 아세테이트, 오일, 계면활성제 및 용제의 혼합물을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
상기 메게스트롤 아세테이트 : 오일 : 계면활성제 : 용제의 중량비가 1 : 1~20 : 1~50 : 0.5~20로 이루어진 것이 바람직하다.
상기 용제는 에탄올, 프로필렌글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌글리콜, 트랜스큐톨 (transcutol), 글리코퓨롤 (glycofurol) 및 디메틸 이소소르비드로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 계면활성제는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물, 폴리에틸렌글리콜 토코페롤 숙신산 에스테르, 소디움 라우릴 설폰네이트, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노-또는 디-지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 스테롤 또는 그 유도체로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 포함할 수 있다.
또한 본 발명에서 상기 오일은 지방산 트리글리세라이드, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 천연 식물성 또는 동물성 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 올레산, 리놀레산으로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 첨가제는 점도 조절제, 항산화제, 감미제, 방향제, 방부제, 색소 및 용출조절제 중에서 선택된 1 종 또는 2종 이상인 것이 바람직하다.
상기 조성물의 제형은 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 엑스제, 에멀전, 시럽 또는 에어로졸인 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트 함유 경구용 조성물은 메게스트롤 아세테이트의 생체 내 이용율을 크게 증가시킬 수 있어 투약량의 감소와 투약방법의 간편화를 통해 환자의 치료효과를 크게 증대시킬 수 있다. 또한, 제조공정 또한 기존의 방법에 비해 간편하며 다양한 제형으로 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트 경구용 조성물을 물에 현탁하였을 때 형성하는 유중수형 에멀전의 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트 경구용 조성물과 시판 대조약제의 쥐에서의 경구흡수를 비교하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 메게스트롤 아세테이트의 생체흡수율을 개선하기 위한 경구용 약학 조성물을 제공한다.
메게스트롤 물질 중 대표적인 것으로, 메게스트롤 아세테이트는 하기 화학식 1의 17α-아세톡시-6-메틸-4,6-프레그나디엔-3,20-디온 (이하, "메게스트롤 아세테이트"로 지칭)으로서, 항악성 종양제이다.
[화학식 1]
Figure pat00001

본 발명의 일 실시예에서는 활성성분으로서 메게스트롤 아세테이트, 이를 가용화하기 위하여 선택된 약제학적으로 사용이 가능한 용제, 계면활성제 및 오일의 혼합물을 포함하는 경구용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.
본 발명에서 사용되는 활성성분으로 사용되는 메게스트롤 물질은 메게스트롤 또는 그의 입체 이성질체, 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 바람직한 메게스트롤 물질은 메게스트롤 아세테이트이다.
메게스트롤 물질은 광범위한 용도를 가지고 있으며, 진전된 유방암; 자궁내막암에 대한 항종양제; 암 또는 AIDS 환자의 식욕부진; 유방암 치료에 대한 보조요법; 악액질; 또는 원인불명의 현저한 체중감소에 대해 치료제로 사용되고 있다.
상품화되어 사용되는 메게이스 내복현탁액은 1 ml 중 메게스트롤 아세테이트를 40 mg을 함유한다.
본 발명에서 사용되는 용제는 우선적으로 약학적으로 허용된 모든 용제를 포함한다. 특별히 메게스트롤 아세테이트에 대한 용해도가 높으며, 양친매성을 가져 조성물의 유화성을 높일 수 있은 용제이면 어느 것이나 사용 가능하다. 양친매성 용제의 경우, 물에 분산하여 균일한 에멀전을 형성할 수 있도록 하며 보조적인 계면활성제 역할을 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보해 주는 이점을 제공한다. 이러한 용제는 학술적으로 공계면활성제 혹은 보조계면활성제라고도 알려져 있다. 이러한 목적에 부응하는 용제로는 이에 제한되지 않으나, 에탄올, 프로필렌글리콜 (즉, 1,2-디하이드록시프로판), 폴리에틸렌글리콜 (특히, 분자량 200 내지 600의), 프로필렌 카보네이트 (즉, 4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 트랜스큐톨 (transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤 (glycofurol: 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 디메틸 이소소르비드 (즉, 1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨) 등을 포함할 수 있다. 이들은 본 발명의 목적에 적합하게 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 일실시예에서는 에탄올 혹은 프로필렌 카보네이트 단독 혹은 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 계면활성제는 약학적으로 허용되며, 오일성분 및 용제 성분과 혼화하여 외상 중에서 온화한 교반 조건 하에서도 유중수형 에멀전의 형성이 가능하며 그 성분비를 조절함에 따라 내상의 입자를 100 ㎚ 이하까지도 조절이 가능한 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 (ⅰ) 대표적인 상품명으로 크레모포어 (Cremophor) 또는 HCO로 판매되는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜 화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, (ⅱ) 대표적인 상품명으로 트윈 (Tween)으로 시판되는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르, (ⅲ) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 (상품명: 미리즈(Myrj), 제조회사: ICI), (ⅳ) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (상품명: 플루로닉 (Pluronic), 제조회사: BASF), (ⅴ) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (상품명: 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: BASF), (ⅵ) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, (ⅶ) 인지질류, (ⅷ) 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 상품명 미글리올 840 (Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르, (ⅸ) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물 (상품명: 라브라필엠 (Labrafil M), 제조회사: Gattefosse), (ⅹ) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드 (상품명: 임비톨 (Imwitor), 제조회사: (Huls)), (?) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 상품명 스판 (Span)으로 시판되고 있는 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴, (?) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤 (ⅹⅲ) 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류 등이 있다.
이들 중에서 특히 본 발명의 조성물에서 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제로는 상품명 솔루톨 (Solutol; BASF)로 시판되는 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 상품명 트윈 (Tween; Lippo Chem.)으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 상품명 크레모포어 (Cremophor; BASF)로 시판되고 있는 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물, 상품명 라브라필 (Labrafil, Etablissement Gattefosse)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르화 반응생성물 등이 있다.
본 발명에 의하여 더욱 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류과 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물을 계면 활성화제로 사용할 수 있다. 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류로는 공지되어 시판되는 Cremophor RH 60, Cremophor RH 40, Cremophor EL이 있으며 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물로서는 Labrafil M 1944 CS, Labrafil M 2125 CS, Labrafil WL 2609 BS, Labrafac CM-10, Labrasol등이 있다. 이들 계면활성화제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 2종 이상의 계면활성화제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 오일은 공 계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 나노에멀전을 형성시킬 수 있는, 약제학적으로 허용되는 각종의 오일이 사용될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 (ⅰ) 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 MCT 오일, (ⅱ) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, (ⅲ) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트, (ⅳ) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유 (soybean oil) 또는 어유 (fish oil), (ⅴ) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란, (ⅵ) 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산 등이 있다.
이러한 오일 중에서 중급 지방산의 트리글리세라이드로서는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드를 특별히 사용할 수 있다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드 형태의 오일은 일반 식물성 오일보다 많은 이점을 제공한다. 즉 중급 지방산의 트리글리세라이드는 산화에 대한 낮은 감수성, 식물성 오일의 밀도보다 높고 물의 밀도에 가까운 0.94-0.95 의 밀도를 가져서 안정한 에멀전를 얻을 수 있다. 또한 옥수수유 등 다른 식물성 오일보다 소수성이 낮아 약물의 가용화 능력이 일반 오일보다 더욱 뛰어나 동일한 조건에서 조성물의 점도를 크게 증가시키지 않은 채 약물을 필요한 양만큼 가용 할 수 있다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드는 상품명 미글리올 (MIGLYOL) 810, 미글리올 (MIGLYOL) 812, 미글리올 (MIGLYOL) 818등으로 시판된다. 한편 오일 성분으로 모노- 및 디-글리세라이드를 선택적으로 사용할 수 있는데 모노- 및 디-글리세라이드는 모노글리세라이드가 적게는 40% 이상을 함유하며 바람직하게는 90% 이상 함유하는 형태의 오일이다. 또한 약물 흡수를 조절할 목적으로 지방산의 탄소수가 18인 모노글리세라이드가 주성분인 모노- 및 디-글리세라이드를 사용할 수 있는데 이는 상품명 GMOrphic-80 glyceryl monoolein [EASTMAN co.] 등으로 시판되고 있다.
본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 상기 예시된 오일들 중의 어느 하나의 오일을 단독으로 사용하거나, 둘 이상의 오일성분을 혼합하여 사용할 수 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 모노 및 디-글리세라이드류, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 메게스트롤 아세테이트 : 오일 : 계면활성제 : 용제의 중량비는 1 : 1~20 : 1~50 : 0.5~20인 것이 경구투여 시 위액 및 장액에서 메게스트롤의 흡수를 증대시킬 수 있는 유중수형 에멀전, 더욱 바람직하게는 유중수형 나노 에멀전을 형성할 수 있기 때문에 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 경구 투여용으로서 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 점도 조절제, 항산화제, 감미제, 방향제, 방부제, 색소 및 용출조절제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
항산화제는 유통 중 변질을 막는데 중요한 역할을 할 수 있으며, 본 발명에 사용되는 항산화제는 토코페롤, 로즈마리, 카테킨, TBHQ, BHA, BHT, 오레가녹스, 베타케로틴, 플라보노이드 등에서 선택할 수 있다.
감미제 및 방향제는 환자의 복용 시 맛을 좋게 함으로써 투약에 대한 거부감을 줄여 투약 순응도를 높이기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 감미제는 약제학적으로 허용되는 통상의 감미제에서 자유롭게 선택될 수 있다. 바람직하게, 감미제는 슈크로스, 과당, 꿀, 소듐 사카린, 사이클라메이트, 아스파탐, 자일리톨, 에리쓰리톨 및 아세설팜 등에서 선택될 수 있으나 바람직하게는 슈크로스가 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 방향제는 약제학적으로 허용되는 통상의 방향제에서 자유롭게 선택될 수 있다. 바람직하게, 방향제는 레몬라임향, 레몬엣센스, 딸기향, 바나나향, 박하유향, 초코향 및 밀크향 등이 사용될 수 있으나, 이로 제한되지 않고 약제학적으로 허용되는 통상의 것이 사용될 수 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
본 발명의 경구용 조성물은 상기한 구성성분들을 혼합하고 교반함으로써 균질한 오일상의 조성물을 수득할 수 있으며, 이 조성물을 물이나 위장관액에 현탁할 경우 평균입자가 1 ?m 이하의 미세입자를 가지는 에멀전을 형성한다. 더욱 바람직하게는, 상기의 구성 성분의 조합비를 적절히 조절할 경우 물이나 위장관액에 현탁하여 평균 입자경이 100 nm이하의 나노에멀전을 형성할 수 있다 (도 1). 본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트의 경구용 조성물은 기존의 미세입자 현탁액보다 메게스트롤 아세테이트 경구 흡수율을 크게 증가시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 엑스제, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형로 제형화 할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있다. 예를 들면 경질 캡슐 또는 연질 캡슐에 충진하여 제품화할 수 있으며, 병입되어 있는 액상형태로 제조하거나 파우치 형태로 제품화하여 환자가 필요한 용량을 취하여 복용할 수 있다. 상기 경질 캡슐은 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 것일 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에서의 투여량은 메게스트롤로서 하루에 400에서 800 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하도록 한다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 일 예에 지나지 않으며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
메게스트롤 아세테이트와 용제인 프로필렌 카보네이트를 혼합하여 균질하게 용해시킨 후, 여기에 MCT 오일, 크레모퍼어 RH40을 첨가하여 녹인 다음 일반적인 약제학적 제조방법에 따라 연질 캡슐이나 혹은 접합부위를 젤라틴 벤딩으로 밀봉한 하드 캡슐에 충진하였다. 연질 캡슐은 젤라틴 (혹은 호박산 젤라틴), 글리세린, 호박산 및 정제수를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 것을 사용하였다.
성 분 함량 (mg)
메게스트롤 아세테이트 20 30
프로필렌 카보네이트 250 300
크레모포어 RH40 530 520
미글리올 810 200 150
D-α-토코페롤 5 5
< 실시예 2>
하기 표 2에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연질캡슐로 제조하거나 병이나 파우치에 충전하여 액제화 하였다. 병에 충전한 경우는 시판 제제와 같이 통상 240 ml (혹은 g), 파우치 포장의 경우 20 ml (혹은 g)의 포장 단위로 제조하였다.
성 분 함 량 (mg/캡슐 혹은 g 당)
메게스트롤 아세테이트 20 30 40
에탄올과
프로필렌 카보네이트의 1:1 혼합물		 240 240 250
솔루톨 HS 15 540 240
트윈 80 540 240
글리세릴 모노-올리에이트 220 50
미글리올 810 220 180
< 실시예 3>
하기 표 3에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 혹은 실시예 2와 동일한 방법으로 제제화하였다.
성 분 함 량 (mg/캡슐 혹은 g 당)
메게스트롤 아세테이트 20 30 40
에탄올과 프로필렌 글리콜 1:2 혼합물 200 270 260
크레모포어 RH40 500 450 550
오메가 3 지방산 에스터 180 250 150
< 실시예 4>
하기 표 4에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 혹은 실시예 2와 동일한 방법으로 제제화하였다.
성 분 함 량 (mg/캡슐 혹은 g 당)
메게스트롤 아세테이트 20 30 40
트랜스큐톨 240 270 260
크레모포어 RH40 216 450 550
에칠 리놀레이트 542 250 150
< 실시예 5>
하기 표 5에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 혹은 실시예 2와 동일한 방법으로 제제화하였다.
성 분 함 량 (mg/캡슐 혹은 g 당)
메게스트롤 아세테이트 20 30 40
글리코퓨롤 240 130
디메틸 이소소르비드 270 130
폴록사머와 라브라솔의 1:1 혼합물 500 450 550
라브라팍 240 250 150
< 실시예 6>
하기 표 6에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 혹은 실시예 2와 동일한 방법으로 제제화하였다.
성 분 함 량 (mg/캡슐 혹은 g 당)
메게스트롤 아세테이트 50 20 30
폴리에틸렌글리콜 400 250 240 270
라브라솔 500 216 450
이소프로필 미리스테이트 200 542 250
시험예 1: 랫트를 이용한 생체흡수율 비교시험
본 발명에 따른 경구용 제제의 생체흡수율을 비교평가하기 위하여, 랫트를 이용한 경구 투여시 생체흡수율 비교시험을 다음과 같이 실시하였다. 이 시험에서 시험약제로는 실시예 1에서 제조된 제제를 사용하고, 대조 약제로는 시판인 메게이스 (브리스톨 마이어 스퀴브 제약) 현탁액을 사용하였다.
스프라그-다우리계 웅성 랫트 (체중 300~320 g, 9-10주령)를 검체당 각각 4마리씩 사용하였다. 동일한 조건에서 4일 이상 랫트를 사육하면서 일정한 양의 통상적인 랫트용 고체사료 및 물을 공급하였다. 이어, 랫트를 24시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다. 랫트 체중 1kg 당 메게스트롤 아세테이트로서 10 mg 해당량으로 시험 약제 또는 대조 약제를 경구 투여용 기구를 이용하여 물과 함께 랫트에 경구 투여하였다.
투여 전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 시간에 걸쳐 랫트의 하지 대동맥에서 직접 채혈하였다.
취한 혈액은 바로 원심 분리하여 혈장으로 취하였으며 내부표준용액 15㎕ (β-에스트라디올 아세테이트 용액 50㎕/ml)를 혈장 150㎕에 가하고 10분 동안 진탕한 뒤 추출용매로서 에틸아세테이트 1㎖를 가하고 15분 동안 진탕 추출하였다. 이 추출액을 4,000 rpm에서 10분간 원심 분리한 후 상등액 800㎕를 취해 50℃ 질소 기류 하에서 증발, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 이동상 150㎕를 가하여 충분히 용해시킨 후 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 실시하였으며, 이 분석에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다. 혈장 중 메게스트롤 아세테이트의 량 및 그 결과를 하기 표 7 및 도 2에 나타내었다.
칼럼 - Eclipse XDB-18C (5 ㎛, 4.6 x 250 mm)
이동상 - 아세토나이트릴 : 물 : 메탄올 : 아세트산 = 70 : 70 : 20 : 1
주입량 - 100 ㎕
유속 - 2.0 ㎖/min
검출 - 287 nm
본 발명의 시험 제제와 시판 제제의 시간에 따른 혈중 농도 비교
구분 혈장 중 메게스트롤 아세테이트의 량 (ng/㎖)
시 간 0 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12
시험제제 0 2876.7 2425.0 2398.2 2027.6 1502.4 1209.5 664.3 382.1 261.1 195.4
대조제제 0 72.2 97.5 105.8 358.4 93.4 106.2 225.9 238.3 140.3 165.6
본 발명의 시험 제제와 대조제제의 생체 이용율
파라메타 시험 제제 (A) 대조 제제 (B) P (A/B)**
AUC0 - inf (ngㆍh/mL) 12296.3 ± 2138.0* 2730.7 ± 307.6 4.46
Cmax (ng/mL) 3890.8 ± 1294.0 423.0 ± 185.9 1.78
Tmax (h) 0.87 ± 0.24 6.25 ± 2.32 -
* Maen ± S.E. : 평균오차
** P(B/A): 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비
상기 표 7 및 도 1로부터, 실시예 1에서 제조된 본 발명의 시험 제제는 시판되는 대조 제제 (메게이스 현탁액)보다도 약 4.46 배의 흡수가 증가된 생체이용률을 나타내었다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 메게스트롤 아세테이트, 오일, 계면활성제 및 용제의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    메게스트롤 아세테이트 : 오일 : 계면활성제 : 용제의 중량비가 1 : 1~20 : 1~50 : 0.5~20로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 용제는 에탄올, 프로필렌글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌글리콜, 트랜스큐톨 (transcutol), 글리코퓨롤 (glycofurol) 및 디메틸 이소소르비드로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물, 폴리에틸렌글리콜 토코페롤 숙신산 에스테르, 소디움 라우릴 설폰네이트, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노-또는 디-지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 스테롤 또는 그 유도체로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 오일은 지방산 트리글리세라이드, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 천연 식물성 또는 동물성 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 올레산, 리놀레산으로 구성된 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 첨가제는 점도 조절제, 항산화제, 감미제, 방향제, 방부제, 색소 및 용출조절제 중에서 선택된 1 종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 제형이 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 엑스제, 에멀전, 시럽 또는 에어로졸인 것을 특징으로 하는 조성물.
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