KR20120068927A - 중-적외선 분광법을 이용한 생물학적 공정의 측정 방법 및 장치 - Google Patents

중-적외선 분광법을 이용한 생물학적 공정의 측정 방법 및 장치 Download PDF

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앨러스데어 아이 톰슨
무이바트 그베다모시
레베카 니콜슨
헬렌 메이슨
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비피 코포레이션 노쓰 아메리카 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 중-적외선 분광법을 이용하여 생물학적 공정을 측정하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 방법은 생물학적 활성기 동안 생물학적 공정의 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함한다. 방법은 참조 매체를 통해 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 샘플 스펙트럼 및 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함한다.

Description

중-적외선 분광법을 이용한 생물학적 공정의 측정 방법 및 장치 {METHODS AND APPARATUSES FOR MEASURING BIOLOGICAL PROCESSES USING MID-INFRARED SPECTROSCOPY}
본 발명은 중-적외선 분광법을 이용한 생물학적 공정 (biological processes) 의 측정 방법 및 장치에 관한 것이다.
분석 기기 및/또는 기법은 공정을 측정 및/또는 모니터링하고자 한다. 기체 크로마토그래피, 질량 분석, 고성능 액체 크로마토그래피 및 열량 측정은 공정을 측정하는데 사용되는 공지된 기구 및/또는 방법을 대표한다. 최근 환경에 대한 우려와 제한된 천연 자원은, 생물학적 공정을 통해 생성된 물질과 같이 비-화석화된 물질로부터 유래된 물질의 개발 및 사용을 이끌어 오고 있다. 그러나, 심지어 상기 분석 기기 및 기법에 관한 기술이 있음에도, 생물학적 공정에서 확실하게 온라인으로 작동하면서 생물학적 공정의 반응물, 생성물 및/또는 부산물을 검출하는 것과 같이 생물학적 공정을 측정하기 위한 추가적인 방법 및 장치에 대한 요구 및 바람이 여전히 남아 있다.
본 발명은 중-적외선 분광법을 이용한 생물학적 공정의 측정 방법 및 장치에 관한 것이다. 방법 및 장치는 생물학적 공정에서 확실하게 온라인으로 작업하면서 생물학적 공정의 반응물, 생성물 및/또는 부산물을 검출할 수 있다.
제 1 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 공정을 측정하는 방법을 포함한다. 방법은 생물학적 활성기 동안 생물학적 공정의 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함한다. 방법은 참조 매체를 통해 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 샘플 스펙트럼 및 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함한다.
제 2 구현예에 따르면, 본 발명은 제 2 생물학적 공정의 측정 방법에 관한 것이다. 제 2 방법은 생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함한다. 제 2 방법은 참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계를 포함한다. 제 2 방법은 최초 샘플 스펙트럼 및 최초 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계, 및 생물학적 공정의 하나 이상의 후속 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계를 포함한다. 제 2 방법은 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계, 및 참조 매체를 통해 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 각각에 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 생성하는 단계를 포함한다. 제 2 방법은 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 및 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼를 조합하여 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계, 및 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼 각각으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하여 하나 이상의 차 스펙트럼 (difference spectrum) 을 형성하는 단계를 포함한다.
제 3 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 공정의 측정 장치에 관한 것이다. 장치는 중-적외선 분광기 및 상기 분광기와 광학적으로 연결되고 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달 (fluid communication) 에 적합화된 탐침을 포함한다. 장치는 분광기와 광학적으로 연결된 참조 매체를 포함한다.
본 명세서에 포함되어 있고 본 명세서의 일부를 구성하고 있는 수반된 도면은 본 발명의 구현예를 예시하며, 상세한 설명과 함께 본 발명의 특징, 장점 및 원리를 설명한다.
도면에서,
도 1 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정을 도식적으로 보여주고;
도 2 는 한 구현예에 따르는 최초 참조 스펙트럼을 보여주고;
도 3 은 한 구현예에 따르는 최초 샘플 스펙트럼을 보여주고;
도 4 는 한 구현예에 따르는 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 보여주고;
도 5 는 한 구현예에 따르는 조정된 후속 샘플 스펙트럼을 보여주고;
도 6 은 한 구현예에 따르는 차 스펙트럼을 보여주고;
도 7 은 한 구현예에 따르는 방법 플로 시트 (method flow sheet) 를 도식적으로 보여주고;
도 8 은 한 구현예에 따르는 개방 위치의 탐침 하우징을 도식적으로 보여주고;
도 9 는 폐쇄 위치의 도 8 의 탐침 하우징을 도식적으로 보여주고;
도 10 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정을 도식적으로 보여주고;
도 11 은 한 구현예에 따르는 당 스펙트럼을 보여주고;
도 12 는 한 구현예에 따르는 글루코오스 스펙트럼을 보여주고;
도 13 은 한 구현예에 따르는 맥아 추출물 스펙트럼을 보여주고;
도 14 는 한 구현예에 따르는 에탄올 스펙트럼을 보여주고;
도 15 는 한 구현예에 따르는 실험 구성을 보여주고;
도 16 은 한 구현예에 따르는 발효 스펙트럼을 보여주고;
도 17 은 한 구현예에 따르는 시간 의존형 스펙트럼을 보여주고;
도 18 은 한 구현예에 따르는 미가공된 스펙트럼 및 제하여진 스펙트럼을 보여주고;
도 19 는 한 구현예에 따르는 성분 모델 정확도의 그래프를 보여주고;
도 20 은 한 구현예에 따르는 중력 모델 정확도의 그래프를 보여준다.
본 발명은 중-적외선 분광법을 이용하는 생물학적 공정의 측정 방법 및 장치에 관한 것이다. 한 구현예에 따르면, 본 발명은 독립된 광섬유 참조 루프와 분광기의 사이 공간의 흡광 스펙트럼을 측정하여 백그라운드 스펙트럼 (background spectrum) 을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 접종 즉시 생물학적 공정의 흡광 스펙트럼을 측정하여 최초 스펙트럼을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 최초 스펙트럼으로부터 백그라운드 스펙트럼을 제하여 참조 스펙트럼을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 이후, 본 발명은 독립된 광섬유 참조 루프와 분광기의 사이 공간의 흡광 스펙트럼을 측정하여 제 2 백그라운드 스펙트럼을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한 이후, 방법은 생물학적 공정의 흡광 스펙트럼을 측정하여 후속 스펙트럼 (later spectrum) 을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 제 2 백그라운드 스펙트럼과 후속 스펙트럼의 비율을 측정하여 프로세스 스펙트럼 (process spectrum) 을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 프로세스 스펙트럼으로부터 참조 스펙트럼을 제하여 생성물 스펙트럼 (product spectrum) 을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
이론에 얽매임 없이, 방법은 수증기, 이산화탄소 등과 같이 분광기의 정확성 및/또는 특이성을 감소시킬 수 있는 스펙트럼 내의 특징을 교정할 수 있다. 이러한 방법은 이에 의하지 않으면 백그라운드 및/또는 오염물의 피크에 의해 가려질 특징을 향상시킬 수 있다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기 식에 의해 적어도 부분적으로 설명될 수 있다.
흡광도 (A) = -log (I / Io) = a . b . c
A = -log (Is / Is0)
= -log (Is / Ir . Ir / Is0)
= -log (Is / Ir) -log (Ir / Is0)
= -log (Is / Ir) + log (Is0 / Ir)
= Asr - As0r
[식 중, s 는 샘플이고, r 은 참조 루프임].
도 1 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정 (10) 을 도식적으로 보여준다. 생물학적 공정 (10) 은 반응 용기를 사용한다. 생물학적 공정 (10) 은 광섬유 케이블 (14) 에 의해 분광기 (16) 에 연결된 중-적외선 탐침 (12) 을 사용하여 측정될 수 있다. 분광기 (16) 는 또한 광섬유 케이블 (14) 에 의해 참조 매체 (18) 와 연결되어 있다.
도 2 는 x-축 상은 파수 (cm-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 그래프로 최초 참조 스펙트럼을 보여준다. 최초 참조 스펙트럼은 약 800 cm-1 내지 약 1,100 cm-1 사이에서의 수증기 특징을 포함한다. 최초 참조 스펙트럼은 약 2,300 cm-1 내지 약 2,400 cm-1 사이에서 이산화탄소 특징을 포함한다.
도 3 은 x-축 상은 파수 (cm-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 그래프로 최초 샘플 스펙트럼을 보여준다.
도 4 는 x-축 상은 파수 (cm-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 그래프로 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 보여준다. 도 4 의 조정된 최초 샘플 스펙트럼은 도 3 의 최초 샘플 스펙트럼 및 도 2 의 최초 참조 스펙트럼을 조합하는 것으로부터 유래되었다.
도 5 는 x-축 상은 파수 (cm-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 그래프로 조정된 후속 샘플 스펙트럼을 보여준다. 도 5 의 조정된 후속 샘플 스펙트럼은 후속 샘플 스펙트럼 (나타내지 않았음) 및 후속 참조 스펙트럼 (나타내지 않았음) 을 조합하는 것으로부터 유래되었다.
도 6 은 x-축 상은 파수(cm-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 그래프로 차 스펙트럼을 보여준다. 도 6 의 차 스펙트럼은 도 5 의 후속 참조 스펙트럼으로부터 도 4 의 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하는 것으로부터 유래되었다. 차 스펙트럼은 600 cm-1 내지 1,800 cm-1 사이에서 스펙트럼을 보여준다. 차 스펙트럼은 계량화학 (chemometric) 모델 개발에 적절할 수 있다.
도 7 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정을 측정하는 방법의 플로우 시트를 도식적으로 보여준다. 블록 A 는 참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계를 나타낸다. 블록 B 는 생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 나타낸다. 블록 C 는 최초 샘플 스펙트럼 (블록 B) 및 최초 참조 스펙트럼 (블록 A) 을 조합하여, 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 나타낸다.
블록 D 는 참조 매체를 통해 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 생성하는 단계를 나타낸다. 블록 E 는 생물학적 공정의 하나 이상의 후속 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼 각각에 상응하는 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 나타낸다. 블록 F 는 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 (블록 E) 및 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼 (블록 D) 을 조합하여 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼 (블록 F) 을 형성하는 단계를 나타낸다.
블록 G 는 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼 (블록 F) 각각으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼 (블록 C) 을 제하여 하나 이상의 차 스펙트럼 (블록 G) 을 형성하는 단계를 나타낸다.
도 8 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정 (10) 에 대해 개방 위치인 격리 기구 (26) 를 갖는 탐침 (12) 및 탐침 하우징 (20) 을 도식적으로 보여준다. 탐침 (12) 은 생물학적 공정 (10) 과 접촉하는 탐침 표면 (22) 을 가지며, 플러쉬 유체 (28) 로 세정될 수 있다. 탐침 하우징 (20) 은 리테이닝 링 (retaining ring), 벤트 슬롯 (vent slot), 필링 슬롯 (filling slot), 프로세스 슬롯 (process slot), 실 링 (seal ring) 및 임의로 챔퍼 (chamfer) 를 포함한다. 바람직하게는, 탐침 하우징 (20) 은 개방, 중간 및/또는 폐쇄 위치 사이에서 이동 및/또는 슬라이딩될 수 있는 환형 기하학적 구조를 포함한다.
도 9 는 한 구현예에 따르는 생물학적 공정 (10) (나타내지 않았음) 에 대해 폐쇄 위치인 격리 기구 (26) 를 갖는 도 8 의 탐침 (12) 및 탐침 하우징 (20) 을 도식적으로 보여준다.
도 10 은 한 구현예에 따르는 생물학적 공정 (10) 을 도식적으로 보여준다. 탐침 (12) 은 탐침 하우징 (20) 을 통해 생물학적 공정 (10) 안으로 삽입된다. 탐침 (12) 은 분광기 (16) 에 연결된다. 탐침 하우징 (20) 은 플러쉬 유체 (28) 를 위하여 플러쉬 시스템 (34) 과 연결된다. 플러쉬 시스템 (34) 은 관, 배관, 밸브, 이음쇠 (fittings), 펌프, 저장소 등과 연결되는 것을 포함한다. 플러쉬 시스템 (34) 은 제어장치 (32) 를 가지며, 분광기 (16) 에 또한 연결되어 있는 컴퓨터 (30) 에 연결된다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 공정을 측정하는 방법을 포함할 수 있다. 방법은 생물학적 활성기 동안 생물학적 공정의 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 참조 매체를 통해 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 샘플 스펙트럼 및 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
'측정'은 대체로 구성 성분의 몰 % 와 같은 양 및/또는 분량의 확인, 검출, 조정, 계측 등을 나타낸다. 구성 성분 및/또는 성분은 몰 단위, 질량 단위, 부피 단위 등과 같은 임의의 적절한 단위로 측정될 수 있다.
'공정'은 대체로 예컨대 결과 및/또는 성과를 이끌어내는 단계, 조치 및/또는 사건을 나타낸다. 공정은 연속식, 불연속식, 배치식, 반연속식, 반배치식 등일 수 있다.
'생물학적'은 대체로 생명 시스템 (life systems), 살아있는 과정 (living process) 및/또는 살아있는 유기체, 예컨대 고세균류, 박테리아 및/또는 진핵생물류를 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 생물학적은 효소, 단백질 등과 같은 생물학적으로 유래된 화합물을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 생물학적은 약 1,000 년 이상 전에 생을 마친 것과 같은 화석화된 및/또는 아주 오래된 물질은 제외한다.
'생물학적 공정'은 임의의 적절한 살아있는 시스템 및/또는 살아있는 시스템으로부터 유래된 항목 및/또는 단계, 예컨대 발효, 세포 배양, 유기 호흡, 이화 작용, 동화 작용, 생체전환 (biotransformation), 당화 작용, 액화, 가수분해, 해중합, 중합 등을 포함할 수 있다.
'유도'는 대체로 포인팅 (pointing), 확장 (extending), 투영, 샤이닝 (shining), 발광 등을 나타낸다.
'신호'는 대체로 검출할 수 있는 물리적 분량 및/또는 자극과 같은 정보를 전송 및/또는 운반하기 위하여 사용되는 대상을 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 신호는 적절한 진동수를 갖는 빛의 안정된 빔을 포함한다. 대안적으로는, 신호는 파장, 진동수, 진폭, 위상 등에 있어서의 변화에 의한 변동 및/또는 펄스화 (pulsing) 를 포함할 수 있다.
'중-적외선'은 대체로 약 4,000 ㎝-1 내지 약 400 ㎝-1 , 약 3,000 ㎝-1 내지 약 1,000 ㎝-1 , 약 1,500 ㎝-1 내지 약 2,500 ㎝-1 등의 파수와 같이 가시광선보다는 길지만 극초단파보다는 짧은 파장을 갖는 전자기 스펙트럼의 일부를 나타낸다. 중-적외선 광선은 임의의 적절한 파장, 예컨대 약 30 ㎛ 내지 약 2.5 ㎛ , 약 25 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 등을 가질 수 있다. 중-적외선은 대칭신축, 비대칭신축, 가위질, 좌우흔듦, 앞뒤흔듦, 꼬임 등과 같은 기본적 진동 및 관련된 회전-진동 구조를 연구하는데 사용될 수 있다.
'~안으로'는 대체로 진입, 도입, 삽입, 포함 등을 나타낸다.
'샘플'은 대체로 전체의 품질 및/또는 양상을 갖는 것과 같은 더 큰 전체 및/또는 군의 대표적 부분 및/또는 분획을 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 샘플은 생물학적 반응 용기의 내용물 중 일부로부터 취해질 수 있다. 한 구현예에 따르면, 샘플은 생물학적 반응 용기 안으로의 직접적인 삽입에 의해 취해질 수 있다. 샘플은 원위치에서, 온라인으로, 오프라인으로, 외부적 등으로 취해지는 벌크 상 (bulk phase) 으로부터 추출될 수 있다.
'~동안'은 대체로 지속 기간 또는 기간 전체를 나타낸다.
'생물학적 활성기'는 대체로 세포대사, 생체전환, 세포 성장 등과 같은 활성 생물학적 공정의 기간 동안을 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 생물학적 활성기는 비활성 및/또는 휴면기를 포함한다. 대안적으로 및 한 구현예에 따르면, 생물학적 활성기는 생물학적 공정에 있어서 유의한 세포 활성이 없는 접종 직전 및/또는 직후와 같은 비활성 및/또는 휴면기를 제외할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 생물학적 활성기는 유도기, 지수기, 로그기, 고정기, 쇠퇴기, 사멸기 등을 포함한다.
'검출'은 대체로 실재, 존재, 사실 등의 발견, 확정, 측정을 나타낸다.
'스펙트럼'은 대체로 연속적 범위 및/또는 불연속적 범위를 포함할 수 있는 것과 같은 진동수 및/또는 파장의 범위를 나타낸다. 스펙트럼은 얼마나 빛이 투과되었는지를 보여주어 각 파장에서 얼마나 에너지가 흡수되었는지를 드러낼 수 있다.
바람직하게는, 피크 및/또는 골 (valley) 을 갖는 샘플 스펙트럼은 생물학적 공정의 원소, 화합물, 분자, 구성 성분 등에 상응한다. 샘플 스펙트럼은 활성화 동안, 제 1 전환 기간 동안, 제 2 전환 기간 동안, 제 3 전환 기간 동안, 제 4 전환 기간 동안, 종결 기간 동안 등과 같은 생물학적 공정 동안의 임의의 적절한 시간 및/또는 기간에 상응하고/하거나 이를 나타낼 수 있다. 샘플 스펙트럼에 상응하는 이용 가능한 공급원료의 임의의 적절한 양은 예컨대 질량 기준으로 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 등으로 전환될 수 있다.
샘플 스펙트럼은 예컨대 1 초마다 약 1 이상, 1 분마다 약 1 이상, 5 분마다 약 1 이상, 10 분마다 약 1 이상, 1 시간마다 약 4 이상, 1 시간마다 약 1 이상, 4 시간마다 약 1 이상, 8 시간마다 약 1 이상, 1 일마다 약 2 이상, 1 일마다 약 1 이상, 2 일마다 1 이상, 5 일마다 약 1 이상, 1 주마다 약 1 이상, 2 주마다 약 1 이상 등의 임의의 적절한 빈도로 취해질 수 있다.
'생성'은 대체로 제조, 수거, 기원, 발생 등을 나타낸다.
'참조'는 대체로 정보의 출처와 같이 참조 또는 참고되는 것을 나타낸다.
'참조 매체'는 대체로 생물학적 공정의 판독의 품질 및/또는 내용을 향상시키는데 유용한 것과 같은 임의의 적절한 실체를 나타낸다. 참조 매체는 물, 발효 물질, 공기, 광섬유 케이블 등을 포함할 수 있다. 참조 매체는, 그것을 통해 중-적외선 신호가 유도될 수 있는 매체의 폐쇄된 샘플을 포함할 수 있다. 발효 물질은 발효 순환의 시작점, 발효 순환의 중간점, 발효 순환의 종점 등과 같이 공정에서의 임의의 적절한 시점의 대표물일 수 있다. 참조 매체는 공기 백그라운드, 물 백그라운드, 분광기 내부에 상응하는 백그라운드 등을 공급할 수 있다. 이론에 얽매임 없이, 광섬유 루프는 분광기 작동의 변화 (내부 조건) 에 의해 시간이 지남에 따라 변화될 수 있는 특징을 제거하게 할 수 있다. 광섬유 루프는 분광기의 광원으로부터 검출기까지 연결되어 있는 단일 광섬유 케이블을 포함할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 광섬유 루프는 다른 기구 및/또는 매체를 제외한다.
이론에 얽매임 없이, 분광기 내의 조건의 변화는 생물학적 공정으로부터의 신호의 노이즈 및/또는 명확성 결여를 야기할 수 있다. 참조 스펙트럼의 사용은 샘플 스펙트럼에서의 노이즈를 제거 및/또는 여과할 수 있다. 노이즈는 분광기에서의 수증기 함량 (습도), 이산화탄소 함량 등의 변화에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 발효 시스템을 모니터링하는 경우, 샘플 스펙트럼은 미생물로 접종한 이후 발효 시작시에 취해질 수 있다. 심지어 분광기가 밀폐되어 있을지라도, 분광기 내의 수증기 함량은 생물학적 공정 동안 변화할 수 있어, 후속 샘플이 분광기에 의해 검출되는 수증기 변화로부터의 노이즈를 포함할 수 있다. 참조 매체의 사용은 상기 스펙트럼으로부터 노이즈를 감소 및/또는 제거할 수 있다.
'조합'은 대체로 더하는 것, 제하는 것, 곱하는 것, 나누는 것, 로그를 취하는 것, 지수를 취하는 것, 비율을 취하는 것, 변환시키는 것 (라플라스 (LaPlace), 푸리에 (Fourier) 등), 도함수를 취하는 것, 적분을 취하는 것 및/또는 샘플 스펙트럼 및 참조 스펙트럼의 임의의 다른 적절한 수학적 조작을 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 참조 스펙트럼이 샘플 스펙트럼으로부터 제하여져서 조정된 샘플 스펙트럼을 형성 및/또는 구성할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법 및 장치는 생물학적 공정에 대한 실시간 및/또는 온라인 데이터 또는 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 탐침은 공정의 제자리 또는 외부에서 공정과 접촉할 수 있다.
중-적외선 신호는 예컨대 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론, 약 2 마이크론 내지 약 8 마이크론, 약 3 마이크론 내지 약 7 마이크론, 약 4 마이크론 내지 약 6 마이크론, 약 2 마이크론 이상, 약 3 마이크론 이상 등의 임의의 적절한 깊이로 샘플 안으로 관통할 수 있다. 중-적외선 신호가 샘플을 통과하는 것은 투과 신호 및/또는 반사 신호를 형성할 수 있다.
참조 스펙트럼, 샘플 스펙트럼 및/또는 조정된 샘플 스펙트럼은 분자 신축, 분자 굽힘 등에 상응하는 값을 포함할 수 있다. 참조 스펙트럼, 샘플 스펙트럼 및/또는 조정된 샘플 스펙트럼은 탄소 단일 결합 (약 900 ㎝-1 내지 약 1,500 ㎝-1), 탄소 이중 결합 (약 1,500 ㎝-1 내지 약 1,800 ㎝-1), 탄소 삼중 결합 (약 2,100 ㎝-1 내지 약 2,300 ㎝-1), 탄소-산소 결합, 탄소-질소 결합, 산소-수소 결합 (약 3,300 ㎝-1 내지 약 3,500 ㎝-1), 질소-수소 결합 등에 상응하는 값을 함유할 수 있다. 탄소 이중 결합은 탄소-탄소 결합, 탄소-산소 결합, 탄소-질소 결합 등을 포함할 수 있다. 탄소 삼중 결합은 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합 등을 포함할 수 있다.
참조 스펙트럼, 샘플 스펙트럼 및/또는 조정된 샘플 스펙트럼은 임의의 적절한 물질, 원소, 화합물 및/또는 분자, 예컨대 아세톤, 아세트알데하이드, 에탄올, 부탄올, 펜탄올, 이소프레놀, 이소프렌, 부틸알데하이드, 아세트산, 젖산, 피루브산, 글리세롤, 펜토오스, 헥소오스, 지방알코올, 지방산, 아실글리세라이드 (모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드를 포함), 이산화탄소, 일산화탄소 등에 상응하는 값을 함유할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 생물학적 공정은 재생성 물질의 제조 및/또는 생산을 포함한다. '재생성 물질'은 대체로 천연 환경 순환 및/또는 자원으로 대체될 수 있는 공급원 및/또는 공정으로부터 적어도 부분적으로 유래되는 물질 및/또는 항목을 나타낸다. 재생성 물질은 대체로 화학 물질, 화학 물질 중간체, 용매, 단량체, 올리고머, 중합체, 바이오 연료, 바이오 연료 중간체, 바이오 가솔린, 바이오 가솔린 혼합원료, 바이오디젤, 그린 디젤, 재생성 디젤, 바이오디젤 혼합원료, 바이오 증류액 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 재생성 물질은 식물, 조류, 박테리아, 균류 등과 같은 살아있는 유기체로부터 유래될 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다.
'바이오 연료'는 대체로 지속 가능하게 생성될 수 있고/있거나 대기로의 순탄소 배출을 감소 또는 제거할 수 있는 것과 같이 재생성 공급원로부터 유래된 연료 또는 연소원으로 사용하기에 적절한 성분 또는 스트림을 나타낸다. 한 구현예에 따르면, 재생성 자원은 지하로부터와 같이 채굴 또는 굴착된 물질을 제외할 수 있다. 바람직하게는 재생성 자원은 단세포생물, 다세포생물, 식물, 균류, 박테리아, 조류, 중경작물, 비중경작물, 목재 등을 포함할 수 있다. 바이오 연료는 육지 운송수단, 해양 운송수단, 항공 운송수단 등에서의 사용과 같이 운송 연료로의 사용에 적절할 수 있다. 바이오 연료는 증기 발생 및/또는 전기 생성과 같은 발전에서 사용하기에 적절할 수 있다.
'바이오 가솔린'은 대체로 메탄, 수소, 합성 가스 (합성), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 헥산올, 지방족 화합물 (직쇄형, 분지형 및/또는 고리형), 헵탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 방향족 화합물, 에틸 벤젠 등과 같이 재생성 공급원으로부터 유래된 옥탄 공급 및/또는 가솔린 풀에의 배합 및/또는 직접 사용에 적절한 성분 또는 스트림을 나타낸다. '부탄올'은 대체로 1-부탄올, 2-부탄올, 이소-부탄올, 다른 이성체 등의 유도체 및 생성물을 나타낸다. 바이오 가솔린은 자동차 가솔린 내연기관과 같은 불꽃점화기관에서 사용될 수 있다. 한 구현예에 따르면, 바이오 가솔린 및/또는 바이오 가솔린 배합물은 산업적으로 허용되는 연료 기준을 만족시키거나 이를 준수한다.
'바이오디젤'은 대체로 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 지질, 지방 알코올, 알칸, 나프타, 증류물 범위 물질, 파라핀계 물질, 방향족 물질, 지방족 화합물 (직쇄형, 분지형 및/또는 고리형) 등과 같이 재생성 공급원으로부터 유래된 세탄 공급 및/또는 디젤 풀에의 배합 및/또는 직접 사용에 적절한 성분 또는 스트림을 나타낸다. 바이오디젤은 자동차 디젤 내연기관과 같은 압축기관에 사용될 수 있다. 대안적으로는, 바이오디젤은 또한 가스 터빈, 히터, 보일러 등에서 사용될 수 있다. 한 구현예에 따르면, 바이오디젤 및/또는 바이오디젤 배합물은 산업적으로 허용되는 연료 기준을 만족시키거나 이를 준수한다.
'바이오 증류물'은 대체로 재생성 공급물로부터 유래된 항공연료 (제트), 윤활 베이스 원료, 케로신 연료 등에의 배합 및/또는 직접 사용에 적절한 성분 또는 스트림을 나타내고, 비점의 범위가 약 100 ℃ 내지 약 700 ℃, 약 150 ℃ 내지 약 350 ℃ 등이다.
한 구현예에 따르면, 생물학적 공정은 알코올로의 바이오매스 발효를 포함한다. '바이오매스'는 대체로 식물 및/또는 동물 물질 및/또는 리그노셀룰로오즈계 공급원과 같은 살아있는 물질로부터 적어도 일부 유래된 물질을 나타낸다.
'리그노셀룰로오즈'는 대체로 식물 물질과 같은 셀룰로오즈, 헤미셀룰로오즈, 리그닌 등을 함유하는 것을 나타낸다. 리그노셀룰로오즈 물질은 임의의 적절한 물질, 예컨대 사탕 수수, 사탕 수수 바가스, 에너지 수수, 에너지 수수 바가스, 쌀, 볏짚, 옥수수, 옥수수 대, 밀, 밀짚, 메이즈, 메이즈 대, 수수, 수수 대, 단수수, 단수수 대, 목화, 목화 천 (cotton remnant), 사탕무, 사탕무 펄프, 대두, 평지씨, 자트로파 (jatropha), 스윗치그라스 (switchgrass), 참억새, 기타 풀, 수목, 연질목, 견질목, 나무껍질, 폐목재, 톱밥, 종이, 폐지, 농산폐기물, 거름, 분 (dung), 오물, 도시 고체폐기물, 임의의 기타 적절한 바이오매스 물질 등을 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 중-적외선 신호를 유도하는 단계는 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달 (fluid communication) 에 있어서 내부 표면의 중-적외선 신호의 약 1 이상의 반사 및/또는 산란을 갖는 감쇠 전반사를 이용한다. 반사 및/또는 산란의 수는 임의의 적절한 수, 예컨대 약 1 이상, 약 2 이상, 약 3 이상, 약 3.4 이상, 약 4 이상, 약 6 이상, 약 8 이상, 약 10 이상, 약 12 이상 등일 수 있다.
샘플 스펙트럼을 형성하기 위하여 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하는 단계는 생물학적 공정의 샘플로부터 반사 및/또는 투과된 중-적외선 신호를 검출하는 것을 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 방법은 또한 생물학적 활성기 전에 중-적외선 신호를 생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 유도하는 단계, 및 생물학적 활성기 전에 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 생물학적 활성기 전에 참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 최초 샘플 스펙트럼 및 최초 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 또한 조정된 샘플 스펙트럼으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하고/제하거나 이와 조합하여 차 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
'최초'는 대체로 초기와 같이 시작에 관한 것을 나타낸다.
'생물학적 활성기 전'은 대체로 생물학적 공정에 대한 미생물의 첨가 또는 접종 이전 및/또는 직후, 예컨대 약 10 분 미만, 약 5 분 미만, 약 2 분 미만 등과 같은 현저한 세포 활동이 없는 기간을 나타낸다. 생물학적 활성기 전은 생물학적 공정 용기 안으로 당 및 물과 같은 공급 원료 및 액체의 충전에 따르는 기간을 포함할 수 있다.
차 스펙트럼을 형성하기 위해 제하고/제하거나 조합하는 것은 조정된 샘플 스펙트럼의 형성에 관한 상기 기재된 적절한 수학적인 조작 및/또는 기술 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
차 스펙트럼은 물질의 농도 변화를 보여주는 것과 같이 생물학적 공정의 시작부터 이후의 기간까지의 생물학적 공정의 투과도 변화를 보여준다. 차 스펙트럼은 생물학적 공정 동안 형성된 화합물 및/또는 생성물에 유용할 수 있다. 기타 기간 (이전 및/또는 이후) 에 상응하는 추가적인 차 스펙트럼은 본 발명의 범주 내에 있다.
임의로 및/또는 대안적으로, 생물학적 공정 (공급원료) 에 의해 화합물이 소모되는 경우, 조정된 샘플 스펙트럼 또는 이의 일부가 최초 조정된 샘플 스펙트럼으로부터 제하여질 수 있다. 한 구현예에 따르면, 차 스펙트럼의 절대적인 값은 차 스펙트럼을 기준으로 화합물로부터의 농도 변화를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 스펙트럼은 농도 증가 (전형적으로 생성물 및/또는 부산물) 및/또는 농도 감소 (전형적으로 반응물) 를 나타낼 수 있다.
한 구현예에 따르면, 방법은 표시 화면 (모니터) 에 하나 이상의 스펙트럼을 보여주고, 인쇄 기질 (종이) 에 하나 이상의 스펙트럼을 인쇄하고; 기록 매체 (자기 디스크, 플래시 메모리, 레이져 판독 디스크) 에 하나 이상의 스펙트럼을 기록하는 등의 단계를 추가로 포함할 수 있다. 공정은 임의의 적절한 실질적 결과 및/또는 성과를 포함할 수 있다.
미가공된 및/또는 기본적인 스펙트럼의 데이터는 계량화학 모델의 적용에 의해 유용한 데이터로 전환될 수 있다. '계량화학'은 대체로 수학적 및/또는 통계학적 방법 또는 기술의 적용 및/또는 사용에 의해서와 같이, 시스템의 상태에 대한 화학 공정 시에 이루어진 연관된 측정의 과학을 나타낸다. 계량화학은 발효 브로스 (시스템의 상태) 와 같은 생물학적 공정에 존재하는 성분의 공지된 농도 및 생물학적 공정으로부터 수집된 중-적외선 스펙트럼 (공정 시에 이루어진 측정) 사이의 관계 (교정 모델) 를 구축하는데 사용될 수 있다. 계량화학 모델은 데이터의 변형 및/또는 연관성에 근거를 둘 수 있다.
스펙트럼 데이터는 원래의 데이터 집합 내의 관찰된 변형에 대한 상이한 기여를 기초로 하여 새로운 데이터의 집합으로 전환될 수 있다. 새로운 데이터 집합은 예를 들어 주요 성분의 인자와 같은, 각각의 파수에서의 흡광도의 선형 조합으로부터 이루어진 직교 성분으로 구성될 수 있다. 공정에 대한 정보를 극대화하는 인자가 예측 모델에 포함되도록 모델의 각 성분에 대한 다수의 인자는 제한될 수 있다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 공정의 측정 방법을 포함할 수 있다. 방법은 생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 최초 샘플 스펙트럼 및 최초 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 생물학적 공정의 하나 이상의 후속 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계, 및 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 참조 매체를 통해 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 각각에 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 생성하는 단계, 및 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 및 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 조합하여 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼 각각으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하여 하나 이상의 차 스펙트럼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 단계는 본원에서 명백하게 열거된 수, 빈도 및 순서로 실행될 수 있다. 대안적으로는, 방법의 단계는 재순서화, 반복, 생략 등이 될 수 있다.
'후속'은 대체로 나중과 같이 시간, 순서, 장소 등에 뒤따르는 것을 나타낸다. 후속은 임의의 적절한 기간 및/또는 빈도, 예컨대 1 분마다 약 1, 10 분마다 약 1, 1 시간마다 약 1, 2 시간마다 약 1, 4 시간마다 약 1, 8 시간마다 약 1, 1 일마다 약 1 등을 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 중-적외선 신호는 약 4,000 cm-1 내지 약 400 cm- 1 의 파수를 포함할 수 있고, 참조 매체는 광섬유 케이블을 포함할 수 있다. 생물학적 공정은 펜토오스 및/또는 헥소오스가 에탄올로 되는 것과 같은, 알코올로의 배치식 바이오매스 발효를 포함할 수 있다.
방법은 또한 배치식 공정에서의 기간 동안 구성 성분의 농도 변화를 측정하는 것과 같이 하나 이상의 차 스펙트럼을 조합하여 하나 이상의 시간 의존형 스펙트럼을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 생물학적 공정의 측정 장치를 포함할 수 있다. 장치 및/또는 기구는 중-적외선 분광기 및 분광기와 광학적으로 연결된 탐침을 포함할 수 있다. 탐침은 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달에 적합화될 수 있다. 장치는 별도의 채널 및/또는 광원 상에서와 같이, 분광기와 광학적으로 연결된 참조 매체를 포함할 수 있다.
방법 구현예의 임의의 부분에 대하여 상기 기재된 임의의 및/또는 모든 속성 및/또는 특성은 본 발명의 장치 구현예에 적용될 수 있다.
'분광기'는 대체로 방사 공급원으로부터의 분산 및/또는 투과도를 측정하기 위한 검출기 및 방사 공급원을 가진 분석 기기와 같은, 빛의 파장 및/또는 스펙트럼을 측정하는데 사용되는 기기를 나타낸다. 바람직하게는, 분광기는 주변 환경으로부터 밀봉 및/또는 격리될 수 있다. 한 구현예에 따르면, 분광기는 약 4,000 cm-1 내지 약 400 cm- 1 의 파수를 가지는 신호를 발생시킬 수 있다. 분광기는 예컨대 적절한 열 흡수원에 의해서 적절한 온도로 냉각 및/또는 감온되는 것을 포함할 수 있다. 작동 온도는 약 100 ℃ 미만, 약 주변 조건, 약 0 ℃ 미만, 약 -100 ℃ 미만, 약 -190 ℃ 미만 등을 포함할 수 있다.
'탐침'은 대체로 공정의 적어도 일부 안으로의 삽입에 적절한 시험 기구를 나타낸다. 탐침은 다이아몬드, 사파이어 등과 같은 결정체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 탐침은 감쇠전반사를 사용할 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다.
'광학적으로 연결된'은 광섬유 케이블, 경면 튜브 (mirrored tube), 가시적 경로 (가시선) 등과 같은 임의의 적절한 도관 및/또는 케이블을 포함할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 장치는 광 파이프의 사용을 배제한다.
'유체 전달'은 대체로 예컨대 직접 삽입, 튜브 연결, 파이프 연결 등에 의해서 적어도 공정의 유체 및/또는 액체 일부와 접촉하는 것을 나타낸다.
방법에 대해 상기 논의된 바와 같이, 장치의 참조 매체는 물, 공기, 발효 물질, 광섬유 케이블 등을 포함할 수 있다.
또한 방법에 대해 상기 논의된 바와 같이, 탐침은 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달에 있어서 내부 표면의 중-적외선 신호의 1 이상의 반사를 가질 수 있다.
장치는 컴퓨터와 같이 분광기에 연결된 임의의 다른 적절한 장비를 포함할 수 있다. 컴퓨터는 처리기, 저장 장치, 표시 장치, 인쇄 장치, 소프트웨어 프로그램 등과 같은 임의의 적절한 구성 성분을 포함할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 장치는 플러쉬 유체를 탐침 표면의 일부 이상을 가로질러 및/또는 그 위로 흐르게 하고/하거나 지나가게 하기 위한 플러쉬 메카니즘에 적합화된 탐침 하우징을 포함할 수 있다. 이론에 얽매임 없이, 생물학적 공정에서의 고체 및/또는 다른 물질은 탐침 표면을 오염시키고/오염시키거나 이에 고착되어 신호 품질을 감소시킬 수 있다. 탐침 하우징은 탄소강, 스테인리스강, 니켈 합금, 기타 합금, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 플루오로중합체, 가공 수지, 기타 중합체, 복합 물질 등과 같이 임의의 적절한 물질로 가공 및/또는 구성될 수 있다.
플러쉬 유체는 물, 발효 배양액, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 당액, 아세트산, 공기, 질소, 아르곤, 이산화탄소, 기타 용매, 기타 희석제 등과 같은 임의의 적절한 물질을 포함할 수 있다. 플러쉬 유체는 원심 펌프, 정변위 펌프 등과 같은 원동력 기구를 이용할 수 있다. 플러쉬 유체는 저장소, 탱크, 병, 여과기 등과 같은 하나 이상의 저장 용기를 이용할 수 있다. 플러쉬 유체 및/또는 세정액은 정방향 흐름 및/또는 역방향 흐름 모두를 제공하기 위한 기어 펌프를 사용할 수 있다.
바람직하게는, 탐침 하우징은 세척 모드 및/또는 작동을 제공하는 것과 같이 생물학적 공정으로부터의 탐침의 이동성 격리를 제공할 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다. 탐침 하우징은 적셔진 탐침 부분의 제자리 살균을 제공할 수 있다. 탐침 하우징의 외부는 스팀 처리 또는 다른 적절한 과정에 의해 세정될 수 있다.
한 구현예에 따르면, 탐침 하우징은 예컨대 일반적으로 환형 동심원 구성으로 생물학적 공정에 탐침 표면의 일부 이상을 노출시키기는 제 1 위치와 플러쉬 유체에 탐침 표면의 일부 이상을 노출시키는 제 2 위치 사이에서 이동할 수 있는 격리 기구를 포함할 수 있다. 격리 기구는 정방향 및/또는 역방향으로의 기어 펌프의 전기적 교환에 의해서와 같이 수압에 의하여 개방 및 폐쇄 위치 사이에서 이동되는 플루오로중합체 탐침 실을 포함할 수 있다.
탐침은 임의의 적절한 빈도, 예컨대 1 시간마다 약 1, 1 일마다 약 1, 2 일마다 약 1, 1 주마다 약 1 등으로 플러쉬될 수 있다.
실시예
실시예 1
에탄올 (99.8 부피 %), D(+) 글루코오스, 당 (사카로오스), 맥아추출물 및 맥주 효모의 표준 물질이, 생물학적 공정에 대한 중-적외선 (MIR) 기법의 능력 및 감도를 입증하는데 사용된 성분이었다.
도 11 은 한 구현예에 따르는 x-축 상은 파수 (㎝-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 당 표준물에 대한 스펙트럼을 보여준다. 도 12 는 한 구현예에 따르는 x-축 상은 파수 (㎝-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 글루코오스 표준물에 대한 스펙트럼을 보여준다. 도 13 은 한 구현예에 따르는 x-축 상은 파수 (㎝-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 맥아추출물 표준물에 대한 스펙트럼을 보여준다. 도 14 는 한 구현예에 따르는 x-축 상은 파수(㎝-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 에탄올 표준물에 대한 스펙트럼을 보여준다.
살균된 비커에서 500 ㎖ 의 끓는 물로 80 g 의 맥아추출물을 용해시켜 발효 공정을 수행하였다. 120 g 의 당 (글루코오스) 을 비커에 첨가하여 수용액을 형성하였다. 이후 공정 전반에 걸쳐 지속적인 교반 및 온도 조절 하에 수용액을 반응 용기로 옮겼다. 추가적으로 500 ㎖ 의 물을 수용액에 첨가하였다. 0.5 g 의 이스트를 약 15 분 동안 따뜻한 물에 용해시킨 후, 수용액에 첨가하였다.
Bruker Opics Inc., Billerica, Massachusetts, U.S.A. 사제의 Bruker IFS/66 FT-IR 분광기를 사용하여 분광 데이터를 획득하였다. Fibre Photonics Ltd., West Lothian, Scotland 또는 Bruker Opics Inc. 사제의 이중 산란 다이아몬드 감쇠전반사 (ATR) 탐침을 사용하여 35 ℃ 에서 매시간마다 발효 공정의 MIR 스펙트럼을 기록하였다. ATR 탐침을 다결정질 적외선(PIR) 광섬유 케이블로 분광기에 연결하였다. 탐침은 8 ㎝-1 해상도에서 2,500 ㎝-1 내지 600 ㎝- 1 의 범위를 가졌고 스펙트럼마다 128 스캔씩 축적하였다. 최초 백그라운드 스펙트럼을 각 실험의 시작시에 취하였다. 분광기에는 Brooks Automation Inc., Chelmsford, Massachusetts, U.S.A. 사제의 KBr (브롬화칼륨) 빔-스플리터 및 Cryotiger 냉각기를 장착하였다. 냉각기를 검출기와 연결하였다. Cryotiger 냉각기는 별도의 액화 질소 냉각 시스템을 필요로 하지 않는 저온 냉각 시스템이었다.
이후 ATR 탐침을 반응 용기에 삽입하여, 75 시간의 글루코오스 발효 동안의 스펙트럼을 기록하였다. 도 15 는 실시예 1 에서 사용된 실험 구성을 보여준다. 실험 구성은 반응 용기 안에 생물학적 공정 (10) 을 포함한다. 탐침 (12) 을 생물학적 공정 (10) 에 삽입하고, 컴퓨터 (30) 와 함께 분광기 (16) 및 검출기 (40) 에 연결한다. 실험 구성은 교반기 (36) 및 온도 제어 기구 (38) 를 포함한다.
도 16 은 x-축 상은 파수 (㎝-1) 이고 y-축 상은 흡광도 (흡광 단위) 인 발효로부터의 스펙트럼을 보여준다. 시간이 증가하면서 에탄올에 상응하는 피크가 증가하였다. 겹쳐지는 피크는 일변량 검량 (univariate calibration) 을 어렵게 만들 수 있으므로 다변량 부분 최소 제곱법을 적용하였다. 계량화학을 주요 성분 분석을 사용함으로써 스펙트럼을 분석하는데 사용하였다. 주요 성분 분석의 도표는 글루코오스 및 맥아 추출물의 소비에 비례하여 하향하는 경향을 보여주었다. 도표는 또한 약 55 시간이 지난 후 유의한 변화가 없음을 보여주었는데, 이는 발효 이스트 활성이 중단되었다는 것을 나타낸다.
1 차 미분 전처리 및 2 차 미분 전처리를 기초로 하여, 글루코오스, 맥아 추출물 및 에탄올의 혼합물을 갖는 20 개의 검량 표준물을 사용하여 부분 최소 제곱 모델을 개발하였다. 상관 관계의 결과는 0.998 내지 0.905 의 R2, 결정 계수에 관한 예상 값에 대한 측정값을 나타냈다.
실시예 1 의 결과는 다변량 계량화학 검량과 함께 중-적외선 분광법이 발효 공정의 온라인 모니터링을 제공할 수 있음을 보여주었다. 초기 성분 분석 기록 및 로딩 플롯 (loading plot) 에 따라 1 차 및 2 차 미분 스펙트럼은 에탄올로의 글루코오스의 생체전환에 대한 설명적 정보를 제공하였다. 부분 최소 제곱 모델은 3 개의 성분 또는 분석물 (글루코오스, 맥아 추출물 및 에탄올) 에 대한 양호한 추정치를 제공하여, 공정 모니터링을 위해 생물-공정 성분의 농도가 정확하게 예측될 수 있음을 보여주었다.
Cryotiger 검출기는 액화 질소 냉각을 갖춘 검출기를 필요로 하지 않고 연속적인 스펙트럼 획득을 용이하게 하였다. 다이아몬드 ATR 탐침은 발효 실험 동안 오염되지 않았다.
실시예 2
4 개의 밀가루 발효를 10 ℓ 규모로 수행하였고 중-적외선 분광기를 사용하여 모니터링 하였다. 일부 샘플을 분석을 위해 발효 반응기에서 수집하였다. 글루코오스, 글리세롤 및 에탄올에 대한 계량화학 모델을 개발하였다. 공간의 살균을 또한 시험하였다.
보조 장비로 INFORS HT, Bottmingen, Switzerland 사제의 Techfors-S 스테인리스강 생물반응기를 사용하였다. ATR 탐침을 반응기의 여분 하부 포트에 위치시켰다. 샘플은 반응기 하부의 샘플 추출 지점에서 수집하였다.
4 개의 발효를 4 주에 걸쳐 수행하였다. 가루 및 물의 혼합물을 83 ℃ 에서 액화 효소로, 이후 60 ℃ 에서 당화작용 효소로 처리하여 발효 배양액을 제조하였다. 환원 효소 및 15 부피% 소포 용액 10 ㎖ 로 접종하기 전에 상기 배양액을 발효 용기에 무균 상태로 옮겼다.
실행 A 는 24 ℃ 온도, 매질 1 ℓ 당 1.74 g 의 효모 접종 비율 및 1 분당 350 회전의 교반 속도에서 보통의 백색 밀가루를 사용하였다. 실행 B 는 24 ℃ 온도, 매질 1 ℓ 당 1.74 g 의 효모 접종 비율 및 1 분당 350 회전의 교반 속도에서 보통의 백색 밀가루를 사용하였다. 실행 C 는 27 ℃ 온도, 매질 1 ℓ 당 1.74 g 의 효모 접종 비율 및 1 분당 350 회전의 교반 속도에서 보통의 백색 밀가루를 사용하였다. 실행 D 는 27 ℃ 온도, 매질 1 ℓ 당 3.01 g 의 효모 접종 비율 및 1 분당 500 회전의 교반 속도에서 보통의 백색 밀가루를 사용하였다.
발효 시스템을 실시예 1 에서 사용된 2 산란 ATR 탐침으로 모니터링 하였다. 샘플 획득은 독립된 광섬유 참조 루프로부터의 참조 스펙트럼, 발효 동안의 샘플 스펙트럼의 측정 및 참조 스펙트럼 대 샘플 스펙트럼의 비율을 취하여 발효 동안 각각의 기간에 대한 조정된 샘플 스펙트럼을 형성하는 것을 포함하였다. 샘플은 4 개의 발효 각각마다 총 약 2,000 개의 미가공된 스펙트럼에 대하여 5 분마다 반복하였다. 미가공된 스펙트럼은 시간의 흐름에 따라 변화하지 않는 특징을 제거하기 위하여 조정된 샘플 스펙트럼으로부터 최초 조정된 샘플 스펙트럼 (접종 직후) 을 제하여 생성하였다.
발효마다 약 20 개의 샘플을 위해 작업 주간 동안 약 2 시간마다 발효 용기로부터 발효 배양액 샘플을 제거하였다. 조정된 샘플을 형성하기 위하여 글루코오스, 글리세롤 및/또는 에탄올의 공지된 양을 첨가함으로써 샘플 중 일부 분획을 사용하여 계량화학 모델을 개발하였다. 2 차 입증 탐침을 조정된 샘플에 관한 스펙트럼을 생성하는데 사용하였다. 조정된 샘플을 원심분리 및 여과한 후, 생성된 상청액에 대하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하였다.
HPLC 분석은 바늘 오염, 굴절률 제한 및 다른 당의 공-용리의 몇몇 문제를 갖는다. HPLC 문제는 HPLC 데이터 및 중-적외선 데이터 사이의 오류를 인위적인 작업에 의해 증가시킬 수 있다.
검량 샘플 세트는 반응기에서 직접적으로의 59 개의 샘플 및 조정된 샘플로부터의 61 개의 샘플을 포함하였다. 검증 세트를 위해 추가 24 개의 샘플을 함유하였다.
계량화학 모델을 주요 성분 분석 (PCA) 을 사용한 데이터에 적용하였다. 도 17 은 x-축 상은 시간 (시) 이고 y-축 상은 글루코오스 농도 A (g/ℓ) (좌변 눈금) 및 y-축 상은 에탄올 농도 B (g/ℓ) (우변 눈금) 로 발효 곡선을 보여준다. 데이터 지점은 HPLC 데이터를 나타내고 선으로 보여지는 중-적외선 스펙트럼 데이터에 대해 양호한 상관관계를 보여준다. 도 18 은 미가공된 스펙트럼 데이터, A 에 비하여 제하여진 스팩트럼 데이터, B (노이즈가 덜함) 를 사용하는 것의 이점을 보여준다.
도 19 는 x-축 상은 HPLC 글리세롤의 농도 (g/ℓ) 이고 y-축 상은 예측된 글리세롤 농도 (g/ℓ) 로 글리세롤에 대한 성분 모델 정확도를 보여준다. 예측은 5.71 g/ℓ 의 제하여진 스펙트럼에 대한 예측의 평균 제곱근 오차를 가졌다. 모델 정확성은 성분의 농도가 상당히 일정해졌을 때의 기간 동안 성분의 예측된 농도의 표준 편차를 취하여 분석하였다. 표준 편차는 0.11 g/ℓ내지 0.85 g/ℓ 의 범위였다.
모델은 또한 중-적외선 스펙트럼을 기초로 발효 혼합물의 무게 또는 밀도를 예측하기 위하여 개발되었다. 40 개의 샘플을 무게 모델 검량에 사용하였고 20 개의 샘플을 확인하는데 사용하였다. 도 20 은 x-축 상은 측정된 무게 (g/㎖) 이고 y-축 상은 예상된 무게 (g/㎖) 인 그래프를 보여준다. 평균 제곱근 오차 예측은 단지 0.0014 g/ℓ 였다.
앞서 논의된 2 산란 탐침의 결과와 유사한 결과를 도출하는 3.4 산란 ATR 탐침을 다시 사용하여 샘플을 시험하였다.
반응기 내의 물을 15 분 동안 121 ℃ 로 상승시켜 탐침 상에서 스팀 살균을 수행한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 살균 전에 탐침은 물에서 5,949 수치의 광 처리량을 가졌고 살균 후에 따른 물에서는 6,030 수치의 광 처리량을 가졌다. 민감도의 명백한 손실없이 탐침을 살균하였다. 탐침의 살균은 성공적이었다.
본 발명은 생물학적 공정에 대하여 본원에서 설명되었으나, 당업자는 본 발명이 상기 생물학적 적용에만 제한되지는 않는다는 것을 쉽게 이해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법 및 장치에 대한 폭넓고 변형된 적용 및/또는 용도는 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에서 사용된 "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"의 용어는 개방적이고 포괄적인 표현이다. 다르게는, "구성되는"의 용어는 폐쇄적이고 배타적인 표현이다. 어떠한 애매한 표현이 청구항 또는 명세서에서 임의의 용어를 구성하는데 존재한다면, 본 출원인의 의도는 개방적이고 포괄적인 표현에 대한 것이다.
본원에서 사용된 "~등"의 용어는 목록 내의 항목 및/또는 구성 요소의 임의의 및 모든 개별 및 조합에 대한 지지, 및 항목 및/또는 구성 요소의 개별 및 조합의 동등물에 대한 지지를 제공한다.
방법 또는 공정에서의 단계에 대한 순서, 수, 차례 및/또는 반복의 제한에 관하여, 본 출원인은 명백하게 제시하지 않는 한, 본 발명의 범주에 관하여 단계에 대한 순서, 수, 차례 및/또는 반복의 제한을 의미하지 않는 것을 의도한다.
범위에 관하여, 범위는 상한선 및/또는 하한선을 배제한 범위를 포함하여 상한값과 하한값 사이에 포함되는 모든 가능한 범위에 대한 지원을 제공하는 것과 같이 상한값과 하한값 사이의 모든 지점을 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명의 범주 또는 취지에서 벗어나지 않으면서 개시된 구조 및 방법에서 다양한 개질 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 특히, 둘 이상의 요소 및/또는 제한의 조합 및/또는 변형을 산출하도록 임의의 한 구현예의 상세한 설명은 다른 구현예의 상세한 설명과 자유롭게 조합될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예는 본원에서 개시된 본 발명의 명세서 및 실시의 고찰로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 이하 청구항에 의해 나타내어지는 본 발명의 실제 범주 및 취지와 함께 오직 예시로 고려되도록 의도되었다.

Claims (26)

  1. 하기 단계를 포함하는, 생물학적 공정 (biological process) 의 측정 방법:
    생물학적 활성기 동안 생물학적 공정의 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계;
    중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계;
    참조 매체를 통해 참조 스펙트럼을 생성하는 단계; 및
    샘플 스펙트럼 및 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 중-적외선 신호가 약 4,000 ㎝-1 내지 약 400 ㎝- 1 의 파수를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 참조 매체가 물, 발효 물질, 공기, 광섬유 케이블 또는 이의 조합을 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 중-적외선 신호가 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론에서 샘플 안으로 관통하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 샘플 스펙트럼이 분자 신축, 분자 굽힘 또는 이의 조합에 상응하는 값을 함유하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 샘플 스펙트럼이 탄소-산소 결합, 탄소-질소 결합 또는 이의 조합에 상응하는 값을 함유하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 중-적외선 신호의 유도가 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달 (fluid communication) 에 있어서 내부 표면의 중-적외선 신호의 1 이상의 반사를 갖는 감쇠 전반사를 이용하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 샘플 스펙트럼이 아세톤, 아세트알데하이드, 에탄올, 부탄올, 펜탄올, 이소프레놀, 이소프렌, 부틸알데하이드, 아세트산, 젖산, 피루브산, 글리세롤, 펜토오스, 헥소오스, 지방알코올, 지방산, 아실글리세라이드, 이산화탄소, 일산화탄소 또는 이의 조합에 상응하는 값을 함유하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 생물학적 공정이 재생성 물질의 생성을 포함하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 생물학적 공정이 알코올로의 바이오매스 발효를 포함하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 샘플 스펙트럼을 형성하기 위한 중-적외선 신호로부터의 샘플 스펙트럼의 검출이 생물학적 공정의 샘플로부터 반사 또는 투과된 중-적외선 신호를 검출하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    생물학적 활성기 전에 중-적외선 신호를 생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 유도하는 단계;
    생물학적 활성기 전에 중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계;
    생물학적 활성기 전에 참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계;
    최초 샘플 스펙트럼 및 최초 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계; 및
    조정된 샘플 스펙트럼으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하여 차 스펙트럼을 형성하는 단계.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    하나 이상의 스펙트럼을 표시 화면 상에 보여주는 단계;
    하나 이상의 스펙트럼을 인쇄 기질 상에 인쇄하는 단계; 또는
    하나 이상의 스펙트럼을 기록 매체 상에 기록하는 단계.
  14. 하기 단계를 포함하는, 생물학적 공정의 측정 방법:
    생물학적 공정의 최초 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계;
    중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계;
    참조 매체를 통해 최초 참조 스펙트럼을 생성하는 단계;
    최초 샘플 스펙트럼 및 최초 참조 스펙트럼을 조합하여 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계;
    생물학적 공정의 하나 이상의 후속 샘플 안으로 중-적외선 신호를 유도하는 단계;
    중-적외선 신호로부터 샘플 스펙트럼을 검출하여 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계;
    참조 매체를 통해 하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 각각에 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 생성하는 단계;
    하나 이상의 후속 샘플 스펙트럼 및 상응하는 하나 이상의 후속 참조 스펙트럼을 조합하여 하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼을 형성하는 단계; 및
    하나 이상의 조정된 후속 샘플 스펙트럼 각각으로부터 조정된 최초 샘플 스펙트럼을 제하여 하나 이상의 차 스펙트럼을 형성하는 단계.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기와 같은 방법:
    중-적외선 신호는 약 4,000 ㎝-1 내지 약 400 ㎝- 1 의 파수를 포함하고;
    참조 매체는 광섬유 케이블을 포함함.
  16. 제 14 항에 있어서, 생물학적 공정이 알코올로의 배치식 바이오매스 발효를 포함하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 하나 이상의 차 스펙트럼을 조합하여 하나 이상의 시간 의존형 스펙트럼을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 하기를 포함하는, 생물학적 공정의 측정 장치:
    중-적외선 분광기;
    분광기와 광학적으로 연결되고 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달에 적합화된 탐침; 및
    분광기와 광학적으로 연결된 참조 매체.
  19. 제 18 항에 있어서, 중-적외선 분광기가 약 4,000 ㎝-1 내지 약 400 ㎝- 1 의 파수를 포함하는 신호를 생성하는 장치.
  20. 제 18 항에 있어서, 참조 매체가 물, 공기, 발효 물질, 광섬유 케이블, 또는 조합을 포함하는 장치.
  21. 제 18 항에 있어서, 탐침이 감쇠 전반사 탐침을 포함하는 장치.
  22. 제 18 항에 있어서, 탐침이 다이아몬드를 포함하는 장치.
  23. 제 18 항에 있어서, 탐침이 생물학적 공정의 일부 이상과의 유체 전달에 있어서 내부 표면의 중-적외선 신호의 1 이상의 반사를 갖는 장치.
  24. 제 18 항에 있어서, 하기를 포함하는 중-적외선 분광기와 연결된 컴퓨터를 추가로 포함하는 장치:
    처리기;
    저장 장치;
    표시 장치;
    인쇄 장치; 및
    소프트웨어 프로그램.
  25. 제 18 항에 있어서, 탐침 표면의 일부 이상을 가로질러 플러쉬 유체를 흐르게 하기 위한 플러쉬 메카니즘에 적합화된 탐침 하우징을 추가로 포함하는 장치.
  26. 제 25 항에 있어서, 탐침 하우징이 탐침 표면의 일부 이상을 생물학적 공정에 노출시키는 제 1 위치와 탐침 표면의 일부 이상을 플러쉬 유체에 노출시키는 제 2 위치 사이에서 이동 가능한 격리 기구를 포함하는 장치.
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