KR20120048611A - 치료를 위한 엑소-s-메카밀아민 방법, 용도, 및 화합물 - Google Patents

치료를 위한 엑소-s-메카밀아민 방법, 용도, 및 화합물 Download PDF

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제프리 씨. 던바
제시카 비버
스티븐 엠. 톨러
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타가셉트 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 엑소-S-메카밀아민 및 의약 치료에서 엑소-S-메카밀아민의 용도에 관한 것이다.

Description

치료를 위한 엑소-S-메카밀아민 방법, 용도, 및 화합물{Exo-S-mecamylamine method, use, and compound for treatment}
관련 출원에 대한 교차-인용
본 출원은 각각 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2009년 7월 14일에 출원된 미국 임시출원 제61/225,435호 및 2010년 6월 28일에 출원된 미국 임시출원 제61/359,114호에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은 엑소-S-메카밀아민 및 엑소-S-메카밀아민의 의약 치료에서의 용도에 관한 것이다.
참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국특허 제7,101,916호는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된, 실질적으로 엑소-R-메카밀아민을 포함하지 않는, 엑소-S-메카밀아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 또한, 미국특허 제7,101,916호는 실질적으로 엑소-R-메카밀아민을 포함하지 않는, 엑소-S-메카밀아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것에 의한 의학적 상태의 치료를 개시한다. 상기 의학적 상태는 물질 중독(니코틴, 코카인, 알코올, 암페타민, 아편, 기타 정신자극제 및 이들의 조합을 포함함), 금연 보조(aiding smoking cessation), 금연과 연관된 체중증가 치료, 고혈압, 고혈압 발작(hypertensive crisis), 헤르페스(herpes) 타입 I 및 II, 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome) 및 기타 진전, 암(예를 들면, 소세포 폐암), 동맥경화성 프로필(atherogenic profile), 신경정신성 장애(예를 들면, 양극성 장애, 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 정신분열증, 발작 장애, 파킨슨병 및 주의력 결핍 과다행동 장애), 만성 피로 증후군, 크론씨병, 자율신경성 반사부전증(autonomic dysreflexia), 및 연축유도성 장 질환(spasmogenic intestinal disorder)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
주요 우울 장애(Major Depressive Disorder, MDD)를 포함한 우울증의 치료에 중점을 두면서, 국립 정신 건강 연구소(the National Institute of Mental Health, NIMH)는 약 1,480만명의 미국 성인이 MDD를 앓고 있는 것으로 추정한다. 2001년부터 2006년까지 NIMH에 의해 수행된 연구인 우울증을 완화시키기 위한 순차적 치료 대안(The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), 또는 STAR*D는 MDD를 위해 현재 이용가능한 치료법의 부적합성을 강조한다. 상기 연구의 참여자 중 약 63%는 시탈로프람 단독의 SSRI 요법에 의한 초기 치료 후 관해(remission)를 얻지 못했다. 촉진 요법(augmentation therapy)은 일차 치료(first-line treatment)에 의해 해소되지 않은 우울증의 증상의 치료에서 유용할 수 있다. Rush, et al., Acute and Longer - Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps : A STAR *D Report , American Journal of Psychiatry, November 2006; 163:1905-1917을 참조한다.
참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국출원공개 US 2008/0058345는 항우울증제와 조합되거나 또는 병용-투여를 통한 메카밀아민 또는 그의 염이 반응이 부분적 반응인지 또는 무반응인지 여부에 관계없이, 통상적인 치료에 완전히 반응하지 않는 주요 우울 장애를 앓는 개체의 치료를 위해 특히 유용하다는 것을 개시한다. 개시된 바와 같이, 주요 우울 장애와 같은, 기분 장애를 앓는 환자의 높은 비율은 그들의 증상의 부분적 완화만을 경험하거나, 또는 실제로 전혀 반응하지 않는다. 알려진 바와 같이, SSRI는 약 30%로 추정된 무반응(non-responsiveness)의 수준을 갖는다. 그러나, 통상적인 치료제에 대한 보조제로서 메카밀아민 또는 그의 염에 의한 치료가 그 차이(gap)를 감소시키는 것으로 사료된다.
통상적인 치료에 대해 부분적 반응자 또는 무반응자인 개체에서, 관해(remission) 또는 반응(response)으로의 치료를 포함한 증상 완화에 대한 특별한 중점을 둔, 주요 우울 장애를 포함한 우울증의 효과적 치료에 대한 요구가 존재한다.
본 발명의 일 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상을 경감시키는 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상의 치료를 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 제거하는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상을 제거하기 위한 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상을 제거하기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상으로부터 관해율 또는 반응율(remission or response rate)을 증가시키는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상으로부터 관해율 또는 반응율을 증가시키는 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상으로부터 관해율 또는 반응율을 증가시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 관해 또는 반응까지 치료하는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상을 관해 또는 반응까지 치료하기 위한 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증의 하나 이상의 증상을 관해 또는 반응까지 치료하기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
각 양태의 특정한 구체예에서, 상기 하나 이상의 증상은 하기 중 하나 이상과 연관되고: 인지(Cognition); 주의력(Attention); 기억력(Memory); 및 생각의 속도(Speed of thinking), 측정은 기준시점(baseline)으로부터 SGI(Subject Global Impression) (인지 척도) 변화에 의해 이루어진다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 상기 하나 이상의 증상은 HAM-D, SDS(Sheehan Disability Scale), 또는 SIS(Sheehan Irritability Scale) 중 하나 이상에 의해 측정된다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 우울증 개체에서 인지 기능을 개선시키는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증 개체에서 인지 기능을 개선시키는 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증 개체에서 인지 기능을 개선시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 개체에서 과민성(irritability)을 경감시키는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 과민성을 경감시키는 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 과민성을 경감시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 우울증 개체(depressed subject)에서 과민성을 경감시키는 방법을 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증 개체에서 과민성을 경감시키는 약제의 제조에서 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도를 포함한다. 유사하게, 또 다른 양태는 우울증 개체에서 과민성을 경감시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 포함한다.
각 양태의 특정한 구체예에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 하나 이상의 다른 치료제에 대해 부분적 반응자이거나 또는 무반응자인 환자에게 투여된다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 상기 하나 이상의 다른 치료제는 우울증을 치료하기 위해 사용되는 항우울증제(anti-depressant) 또는 항정신병제(anti-psychotic)였다. 특정한 구체예에서, 상기 항우울증제는 SSRI 또는 SNRI이다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여량은 1일 1 mg 또는 2 mg이다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 발생의 속도(rate of onset), 즉, 인지가능한 효과까지 소요되는 시간은 약 2주이다. 이와 관련하여, 이 기간은 효과의 발생에 대해 절대적인 것으로 해석되어서는 안 되며, 효과의 발생은 보다 빠를 수도 있고, 즉, 1주 또는 1일일 수 있다. 오히려, 각 양태의 특정한 구체예는 약물 투여 후 약 2주 또는 그 미만 내에 발현되는 효과를 포함한다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 8주 이상의 지속적 효과를 유지한다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 통상적인 치료보다 더 높은 치료 지수(therapeutic index)를 제공한다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 일차 치료(first-line therapy)보다 더 높은 치료 지수를 제공한다. 각 구체예의 특정한 양태에서, 개체는 인지 결핍(cognitive deficit), 주의력 결핍(attention deficit), 과민성, 불안, 장애(disability), 삶의 질 저하(decreased quality of life), 또는 기억력 결핍(memory deficit) 중 하나 이상을 특징으로 하는 우울증으로 진단된다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민; 및 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제를 포함하는 조합물(combination)을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 조합물은 각 활성 성분이 함께 또는 별개로, 순차적으로 또는 동시에, 및 상호 간에 시간적으로 근접하게 또는 떨어져서 투여되는 별개의 투여 제형일 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민; 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제; 및 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 발생을 지연시키거나, 관해율 또는 반응율을 증가시키거나, 또는 진행을 지연시키는 치료 요법(treatment regimen)에 관한 설명서를 포함하는 키트를 포함한다. 일 구체예에서, 그와 같은 키트는 또는 블리스터 팩(blister pack)과 같은 패키징을 포함할 수 있다. 대안적으로, 그와 같은 키트는 별개로 포장된 약물로서 각 성분의 개별적인 처방 및 투여를 가능하게 할 수 있으나, 치료 요법에 관한 설명서와 조합되는 경우, 이는 본 발명의 범위 내에 속하도록 의도된다. 이와 관련하여, 그와 같은 치료를 처방받은 환자의 기초 진단이 특정한 질병일 필요는 없다. 본 발명은 질병, 질환, 또는 상태에 관계없이, 인지 결핍, 주의력 결핍, 과민성, 불안, 장애, 삶의 질 저하, 또는 기억력 결핍 중 하나 이상의 대증적 치료(symptomatic treatment)를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명은 주요 우울 장애(major depressive disorder)에 관한 것이나, 본 발명은 이에 한정되어서는 안 된다.
본 발명의 또 다른 양태는 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민; 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 투여량 제형(unitary dosage form)일 수 있다. 각 양태의 특정한 구체예에서, 항우울증제는 SSRI 또는 SNRI이다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 하기의 용어 및 표현은 하기의 의미를 갖도록 의도된다. 특정한 용어나 표현이 구체적으로 정의되지 않는다는 것이 불명확성 또는 명료성의 결여와 상관되어서는 안 되고, 본 명세서에서 사용된 용어들은 그들의 통상적인 의미 내에서 사용된다. 본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우, 출원인은 독립적으로 상표명의 제품 및 상표명의 제품의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)을 포함하도록 의도한다.
HDRS(Hamilton Depression Rating Scale)로도 알려지거나, HAM-D 또는 HAMD로 약칭되는, 해밀톤 우울 평가 척도(Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD)는 임상의사가 환자의 주요 우울증의 중증도를 평가하기 위해 이용할 수 있는 다지선택 설문지(multiple choice questionnaire)이다 (Hamilton 1967). 설문지는 기분 저하(low mood), 불면증, 불안, 염려, 및 체중 감소와 같은 우울증에서 관찰되는 증상들의 중증도를 평가한다. 이 설문지는 현재 의학 연구에서 우울증을 평가하기 위해 가장 통상적으로 이용되는 척도들 중 하나이다. 의사가 환자를 면담하고 환자의 증상을 관찰하는 것에 의해 각 질문에 대한 가능한 반응택을 선한다. 각 질문은 중증도가 증가하는 복수 개의 가능한 반응들을 갖는다. 해밀톤의 최초의 척도(Hamilton's original scale)는 17개의 질문을 가졌으나, 이후에 다른 사람들이 상이한 갯수의 질문을 갖는 HRSD 척도를 개발했고, 가장 많은 갯수가 29이다(HRSD-29). 의사는 몽고메리-아스버그 우울 평가 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, BDI), 정 자가-평가 우울 척도(Zung Self-Rating Depression Scale), 웩슬러 우울 평가 척도(Wechsler Depression Rating Scale), 라스킨 우울 평가 척도(Raskin Depression Rating Scale), IDS(Inventory of Depressive Symptomatology), QIDS(Quick Inventory of Depressive Symptomatology), 및 기타 설문지 대신에 또는 이들과 함께 HRSD를 이용할 수 있다.
몽고메리-아스버그 우울 평가 척도(Montgomery-Aberg Depression Rating Scale, 약칭 MADRS)는 정신과 의사가 기분 장애 환자에서 우울증 에피소드(depressive episode)의 중증도를 측정하기 위해 이용할 수 있는 10-항목 진단 설문지(ten-item diagnostic questionnaire)이다 (Montgomery et al. 1979). 이 척도는 항우울증제 및 기타 형태의 치료제에 의해 유발되는 변화에 HAMD보다 더 민감한, HAMD(Hamilton Rating Scale for Depression)에 대한 보조로서 영국 및 스웨덴 연구자들에 의해 1979년에 설계되었다. 그러나, 두 척도의 점수 간에 높은 정도의 통계적 상관(statistical correlation)이 존재한다.
쉬한 장애 척도(Sheehan Disability Scale, SDS)는 범용적 설계 때문에, 정신의학 뿐 아니라, 다수의 기타 만성 질환에서 널리 이용된다. 이 척도는 기능의 손상을 측정한다. 이 척도는 4개의 점수를 생성한다: 작업 장애 점수(work disability score), 사회 생활 장애 점수(social life disability score), 가정 생활 장애 점수(family life disability score) 및 총점. 총점은 3개의 개별적인 점수(작업: 사회 생활: 가정 생활)의 합을 통해 생성된다. 최고 점수는 30이다.
30 항목 IDS(30 item Inventory of Depressive Symptomatology) (Rush et al. 1986, 1996) 및 16 항목 QIDS(Quick Inventory of Depressive Symptomatology) (Rush et al. 2003)는 우울 증상의 중증도를 평가하도록 설계된다. IDS 및 QIDS는 임상의사 버전 (IDS-C30 및 QIDS-C16) 및 자가-평가 버전 (IDS-SR30 및 QIDS-SR16)으로 이용가능하다. IDS 및 QIDS는 주요 우울증 에피소드를 평가하기 위해 정신질환의 미국 정신의학회 진단 및 통계 매뉴얼-제4판(the American Psychiatry Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - 4th edition)(DSM-IV) (APA 1994)에 의해 설정된 모든 기준 증상 도메인(all the criterion symptom domain)을 평가한다. 이 평가들은 주로 증상 중증도의 척도로서 이용되었으나, 우울증을 선별하기 위해 이용될 수 있다. 평가 전 7일의 기간이 증상 중증도를 평가하기 위한 통상적인 시간 프레임이다. QIDS-C30 및 QIDS-SR16은 비전형적(atypical) 증상, 우울한(melancholic) 증상 또는 주요 우울증 에피소드의 통상적으로 연관된 증상을 평가하는 항목 없이, 주요 우울증 에피소드의 특징을 규명하기 위해 이용되는 9개의 진단 증상 도메인만을 다룬다. QIDS의 16개의 항목 모두는 IDS 내에 포함된다. IDS-C30 및 IDS-SR16은 기준 증상(criterion symptom), 및 통상적으로 연관된 증상(예를 들면, 불안, 과민성) 및 우울 증상, 또는 비전형적 증상 특징과 관련된 항목을 포함한다. 두 버전은 모두 투약, 심리치료(psychotherapy), 또는 신체 치료(somatic treatment)에 의한 변화에 민감하므로, 연구 및 임상 목적 모두를 위해 유용하다. IDS 및 QIDS의 심리측정(psychometric) 특성은 모두 다양한 연구 표본에서 입증되었다. Rush AJ, Trivedi MH, Ibrahim HM, et al., The 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS), Clinician Rating (QIDS-C), and Self-Report (QIDS-SR): a psychometric evaluation in patients with chronic major depression. Biol Psychiatry.;54: 573-583 (2003)를 참조한다.
전반적 임상 인상(Clinical Global Impression) 평가 척도는 정신 질환 환자의 치료 연구에서 증상 중증도, 치료 반응 및 치료 효능의 통상적으로 이용되는 척도이다 (Guy, W., 1976). 전반적 임상 인상-중증도 척도(Clinical Global Impression-Severity scale, CGI-S)는 임상 의사가, 동일한 진단을 갖는 환자에 대한 임상의사의 과거 경험 대비, 평가 시점에 환자의 중증도를 평가할 것을 요구하는 7점 척도이다. 전체 임상적 경험을 고려하여, 환자는 평가 시점에 정신 질환의 중증도에 대해 평가된다.
전반적 임상 인상-개선 척도(Clinical Global Impression-Improvement scale, CGI-I)는 임상의사가 환자의 질환이 개입의 개시시 기준시점 상태(baseline state) 대비 얼마나 개선되었는지 또는 악화되었는지를 평가할 것을 요구하는 7점 척도이다. 전반적 임상 인상-효능 치료(Clinical Global Impression-Efficacy Index)는 치료의 치료 효과를 평가하는 4점x4점 평가 척도이다.
본 명세서에서 사용된 두문자어 SSRI는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor) 또는 세로토닌-특이적 재흡수 억제제, 즉, 우울증, 불안 장애, 및 일부 인격 장애의 치료에서 통상적으로 항우울증제로 이용되는 화합물의 종류를 의미한다. SSRI는 세로토닌 흡수 억제제의 서브클래스를 형성하고, 이는 기타 비-선택적 억제제도 포함한다. 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor) 및 선택적 세로토닌 재흡수 증강제(selective serotonin reuptake enhancer)도 세로토닌성 항우울증제(serotonergic antidepressant)이다. 통상적인 또는 일차(first-line) SSRI의 비-한정적 예는 시탈로프람 (CelexaTM, CipramilTM, CipramTM, DalsanTM, RecitalTM, EmocalTM, SepramTM, SeropramTM, CitoxTM); 다폭세틴(dapoxetine)(PriligyTM); 에스시탈로프람(escitalopram) (LexaproTM, CipralexTM, EsertiaTM); 플루옥세틴 (ProzacTM, FontexTM, SeromexTM, SeronilTM, SarafemTM, LadoseTM, FluctinTM (EUR), FluoxTM (NZ), DepressTM (UZB), LovanTM (AUS)); 플루복사민(fluvoxamine) (LuvoxTM, FevarinTM, FaverinTM, DumyroxTM, FavoxilTM, MovoxTM); 인달핀(indalpine) (UpsteneTM) (discontinued); 파록세틴 (PaxilTM, SeroxatTM, SereupinTM, AropaxTM, DeroxatTM, DivariusTM, RexetinTM, XetanorTM, ParoxatTM, LoxamineTM); 세르트랄린 (ZoloftTM, LustralTM, SerlainTM); 및 지멜리딘 (ZelmidTM, NormudTM) (discontinued)을 포함한다. SNRI의 비-한정적 예는 벤라팍신 (EffexorTM); 데스벤라팍신(Desvenlafaxine) (PristiqTM); 둘록세틴 (CymbaltaTM, YentreveTM); 밀나시프란(Milnacipran) (DalcipranTM, IxelTM, SavellaTM); 레보밀나시프란; 시부트라민 (MeridiaTM, ReductilTM); 비시파딘(Bicifadine) (DOV-220,075); 및 SEP-227162를 포함한다.
항정신병제가 이용될 수 있는 통상적인 상태는 정신분열증, 양극성 장애 및 망상 장애를 포함한다. 항정신병제는 또한 정신병적 우울증(psychotic depression)을 포함한, 우울증과 같은, 기타 광범위한 진단과 연관된 정신증에 대응하기 위해 이용될 수 있다. 또한, 이들은 항우울증제, 항-불안 약물, 기분 안정화제(mood stabilizer), 인지 강화제(cognitive enhancer), 항-충동제(anti-impulsive), 항-자살제(anti-suicidal) 및 최면(수면)제로 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 통상적인, 또는 일차 항정신병제는 할로페리돌 (HaldolTM, SerenaceTM) 및 드로페리돌 (DroleptanTM)을 포함한 부티로페논; 클로르프로마진 (ThorazineTM, LargactilTM), 데카노에이트 형태로도 입수가능한, 플루페나진 (ProlixinTM), 페르페나진 (TrilafonTM), 프로클로르페라진 (CompazineTM), 티오리다진 (MellarilTM), 트리플루오페라진 (StelazineTM), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진 (VesprinTM), 레보메프로마진 (NozinanTM), 프로메타진 (PhenerganTM), 및 피모지드 (OrapTM)를 포함한 페노티아진; 클로르프로틱센(chlorprothixene)(CloxanTM, TaractanTM, TruxalTM), 클로펜틱솔(clopenthixol) (SordinolTM), 플루펜틱솔 (DepixolTM, FluanxolTM), 티오틱센(thiothixene) (NavaneTM), 주클로펜틱솔 (CisordinolTM, ClopixolTM, AcuphaseTM)을 포함한 티옥산텐(thioxanthene); 클로자핀 (ClozarilTM), 올란자핀 (ZyprexaTM), 리스페리돈 (RisperdalTM), 퀘티아핀 (SeroquelTM), 지프라시돈 (GeodonTM), 아미술프리드 (SolianTM), 아세나핀 (SaphrisTM), 팔리페리돈 (InvegaTM), 일로페리돈 (FanaptTM), 조테핀 (NipoleptTM, LosizopilonTM, LodopinTM, SetousTM), 및 세르틴돌 (SerdolectTM, and SerlectTM in Mexico)을 포함하는, 비전형적 항정신병제(atypical antipsychotics)로도 지칭되는 2세대 항정신병제(second generation antipsychotics); 아리피프라졸 (AbilifyTM), 비페프루녹스(bifeprunox), 칸나비디올(cannabidiol), 테트라베나진을 포함한, 3세대 항정신병제, 및 LY2140023을 포함한, 대사형 글루타메이트 수용체 2 효능제(metabotropic glutamate receptor 2 agonist)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메카밀아민 (N,2,3,3-테트라메틸비시클로[2.1.1]헵탄-2-아민 히드로클로라이드, 826-39-1)은 임상적으로 유의성 있는 혈압저하 작용을 갖는 신경절 차단제(ganglionic blocker)로서, Merck & Co.에 의해 개발되고 규명되었다(Stone et al., J Med Pharm Chem 5(4):665-90, 1962). 선호하는 명명 규칙(naming convention)에 따라, 메카밀아민의 화학명은 또한 N,2,3,3-테트라메틸노르보르난-2-아민일 수 있다. 화학명을 생성하기 위한 특정한 명명 규칙의 이용이 본 발명의 범위에 영향을 미쳐서는 안 된다.
본 명세서에서 달리 명시되지 않으면, "메카밀아민(mecamylamine)"은 메카밀아민, 라세미 혼합물로서 그의 입체 이성질체를 의미하거나, 또는 정제된 별개의 거울상이성질체 중 하나, 그의 유사체(analog), 유기 염기, 및/또는 염일 수 있다. 메카밀아민은 메카밀아민의 제조 방법에 대한 교시를 위해 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국특허 제5,986,142호에 기재된 방법 및 공정에 따라 수득될 수 있다. 정제된 엑소-S-메카밀아민 및 엑소-R-메카밀아민은 또한 정제된 메카밀아민 거울상이성질체의 제조에 대한 교시를 위해 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 미국특허 제7,101,916호 및 상기 특허에서 인용된 참조문헌에서 검토된 방법에 따라 수득될 수 있다. 엑소-S-메카밀아민은 또한 S-메카밀아민, TC-5214, 또는 (S)-N,2,3,3-테트라메틸노르보르난-2-아민으로 지칭될 수 있고, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서의 기재의 경우, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 엑소-S-메카밀아민이 95 중량%보다 높은 비율이고, 엑소-S-메카밀아민은 5 중량% 미만인 경우를 포함한다. 보다 바람직하게는, 실질적으로 순수한 엑소-S-메카밀아민은 98 중량%보다 더 높은 비율이고, 엑소-R-메카밀아민은 2 중량% 미만이다. 보다 바람직하게는, 실질적으로 순수한 엑소-S-메카밀아민은 99 중량%보다 더 높은 비율이고, 엑소-R-메카밀아민은 1 중량% 미만이다. 훨씬 더 바람직하게는, 실질적으로 순수한 엑소-S-메카밀아민은 99.5 중량%보다 더 높은 비율이고, 엑소-R-메카밀아민은 0.5 중량% 미만이다. 가장 바람직하게는, 실질적으로 순수한 엑소-S-메카밀아민은 99.7 중량%보다 더 높은 비율이고, 엑소-R-메카밀아민은 0.3 중량% 미만이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 제제의 다른 성분들과 조화될 수 있고 약제학적 조성물의 피투여자에게 유해하지 않은 담체, 희석제, 부형제, 또는 본 발명의 화합물의 염 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 선택적으로 혼합된 본 발명의 화합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 환경적 조건에 대한 일정 수준의 안정성을 보여, 제조 및 상업화 목적을 위해 적합하게 한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "유효량(effective amount)", "치료량(therapeutic amount)", 및 "유효 투여량(effective dose)"은 원하는 약리적 또는 치료적 효과를 도출하여, 질환의 유효한 치료를 초래하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 질환의 치료는 질환의 발병 또는 진행, 및 질환과 연관된 증상의 발병 또는 진행을 지연시키거나 예방하는 것에 의해 발현될 수 있다. 질환의 치료는 또한 증상의 경감 또는 제거, 질환의 진행의 역전, 및 환자의 안녕(well being)에 대한 기타 기여에 의해 발현될 수 있다.
유효 투여량은 환자의 상태, 질환의 증상의 중증도, 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 유효 투여량으로 투여되기 위해, 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다; 특정한 구체예에서, 약 0.1 mg 내지 10 mg의 양으로 투여되고; 특정한 구체예에서, 약 1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 유효 투여량은 통상적으로 단일 투여량으로, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있는 1회 이상의 투여량으로 투여될 수 있는 양을 나타낸다. 투여량은 1일 1회 투여될 수 있거나, 또는 1일 2회(BID), 1일 3회(QD), 1일 4회(QID), 또는 그 이상의 횟수의 투여를 제공하기 위해 나누어질 수 있다. 미국특허 제7,101,916호에 개시된 바와 같이, 엑소-S-메카밀아민은 정맥내로, 근육내로, 경피로, 척수강내로, 경구로, 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의해 투여될 수 있다. 엑소-S-메카밀아민의 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이고, 투여 제형에 따라 엑소-S-메카밀아민은 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 유효 투여량은 1일 2회, 경구로, 유리 염기 균등물로서 약 1 mg, 약 2 mg, 또는 약 4 mg이다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 용매화물과 같은 그들의 조합을 포함한, 본 명세서에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태, 및 비용매화(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 그와 같은 형태를 포괄한다. 통상적으로, 그러나, 절대적은 아니게, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)" 내에 포괄된 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 클로라이드, 브로미드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산에 의한 염; 소디움 염 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 염기성 염(organic basic salt); 및 라이신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산에 의한 염을 포함한다. 상기 염은 일부 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다. 특정한 구체예에서, S-메카밀아민 히드로클로라이드가 선호되는 염 형태이다.
본 발명의 화합물을 벌크 활성 화합물(bulk active chemical)의 형태로 투여할 수 있으나, 화합물을 약제학적 조성물 또는 제제의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 투여되는 방식은 변할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 경구 투여를 위한 바람직한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 시럽, 용액, 및 현탁액을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 지연 방출형(time-release) 정제 및 캡슐 제제와 같은 변형된 방출 투여 제형(modified release dosage form)으로 제공될 수 있다.
경구 약제학적 조성물의 일 구체예는 약 0.6 mg S-메카밀아민 히드로클로라이드; 약 6.1 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 I; 약 102.5 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 II; 약 6.0 mg 히드록시프로필 셀룰로오스; 약 3.6 mg 크로스카르멜로오스 소디움; 약 0.6 mg 콜로이드성 이산화규소; 및 약 0.6 mg 마그네슘을 포함한다. 약제학적 조성물의 일 구체예는 약 1.2 mg S-메카밀아민 히드로클로라이드; 약 12.2 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 I; 약 95.8 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 II; 약 6.0 mg 히드록시프로필 셀룰로오스; 약 3.6 mg 크로스카르멜로오스 소디움; 약 0.6 mg 콜로이드성 이산화규소; 및 약 0.6 mg 마그네슘을 포함한다. 약제학적 조성물의 일 구체예는 약 2.4 mg S-메카밀아민 히드로클로라이드; 약 24.4 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 I; 약 82.4 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 II; 약 6.0 mg 히드록시프로필 셀룰로오스; 약 3.6 mg 크로스카르멜로오스 소디움; 약 0.6 mg 콜로이드성 이산화규소; 및 약 0.6 mg 마그네슘을 포함한다. 약제학적 조성물의 일 구체예는 약 4.9 mg S-메카밀아민 히드로클로라이드; 약 25.0 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 I; 약 79.3 mg 미정질 셀룰로오스, 등급 II; 약 6.0 mg 히드록시프로필 셀룰로오스; 약 3.6 mg 크로스카르멜로오스 소디움; 약 0.6 mg 콜로이드성 이산화규소; 및 약 0.6 mg 마그네슘을 포함한다. 제조의 일 구체예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 부형제의 혼합(blending) 및 체질(sieving)을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 주사를 통해, 즉, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 동맥내로, 척수강내로(intrathecally), 및 측뇌실내로(intracerebroventricularly) 투여될 수 있다. 정맥내 투여가 바람직한 주사 방법이다. 주사를 위한 적절한 담체는 당업자에게 잘 알려져 있고, 5% 덱스트로오스 용액, 염수, 및 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline)를 포함한다.
제제는 또한 기타 수단, 예를 들면, 직장 투여를 이용하여 투여될 수 있다. 좌약과 같은, 직장 투여를 위해 유용한 제제가 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해, 예를 들면, 에어로졸의 형태로 투여될 수 있고; 국소로, 예를 들면, 로션 형태로; 경피로, 예를 들면, 경피 패치를 이용하여(예를 들면, Novartis 및 Alza Corporation으로부터 구입가능한 기술을 이용하여), 분말 주사에 의해, 또는 구강(buccal) 흡수, 설하(sublingual) 흡수, 또는 비강내 흡수에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투여량 제형, 또는 복수 투여량 또는 서브유닛(subunit) 투여량으로 제제화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 불규칙적일 수 있거나, 또는 점진적, 연속, 일정한 또는 제어된 속도일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 항온 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 소, 또는 원숭이와 같은 포유동물에 투여될 수 있으나; 유리하게는 인간에게 투여된다. 또한, 약제학적 조성물이 투여되는 하루 중 시간 및 1일 투여 횟수는 변할 수 있다.
엑소-S-메카밀아민은 해당 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 유용한 다양한 다른 적절한 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 다른 치료 화합물과 조합된 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 NNR 리간드 (예를 들면, 바레니클린), NNR의 알로스테릭 조절제(allosteric modulator), 항산화제 (예를 들면, 자유 라디칼 제거제), 항박테리아제 (예를 들면, 페니실린 항생제), 항바이러스제 (예를 들면, 지도부딘 및 아시클로비르와 같은 뉴클레오시드 유사체), 항응고제 (예를 들면, 와파린), 항염증제 (예를 들면, NSAID), 해열제, 진통제, 마취제 (예를 들면, 수술시 사용되는 마취제), 아세틸콜린에스테라아제 억제제 (예를 들면, 도네페질 및 갈란타민), 항정신병제(antipsychotics) (예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀, 및 퀘티아핀), 면역-억제제 (예를 들면, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트), 신경보호제(neuroprotective agent), 스테로이드 (예를 들면, 스테로이드 호르몬), 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 프레드니손, 및 히드로코르티손), 비타민, 미네랄, 누트라슈티컬(nutraceutical), 항우울증제(예를 들면, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 벤라팍신, 및 둘록세틴), 항불안제(anxiolytics) (예를 들면, 알프라졸람 및 부스피론), 항경련제(anticonvulsant) (예를 들면, 페니토인 및 가바펜틴), 혈관확장제(vasodilator) (예를 들면, 프라조신 및 실레나필), 기분 안정화제(mood stabilizer) (예를 들면, 발프로에이트 및 아리피프라졸), 항암제 (예를 들면, 항-증식제), 항고혈압제 (예를 들면, 아테놀롤, 클로니딘, 암로디핀, 베라파밀, 및 올메사르탄), 완하제, 대변 연화제(stool softener), 이뇨제 (예를 들면, 푸로세미드), 항-진경제(anti-spasmotics) (예를 들면, 디시클로민), 항-운동 장애제(anti-dyskinetic agent), 및 항-궤양제 (예를 들면, 에스오메프라졸)와 조합되어 이용될 수 있다. 이와 같은 약제학적 활성제의 조합은 함께 투여되거나 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 작용제의 양 및 상대적 투여 시기는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합의 투여는 (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일(unitary) 약제학적 조성물; 또는 (2) 각각 상기 화합물 중 하나를 포함하는 별개의 약제학적 조성물로 동시 투여에 의해 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지가 그 후 투여되는 것인 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있다. 그와 같은 순차적 투여는 시간적으로 근접할 수 있거나, 또는 시간적으로 떨어질 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량, 및 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법, 또는 면역요법을 포함한, 하나 이상의 다른 치료법을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법을 포함한다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 기재된 구조들은 하나 이상의 동위원소 강화 원자(isotopically enriched atom)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 치환, 또는 13C- 또는 14C-강화 탄소에 의한 탄소 원자의 치환을 제외하고는 본 발명의 화합물의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들면, 중수소는 생물학적 활성 화합물의 약동학 및 대사를 연구하기 위해 널리 이용되고 있다. 중수소가 화학적 관점에서 수소와 유사하게 거동하나, 중수소-탄소 결합과 수소-탄소 결합 간에 결합 에너지 및 결합 길이의 유의성 있는 차이가 존재한다. 결과적으로, 생물학적 활성 화합물에서 수소의 중수소에 의한 치환은 동위원소-불포함 대응물 대비, 전반적으로 생화학적 효능 및 선택성은 유지하나, 유의성 있게 상이한 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출(absorption, distribution, metabolism, and/or excretion, ADME) 특성을 보이는 화합물을 초래한다. 따라서, 중수소 치환은 일부 생물학적 활성 화합물에 대해 개선된 약물 효능, 안전성, 및/또는 내약성(tolerability)을 가져올 수 있다.
도 1은 해밀톤 우울 평가 척도(HAMD≤7)에 의해 측정된 관해율 (HAM-D≤7) (ITT)을 나타낸다. 위약으로부터의 분리(separation from placebo)는 2주차에 관찰되었다.
도 2는 주관적으로 평가된 관해율 (QIDS-SR≤5) (ITT N=265)을 나타내고, QIDS-SR (≤5)에서의 관해율을 예시한다. 위약으로부터의 분리는 2주차에 관찰되었다.
도 3은 주관적으로 평가된 반응율 (QIDS-SR≥50%)(ITT N=265)을 도시하고 QIDS 상에서의 반응율을 예시한다(기준시점과 종말점 사이에 50% 감소). 분리는 1주차에 관찰되었다.
시탈로프람 단독에 의한 1차 치료에 적절하게 반응하지 않는 개체에서, 주요 우울 장애, 또는 MDD에 대한 부가(augmentation)(추가) 치료제로서 엑소-S-메카밀아민의 임상 시험 2b 상을 수행했다. 임상 시험의 주요 결과 척도, 우울증에 대한 해밀톤 평가 척도-17(Hamilton Rating Scale for Depression-17), 또는 HAM-D에서 기준시점으로부터 TC-5214와 위약 간의 평균 변화는 ITT(intent-to-treat) 기준으로 TC-5214에 대해 통계적으로 유의성 있게 우수했다(p<0.0001). 우울증, 과민성, 장애, 인지, 질병의 중증도, 및 전반적 개선(global improvement)을 포함한, 모든 임상시험의 이차 효능 척도(secondary efficacy measure)에 대한 결과도 ITT 기준으로 TC-5214에 대해 통계적으로 유의성 있게 우수했다.
MDD에 대한 부가 치료제로서 TC-5214의 임상 2b상은 인도의 20곳 및 미국의 3곳에서 수행된 2-단계 시험(two-phase trial)이었다. 제1 단계에서, MDD를 가진 579명의 개체들은 8주 동안, 시탈로프람 히드로브로미드에 의한 1차 치료를 받았고, 최초 4주 동안 1일 20 mg, 이후 4주 동안 1일 40 mg을 투여받았다. 미국에서 Celexa®로 시판되는 MDD에 대한 허가받은 치료제인 시탈로프람은 선택적 세로토닌 흡수 억제제로 알려진 약물 종류에 속한다. 8주의 치료 종료시, MADRS 점수가 50 퍼센트 미만으로 개선되고 CGI-SI 점수가 4 이상인 개체들은 부분적 반응자 또는 무반응자(partial or non responder)로 간주하고, 시험의 이중 맹검 제2 단계로 무작위로 진행시켰다.
이중 맹검 제2 단계에서, 개체들은 그들의 시탈로프람 치료를 지속하고 또한 추가적인 8주 동안 추가(add-on) TC-5214 또는 추가 위약을 투여받았다. TC-5214의 1일 투여량은 초기에는 2 mg이었고, 내약성 및 치료 반응에 근거하여 4 mg까지 및 8 mg까지 검사자의 재량에 따라 증가시킬 수 있었다.
상기 시험의 주요 결과 척도는 16주차에 HAM-D에 의해 측정된 이중 맹검 기준시점 대비 TC-5214와 위약 간의 평균 변화였다. ITT 데이터세트는 제2 단계에서 265명의 개체를 포함했다.
보다 상세하게, 다기관 연구 이중 맹검, 랜덤화, 위약-대조, 병행군(multi-center double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group), 시탈로프람에 대한 부적합한 반응자인 주요 우울 장애(MDD)를 가진 개체에서 부가 치료제로서 TC-5214의 유연한 투여량 적정 연구(flexible dose titration study)를 미국 및 인도에 있는 기관에서 수행했다. 이 연구는 스크리닝 시기, 기준시점/약효세척 시기(baseline/washout period), 개방표지기(open-label phase), 및 후속 방문(follow-up visit)으로 이루어졌다. 이 연구에 대한 개체의 참여는 최대 16주의 치료 동안 지속될 수 있었다. 다른 항우울증제에 대한 최대 28일의 약효세척 시기 후에, MDD 및 >/= 28의 MADRS 총점 및 >/= 4의 CGI-S(Clinical Global Impression-Severity) 점수를 갖는 개체를 1일 차에 이 연구의 개방표지 시칼로프람-단독 단계(open-label citalopram-only phase)에 등록시켰다. 이 단계는 8주 동안 지속되었고, 시탈로프람(CIT) 투여량은 20 mg의 1일 1회 투여량(1일차부터 4주차까지)에서 40 mg(4주차부터 8주차까지)으로 증가시켰다. 총 579명이 개방표지 시탈로프람 단계에 참여했다. 8주 차에, 40 mg CIT를 내약하나, MADRS 점수는 기준시점 대비 50% 미만으로 감소되었으나, 17 이상이고, CGI-S≥4인 개체들은 부적합한 반응자로 간주했다. 이 개체들(n = 270)을 지속적인 CIT에 대한 추가 치료제(add-on therapy)로서 위약 또는 TC-5214-23을 투여하기 위해 이중 맹검 방식으로 랜덤화시켰다. 이 연구의 이중-맹검 단계도 8주 동안 지속되었다(8주차부터 16주차까지). 연구 약물인 TC-5214-23 또는 위약은 1일 2 mg(1 mg씩 1일 2회 [BID] 투여), 투여하고 지속적인 CIT에 부가했다(40 mg PO qd). 2주의 처리 후에, TC-5214의 투여량을 4 mg (2 mg BID)까지 증가시키거나 또는 변화시키지 않고 유지시킬 수 있었고, 투여량의 상향 조정(up-titration)은 우수한 내약성 및 부적합한 치료 반응에 근거했다. 추가적인 2주 후에, 우수한 내약성 및 부적합한 치료 반응에 근거하여, 검사자가 적절한 것으로 판단하는 경우, TC-5214의 투여량을 다시 8 mg(4 mg BID)까지 증가시킬 수 있었다. 이 연구의 이중-맹검 단계 동안 어느 때나, 허용가능하지 않은 부작용(adverse effect, AE) 발생 후, 위약 또는 TC-5214-23을 이전 투여량 수준까지 감소시킬 수 있었다. 2 mg을 내약하지 못한 개체는 이 연구에서 제외시켰다. 이 연구의 이중-맹검 단계(16주차)를 완료한 개체들은 시험 투약의 마지막 투여의 2 내지 3주 후 후속 방문을 했다. 이 후속 방문에서, 재발의 징후 또는 증상을 평가했다. 개체가 어떤 이유 때문이든, 8주차와 16주차 사이에 연구로부터 미리 제외된 경우, 검사자는 개체가 이중-맹검 추가 치료 단계의 종료에 도달했다는 것을 가정하여, 프로토콜에 따라 모든 평가를 수행하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 이 평가들은 가능한 한 빨리, 및 중단 후 2주 내에 수행해야 했다. 효능 결과 척도에서 8주차와 16주차 LOCF 간의 평균 차이는 모든 일차 (HAMD-17 총점; P < 0.0001) 및 이차 종말점(MADRS 총점; QIDS-SR(Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Reported); CGI-S(Clinical Global Impression-Severity of Illness); CGI-GI(CGI-Global Improvement); SIS(Sheehan Irritability Scale) 점수; SDS(Sheehan Disability Scale) 점수; 및 3개의 SGI-Cog 서브스케일[Memory, Attention, and Speed of Thinking] 점수 포함, SGI-Cog(Subject Global Impression-Cognition) 척도 총점: 모든 P < 0.0001)에 대해 통계적으로 유의성 있게, TC-5214-23이 우수했다. 연령, 성별, 장소, 또는 흡연 상태의 함수로서 결과에 유의성 있는 차이는 없었다. 표 1 및 2는 ITT 집단에 대한 일차 및 이차 효능 종말점 결과(efficacy endpoint result)를 열거한다.
표 1: 일차 및 이차 효능 종말점 결과
파라미터 위약 + CIT
조정 평균 ( SE )
(N = 132)
TC -5214 + CIT
조정 평균 ( SE )
(N = 133)
차이
(95% 신뢰구간)
P-값
HAMD -17 -7.75 (0.62) -13.75 (0.62) -6.0
(-7.72, -4.27)
<0.0001
MADRS -9.82 (0.88) -17.26 (0.88) -7.45
(-9.88, -5.01)
<0.0001
QIDS - SR -4.31 (0.42) -8.07 (0.41) -3.76
(-4.91, -2.61)
<0.0001
CGI - SI - 0.92 (0.10) -1.79 (0.10) -0.87
(-1.13, -0.60)
<0.0001
CGI - GI 2.70 (0.09) 1.91 (0.09) -0.79
(-1.04, 0.54)
<0.0001
SDS -4.69 (0.53) -9.18 (0.53) -4.49
(-5.96, -3.01)
<0.0001
SIS -9.66 (1.12) -18.21 (1.12) -8.54
(-11.65, -5.44)
<0.0001
SGI - Cognition 8.66 (0.27) 6.52 (0.27) -2.15
(-2.89, -1.14)
<0.0001
SGI - Attention 2.85 (0.09) 2.13 (0.09) -0.72
(-0.96, 0.47)
<0.0001
SGI - Memory 2.90 (0.09) 2.23 (0.09) -0.67
(-0.93, -0.42)
<0.0001
SGI - Speed 2.92 (0.09) 2.16 (0.09) -0.76
(-1.02, -0.50)
<0.0001
표 2: 효능 결과 ( ITT N=265)
파라미터 조정 평균 (SE)
PBO
(n=132)
조정 평균 (SE)
TC-5214
(n=133
차이
(신뢰 구간)
P-값
SDS -4.69 (0.53) -9.18 (0.53) -4.49
(-5.96, -3.01)
<0.0001
SIS -9.66 (1.12) -18.21 (1.12) -8.54
(-11.65, -5.44)
<0.0001
SGI-Cognition 8.66 (0.27) 6.52 (0.27) -2.15
(-2.89, -1.41)
<0.0001
SGI-Attention 2.85 (0.09) 2.13 (0.09) -0.72
(-0.96, -0.47)
<0.0001
SGI-Memory 2.90 (0.09) 2.23 (0.09) -0.67
(-0.93, -0.42)
<0.0001
SGI-Speed 2.92 (0.09) 2.16 (0.09) -0.76
(-1.02, -0.50)
<0.0001
전술된 결과는 GLM에 근거하며, 기준시점 점수(baseline score)를 공변량(covariate)으로 함. 그 이외의 다른 공변량은 이용되지 않음.
SDS = 쉬한 장애 척도(Sheehan Disability Scale)
SIS = 쉬한 과민성 척도(Sheehan Irritability Scale). 이 척도는 기준시점과 종말점에 측정함. 변화를 계산함.
SGI-Cognition(인지). 이 척도는 하기 3개의 항목의 합임. 종말점에 평가하고 환자는 기준시점 대비 변화로 평가함. SGI = Subject Global Impression
SGI Attention(주의력). 주의력/집중의 주관적인 변화를 측정함.
SGI Memory(기억력). 기억력 및 학습의 주관적인 변화를 측정함.
SGI Speed(속도). 주관적인 사고/생각의 속도를 측정함.
도 1에 도시된 바와 같이, 해밀톤 우울 평가 척도에 의해 관해율을 측정했고, HAMD≤7의 점수가 제시되었다. 위약으로부터의 분리, 즉, 작용의 발생을, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 2주차에 또는 2주차 전에 우울증의 하나 이상의 증상으로부터의 관해율 또는 반응율에 대해 관찰했다.
도 2는 주관적으로 평가된 관해율(QIDS-SR≤5)(ITT N=265)을 나타내고 QIDS-SR (≤5)에 대한 관해율을 예시한다. 위약으로부터의 분리, 즉, 엑소-S-카밀아민의 효과는 2주차에 또는 그 전에 관해 또는 반응의 제공으로 관찰되었다.
도 3은 주관적으로 평가된 반응율(QIDS-SR≥50%)(ITT N=265)을 나타내고, QIDS에 대한 반응율을 보여준다(기준시점과 종말점 간의 50% 감소). 위약으로부터의 분리, 즉, 엑소-S-메카밀아민의 효과가 나타나는 것은 1주차 또는 그 전에 관해 또는 반응의 제공으로 관찰되었다.
효능 종말점에 대하여, 하기의 표들은 달리 구체적으로 명시되지 않으면, ITT (Intent-to-Treat) 및 PP (Per Protocol) 집단에서 사용된 효능을 제시한다. 주요 추론(primary inference)은 ITT 집단을 이용한 16주차 방문에 근거했다. 기준시점으로부터의 변화는 개별적인 처리에 의한 값(on-treatment value)으로부터 기준시점 값을 차감하는 것에 의해 수득했다. 16주차로부터의 변화는 개별적인 후속 방문(18/19주차) 값으로부터 16주차 값을 차감하는 것에 의해 수득했다. 기준시점값이나, 16주차 값, 또는 처리에 의한 값 또는 후속 값이 결실된 경우, 기준시점 또는 16주차로부터의 변화도 결실된 것으로 설정했다. 결실 데이터를 설명하기 위해, ITT 및 PP 집단에 대해 LOCF(last observation carry forward) 방법을 이용했다. 따라서, 조기 중단(premature discontinuation)시 관찰을 포함한, 개체에 대한 마지막으로 입수가능한 치료시 관찰을 이후의 결실 데이터 포인트를 추정하기 위해 이용했다. 효능의 경우, 기준시점 데이터를 이중-맹검 추가 단계의 8주 차에 전자적 케이스 보고서 형식 페이지로 수집했다.
표 3은 ITT 및 PP 집단에 대해, 8주차, 16주차, 및 18주차에, HAMD-17에 대한 관찰된 점수의 요약을 제시한다.
HAMD-17 총점
ITT 집단 처리 N 평균 표준편차 표준오차 중앙값 최소값 최대값
이중 맹검 8주차 (기준시점) 위약 132 23.7 4.68 0.41 24.0 12 34
TC-5214 133 23.5 5.19 0.45 24.0 11 37
이중 맹검 16주차 LOCF 위약 132 15.9 8.14 0.71 15.0 0 35
TC-5214 133 9.8 6.68 0.58 8.0 0 31
이중 맹검 18주차 LOCF (후속) 위약 132 14.7 7.84 0.68 14.5 2 34
TC-5214 133 9.4 6.58 0.57 8.0 0 29
PP 집단
이중 맹검 8주차 (기준시점)
위약 112 23.8 4.70 0.44 25.0 12 34
TC-5214 113 23.7 5.20 0.49 24.0 11 37
이중 맹검 16주차 LOCF 위약 112 15.2 8.06 0.76 14.0 0 33
TC-5214 113 9.1 6.44 0.61 8.0 0 31
이중 맹검 18주차 LOCF (후속) 위약 112 14.0 7.72 0.73 13.5 2 29
TC-5214 113 8.6 6.24 0.59 7.0 0 29
표 4는 ITT 및 PP 집단에 대한 HAMD-174의 일차 효능 분석 결과를 제시한다.
ITT 집단 처리 조정 평균 조정 평균의 표준 오차 TC-5214와 위약 간의 평균 차이 평균 차이의 95% CI 하한 평균 차이의 95% CI 상한 P-값
이중 맹검 16주차 LOCF 위약 -7.75 0.62 6.00 4.27 7.72 <0.0001
TC-5214 -13.75 0.62
이중 맹검 18주차 LOCF (후속) 위약 -0.83 0.25 -0.13 -0.86 0.59 0.7191
TC-5214 -0.70 0.25
PP 집단
이중 맹검 16주차 LOCF 위약 -8.54 0.67 6.10 4.25 7.95 <0.0001
TC-5214 -14.64 0.66
이중 맹검 18주차 LOCF (후속)
위약 -0.83 0.29 -0.01
-0.84
0.83
0.9901
TC-5214 -0.83 0.29
정의: LOCF= Last Observation Carried Forward; CI= Confidence Interval
TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해, 위약 대비 HAMD-17 총점에서 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
이차 종말점의 분석은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 수행했다. 이차 종말점은 하기 표 5에 제시된다.
변수 종말점(endpoint)
QIDS-SR 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
HAMD 불안/신체화 인자 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
MADRS 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
MADRS 관해 비율 16주차에 ≤ 10 또는 ≤12의 MADRS 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율
MADRS 반응자 비율 16주차에 기준시점 대비 ≥ 50의 MADRS 감소로 정의된 반응자로 평가된 개체의 비율
HAMD-17 관해 비율 16주차에 ≤ 7 또는 ≤10의 HAMD-17 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율
HAMD-17 반응자 비율 16주차에 기준시점 대비 ≥ 50의 HAMD-17 감소로 정의된 반응자로 평가된 개체의 비율
QIDS 관해 비율 16주차에 ≤5의 QIDS 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율
QIDS 반응자 비율 16주차에 기준시점 대비 ≥ 50의 QIDS 감소로 정의된 반응자로 평가된 개체의 비율
CGI-SI 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
CGI-I 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
CGI 효능 지표 각 처리그룹에서 각 방문시 CGI Global Efficacy Index에 의한 치료 효과가 부작용보다 큰 개체의 비율
SDS 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
SIS 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화
SGI-Cog SGI-Cog에 대한 16주차 결과
QIDS-SR의 경우, 표 6에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해, 위약군 대비 QIDS-SR 점수에서 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다. TC-5214 군은 또한 PP 집단에서 18주차에 위약군 대비 QIDS-SR 점수의 통계적으로 유의성 있는 감소를 보였다.
Figure pct00001
HAMD 불안/신체화(Somatization)의 경우, 표 7에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해, 위약군 대비 HAMD 불안/신체화 서브스케일 점수의 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
Figure pct00002
MADRS의 경우, 표 8에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해, 위약군 대비 MADRS 총점에서 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
Figure pct00003
MADRS 관해 비율(MADRS Proportion of Remission)의 경우, 일차 종말점은 16주차에 ≤ 10의 MADRS 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율이었다. 이차 종말점은 16주차에 ≤의 MADRS 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율이었다. Fisher's Exact Test를 이용하여 두 개의 처리군 간 관해 태인 개체의 비율을 비교하였다. 표 9 및 10은 각각 각 그룹에 대한 이차 효능 분석을 보여준다.
Figure pct00004
Figure pct00005
표 9 및 표 10에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해, 위약군 대비 ≤ 10 또는 ≤ 12의 MADRS로 평가된 관해 기준(remission criteria)을 준수하는 개체의 비율이 더 높았다. 모든 차이는 통계적으로 유의성이 있었고 (P<0.0001) MADRS 관해율에 대해, TC-5214은 위약보다 탁월하다는 것을 입증했다.
MADRS 반응자의 비율(MADRS Proportion of Responders)의 경우, 종말점은 기준시점 대비 ≥50%의 MADRS 감소로 정의된 반응자의 비율이었다. Fisher's Exact Test를 이용하여 2개의 처리군 간에 반응자의 비율을 비교했다.
Figure pct00006
표 11에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 기준시점 대비 ≥ 50%의 MARS 감소로 평가된 반응자의 비율이 위약군보다 더 높았다. 모든 차이는 통계적으로 유의성이 있었고 (P<0.0001) MADRS 반응율에 대해, TC-5214은 위약보다 탁월하다는 것을 입증했다.
HAMD-17 관해 비율에 대해, 제1 종말점은 16주차에 ≤7의 HAMD-17 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율이었다. 제2 종말점은 16주차에 ≤10의 HAMD-17 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율이었다. Fisher's Exact Test를 이용하여 각각의 이중-맹검 방문에서 두 개의 처리군 간에 관해 상태인 개체의 비율을 비교하였다.
표 12 HAMD-17 관해 (점수 ≤7)
Figure pct00007
Figure pct00008
표 13 HAMD-17 관해 (점수 ≤10)
Figure pct00009
Figure pct00010
거의 모든 평가 주에, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 HAMD-17에 의해 평가된 경우, 위약군 대비 경감 상태에 있는 개체의 보다 높은 비율을 보였다. (두 집단 모두에 대해) 10주차(점수 ≤10), 12주차, 14주차, 16주차, 및 18주차의 관찰은 통계적으로 유의성 있는 차이를 보였으며, TC-5214가 위약보다 탁월하다는 것을 입증했다.
HAMD-17 반응자의 비율의 경우, 종말점은 기준시점 대비 ≥50%의 HAMD-17 감소로 정의된 반응자로 평가된 개체의 비율이었다. Fisher's Exact Test를 이용하여 각각의 이중-맹검 방문에 대해 2개의 처리군 간에 반응자의 비율을 비교했다.
Figure pct00011
Figure pct00012
거의 모든 평가 주에, TC-5214 군은 ITT 집단 (표 14)및 PP 집단(표 15) 모두에 대해 기준시점 대비 ≥50%의 HAMD 감소에 의해 평가된 경우, 위약군 대비 반응자의 보다 높은 비율을 보였다. 반응자 비율의 통계적으로 유의성 있는 차이가 ITT 집단 및 PP 집단에 대해 10주차, 12주차, 14주차, 16주차, 및 18주차에 관찰되었다. 이 결과는 TC-5214가 각각의 통계적으로 유의성 있는 비교에서 위약보다 탁월하다는 것을 입증한다.
QIDS 관해의 비율의 경우, 종말점은 ≤5의 QIDS 점수에 의해 정의된 관해 상태에 있는 것으로 평가된 개체의 비율이었다. 표 16은 ITT 집단에 대한 QIDS 관해를 제공하고, 표 17은 PP 집단에 대한 QIDS 관해를 제공한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
거의 모든 평가 주에, TC-5214 군은 ITT 집단 및 PP 집단 모두에 대해 ≤5의 QIDS 점수에 의해 평가된 경우, 위약군 대비 관해 있는 개체(subejct with remission)의 보다 높은 비율을 보였다. TC-5214군과 위약군 간에 관해 비율의 통계적으로 유의성 있는 차이가 ITT 집단 및 PP 집단에 대해 14주차, 16주차, 및 18주차에 관찰되었다. 이 결과는 TC-5214가 각각의 통계적으로 유의성 있는 비교에서 위약보다 탁월하다는 것을 입증한다.
QIDS 반응자의 비율의 경우, 종말점은 기준시점 대비 ≥ 50%의 QIDS 감소에 의해 정의된 반응자인 것으로 평가된 개체의 비율이었다. 표 18 및 19는 각각 ITT 및 PP 집단에 대한 결과를 제시한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
거의 모든 평가 주에, TC-5214 군은 ITT 집단 및 PP 집단 모두에 대해 기준시점 대비 ≥50%의 QIDS 감소에 의해 평가된 경우, 위약군 대비 반응자의 보다 높은 비율을 보였다. TC-5214군과 위약군 간에 반응자 비율의 통계적으로 유의성 있는 차이가 두 집단 모두에 대해 10주차, 14주차, 16주차, 및 18주차에 관찰되었다. 이 결과는 TC-5214가 각각의 통계적으로 유의성 있는 비교에서 위약보다 탁월하다는 것을 입증한다.
CGI-SI의 경우, 종말점은 8주차부터 16주차까지의 CGI-SI의 변화였다. CGI-SI의 기준시점(8주차)부터 16주차까지의 변화를 ANCOVA를 이용하여 분석했다. 표 20은 CGI-SI에 대한 이차 효능 분석 결과를 제시한다.
Figure pct00017
표 20에 표시된 바와 같이, ITT 및 PP 집단 모두에 대해 TC-5214군은 기준시점 대비 CGI-SI 점수의 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 가졌다.
CGI-I의 경우, 종말점은 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차 및 18주차까지의 CGI-I의 변화였다. ANCOVA를 이용하여 변화를 분석하였다. 또한, 모든 방문 주에 CGI-I를 평가하는 탐색적 분석(exploratory analysis)을 수행했다. 표 21은 CGI-I에 대한 이차 효능 분석 결과를 제시한다.
Figure pct00018
표 21에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 16주차 및 18주차에 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군에 비해 기준시점으로부터 CGI-I 점수의 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
SDS의 경우, 종말점은 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지 SDS의 변화였다. ANCOVA를 이용하여 변화를 분석하였다. 표 22는 이차 효능 분석 결과를 제시한다.
Figure pct00019
표 22에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군 대비 SDS 점수의 기준시점으로부터의 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다. SDS 개별 항목 (직장-학교(work-school); 사회 생활; 및 가정 생활 책임감(Life-Home Responsibilities))에 대해, TC-5214군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군 대비 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
SIS의 경우, 종말점은 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지 SIS의 변화였다. ANCOVA를 이용하여 변화를 분석하였다. 각 SIS 항목 점수도 ANCOVA를 이용하여 분석했다. 이차 효능 분석 결과가 표 23에 제시된다.
Figure pct00020
표 23에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군 대비 SIS 총점의 기준시점으로부터의 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다. 타인에 대한 분노(Anger with others); 자신에 대한 분노(Anger with self); 불안(Edginess); 좌절감(Frustration); 과민성(Irritability); 우울감(Moodiness); 및 성질(Temper)을 포함한 SIS 개별 항목들도 평가하고, 각각에 대한 표가 순서대로 본 명세서에 제시된다.
표 24. 타인에 대한 분노(Anger With Others)
Figure pct00021
Figure pct00022
표 25. 자신에 대한 분노
Figure pct00023
표 26. 불안 (Edginess)
Figure pct00024
표 27. 좌절감(Frustration)
Figure pct00025
표 28. 과민성 (Irritability)
Figure pct00026
표 29. 우울감(Moodiness)
Figure pct00027
표 30. 성질 (Temper)
Figure pct00028
각각의 SIS 개별 항목에 대해, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군 대비 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
SGI-Cog의 경우, 종말점은 SGI-Cog에 대한 16주차 결과였다. 16주차 SGI-Cog 종합 점수(composite score) 및 각각의 척도를 ANOVA를 이용하여 16주차에 분석하였다. 표 31은 SGI-Cog에 대한 이차 효능 분석 결과를 제시한다.
Figure pct00029
표 31에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 및 PP 집단 모두에 대해 위약군 대비 16주차에 통계적으로 유의성 있게 더 낮은 총 SGI-Cog 점수를 가졌다.
탐색적 분석은 각각의 개별적인 HAMD-17 인자 점수에 대해 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지 치료 그룹의 차이를 평가했다. 요약이 표 32에 제공된다.
Figure pct00030
표 32에 표시된 바와 같이, TC-5214 군은 자살(Suicide) 및 질병인식(Insight) 서브스케일을 제외하고는, ITT 집단에 대해 위약군 대비 각각의 HAMD-17 서브스케일 점수에서 기준시점 대비 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
탐색적 분석은 ITT 집단에 대해 8, 9, 10, 12, 14, 및 16주차에 HAMD-17 총점에서 처리군 간 차이를 평가했다. 그래프 표(graphic table) 33은 HAMD-17 원점수(raw score)에 대한 효과의 조기 발생(early onset)을 보여준다.
Figure pct00031
표시된 바와 같이, TC-5214 군은 10주차, 12주차, 14주차, 및 16주차에 위약군 대비 기준시점으로부터 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
탐색적 분석은 각각의 개별적인 MADRS 인자 점수(factor score)의 8주차(이중-맹검 기준시점)부터 16주차까지의 변화에 있어서 처리군 간의 차이를 평가했다. 요약이 표 34에 제시된다.
Figure pct00032
표시된 바와 같이, TC-5214 군은 ITT 집단에 대해 위약군 대비 각각의 MADRS 서브스케일 점수에서 기준시점 대비 통계적으로 유의성 있는 감소(개선)를 보였다.
관찰된 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정한 염 형태, 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용된 투여 제형의 종류 및 방식을 포함한, 특정 활성 화합물에 따라 다를 수 있고, 결과에 있어서 그와 같은 예상되는 변화 또는 차이가 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정한 구체예가 본 명세서에서 예시되고 상세하게 설명되나, 본 발명은 그에 한정되지 않는다. 전술된 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명의 한정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 자명할 것이고, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되도록 의도된다.
방법 및 절차에 대해 하기의 예시 프로토콜(Example Protocol)이 참조된다.
Figure pct00033
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Claims (59)

  1. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법.
  2. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 제거하는 방법.
  3. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상의 관해율 또는 반응율(response rate)을 증가시키는 방법.
  4. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 관해(remission) 또는 반응(response)까지 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 하기 중 하나 이상과 관련되고:
    a. 인지(cognition);
    b. 주의력;
    c. 기억력; 및
    d. 생각의 속도(speed of thinking),
    측정은 기준시점(baseline) 대비 SGI-인지 척도(Subject Global Impression-Cognition scale) 변화에 의해 이루어지는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 HAM-D, SDS(Sheehan Disability Scale), SIS(Sheehan Irritability Scale), MADRS, IDS, 또는 QIDS 중 하나 이상에 의해 측정되는 것인 방법.
  7. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 우울증 개체(depressed subject)에서 인지 기능을 개선시키는 방법.
  8. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 필요로 하는 개체에서 과민성(irritability)을 경감시키는 방법.
  9. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민을 투여하는 것에 의해 우울증 개체에서 과민성을 경감시키는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민이 하나 이상의 다른 치료제에 대해 부분적 반응자이거나 또는 무반응자인 개체에게 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 다른 치료제는 항우울증제 또는 항정신병제(antipsychotic)인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항우울증제는 SSRI 또는 SNRI인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여량은 1일 1 mg 또는 2 mg인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 발생 속도(rate of onset)는 약 2주인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 8주 이상의 지속 효과를 유지하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 통상적인 치료제 대비 보다 높은 치료 지수(therapeutic index)를 제공하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 일차 치료제(first-line therapy) 대비 보다 높은 치료 지수를 제공하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인지 결핍, 주의력 결핍, 과민성, 불안, 장애(disability), 삶의 질 저하, 또는 기억력 결핍 중 하나 이상을 특징으로 하는 우울증으로 진단되는 것인 방법.
  19. 하기를 포함하는 조합물(combination):
    a. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민; 및
    b. 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제.
  20. 하기를 포함하는 키트:
    a. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민;
    b. 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제; 및
    c. 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 발생을 지연시키거나, 관해율 또는 반응율을 증가시키거나, 또는 진행을 지연시키는 치료 요법(treatmemnt regimen)에 관한 설명서.
  21. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    a. 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민; 및
    b. 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제; 및
    c. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 항우울증제 또는 항정신병제는 SSRI 또는 SNRI인 것인 조합물, 키트, 또는 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 인지 결핍, 주의력 결핍, 과민성, 불안, 장애, 삶의 질 저하, 또는 기억력 결핍으로부터 선택되는 것인 키트.
  24. 우울증의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  25. 우울증의 하나 이상의 증상을 제거하기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  26. 우울증의 하나 이상의 증상으로부터의 관해율 또는 반응율을 증가시키기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  27. 우울증의 하나 이상의 증상을 관해 또는 반응까지 치료하기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 하기 중 하나 이상과 관련되고:
    a. 인지;
    b. 주의력;
    c. 기억력; 및
    d. 생각의 속도,
    측정은 기준시점 대비 개체의 SGI-Cog 척도(Subject Global Impression-Cognition scale)에 의해 이루어지는 것인 용도.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 HAM-D, SDS, SIS, MADRS, IDS, 또는 QIDS 중 하나 이상에 의해 측정되는 것인 용도.
  30. 우울증 개체에서 인지 기능을 향상시키기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  31. 과민성을 경감시키기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  32. 우울증 개체에서 과민성을 경감시키기 위한 약제의 제조에서, 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 용도.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민이 하나 이상의 다른 치료제에 대해 부분적 반응자이거나 또는 무반응자인 개체에게 투여되는 것인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 다른 치료제는 항우울증제 또는 항정신병제인 것인 용도.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항우울증제는 SSRI 또는 SNRI인 것인 용도.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여량은 1일 1 mg 또는 2 mg인 것인 용도.
  37. 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 발생 속도는 약 2주인 것인 용도.
  38. 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 8주 이상의 지속 효과를 유지하는 것인 용도.
  39. 제24항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 통상적인 치료제 대비 보다 높은 치료 지수를 제공하는 것인 용도.
  40. 제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 일차 치료제 대비 보다 높은 치료 지수를 제공하는 것인 용도.
  41. 제24항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인지 결핍, 주의력 결핍, 과민성, 불안, 장애, 삶의 질 저하, 또는 기억력 결핍 중 하나 이상을 특징으로 하는 우울증으로 진단되는 것인 용도.
  42. 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  43. 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 제거시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  44. 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상으로부터의 관해율 또는 반응율을 증가시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  45. 필요로 하는 개체에서 우울증의 하나 이상의 증상을 관해 또는 반응까지 치료하기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 하기 중 하나 이상과 관련되고:
    a. 인지;
    b. 주의력;
    c. 기억력; 및
    d. 생각의 속도,
    측정은 기준시점 대비 개체의 SGI-Cog 척도(Subject Global Impression-Cognition scale) 변화에 의해 이루어지는 것인 화합물.
  47. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 HAM-D, SDS, SIS, MADRS, IDS, 또는 QIDS 중 하나 이상에 의해 측정되는 것인 화합물.
  48. 우울증 개체에서 인지 기능을 개선시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  49. 개체에서 과민성을 경감시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  50. 우울증 개체에서 과민성을 경감시키기 위한 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민이 하나 이상의 다른 치료제에 대해 부분적 반응자이거나 또는 무반응자인 개체에게 투여되는 것인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 다른 치료제는 항우울증제 또는 항정신병제인 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 항우울증제는 SSRI 또는 SNRI인 것인 화합물.
  54. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여량은 1일 1 mg 또는 2 mg인 것인 화합물.
  55. 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 발생 속도는 약 2주인 것인 화합물.
  56. 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민은 8주 이상의 지속 효과를 유지하는 것인 화합물.
  57. 제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 통상적인 치료제 대비 보다 높은 치료 지수를 제공하는 것인 화합물.
  58. 제42항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑소-R-메카밀아민을 실질적으로 포함하지 않는 엑소-S-메카밀아민의 투여는 일차 치료제 대비 보다 높은 치료 지수를 제공하는 것인 화합물.
  59. 제42항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인지 결핍, 주의력 결핍, 과민성, 불안, 장애, 삶의 질 저하, 또는 기억력 결핍 중 하나 이상을 특징으로 하는 우울증으로 진단되는 것인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979698B1 (en) * 1997-08-11 2005-12-27 Targacept, Inc. Method of treating cognitive deficits in learning and memory
US5986142A (en) 1997-09-23 1999-11-16 Poli Industria Chimica Spa Process for preparing bicycloheptanamine compounds
WO2000035279A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 University Of South Florida Exo-s-mecamylamine formulation and use in treatment
US6734215B2 (en) 1998-12-16 2004-05-11 University Of South Florida Exo-S-mecamylamine formulation and use in treatment
US20080058345A1 (en) 2004-01-06 2008-03-06 Tony George Combination Therapy with Mecamylamine for the Treatment of Mood Disorders
WO2008038155A2 (en) * 2006-07-25 2008-04-03 Intelgenx Corp. Controlled-release pharmaceutical tablets

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