KR20120048593A - 시클릭 트리아조 소듐 채널 블로커 - Google Patents
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Abstract
본발명은 소듐 채널 봉쇄 특성을 갖는 트리아진 화합물, 및 관련 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본화합물 또는 그의 염은 일반식 (I)의 화합물:
식 중
R1은 수소 또는 치환기 그룹;
R2은 아미노 또는 치환기 그룹;
R1은 수소일 때 N*은 아미노, 또는 R1은 치환기 그룹일 때 N*은 =NH;
R3 및 R4은 모두 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 알킬 기이고 같거나 다를 수 있고;
R5은 수소, 알킬 또는 시클릭 아릴 기, 단: R3 및 R4은 모두 알킬일 때 이들은 결합되어 시클로알킬 기를 형성하고, R5은 방향족 또는 시클릭 지방족 기;이고 R3 및 R4은 모두 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기일 때, R5은 수소, 알킬 기 또는 방향족 기임;을 가진다.
본화합물 또는 그의 염은 일반식 (I)의 화합물:
식 중
R1은 수소 또는 치환기 그룹;
R2은 아미노 또는 치환기 그룹;
R1은 수소일 때 N*은 아미노, 또는 R1은 치환기 그룹일 때 N*은 =NH;
R3 및 R4은 모두 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 알킬 기이고 같거나 다를 수 있고;
R5은 수소, 알킬 또는 시클릭 아릴 기, 단: R3 및 R4은 모두 알킬일 때 이들은 결합되어 시클로알킬 기를 형성하고, R5은 방향족 또는 시클릭 지방족 기;이고 R3 및 R4은 모두 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기일 때, R5은 수소, 알킬 기 또는 방향족 기임;을 가진다.
Description
본발명은 소듐 채널 봉쇄 특성을 갖는 트리아진 화합물, 및 관련 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제 4,649,139호는 일반식 (A)의 화합물을 개시한다:
식 중 R1은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 C3 -10 시클로알킬, 이들은 모두 임의로 치환됨, 및 R2 내지 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 (모두는 임의로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록시 및 아릴에 의해 치환됨), 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 및 알킬티오 기로부터 선택되고, 또는 어느 인접한 두 개의 R2 내지 R6는 서로 결합하여 (-CH=CH-CH=CH-) 기를 형성함. 이들 화합물은 심장 질환의 치료에 유효하고, 특히 부정맥의 치료에 유효하다고 개시되어 있다.
본출원인의 이전 특허 출원인 WO2008/007149는 일반식 (B)의 화합물의 용도를 개시한다:
식 중 R1은 수소 (및 =NH은 NH2), 또는 카복사미도, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C1-3 알킬-아릴, C1 -3 알킬-헤테로시클릴, 또는 C3 -10 시클로알킬, 이들은 모두 임의로 히드록시, 할로겐, 카복사미도, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 치환됨; 및 R2 내지 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 (모두 임의로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 히드록시 및 아릴에 의해 치환됨), 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 및 알킬티오 기로부터 선택됨;
(a) 포유동물에서의 질환, 특히 사람에서의 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 장애, 정신분열증 및 3차 자율신경성 두통의 치료를 위한 전압-의존성 소듐 채널 블로커로서의 용도; 및
(b) 포유동물에서의 질환, 특히 사람에서의 특히 포유동물 암에 대한 항엽산제, 및 플라스모듐 비박스 및 플라스모듐 팔시파룸 말라리아에 대한 항말라리아제로서의 용도.
본발명에 따르면 일반식 (I)의 화합물이 제공된다:
식 중
R1은 수소 또는 치환기 그룹;
R2은 아미노 또는 치환기 그룹;
R1은 수소일 때 N*은 아미노, 또는 R1은 치환기 그룹일 때 N*은 =NH;
R3 및 R4은 모두 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 알킬 기;이고
R5은 수소, 알킬 또는 시클릭 아릴 기, 단: R3 및 R4은 모두 알킬일 때 이들은 결합되어 시클로알킬 기를 형성하고, R5은 방향족 또는 시클릭 지방족 기;이고 R3 및 R4은 모두 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기일 때, R5은 수소, 알킬 기 또는 방향족 기임.
바람직하게는 R3 및 R4은 방향족 카보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이고, R5은 수소이다.
적절하게는 R3 및 R4은 모두 알킬이고 결합되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 형성한다.
적절하게는 R3, R4 또는 R5은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고, 임의로, 예를 들면, 할로겐 또는 알콕시 기에 의해 치환된다.
임의로, R1은 카복사미도, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C1 -3 알킬-아릴, C1 -3 알킬-헤테로시클릴, 또는 C3 -10 시클로알킬이고, 이들은 모두 임의로 히드록시, 할로겐, 카복사미도, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 치환된다.
적절하게는 R1은 비치환된 C1 -6 알킬 기, 전형적으로 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸이고, 히드록시 또는 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 할로겐에 의해 임의로 치환된다.
택일적으로, R1은 C1 -10 할로-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸이고, 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된다. 바람직한 치환은 디-또는 트리-할로 (특히 클로로 및/또는 플루오로)이다.
택일적으로 R1은 알릴과 같은 비치환된 C2 -6 알케닐 기; 시클로헥실과 같은 C3 -10 시클로알킬 기; 벤질과 같은 C1 -3 알킬아릴 기이고; 하나 이상의 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 기, 예를 들면 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된다.
택일적으로, R1은 임의로 N-치환된, 피페리딘-메틸과 같은 C1 -3 알킬-헤테로시클릴 기, 또는 티에닐-메틸, 또는 푸릴-메틸이다.
전형적으로, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 페닐과 같은 카보시클릭 링 시스템이다. 할로겐 (클로로, 플루오로, 브로모) 및 알콕시, 예를 들면 메톡시와 같은 R3, R4 및 R5의 임의의 치환기가 존재할 수 있다.
일반식 (I) 화합물의 그룹에서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 헤테로시클릭 링 시스템, 예를 들면 하나 이상의 산소 또는 황 또는 질소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 특히 방향족 헤테로시클릭 링 시스템이다. 바람직한 구체예에서 R3=R4이다.
적절하게는 헤테로시클릭 기는 (i) 티에닐 및 벤조티에닐 기로부터 선택되는 황-함유 헤테로사이클; (ii) 푸릴, 페닐푸릴 및 벤조피라닐로부터 선택되는 산소-함유 헤테로사이클; 또는 피리딜, 인돌릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로부터 선택되는 질소-함유 헤테로사이클이다. 유리하게는 상기한 바와 같은 구조에 대해 치환되며; 카보시클릭 A 링에 대해, 예를 들면 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해, 특히 1, 2 또는 3 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된다. 질소-함유 헤테로사이클은 임의로 메틸과 같은 알킬로 N-치환되거나, 페닐이 클로로와 같은 할로겐에 의해 임의로 치환된 페녹시 또는 페닐티오에 의해 치환된다.
본발명은 또한 상기 화합물의 염을 제공한다. 바람직한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 유기 및 무기 산 모두와 형성된 것을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 젖산, 피루브산, 아세트산, 말론산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠-설폰산, 글루타민산, 나프토산, 및 이세티온산 산으로부터 형성된 것을 포함한다. 에탄설포네이트, 말레이트, 만달레이트, 벤조에이트, 및 살리실레이트 염이 또한 적절하다.
본발명은 또한 어느 일반식 (I)의 화합물의 용매화물 또는 그의 염을 제공한다. 상기 화합물 또는 그의 염은 화합물의 제조에서 반응 용매 또는 결정화 용매 또는 그의 구성성분의 용매화물로서 얻어질 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 카이랄 중심을 가질 수 있고 라세메이트, 라세미 혼합물로서 및 각각의 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체 형태는 본발명 내에 포함된다. 또한 개별적인 이성질체로서이든지 또는 그의 혼합물로서이든지 일반식 (I)의 화합물의 모든 기하학적 이성질체는 본발명의 범위 내에 포함된다. 따라서 트랜스- 및 시스- 배열의 일반식 (I)의 화합물은 본발명에 포함되고; 토토머 형태 및 그의 혼합물, 및 다형 결정 형태이다.
특정의 일반식 (I)의 화합물은 상기한 미국 특허 제 4,649,139호에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있고, 그의 전체적 개시 내용은 본명세서에 원용되고 더욱 원용될 수 있다. 특정의 일반식 (I)의 화합물은 또한 EP 0 021 121 A에 개시된 방법에 의해 제조될 수도 있고, 그의 전체적 개시 내용은 본명세서에 원용되고 더욱 원용될 수 있다.
상기한 특정의 화합물의 제조방법은 본 명세서에서 이후에 설명된다. 본발명의 범위 내에서 관련된 화합물은 일반식 (I)의 범위 내에서 소망하는 치환기와 화합물의 부분을 도입하기 위해 적절한 출발 물질을 사용하여, 개시된 방법으로부터 명백하거나 또는 일상적인 변형법에 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 염은 상기 제조 방법에서 잔류 산의 존재에 의해 얻어질 수 있다. 택일적으로 염은 유리 염기로서의 일반식 (I)의 화합물을 적절한 용매 내에서 약제학적으로 허용가능한 산과 혼합하고, 용매를 제거하여 염을 회수하거나, 또는 용매로부터 염을 결정화함으로써 제조될 수 있다.
추가의 양상에서, 본발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 장애, 정신분열증 및 3차 자율신경성 두통과 같은 질환의 치료; 포유동물 암의 치료; 및 말라리아의 치료에 적절하다.
일반식 (I)의 화합물은 유효한 단위 투여 형태, 즉 인 비보에서 질환에 대해 충분히 유효한 양으로 본발명의 조성물 내에 존재한다.
본발명의 조성물 내에 존재하는 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 의약의 투여 목적에 통상적으로 사용되는 물질일 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 물질이고, 불활성이거나 또는 의학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화가능하다.
이들 약제학적 조성물은 경구로, 또는 비경구로, 예를 들면 좌제, 연고제, 크림제, 산제 또는 경피 패치제로서 투여될 수 있다. 그렇지만, 상기 조성물의 경구 투여 및 정맥내 주사가 바람직하다.
경구 투여용으로, 미세 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 계면활성제를 포함하고, 통기 하에, 물 내에 또는 시럽제 내에, 건조 상태로 캅셀제 내에 또는 사세(sachet) 내에, 또는 현탁화제가 포함될 수 있는 비수성 현탁제 내에, 또는 물 또는 시럽 내 현탁제 내에 제공될 수 있다. 필요한 경우, 향미제, 보존제, 현탁화제 또는 농후제를 포함할 수 있다. 건조 분말 또는 과립을 압축하여 정제를 형성하거나 또는 캅셀제 내에 포함시킬 수 있다.
주사용으로, 본화합물은 항산화제 또는 완충제를 포함할 수 있는 살균 수성 주사 용액 내에 제공될 수 있다.
유리 염기 또는 염 또는 그의 용매화물은 다른 첨가제 없이 순수한 형태로서도 투여될 수 있고, 이 경우 캅셀이나 사세가 바람직한 담체이다.
택일적으로 활성 화합물은 예를 들면 정제 등으로 압축되어 유효한 단위 투여형태로 순수한 형태로 제공된다.
포함될 수 있는 다른 화합물은 예를 들면, 의학적으로 불활성인 성분, 예를 들면, 정제 또는 캅셀제에 대해 락토스, 전분, 또는 칼슘 포스페이트와 같은 고체 및 액체 희석제; 연질 캅셀제에 대해 올리브유 또는 에틸 올레이트; 및 현탁제 또는 유제에 대해 물 또는 식물성 오일; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 콜로이달 클레이와 같은 겔화제; 트라가칸트 검 또는 소듐 알기네이트와 같은 농후제; 및 그러한 제형에서 담체로서 유용한 보습제, 보존제, 완충제 및 항산화제와 같은 기타 치료적으로 허용가능한 부수적 성분이다.
개별적 단위 내에 제공되는 제제의 정제 또는 기타 형태는 그러한 투여형태에서 일반식 I의 화합물의 유효한 양의 다수의 단위로서, 또는 예를 들면 5 mg 내지 500 mg, 통상 약 10 mg 내지 250 mg을 함유하는 단위로서 편리하게 포함할 수 있다.
본발명의 상기 약제학적 조성물은 일반식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 종래의 약제학적 부형제를 필요시 혼합할 수 있다. 적절한 처방의 예시가 상기한 미국 특허 제 4,649,139호에 주어져 있다.
본발명은 비독성이고 유효한 양의 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 조성물의 투여에 의한 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 감수성인 포유동물에서의 질환, 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 장애, 정신분열증 및 3차 자율신경성 두통과 같은 질환의 치료; 포유동물 암의 치료; 및 말라리아의 치료에 적합하다.
본발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 조성물, 또는 의약의 제조방법을 제공한다. 상기 의약은 특히 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 감수성인 포유동물에서의 질환, 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 장애, 정신분열증 및 3차 자율신경성 두통과 같은 질환의 치료; 포유동물 암의 치료; 및 말라리아의 치료에 적합하다.
상기한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 경구 투여 또는 정맥내 투여에 의해 그러한 질환을 치료하는데에 일반적으로 유용하다.
일반식 (I)의 화합물은 통상 일일 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 일일 0.1 내지 5.0 mg/kg의 투여량으로 투여한다.
라모트리긴 및 일반식 (I) 범위 내 기타 공지된 화합물과 같은 구조적으로 유사한 화합물의 사람에서의 공지된 사용의 관점에서, 일반식(I)의 화합물의 사용에있어서 어떠한 주요 독성 문제도 예상되지 않는다. 그렇지만, 임상적 사용 전에 적절한 시험 절차를 수행해야만 한다.
본발명의 상기 및 기타 양상은 첨부된 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명한다.
예시적인 일반식(I)의 화합물 및 시험에서 사용된 기타 화합물의 제조 방법을 아래에 보고한다. 이 방법은 본명세서에서 언급된 기타 또는 택일적인 치환기 또는 부분을 갖는 유사 화합물을 제조하기 위해 적응시킬 수 있다.
아래의 절차에서 모든 융점은 °C이다.
일반적 절차
6-
알킬
/
아랄킬
-3,5-
디아미노
-1,2,4-
트리아진
화합물
트리페닐아세틸
클로라이드 [3;
R1
=
R2
=
R3
=
Ph
]
건조 디클로로메탄 (100cm3) 내 트리페닐아세트산 (21.7g; 0.075mol) 및 건조 디메틸포름아미드 (2 방울)의 교반시킨 혼합물을 ~25 분에 걸쳐 대략 대등한 4 부분으로 부가시키는 옥살릴 클로라이드 (14g; 0.11 mol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 염화수소 발생이 중단될 때까지 (~4 시간) 35°에서 교반시켰다. 얻어진 무색 용액을 40°에서 일정한 중량까지 진공 하에서 증류시켜 표제 화합물을 무색 결정 고체로서 얻었다. 수율 = 23.24g (100.0%). 상기 생성물을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
다음을 유사하게 제조하였다:
트리페닐아세틸
시아니드
[4;
R1
=
R2
=
R3
=
Ph
]
트리페닐아세틸 시아니드 (23.24g; 0.075mol), 건조 톨루엔 (40cm3), 건조 아세토니트릴 (10cm3), 구리 I 시아니드 (9.2Og; 0.103mol), 셀라이트 (3.5g) 및 미세 분말화 포타슘 아이오다이드 (2g)의 잘 교반시킨 혼합물 [패들 교반기]을 어떠한 산 클로라이드도 남지 않을 때까지 (~18 시간) 환류 하에서 가열시켰다. 상기 짙은 반응 혼합물을 ~75°까지 냉각시키고 톨루엔 (150cm3)으로 희석시켰다. 추가로 ~30 분 교반 후, 얻어진 슬러리를 크로마토그래피 실리카 겔 (~2.5cm)의 층을 통해 여과시키고 무색 여액을 일정한 중량까지 진공 하에서 증류시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 21.97g (98.7%), 융점 = 67-69°. 상기 생성물을 바로 다음 단계에서 사용하였다.
시프
염기,
시아노히드라존
, (4;
R1
=
R2
=
R3
=
Ph
]
99.5% 메탄설폰산 산 (22.5g) 내 아미노구아니딘 비스메실레이트 (15.0Og; 0.0564mol)의 교반시킨 용액에 65 - 70°에서 한방울씩 아세토니트릴 (25cm3) 내 트리페닐아세틸 시아니드 (8.91g; 0.030mol) 용액을 ~25 분에 걸쳐 부가시켰다. 상기 혼합물을 이후 샘플이 물 내의 투명한 용액이 될 때까지 (~28 시간) 68°에서 교반시키고 이후 분쇄시킨 얼음/물 (15Og) 내로 부어 반-고체 무색 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 48% 소듐 히드록사이드 (17.5cm3)로 중화시켜 (pH 8-9) 크림색 과립상 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 상기 생성물을 여과시켜 제거하고,물로 세척하고 진공 하에서 45°에서 건조시켰다. 수율 = 8.47g (80.0%), 융점 = 112-114°, TLC [SiO2 플레이트, 클로로포름 내 10% 메탄올], Rf = 0.68. 상기 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
트리아진
화합물
생물학적 시험
일반식 (VII)의 화합물의 다양한 활성에 대해 아래와 같이 시험하였다.
스크리닝 전략
스크리닝 전략은 적절한 소듐 채널 봉쇄 활성과 낮은 부작용 가능성을 갖는 화합물을 선택하도록 설계되어 있다. 이를 위해, 모든 화합물을 일차 소듐 채널 어세이(레트 전뇌 시냅토솜 내로의 베라트린-유발 [14C]구아니딘 업테이크)로 처리하고 생성된 농도-효과 곡선으로부터 IC50 값을 계산한다. 이 데이터를 보충하기 위해, [3H]BTX-B의 결합을 저해하기 위한 선택된 화합물에 대한 IC50도 또한 측정한다.
이전의 연구에서, 치환된 트리아진은 디하이드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 활성의 잠재적 저해제인 것이 밝혀졌다 (McCullough 및 Bertino 1971, Cashmore et al, 1975, Booth et al, 1987) 및 Sapse et al, 1994). DHFR 저해제(메토트렉세이트와 같은)는 이 효소의 저해가 세포 성장을 저해하기 때문에 다양한 암 치료용으로 사용되어 왔지만 (Suster et al, 1978 및 Niculescu-Duvaz et al, 1982), 이러한 효과 (세포 성장에 대한)로 인해 DHFR 저해제는 기형을 유발할 수도 있다 (Skalko 및 Gold, 1974, Feldcamp 및 Carey, 1993 및 Buckley et al, 1997). 어떠한 화합물이 DHFR의 잠재적 저해제로 확인되면, 그러한 화합물은 그 자체로서 항암제로서 잠재성이 있다. DHFR 활성 저해의 측정에 대해 몇가지 방법이 이용가능하고, 이 연구를 위해 본인들은 [3H] 메토트렉세이트의 결합을 방해하는 화합물의 효과를 검사하였다 (Myers et al, 1975 및 Rothenberg et al, 1977).
또다른 공통적인 부작용 마커는 롱큐티 증후군(long QT syndrome)에 의해 야기된 심부전으로 인해 치명적일 수 있는 hERG 포타슘 (human Ether-a-go-go Related Gene) 포타슘 채널 (내향정류성 (Inward rectifying), lKr) 활성의 저해이다. 이러한 채널에 영향을 미칠 가능성을 측정하기 위해 유용한 예비적 스크리닝은 hERG을 발현하는 세포막에 대한 [3H]아스테미졸의 결합 저해의 측정에 의해 평가한다. 선택된 화합물은 10 μM에서의 저해 측정에 의해 이 활성에 대해 시험한다. 저해값이 10%과 90% 사이라는 가정 하에, 각각의 화합물에 대해 외삽 IC50을 계산하는 것이 가능하다.
상기 스크리닝 캐스캐이드는 상기한 부작용 가능성이 낮은 적절한 소듐 채녈 봉쇄 활성을 갖는 화합물을 동정한다. 이들 화합물을 더욱 개발하기 위해, 화합물의 약동력학적 특성에 대한 지식이 필요하다.
래트에서 중뇌 동맥 폐색 이후 신경학적 흠결과 경색 체적을 모두 감소시키는 시파트리긴(Smith et al, 1997), 및 녹내장 실험 모델에서 망막 신경절 세포 죽음을 보호하는 페니토인 (Hains 및 Waxman, 2005)과 같은 소듐 채널 블로커는 신경 퇴행의 일정 범위의 모델에서 신경보호 효능을 나타낸다. 산소 공급 실패로 인해 해당(glycolysis) 및 산화적 인산화가 발생함에 따라, 허혈성 손상은 궁극적으로 전기적 실패 (신경 신호전달)와 펌프 실패(세포 막 전위의 복원)을 유발한다. 이러한 실패(전기 및 이온 펌프의 실패)는 ATP의 국소 농도 감소와 관련되어 있다 (Astrup et al 1981). 따라서 심각한 대사적 손상 이후 래트 해마의 0.4 mm 슬라이스 내 ATP 농도를 유지하기 위한 화합물의 효과를 사용하였다.
실험 절차
래트
전뇌
시냅토솜
및 균질화물의 제조
175-25Og 체중의 수컷 Wistar 래트로부터의 전뇌 (전체뇌에서 소뇌/연수 제거)를 사용하여 실험을 수행하였다. 사용된 동물의 수를 줄이기 위해 모든 노력을 기울였고, 1986년 영국 동물 보호법 (실험 절차), 및 1986년 11월 24일의 유럽 지역 의회 지침 (the European Community Council Directive) (86/609/EEC)을 준수하여 모든 실험을 수행하였다. 기절 및 참수에 의해 동물을 죽인 후, 전뇌 (전체뇌에서 소뇌/연수 제거)를 신속히 절단하고 얼음-냉각 0.25M 수크로스를 함유하는 무게를 잰 튜브 내로 옮겼다.
전뇌(습윤 중량을 알고 있는)를 유리 포터 용기로 옮김으로써 시냅토솜 (시냅토솜을 함유하는 경질 및 연질 미토콘트리아 분획)을 제조하고, 이 용기에 9 부피 얼음-냉각 0.25M 수크로스를 부가시키고 900rpm로 설정된 Braun Potter S 모터 구동 균질화장치에 의해 8번 상하 스크로크를 주어 테플론 유봉을 사용하여 균질화시켰다. 얻어진 균질화물을 1036 x g에서 4°에서 10분 동안 균질화하고 상청액을 수집하였다. 남은 펠렛을 상기한 바와 같이, 신선한 얼음-냉각 0.25M 수크로스 내에 재현탁시키고 원심분리 단계를 반복하였다. 상기 상청액 분획을 모으고 40,000 x g (평균)에서 4°에서 15분 동안 원심분리하고 얻어진 펠렛을 적절한 어세이 버퍼 ml 당20-25 mg 습윤 중량의 농도에서 적절한 어세이 버퍼 내에 재현탁시켰다.
9 부피의 얼음-냉각 5OmM pH 7.4 HEPES 버퍼를 함유하는 냉각시킨 튜브에 중량을 알고 있는 전뇌를 옮김으로써 균질화물을 제조하였다. 상기 혼합물을 최대 속도로 설정된 Ultra-Turrax™ 균질화장치의 3 x 5 초 버스트(burst)에 의해 4°에서 균질화시켰다. 얻어진 균질화물을 40,000 x g (평균)에서 4°에서 15분 동안 원심분리하고 상청액을 버렸다. 얻어진 펠렛을 9 부피의 신선한 얼음-냉각 pH 7.4 버퍼 (상기한 바와 같이) 내에 재현탁시키고, 원심분리 단계를 반복하고 얻어진 펠렛을 어세이 버퍼 ml 당 20-25 mg 습윤 중량의 농도에서 [3H]BTX-B 결합 버퍼 내에 재현탁시켰다.
[
14
C] 구아니딘
플럭스
및 [
3
H]
BTX
-B 결합
14ml 폴리프로필렌 시험 튜브를 사용하여 두 어세이를 수행한 바, 이 튜브에 일정 농도 범위의 시험 화합물을 부가하였다. 시험 화합물을 DMSO 내에 용해시키고 DMSO의 최대 농도가 2% v/v를 초과하지 않도록 어세이에 부가시켰다.
[
14
C]구아니딘
플럭스
:
Pauwels PJ et al (1986)의 방법을 사용하되, 30°에서 21/2 분 수행하여 상기 [14C] 구아니딘 플럭스 어세이를 측정하였다.
참고문헌:
Pauwels PJ, Leysen JE, Laduron PM. [3H]Batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate binding to sodium channels in rat brain: characterization 및 pharmacological significance. Eur J Pharmacol. 1986 May 27;124(3):291-8.
[
3
H]
BTX
-B의
결합
소 혈청 알부민과 TTX를 배양 배지로부터 생략한 점을 제외하고는 Catterall et al (1981)에 기술된 방법을 사용하여 [3H]BTX-B 결합을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 내에 용해시키고, DMSO의 최대 농도가 2% v/v를 초과하지 않도록 어세이에 부가시켰다.
참고문헌:
Catterall WA, Morrow CS, Daly JW, Brown GB. Binding of batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate to a receptor site associated with sodium channels in synaptic nerve ending particles. J Bio. Chem. 1981 Sep. 10; 256(17): 8922-7.
[
3
H]
메토트렉세이트의
결합
4°에서 (또는 얼음 상에서) 모든 단계를 수행하였다. 신선하게 절단한 래트 간을 0.25M 얼음-냉각 수크로스 내로 절단하고 이후 15 mM 디티오트레이톨을 함유하는 50 mM pH 6.0 포스페이트 버퍼 (10 ml/g 조직) 내에 균질화시켰다 (U-turrax). 얻어진 균질화물을 47,500 x g에서 20 분 동안 원심분리하고 상청액 (면 울을 통해 여과시켜 지방 덩어리를 제거함)을 사용 전까지 -80°에서 저장하였다 (Rothenberg et al).
Arons et al, 1975에 기본적으로 개시되어 있는 바와 같이, 래트 간 균질화물 상청액 분획에 대한 [3H]메토트렉세이트의 결합 저해를 수행하였다. 그 결과는 농도-효과 곡선으로부터 유도된 IC50 값(아래 참조)으로서 또는 대조구 값과 냉각 메토트렉세이트 (10 μM 최종 농도) 결합 값의 비교에 의해 결정되는 저해 퍼센트 값으로서 계산되었다.
참고문헌:
Elliot Arons, Sheldon P. Rothenberg, Maria da Costa, Craig Fischer 및 M. Perwaiz Iqbal; 암 Research 35, August 1, 1975, 2033-2038,
IC
50
값의 계산
방사성 리간드 치환 또는 다음 식에 따라 log10 농도 대 결합된 리간드/구아니딘 업테이크를 플로팅함으로써 구아니딘 플럭스 저해 커브로부터 IC50 값을 얻었다:-
y = Rmin + Rsp / {1+exp [-n (x-C)]}
식 중
y = 결합됨 (dpm)
x = log10 화합물 농도
Rmin = 하부 점근선 (즉 100% 저해)
Rsp = 상부 점근선 - Rmin (즉 특정의 결합)
n = 기울기 (loge)
및 C = IC50 (즉 특정의 결합을 50% 저해하는데 필요한 농도)
해마 슬라이스
어세이
대사적 손상으로서 로도아세테이트 (400 μM)2을 사용하였다는 점을 제외하고 Fowler 및 Li (1998)1에 기재된 방법을 사용하여 래트 해마의 0.4 mm 슬라이스 내에서 신경보호 효능을 측정하였다. 해당(glycolysis) 저해 이후의 ATP 슬라이스 농도를 유지시키는 능력에 대해, 화합물 (통상 30 μM)을 항상 테트로도톡신 (1 μM) 3과 직접 비교하였다.
참고문헌:
1. Fowler J C, Li Y. Contributions of Na+ flux 및 the anoxic depolarization to adenosine 5'-triphosphate levels in hypoxic/hypoglycemic rat hippocampal slices. Neuroscience 1998, 83, 717-722.
2. Reiner PB, Laycock AG, Doll CJ. A pharmacological model of는chemia in the hippocampal slice. Neurosci Lett 1990; 119:175-8
3. Boening JA, Kass는, Cottrell JE, Chambers G. The effect of blocking sodium influx on anoxic damage in the rat hippocampal slice. Neuroscience. 1989. vol 33 (2), 263-268.
ATP
및 단백질의 측정
각각의 슬라이스를 초음파에 의해 파괴하고 얻어진 균질화물을 10000 x g에서 5 분 동안 4°에서 원심분리하였다. 상청액을 신선한 튜브 내로 조심스럽게 붓고 진공 흡입에 의해 남아 있는 상청액을 제거하였다. 펠렛을 초음파에 의해 0.5 ml 0.1 M KOH 내에 재현탁시키고 얻어진 현탁액을 37 °에서 30 분 동안 부드럽게 저으면서 데웠다.
발광효소(Luciferase) 시약 (Perkin Elmer로부터 구입한 ATPLite)과 혼합하고 이후 96-웰 플레이트 카운터 내 발광을 측정함으로써 6 μl 상청액 내 ATP 농도를 측정하였다.
소 혈청 알부민을 참조 기준으로하여 BCA™ 단백질 어세이 (Pierce)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
1 μM TTX의 효과와 직접 비교함으로써 계산된 nmoles/ mg 단백질과 신경보호 지수 (% 보호)로 ATP 농도를 표현하였다.
hERG
:
10 μM 농도에서의 인간 재조합 hERG을 발현하는 HEK-293 세포에 대한 [3H]아스테미졸의 결합의 저해에 대한 측정을 위해 화합물을 MDS Pharma로 보냈다. 결합 기울기가 1.0이라는 가정 하에, 5%와 95% 결합 저해 사이를 나타내는 화합물에 대해 IC50 값을 계산할 수 있었다 (상기 참조).
L-타입 칼슘 채널
10 μM 농도에서의 래트 뇌 피질 막에 대한 [3H]니트렌디핀의 결합 저해에 대한 측정을 위해 화합물을 MDS Pharma로 보냈다. 결합 기울기가 1.0이라는 가정 하에, 5%와 95% 결합 저해 사이를 나타내는 화합물에 대해 IC50 값을 계산할 수 있었다 (상기 참조).
래트
마이크로솜
안정성
1 μM 농도 에서의, 37° 에서 40 분 동안의 배양 이후 래트 간 마이크로솜의 안정성 측정을 위해 화합물을 BioFocus로 보냈다.
본발명의 각각의 화합물에 대해 얻어진 스크리닝 데이터는 일반식 (VI)의 화합물이 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 민감성인 포유동물에서의 질환, 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 장애, 정신분열증 및 3차 자율신경성 두통과 같은 질환의 치료; 포유동물 암의 치료; 및 말라리아의 치료에 적합하다는 것을 시사한다.
(CEN-001) 125 μM 에서 동일한 효소 제조물을 사용한 라모트리긴 결과는 26 저해%를 나타내었다.
Claims (22)
- 일반식 (I)의 화합물:
식 중
R1은 수소 또는 치환기 그룹;
R2은 아미노 또는 치환기 그룹;
R1은 수소일 때 N*은 아미노, 또는 R1은 치환기 그룹일 때 N*은 =NH;
R3 및 R4은 모두 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 알킬 기이고 같거나 다를 수 있고;
R5은 수소, 알킬 또는 시클릭 아릴 기, 단: R3 및 R4은 모두 알킬일 때 이들은 결합되어 시클로알킬 기를 형성하고, R5은 방향족 또는 시클릭 지방족 기;이고 R3 및 R4은 모두 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기일 때, R5은 수소, 알킬 기 또는 방향족 기임.
- 제 1항에 있어서, R3 및 R4은 방향족 카보사이클 또는 방향족 헤테로사이클 및 R5는 수소인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3 및 R4은 모두 알킬이고 결합되어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 형성하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3, R4 또는 R5에 대한 알킬 기는 예를 들면, 할로겐 또는 알콕시 기로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3, R4 및 R5 중의 적어도 하나는 예를 들면 하나 이상의 할로겐 및/또는 알콕시 기에 의해 임의로 치환된, 페닐과 같은 카보시클릭 링 시스템인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 헤테로시클릭 링 시스템, 예를 들면 하나 이상의 산소 또는 황 또는 질소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 바람직하게는 방향족 헤테로시클릭 링 시스템인 화합물.
- 제 6항에 있어서, R3=R4인 화합물.
- 제 6항 또는 7항에 있어서,
헤테로시클릭 링 시스템은
i) 예를 들면 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 티에닐 및 벤조티에닐;
ii) 예를 들면 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 푸릴, 페닐푸릴 및 벤조피란일; 및/또는
iii) 예를 들면 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜, 인돌릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴, 특히 메틸과 같은 알킬로 N-치환되거나, 페닐이 할로겐에 의해 임의로 치환된 페녹시 또는 페닐티오에 의해 임의로 치환된 클로로피리딜, 및 디클로로피리딜로부터 선택되는 화합물.
- 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 히드록시, 할로겐, 카복사미도, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된, 카복사미도, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C1 -3 알킬-아릴, C1 -3 알킬-헤테로시클릴, 또는 C3 -10 시클로알킬인 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 히드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸과 같은 C1 -6 알킬 기인 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 C1 -10 할로-알킬인 화합물.
- 제 11항에 있어서, R1는 전형적으로 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸인 화합물.
- 제 11항 또는 12항에 있어서, R1는 디- 또는 트리- 할로-치환되어 있는 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 알릴과 같은 비치환된 C2-6 알케닐 기인 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 에톡시와 같은 하나 이상의 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 시클로헥실인 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 임의로 페닐 기가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 하나 이상의 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 기에 의해 치환되어 있는 벤질인 화합물.
- 제 9항에 있어서, R1는 임의로 N-치환된 피페리딘-메틸, 또는 티에닐-메틸, 또는 푸릴-메틸인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 다음:
으로부터 선택되는 화합물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 19항에 있어서, 상기 조성물이 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 질환, 정신분열증 및 3차자율신경성 두통을 포함하는, 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 민감성인 포유동물에서의 질환의 치료; 포유동물 암의 치료; 또는 말라리아의 치료용인 조성물.
- 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 민감성인 포유동물에서의 질환, 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 질환, 정신분열증 및 3차자율신경성 두통의 치료; 포유동물 암의 치료; 또는 말라리아의 치료용, 또는 치료용 의약의 제조용인 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 19항 또는 20항에 따른 조성물.
- 소듐 채널 블로커 및 항엽산제에 민감성인 포유동물에서의 질환, 특히 간질, 다발성경화증, 녹내장 및 포도막염, 뇌 외상 및 뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 손상, 척수 손상, 외과수술에 의한 외상, 신경변성 질환, 운동성 뉴런 질병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 만성 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 양극성 질환, 우울증, 불안증 및 인지 질환, 정신분열증 및 3차자율신경성 두통의 치료; 포유동물 암의 치료; 또는 말라리아의 치료용, 또는 치료용 의약의 제조용으로서의 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 또는 19항 또는 20항에 따른 조성물의 사용.
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