KR20120037985A

KR20120037985A - 항 바이러스성 루페올-형 트리테르펜 유도체

Info

Publication number: KR20120037985A
Application number: KR1020127003716A
Authority: KR
Inventors: 레디 반디 파타사라디; 살마 베둘라 마노할; 레디 쿠라 래뜨나카; 레디 무스쿠 마단모한; 레디 넬리 옐라; 수브라만얌 란카 브이엘
Original assignee: 헤테로 리서치 파운데이션
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2010-07-05
Publication date: 2012-04-20
Also published as: BR112012000769A2; CN102656180B; US20110015196A1; RU2561604C2; KR20140016428A; MX2012000565A; AP2012006081A0; CA2767642A1; WO2011007230A2; KR101582856B1; EP2454270B1; US9067966B2; EP2454270A2; CN102656180A; CA2767642C; RU2012104993A; WO2011007230A3

Abstract

본 발명은 새로운 루페올-형 트리테르펜 유도체(LUPEOL-TYPE TRITERPENE DERIVATIVES) 및 이의 화합물, 바이러스성 질병, 특히 인체 면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus, HIV) 매개 질병에 유용한 조성물에 관한 것이다.

Description

항 바이러스성 루페올-형 트리테르펜 유도체{Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals}

지난 20년간 인체 면역결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역결핍증 (AIDS) 의 원인성 병원체로 기정 사실화 되었다 (Science 1983, 220,868-871; N.Eng.J.Med.1984,311,1292-1297). AIDS는 면역체계, 특히 CD4 + T-세포를 파괴시키는 특징이 있다. HIV 는 레트로바이러스이고, HIV의 생활 주기는 바이러스가 숙주 세포막에 부착되는 시작 단계내지, 후손 바이론(progeny virons)이 세포로부터 방출되는 최종 단계까지 중요한 몇 단계로 이루어진다.

시지지움 클라비폴리엄 (Syzygium clavifolium)과 몇몇 다른 식물의 종으로부터 추출된 천연 화합물 베투리닉 산 (betulinic acid) 이 항-HIV 활성을 보유하고 있음을 발견했다. 몇몇 연구 기관에서는 베투리닉 산 (betulinic acid)의 반-합성 유사체를 만들고, 그 결과 새로운 작용기전 (Mechanism of action)을 갖는 화합물으로서 베비리맷(bevirimat)을 발견하여 효과적인 항-HIV를 확인하기 위한 시도로 화학적 변형을 수행했다 (J. Nat. Prod. 199457(2):243-7; J. Med. Chem. 1996,39(5),1016 ). 추가적인 연구는 베비리맷이 Gag 진행을 억제하고 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003,100(23):13555-60; Antimicrob. Agent. Chemother. 2001,45(4),1225-30;J. Virol. 2004,78(2): 922-9; J. Biol. Chem. 2005,280(51):42149-55; J. Virol. 2006,80(12): 5716-22) 또한 HIV-1에 대하여 강력한 활성을 지닌 최고의 성숙 억제제임을 보여 주었다.

이 발전에 고무되어, 의약 화학자들은 자신들의 치료를 위해 베투리닉 산 (betulinic acid) 유도체 및 관련 화합물을 철저히 연구하기 시작했다. 예컨데, 국제특허 공개공보 WO 2008057420는 항 레트로바이러스 약물로서 확대된 트리테르펜 유도체를 기재한다. WO 2007141391은 항원충(antiprotozoal) 약물로 유용한 베툴린 (betulin) 유도 화합물을 기재한다. WO 2007141390은 항 바이러스성 약물로서 보툴린 (botulin) 유도 화합물을 기재한다. WO 2008127364는 항 바이러스 및 항암용 약제학적 조성물에 사용되는 베툴린산 유도체의 제조를 기재한다. US 20080207573는 바이러스 감염 치료용 트리이터핀 (triterpene) 유도체의 제조를 기재한다. WO 2007141389은 항 박테리아 약물로서 베툴린 (botulin) 유도 화합물의 제조를 기재한다. US 20040204389는 활성의 양면을 갖는 항-HIV 약물를 기재한다. WO 2007/002411은 항 바이러스 화합물을 기재한다. CN 1861627은 항암제를 기재한다. WO 2006053255은 신규한 베툴린(betulin) 유도체, 그의 제조 및 사용을 기재한다. WO 2009/082818은 신규한 C-21 케토 루핀 (keto lupine) 유도체 제조와 그의 사용을 기재한다. 그리고 WO 2006105356은 베툴린알데히드와 베툴린산의 생물활성 3-에스테르(bioactive 3-esters) 제조 방법을 기재한다.

이와 유사하게, WO 2009/082819 및 WO 2009/100532는 항-HIV 약물로서 17 β 루핀 (lupine) 유도체를 개시한다.

그 외 참고문헌은 베툴린산 관련 화합물을 개시한다. 예를 들어, WO 2007141383은 식물병해충(plant pest)용 섭식기피제(antifeedants)로서 베툴린 유도체를 기재한다. US 6670345은 암 성장을 억제하기 위한 베툴린산과 그 유도체의 사용 및 베툴린산의 제조 공정을 기재한다. WO 2002091858는 베툴린산 및 베툴린산 유도체를 포함한, 불안을 완화하는 마르크그라비아 (marcgraviaceae) 조성물과 제조 및 사용 방법을 기재한다. WO 2000046235은 암 성장 억제제로 사용되는 신규한 베툴린산 유도체의 제조를 기재하고, WO 2007141392은 베툴린산과 베툴린 유도체를 포함하는 화장료 및 약제학적 조성물을 기재한다.

AIDS가 전세계적 수준의 전염병이라는 것을 전제로하면, 새로운 구조 및 작용기전 (mechanism of action)을 갖는 신규한 화합물을 발견하여, HIV 감염 환자, HIV로 인한 질병, 질환 및/또는 장애 (disorder)를 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물이 강력히 그리고 지속적으로 요구되는 바이다.

본 발명은 신규한 루페올-형 트리테르펜 유도체(LUPEOL-TYPE TRITERPENE DERIVATIVES) 및 이의 화합물, 바이러스성 질병, 특히 인체 면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus; HIV) 매개 질병에 유용한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 관한 것이다:

화학식 (1)

상기 화학식 (1)에서,

R은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl) 일 수 있으며, 바람직하게는 R 이 R^a로 치환될 수 있고;

R’은 H, 치환 또는 비치환된 알킬 (alkyl), 치환 또는 비치환된 아릴 (aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl), 치환 또는 비치환된 시클로케닐 (cycloalkenyl), 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (heterocyclyl), 치환 또는 비치환된 알킬옥시 (alkyloxy), 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시(aryloxy)일 수 있으며, 바람직하게는 R’은 R^a로 치환될 수 있고;

X와 X₁는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-, -(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

Z와 Z₁는 단일 결합, -C(O)-, -(CH₂)_n-, -O-, -S-, -SO₂-, 또는 -NR″-으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

Z’는 H 이거나, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)이거나 또는 Z와 Z’는 부착된 탄소와 함께 oxo(C=O)을 형성하고, Z 및 Z’가 부착된 탄소와 함께 있을 때에 X 및 R은 존재하지 않고;

n 은 정수 0-2일 수 있고;

m은 정수 0-2일 수 있고;

″

″ 은 단일결합이거나 이중결합일 수 있고;

R₁은 H, C(O)₂R″, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)일 수 있고;

R₂은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 알케닐(alkenyl), 치환 또는 비치환된 알키닐(alkynyl), 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬(cycloalkyl)일 수 있고;

R₃’ 및 R₃″은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)로부터 선택될 수 있으며, ″

″ 이 단일결합인 때에는 이제 R₃’ 또는 R₃″ 중 하나는 존재하지 재하지 않고;

R^a은 H, OH, 할로겐, NR″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)NR″ 또는 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)일 수 있고;

각 R″은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아미노(amino), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R 또는 R’중 하나가 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬(cycloalkyl)기이고, R 또는 R’이 4원의 시클로알킬 (cycloalkyl)이라면, 적어도 4원의 시클로알킬(cycloalkyl)기의 탄소 원자의 하나가 동일한 두개의 기에 의해 치환되어야 하고, 가장 바람직하게는 알킬이 메틸이고 또 할로(halo)가 플루오르(fluorine)인 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이다.

화학식(1) 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염도 고려된다. 이와 같이 화학식(1) 화합물의, 수화물(hydrate)를 포함한, 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물(solvates)이 고려된다.

구조적으로 화학식(1)은 이성질체(enantiomers), 부분입체 이성질체 (diastereomers), 라세미체(racemates), 및 이들의 결합을 포함하는 거울상 이성질체(streoisomers)를 포함하며, 상기에 기재된 속(genus)의 화학적 분류 구조로부터 고려될 수 있음을 이해하여야 한다.

또한 에스테르 전구물질(ester prodrugs)을 포함한 화학식(1) 화합물의 전구물질 (prodrugs)이 고려된다.

일 실시예에 따른, 상기 X는,-C(O)-인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 X는 -C(O)NR″-인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 X는 단일결합인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 Z는 O인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 Z’는 H인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R은 H인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R은 치환 또는 비치환된 시클로부틸 (cyclobutyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R은 치환 또는 비치환된 시클로펜틸 (cyclopentyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R은 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R은 H, -C((CH₃)₂)-CO₂H, -C((CH₃)₂)-CH2-CO₂H, -CH₂-CH2-CO₂H, -CH2-CO₂H 및 CH₃인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 Z₁은 결합인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 X₁는 -C(O)NR″- 및 -C(O)₂-인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R’은 H인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R’은 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R’ 은 치환 또는 비치환된 시클로부틸 (cyclobutyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R’은 치환 또는 비치환된 시클로펜틸 (cyclopentyl)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R”은 H인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R₁은 H인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R₂ 은 프로펜 (propene)인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 ″

″은 단일결합인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다

일 실시예에 따른, 상기 n 은 0인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 m은 0과 1인, 화학식(1)의 화합물이 제공된다.

따라서, 본 발명에 따른 하나의 양태는 화학식 (1A)의 화합물을 제공한다:

화학식 (1A)

상기 화학식 (1A)에서,

R^A는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬일 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 또는 5 고리 구조이고, 각 발생에서의 치환기는 H, 할로, C₁-C₄ 알킬, CO-O-R_b, -CH2-O-R_b, CO-NHR_b, 또는 CON(R_b)₂로부터 독립적으로 선택되며, R^A의 치환 또는 비치환된 알킬은 바람직하게는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:

,

,

,

,

,

, 또는

R_A’는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬일 수 있고, 바람직하게는 R_A’는 R^a에 의해 치환될 수 있다.

X_1A는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-, 또는 -C(O)NR″-일 수 있고;

Z_1A는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -SO₂-, 또는 -NR″- 일 수 있고;

R^a는 H, OH, 할로겐, NR″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)NR″ 또는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있고;

R_b는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있고;

각 R″는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R^A 또는 R_A’중 하나가 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬기라는 전제하에, R^A 또는 R_A’가 4 원의 시클로알킬기라면, 4 원의 시클로알킬기의 탄소 원자 중 적어도 하나가 동일한 두개의 기(group)에 의해 치환되어야 하며, 가장 바람직하게는 알킬이 메틸이고 할로는 플루오르인 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.

화학식 (1A)의 화합물 중 약제학적으로 허용 가능한염도 고려된다. 이와 같이, 화학식 (1A)의 화합물 중, 수화물를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한용매 화합물 (solvates)도 고려된다.

화학식 (1A)는 이성질체(enantiomers)와 부분입체 이성질체 (diastereomers)를 포함하는 거울상 이성질체(streoisomers)를 구조적으로 포함한다는 것을 이해하여야 하고, 상기에 기재된 속(genus)의 화학 구조로부터 고려될 수 있다.

또한 에스테르 전구물질을 포함하는 화학식(1A)의 화합물 전구물질도 고려된다.

일 실시예에 따른, 상기 R^A는 치환 또는 비치환된 시클로부틸인, 화학식 (1A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R^A는 CH₂-C((CH₃)₂)-CO₂H, 및 CH₃인, 화학식(1A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R_A’는 치환 또는 비치환된 시클로부틸인, 화학식(1A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R_A’는 H, CH₂-C((CH₃)₂)-CO₂H, 및 CH₃인, 화학식(1A)의 화합물이 제공된다.

또한 본 발명은 화학식 (2)의 화합물에 관한 것이다:

화학식 (2)

상기 화학식 (2)에서

R₂는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬일 수 있고, 바람직하게는 R₂ 는 R^a에 의해 치환될 수 있고;

R₂’는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시일 수 있고, 바람직하게는 R₂’는 R^a에 의해 치환될 수 있고;

X₂ 및 X₂’는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-,-(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

n은 0-3 일 수 있고;

Z₂ 및 Z₂’은 결합, -C(O)-, -O-, 또는 -NR″-로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

R^a는 H, OH, 할로겐, N(R″)₂, C(O)R″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)N(R″)₂ 또는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있고;

각 R″은 H, -[CH(R″′)]_pC(O)₂R″′, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

p 는 0-3일 수 있고;

각 R″′는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고 그리고 R₂ 또는 R₂’ 중 하나가 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬기라는 전제하에, R₂ 또는 R₂’ 가 4 원의 시클로알킬기라면, 4 원의 시클로알킬기의 탄소 원자 중 적어도 하나는 두개의 동일 기에 의해 치환되어야 하고, 바람직하게는 알킬이 메틸이고 할로가 플루오르인 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.

화학식 (2)의 화합물중 약제학적으로 허용 가능한 염도 고려된다. 동일하게, 화학식 (2)의 화합물 중, 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 용매 화합물 (solvates)도 고려된다.

화학식 (2)는 구조적으로, 이성질체(enantiomers)와 부분입체 이성질체 (diastereomers)를 포함하는 모든 거울상이성질체(streoisomers)를 구조적으로 포함하고, 상기에 기재된 속(genus)의 화학 구조로부터 고려될 수 있음이 이해 가능할 것이다.

또한 에스테르 전구물질을 포함하여, 화학식 (2)의 화합물의 전구물질도 고려된다.

일 실시예에 따른, 상기 Z₂ 가 O인 화학식(2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 X₂는 결합, -C(O)- 및 -C(O)-CH₂-인 화학식(2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R₂는 H, -C((CH₃)₂)-CO₂H, -C((CH₃)₂)-CH2-CO₂H, -CH₂-CH2-CO₂H, -CH2-CO₂H 및 CH₃인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R₂는 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 Z₂’는 결합인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 X₂’는 결합, -C(O)₂- 및 -C(O)N R″-인, 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R₂’는 H, 치환 또는 비치환된 시클로부틸과 에틸 피페리딘-4-카복실레이트인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R″은 H인 화학식(2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 R^a는 치환 또는 비치환된 알킬 및 C(O)R"인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다. 본 실시예에서, 바람직하게는 R″은 OH, -[CH(R″′)]_pC(O)₂Me, -[CH(R″′)]_pC(O)₂H, 벤질 (benzyl), 모르폴린(morpholine), 피페리딘(piperidine), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (carboxylate), N-에틸 피페라진 (ethyl piperazine), 및 피롤리딘 (pyrrolidine)이다.

일 실시예에 따른, 상기 R″′ 은 H, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸인 화학식 (2)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, 상기 p 가 1 및 2인 화학식(2)의 화합물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (2A)의 화합물을 제공한다:

화학식 (2A)

상기 화학식 (2A)에서,

X^A1는 결합, 또는 -C(O)-일 수 있고;

X^A2는 결합, O 나 NH일 수 있고;

R^A1는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

일 수 있고

R^A2은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아릴일 수 있고 바람직하게는 R^A2는 R″′에 의해 치환될 수 있고;

각 R″′는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴일 수 있고, 상기 헤테로시클은 헤테로시클을 포함하는 질소이고, 질소 원자, 치환 또는 비치환된 N-포함 헤테로시클릴알킬(상기 알킬은 헤테로시클의 고리 질소 원자에 결합된다), 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐를 통해 결합된다.

화학식 (2A)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 고려된다. 마찬가지로, 화학식 (2A)의 화합물의, 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates)이 고려된다.

화학식 (2A)는 상기에 기재된 속(genus)의 화학 구조로부터 고려될 수 있는 이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers) 라세미체(racemates), 및 이들의 결합을 포함하는 모든 입체이성체(stereoisomers)를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

또한 에스테르 전구물질을 포함한 화학식 (2A)의 화합물의 전구물질이 고려된다.

일 실시예에 따른, X^A1는 결합 및 -C(O)-인, 화학식 (2A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, R^A1이 H 및 치환 또는 비치환된 알킬인, 화학식 (2A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, R^A1이 H 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬인, 화학식 (2A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, R^A1이 H, -C((CH₃)₂)-CO₂H, -C((CH₃)₂)-CH2-CO₂H, -CH₂-CH2-CO₂H, -CH2-CO₂H 및 CH₃인, 화학식 (2A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, X^A2이 결합이고 NH인, 화학식(2A)의 화합물이 제공된다.

일 실시예에 따른, R^A2가

,

,

,

,

,

,

,

,

및

인,

화학식 (2A)의 화합물이 제공된다.

또한 본 발명은 화학식 (3)의 중간체 화합물에 관한 것이다:

화학식 (3)

상기 화학식 (3)에서,

R_3a는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시일 수 있고, 바람직하게는 R_3a는 R^a로 치환될 수 있고

X₃는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-,-(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-로부터 선택될 수 있고;

n은 0-3일 수 있고;

Z₃ 는 결합, -O-, 또는 -NR″-로부터 선택될 수 있고;

각 R″는 H, -[CH(R″′)]_pC(O)₂R″′, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

p 는 0-3일 수 있고;

각 R″′은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고;

R_3a가 치환 또는 비치환된4 또는 5 원의 시클로알킬기일 수 있다는전제하에, R_3a가 4원의 시클로알킬기라면, 4원의 시클로알킬기의 탄소 원자 중 적어도 두개의 동일 기에 의해 치환되어야 하고, 가장 바람직하게는 알킬이 메틸이고 할로가 플루오르인 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.

화학식 (3)의 화합물 중 약제학적으로 허용가능한 염도 고려된다. 마찬가지로, 화학식 (3)의 화합물 중, 수화물을 포함한 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates)이 고려된다.

화학식 (3)은 상기 기재된 속(genus)의 화학 구조로부터 고려될 수 있는 이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers) 라세미체(racemates), 및 이들의 결합을 포함하는 모든 입체이성체(stereoisomers)를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

또한 에스테르 전구물질을 포함한, 화학식(3)의 화합물의 전구물질이 고려된다.

하기의 화합물들은 본질적으로 설명을 위한 목적으로 제시된 대표적 화합물일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 의도로 제공되지 않았다. (학명은 Chem. Draw Ultra 11.0 version으로부터 생성됨):

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (화합물 1) (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Compound 1),

(1S,3R)-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트 (화합물 2)

((1S,3R)-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (Compound 2)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (화합물 3), ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Compound 3))

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (화합물 4) ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Compound 4)),

(1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 5)

((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 5)),

(1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-3,3,5a,5b,12b-펜타메틸-10-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로디시클로펜타[a,i]페난트렌-1,7a-디카르복실산 (화합물 6) ((1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-3,3,5a,5b,12b-pentamethyl-10-(prop-1-en-2-yl)icosahydrodicyclopenta[a,i]phenanthrene-1,7a-dicarboxylic acid (Compound 6)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 7)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 7)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 8)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 8)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 9)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 9)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 10)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 10)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 11)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 11)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 12)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 12)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 13)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 13)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 14)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 14)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 15)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 15)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 16)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 16)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 17)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 17)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (화합물 18)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Compound 18)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (화합물 19)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Compound 19)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-모르폴리노메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 20)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 20)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-enyl카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 21)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)-icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 21)),

((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)(3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 (화합물 22)

(((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (Compound 22)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1R,3S)-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 23)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 23)),

2,2-디메틸-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (화합물 24)

(2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid (Compound 24)),

((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)(3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 (화합물 25)

(((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (Compound 25)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-enyl)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 26)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 26))

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-enyl카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 27)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 27)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-N-(4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-enyl)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 28)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 28)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 29)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-butylcarbamoyl)octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 29)),

(3S,4aS,8aS)-N-tert-부틸-2-((2R,3S)-2-히드록시-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-4-페닐부틸)데카히드로이소퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 30)

((3S,4aS,8aS)-N-tert-butyl-2-((2R,3S)-2-hydroxy-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-4-phenylbutyl)decahydroisoquinoline-3-carboxamide (Compound 30)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 31)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 31)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 32)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 32)),

5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-5-옥소펜타노산 (화합물 33)

(5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid (Compound 33)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 34)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 34)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 35)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 35)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 36)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid(Compound 36)),

메틸 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도) 프로파노에이트 (화합물 37)

(Methyl 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido) propanoate (Compound 37)),

3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)프로파노산 (화합물 38)

(3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoic acid (Compound 38)),

(S)-메틸 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-3-메틸부타노에이트 (화합물 39)

((S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate (Compound 39)),

(S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-3-메틸부탄산 (화합물 40)

((S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoic acid (Compound 40)),

(S)-메틸 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-4-메틸펜타노에이트 (화합물 41)

((S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate (Compound 41)),

(S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-4-메틸펜타노산 (화합물 42)

((S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoic acid (Compound 42)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 43)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 43)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 44)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 44)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 45)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 45)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 46)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 46)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 47)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 47)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 48)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 48)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 49)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 49)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 50)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 50)),

2,2-디메틸-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (화합물 51)

(2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid (Compound 51)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 52)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 52)),

4-에틸피페라진-1-일)((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)메타논 (화합물 53)

(4-ethylpiperazin-1-yl)((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methanone (Compound 53)),

3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 54)

(3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 54)),

에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-1-벤질시클로헥산카르복실레이트 (화합물 55)

(Ethyl 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-1-benzylcyclohexanecarboxylate (Compound 55)),

에틸 1-벤질-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 56)

(Ethyl 1-benzyl-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclohexanecarboxylate (Compound 56)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-벤질-4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 57)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-benzyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 57)),

(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 58)

((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 58)),

(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 59)

((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 59)),

(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 60)

((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 60)),

(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 61)

((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 61)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-4-옥소부타노산 (화합물 62)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-4-oxobutanoic acid (Compound 62)),

(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 63)

((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 63)),

(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 64)

((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 64)),

5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-5-옥소펜타노산 (화합물 65)

(5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid (Compound 65)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 66)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 66)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 67)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 67)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 68)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 68)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 69)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 69)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 70)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 70)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 71)

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 71)),

에틸 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실레이트 (화합물 72)

(Ethyl 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylate (Compound 72)),

에틸 4-에틸-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (화합물 73)

(Ethyl 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylate (Compound 73)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(에톡시카르보닐)-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 74)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ethoxycarbonyl)-4-ethylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 74)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 (화합물 75)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Compound 75)),

1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (화합물 76)

(1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile (Compound 76)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 77)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 77)),

Tert-부틸 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (화합물 78)

(Tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate (Compound 78)),

Tert-부틸 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (화합물 79)

(Tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate (Compound 79)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(2-tert-but옥시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 80)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)ethylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 80)),

7-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-3,5-디히드록시헵탄산 (화합물 81)

(7-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-3,5-dihydroxyheptanoic acid (Compound 81)),

5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산 (화합물 82)

(5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid (Compound 82)),

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (화합물 83)

(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid (Compound 83)),

4-에틸-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 84)

(4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (Compound 84)),

1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (화합물 85)

(1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid (Compound 85)),

1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 86)

(1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclopentyl)methyl)piperidine-4-carboxylic acid (Compound 86)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 87)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 87)),

(1S,3R)-3-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 88)

((1S,3R)-3-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethylicosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 88)),

(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 89)

((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 89)),

(1R,3S)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 90)

((1R,3S)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 90)),

(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 91)

((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 91)),

(1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (화합물 92)

((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (Compound 92)),

(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 (화합물 93)

((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Compound 93)),

5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산 (화합물 94)

(5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid (Compound 94)),

2,2-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-에닐카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (화합물 95) (2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid (Compound 95)),

4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(3-(피페리딘-1-일메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (화합물 96)

(4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-(3-(piperidin-1-ylmethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid (Compound 96)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-디메틸-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필카르바모일)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 97)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-morpholino-3-oxopropylcarbamoyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 97)),

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-디메틸-3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필카르바모일)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 (화합물 98)

((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)propylcarbamoyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (Compound 98)),

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (화합물 99)

(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (Compound 99)), 또는

수화물과 화합물의 전구물질을 포함하여, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물은 또한 고려된다.

하기의 화합물들은 본질적으로 설명을 위해 제시된 대표적 화합물 (표1 참조)일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 의도로 제공되지 않았다:

표 1

또는 화합물인 수화물과 전구물질을 포함하여, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvates) 또한 고려된다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 (약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 상기 기재된 적어도 하나의 화합물이 치료에 효과적인 양으로 구성된다. 조성물 내에 존재하는 화합물(들)은 약제학적으로 허용가능한 첨가제(담체 또는 희석제와 같은)와 관련될 수 있고 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 포장용 봉지 (sachet), 종이나 다른 용기의 형태를 갖는 담체내에 포함될 수 있다.

상기 화합물과 약제학적 조성물은 바이러스성 감염에 의한 질병, 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.

본 발명은 하나 또는 그 이상의 상기 화합물을 감염 치료에 효과적인 양으로 환자에게 투여하여 이를 필요로 하는 환자의 바이러스성 감염에 의한 질병, 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또한 상기 화합물의 제조 공정을 제공한다.

본 발명에 따르는 화합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 HIV 매개 질병, 장애 또는 증후군을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 HIV 매개 질병, 장애 또는 증후군이 AIDS, AIDS관련 증후군, 또는 지속적인 전신 림프절 (lymphadenopathy), 열병 및 체중 감소와 같은 증상을 보이는 증후군, 또는 AIDS와 유전적으로 관련된 레트로 바이러스 감염(etroviral infection)인 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 항 HIV 억제능 (anti HIV inhibitory potential)은Journal of immunological methods ( Mosmann T, December 1983, , 65 (1-2), 55-63) 및 암 화학 요법 및 약리학( SPC Cole , cancer chemotherapy and Pharmacology , 1986, 17, 259-263)에 기재된분석법을 이용하는 것과 같이, 당업계에 공지된 하나 이상의 방법론에 의해 입증될 수 있다.

본 발명은 루페올(lupeol)-형의 트리테르펜 (triterpene) 유도체 및 특히 항 바이러스로 사용될 수 있는 관련 화합물, 및 이들 화합물의 합성 공정을 제공한다. 또한 바이러스성 감염에 의한 질병, 질환 및/또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 희석제와 함께, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적으로 허용 가능한 용매 화합물(solvates), 이성질체 (enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers)가 제공된다.

다음의 정의는 본 발명에서 적용된 용어이다:

“할로겐(halogen)” 또는 “할로” 라는 용어는 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine), 또는 요오드(iodine)을 포함한다.

“알킬(alkyl)” 이라는 용어는 탄소와 수소 원자로만 구성되고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄의 탄화수소 라디칼을 언급하며, 단일 결합에 의해 분자 중 남은 것, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 (n-propyl), 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)에 부착된다.

“알케닐(alkenyl)” 라는 용어는 탄소-탄소의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 언급하며, 2 내지 약 10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄일 것이며, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐일 수 있다.

“할로 알킬 (halo alkyl)”라는 용어는 할로겐 원자로 치환되는 알킬(alkyl)기로 구성된 기(group) 나타내는데 사용되고, 상기 알킬기는 위에서 정의한 것과 같으며, 할로겐은 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)를 나타내는데 사용되고, 이들 기의 예는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl)이다.

“아실기(acyl group)”라는 용어는 2내지 10까지의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분쇄의 (linear 또는 branched) 지방족 화합물인 아실기(바람직하게 하나의 C₂ _-6 알카노일기) 또는 방향족 아실기를 칭하는데 사용된다. 예로는 아세틸(acetyl)기, 프로피오닐(propionyl)기, 피바로일(pivaloyl)기, 부티릴(butyryl)기, 예는 이소부티릴(isobutyryl)기, 바레릴(valeryl)기와 바람직하게는 아세틸(acetyl)과 함께 벤조일(benzoyl)기를 포함한다.

“알콕시(alkoxy)기”라는 용어는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알콕시기를 나타낸다. 바람직하게는, C₁ _-4 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 및 터트-부톡시기를 포함한다.

“알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group)” 라는 용어는 직쇄 또는 분쇄의 C₁ _-5 알콕시기 및 카보닐기로 구성된 구조를 의미하는데 사용된다. 바람직하게는, C₂ _-5알콕시카보닐기는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기와 부톡시카보닐기를 포함하는 기를 선호한다. 그들 중 메톡시카보닐기가 바람직하다.

“시클로알킬(cycloalkyl)” 라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같이, 3 내지 약 12의 탄소 원자를 포함하는 단일 또는 다환의 비방향족 고리 구조를 의미한다. 다환의 시클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸과 노보닐기, 다리로 연결된 사이클릭 기와 스피로바이사이클릭 기 (spirobicyclic group), 즉, 스피로(4,4) 비-2-일을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

“시클로알케닐(cycloalkenyl)” 라는 용어는 시클로프로페닐, 시클로부테닐 및 시클로펜테닐과 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합이 있는 3 내지 약 8개의 탄소 원소를 갖는 환상의 고리-포함 라디칼 (radical)를 지칭한다.

“시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)” 라는 용어는 알킬기에 직접 부착된 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 환상의 고리-포함 라디칼 (radical)를 지칭한다. 시클로알킬알킬기는 안정된 구조를 생성하는 알킬기 내의 임의의 탄소 원자의 주요 구조에 부착될 수 있다. 그러한 기의 비-한정 예는 시클로프로필메틸 (cyclopropylmethyl), 시클로부틸에틸(cyclobutylethyl) 그리고 시클로펜틸에틸 (cyclopentylethyl)을 포함한다.

“아릴(aryl)” 라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐과 같은 6 내지 14개의 탄소 원소를 갖는 방향족 라디칼 (radical)을 지칭한다.

“아릴알킬(arylalkyl)” 라는 용어는 위에 정의된 알킬기에 직접 부착된, 위에 정의된 아릴기를, 예를 들어 -CH₂C₆H₅ 및 -C₂H₅C₆H₅를 지칭한다.

“치환된”은 동일한 기 또는 상이한 기를 갖는, 동일한 위치 또는 상이한 위치에 있는 1-3 치환기를 지칭한다.

“알키닐(Alkynyl)”은 2 내지 6의 탄소 원자 및 적어도 하나의 알키닐 포화 알키닐기를 말하고, 그러한 기의 예는 아세틸레닐 (acetylenyl)과 프로파질 (propargyl)을 포함한다.

“헤테로시클릴(heterocyclyl)” 및 “복소환(heterocyclic ring)”은 질소, 인(phosphorus), 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 안정적인 3 내지 15 원의 고리 라디칼(radical)을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 복소환 라디칼 (radical)은 융합되거나 다리로 연결된 또는 스피로 고리계를 포함하는 단환(monocyclic), 이환(bicyclic) 또는 삼환 (tricyclic) 고리계(ring system)일 수 있고, 복소환 라디칼 (radical)의 황 원소 또는 질소, 인(phosphorus), 탄소, 산소는 여러가지 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원소는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있고 그리고 고리 라디칼(radical)은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다(즉, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴). 상기 복소환 라디칼 (radical)의 예는, 테트라조일(tetrazoyl), 테트라히드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 2-옥소피페라지닐 (2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐 (2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 아제피닐(azepinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피롤리니닐(pyrrolidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이속사졸리디닐 (isoxasolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리닐 (thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 인돌릴 (indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐 (isoindolinyl), 옥타히드로인돌릴 (octahydroindolyl), 옥타히드로이소인돌릴 (octahydroisoindolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 데카히드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 티아디아졸릴 (thiadiazolyl), 벤조티아졸릴 (benzothiazolyl), 벤조옥사졸릴 (benzooxazolyl), 퓨릴(furyl), 테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl), 테트라히드로피란일(tetrahydropyranyl), 티에닐(thienyl), 벤조티에닐 (benzothienyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모르폴리닐 술폭시드 (thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 술폰(thiamorpholinyl sulfone), 디옥사포스포라닐(dioxaphospholanyl), 및 옥사디아졸릴(oxadiazolyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 복소환 라디칼 (radical)은 안정된 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 부착될 수 있다.

“헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)”은 알킬기에 직접 결합된 복소환 라디칼(radical)을 지칭한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼(radical)은 안정된 구조를 생성하는 알킬기에서 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 부착될 수 있다.

“헤테로아릴(heteroaryl)” 라는 용어는 방향족 복소환 라디칼 (radical)을 지칭한다. 헤테로아릴 고리 라디칼(radical)은 안정된 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 부착될 수 있다.

“헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)” 라는 용어는 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼(radical)을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼 (radical)은 안정된 구조를 생성하는 알킬기 내의 탄소 원자의 주요 구조에 부착될 수 있다.

다르게 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 “치환된” 이라는 용어는 하기 치환기들 중 임의의 하나 또는 임의의 결합으로의 치환을 지칭한다: 히드록시(hydroxyl), 할로겐(halogen), 카르복실(carboxyl), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 옥소(oxo)(=O), 티오(thio)(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 복소환, 치환 또는 비치환된 구아니딘, COOR^x, -C(O)R^x, -C(S)R^x, -C(O)NR^xR^y, -C(O)ONR^xR^y, -NR^xCONR^yR^z, -N(R^x)SOR^y, -N(R^x)SO₂R^y, -(=N-N(R^x)R^y), -NR^xC(O)OR^y, -NR^xR^y, -NR^xC(O)R^y, -NR^xC(S)R^y, -NR^xC(S)NR^yR^z, -SONR^xR^y, -SO₂NR^xR^y, -OR^x, -OR^xC(O)NR^yR^z, -OR^xC(O)OR^y, -OC(O)R^x, -OC(O)NR^xR^y, -R^xNR^yC(O)R^z, -R^xOR^y, -R^xC(O)OR^y, -R^xC(O)NR^yR^z, -R^xC(O)R^y, -R^xOC(O)R^y, -SR^x, -SOR^x, -SO₂R^x, 및 -ONO₂, 상기 R^x, R^y 및 R^z는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환 또는 비치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급된 “치환된(substituted)” 기(groups)에서의 치환기들은 더 이상 치환될 수 없다. 예컨데, “치환된 알킬”에 대한 치환기가 “치환된 아릴”인 때에, “치환된 아릴”에 대한 치환기는 “치환된 알케닐”일 수 없다.

“전구물질(prodrug)” 이라는 용어는 생체 내에서 변형되어, 화학식 (I), (IA), (2), (2A)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물(solvate) 또는 화합물의 대사 산물(metabolite)을 얻는 화합물을 의미한다. 변형(transformation)은 혈액내에서 가수분해를 통하는 것처럼 여러가지 메커니즘에 의해 발생한다. 전구물질 사용에 관한 토의는T. Higuchi 및 W. Stella 에 의해 제공된다 “새로운 운반 구조으로서의 전구물질(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)” (Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (ed . Edward B. Roche, 미국 약학 협회 (American Pharmaceutical Association) 및 Pergamon Press, 1987)).

증상, 질병, 장애 또는 질환을 “치료하는” 또는 “치료” 라는 용어는 다음을 포함한다:

(1) 증상, 질병, 장애 또는 질환에 걸렸거나 또는 이의 증상을 보이지만, 아직 증상, 질병, 장애 또는 질환의 임상적이거나 준임상적 증후군을 나타내거나 발현하지 않는 환자에서 발생되는 증상, 질병, 장애 또는 질환의 임상적 증상의 발현을 방지하거나 또는 지연시키는 것;

(2) 증상, 질병, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 즉 증상, 질병, 장애나 질환, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 징후 중 적어도 하나의 발생을 억제하거나 감소시키는 것; 또는

(3) 증상, 질병, 장애 또는 질환을 완화하는 것, 즉, 증상, 질병, 장애나 질환, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 징후 중 적어도 하나의 발생을 억제시키는 것.

치료를 받는 환자에 대한 효과는 통계적으로 의미있거나 또는 적어도 환자나 의사가 인지할 수 있는 정도가 된다.

“대상(subject)” 이라는 용어는 포유동물(특히 인간) 및 사육되어 길들여진 동물(즉, 고양이와 개를 포함하여 가내 애완동물)과 비-가내 동물(야생 동물과 같은) 등의 다른 동물을 포함한다.

“치료에 효과적인 양”은 증상, 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때에 그 치료에 효과가 있을 충분한 화합물의 양을 의미한다. “치료에 효과적인 양”은 화합물 및 치료를 받는 환자의 증상, 질병, 장애 또는 질환과 그 심각성, 연령, 체중, 신체적 조건과 반응에 따라 다르다.

본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 일부를 구성하는 약제학적으로 허용 가능한 염의 한정되지 않는 예로는 키랄 염기의 유기 염기 염의 무기염기 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 추출된 염을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 입체이성체적 형태(예로, 부분입체이성질체 (diastereomers), 이성질체(enantiomers), 라세미체(racemates), 및 이들의 결합)로 존재할 수 있다. 화학식 (1), (1A), (2) 또는 (2A)에 기재된 전체 화합물에 관하여, 본 발명은 이들 입체 이성체 형태 및 그 혼합물로 확장된다. 종래 기술이 특정 입체이성체의 합성 또는 분리를 교시하는 한도에서, 본 발명의 상이한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법들에 의해 서로 분리되거나, 또는 일정 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 획득될 수 있다. 이에 기재된 화합물의 혼합물 및 호변이성 형태(tautomeric forms) 또한 고려된다.

약제학적으로 허용 가능한 용매 화합물(solvates)은 결정 (알코올 등)의 다른 용매(solvents) 및 수화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 저분자량 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 첨가제(약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 등)를 포함한다. 바람직하게는, 고려되는 약제학적 조성물은 환자의 바이러스 감염을 치료하기 위해 충분한 양으로 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 포함한다.

고려된 대상은, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물 및 살아있는 세포를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제(담체 또는 희석제와 같은) 와 관련될 수 있고 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 포장용 봉지 또는 기타 용기의 형태로 담체내에 밀봉된다.

적합한 담체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시레이트화된 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로오스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 셀룰로오스의 스테아르산 또는 하위 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

담체 또는 희석제는 서방성 물질, 예컨데, 단독으로 또는 왁스와의 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보제, 습윤제, 유화제, 서스펜션화제, 보존제, 상투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 감미제, 방향제, 색료 또는 이들의 임의의 혼합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 공정을 채용하여 대상에 투여한 후에 활성 성분을 속방성, 서방성 또는 지연성으로 방출하도록 형성될 수 있다.

기재된 약제학적 조성물은, 예컨데, 레밍톤: The Science and Practice of Pharmacy, (20^th Ed., 2003, Lippincott Williams & Wilkins)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 앰플 (ampoule), 캡슐, 포장용 봉지 또는 기타 용기의 형태를 갖는 담체내에 봉합될 수 있다. 담체가 희석제로 사용될 때에, 담체는 활성 화합물을 위한 중간제(medium), 매개체 (vehicle), 첨가제 (excipient) 로서 활동하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일수 있다. 활성 화합물은 예를 들어, 포장용 봉지에서 과립상 고체 용기상에서 흡수될 수 있다.

약제학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 연무제 (aerosols), 용액, 현탁액, 액체, 젤 또는 국소 처리용 제품일 수 있다.

투여 경로는 활성 화합물을 적절하거나 원하는 부위로 효과적으로 운송할 수 있는 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는, 구강, 코, 폐, 볼, 피하 (subdermal), 피내 (intradermal), 경피 (transdermal), 비경구, 직장 (rectal), 데포 (depot), 피하(subcutaneous), 정맥내 (intravenous), 직장내(intraurethral), 근육내, 비강내, 눈 (안과용 액제 등과 함께) 또는 국부 (국부 연고와 같은)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

고형 경구 제형은, 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), (가루 또는 알약 형태의 활성 성분을 포함하는) 당과, 정제 (troches)와 드롭스 (lozenges)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 정제, 당과 또는 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 (binder) 등을 포함한 캡슐은 특히 경구 적용에 적합하다. 정제, 당과 또는 캡슐용 담체는 바람직하게는 락토스, 콘스타치 (cornstarch) 및/또는 감자전분 (potate starch)을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르제 (elixir)는 가당 매개체 (sweeted vehicle)가 채용될 수 있는 경우에 사용될 수 있다.

종래 성형 기법 (tabbletting technique)에 의해 제조될 수 있는 전형적 정제는 다음을 포함할 수 있다: (1) 핵: 활성 화합물(유리 화합물 또는 이의 염으로서), 250 mg 콜로이드성 이산화 규소 (Aerosil), 1.5 mg 마이크로크리스탈린 셀루로오스 (Avicel), 70 mg 개질 셀루로오스 검 (Ac-Di-Sol), 및 7.5 mg 스테아린산마그네슘 (2) 코팅: HPMC, 약9 mg Mywacett 9-40 T 및 약 0.9 mg 아실화 모노글리세라이드.

액상 제형은, 시럽, 유화액 (emulsion), 연질 젤라틴 및 수용성 또는 비수용성 액상 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

비경구 적용을 위해는 주사액 또는 현탁액이 특히 적합하고, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물과의 수용액이 적합하다.

스크리닝 방법

본 발명에 따른 화합물의 세포독성(cytotoxicity) 및 항바이러스 HIV 활성은 문헌에 공개된 방법에 따라 동시에 측정될 수 있다.

화합물의 세포독성 효과는 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazlium bromide (MTT) staining를 사용하여 세포의 증식을 측정함으로써 분석될 수 있다. 세포 (5 x 103 cells /well)는 화합물의 존재 또는 부존 하에, 96 웰 플레이트 (well plates)내에 배양될 수 있다. 치료의 종료시에, MTT (20㎕, PBS 내에 5mg/ml)를 각 웰(well)에 넣고 37℃에서 추가로 4시간 동안 배양된다. 자색-청색 MTT 포르마잔(formazan) 침전물은 10% SDS, 5% 이소부타놀과 10 mmol/lit HCl를 포함하는 삼중의 시약에 용해된다. 세포의 성장과 생존능력을 반영하는 미토콘드리아의 활성은 마이크로 타이터 플레이트 (micro titer plate) 상에 570 nm 로 흡광도를 측정함으로써 평가될 것이다.

Sup-T1 세포내의 HIV의 복제상 화합물의 작용은 Archives of Biochemistry and Biophysics(Roda Rani et al., 2006, Volume 456, Issue 1, 1 December 2006, Pages 79-92)에 의해 공개된 방법에 의해 결정될수 있다.

요약하면, 100% 세포 생존능(cell viability)을 갖는 1x10⁶ Sup-T1 세포들은 RPMI 1640(0.1% FBS)의 4개의 12 웰 플레이트 (well plate)에 접종(seeding)될 것이다. Epap-1 펩티드는 농도를 점점 증가시켜 상기 세포에 더해지고 HIV1 ₉₃ _IN ₁₀₁로 감염되어 바이러스의 최종 농도는 각각 p24/ml 중 2 ng에 상응하게 될 것이다. 감염된 세포는 37 ℃ 및 5% CO₂ 인 배양기 (incubator)에서 2 시간 동안 배양될 것이다. 2시간 후에 세포들은 10 분 동안 350g에서 침강되고, 상층액은 폐기되며, 세포는 10% FBS를 포함하는 RPMI 1640에서 고정될 것이다. 세포는 Epap-1 펩티드 의 증가 농축액을 갖는 동일 배지에서 재현탁되어 96 시간 동안 배양될 것이다. 세포는 24시간마다 펩티드로 보충될 것이다. 상층액은 96시간 후에 회수되어 P24 항원 캡처 어세이 키트(SAIC Fredrick)를 사용하여 분석될 것이다. Epap-1의 부재하에서의 감염은 0% 억제인 것으로 여겨지는 아지도티미딘(AZT)이 양성 대조군으로 취해질 것이다.

바이러스 유입에 대한 화합물의 활성과 유입된 바이러스의 정량은 하기 논문에 공개된 방법에 의해 GFP 발현의 측면에서 이루어질 수 있다: J. Virol. 72, 6988, 1998(Cecilia et al.) 및 Analytical Biochemistry Volume 360, Issue 2, 15 January 2007, 315-317(Dyavar S. Ravi 및 Debashis Mitra).

요약하면, 세포는 실험 1일 전에 24웰 플레이트의 웰로 접종될 것이다. 상기 세포들은 Tat-reporter로 형질전환 될 것이다. 상기 바이러스 접종원은 어세이 배지(DMEM, 10% FCS, 글루타민 및 항생제들) 내에 1,000-4,000 TCID 50/ ml로 조정되고, 50㎕ 분주(aliquot)는 연속적으로 희석된 화합물과 37℃에서 1시간 동안 배양될 것이다. 리포터 발현은 적정 시간에 정량화되어, 사전 배양 혼합물에서 이들 시약의 농도에 대해 억제 용량 조회자(inhibitory doses referrer)로 계산될 것이다.

항바이러스성 HIV 활성을 스크리닝 하기위해 유용한 다른 관련된 참고문헌은 다음과 같다: Averett, D.R.1989; 두 가지 새로운 고성능 어세이에 의한 항-HIV 화합물 평가. J. Virol. Methods 23: 263-276; Schwartz, O. et al. 1998; 항 HIV 제제의 연구를 위한 신속하고 단순한 칼라리메트릭(colorimeric) 시험. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447; Daluge, S. M. et al. 1994. 5-Chloro-2’,3’-deoxy-3’fluorouridine(935U83). 개선된 신진대사 및 독물학상 프로필을 갖는 선택적 항 인간 면역결핍 바이러스. 병원체항 마이크로 제제 및 화학요법(Antimicro. Agents and Chemotherapy), 38(7):1590-1603; H.Mitsuya 및 S.Border, 시험관내 감염의 억제 및 세포병리학 관련의 바이러스 (Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of T-인간 T-림포트로픽 바이러스 형 림파데노파티-관련 바이러스(lymphotropic virus) (HLTV-III/LAV) by 2,3’-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,83,1911-15(1986); Pennington et al., Peptides 1990; Meek T.D et al., Inhibition of HIV-1 protease in infected T-limphocytes by synthetic peptide analogues, Nature, 343, p90 (1990); Weislow et al., J. Natl. Cancer Inst. 81, 577-586, 1989; T. Mimoto et al ., J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999; Uckun et al 1998, Antimicobial Agents and Chemotherapy 42:383; for P24 antigen assay Erice et al., 1993, Antimicrob. Ag. Chemotherapy 37: 385-383;Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985; Balzarini et al. AIDS (1991), 5, 21-28; Connor et al., Journal of virology,1996, 70, 5306-5311; Popik et al., Journal of virology, 2002, 76, 4709-4722; Harrigton et al., Journal of Virology Methods, 2000, 88, 111-115; Roos et al.,Virology 2000, 273, 307-315; Fedyuk N.V. et al; Problems of Virology 1992, (3)P135; Mosmann T, December 1983, Journal of immunological methods, 65 (1-2), 55-63; SPC Cole, cancer chemotherapy and Pharmacology, 1986, 17, 259-263.

치료 방법

본 발명은 바이러스 감염에 의해 매개되는 질병, 질환 및/또는 이상의 치료에 유용한 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 제공한다. 치료 효과와 항바이러스간의 관계가 기재된다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 01//07646, WO 01/65957, 또는 WO 03/037908; 미국 공개 번호 US 4,598,095 또는 US 2002/0068757; EP 공개 번호 EP0989862 또는 EP 0724650; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 16, (6), 1712-1715, 2006 및 인용된 참고문헌은 전체로 또는 기재된 목적을 위해 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 치료적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함으로써 환자의 바이러스 감염에 의해 매개된 질병, 증상 및/또는 이상에 대한 치료 방법을 추가로 제공한다.

바이러스 감염에 의해 매개된 질병, 증상 및/또는 이상은 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: HIV 감염, HBV, HCV, 유전적으로 HIV와 관련있는 레트로바이러스 감염, AIDS, 염증성 질환, 호흡기 질병(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염 및 만성 부비동염, 염증성 장 질환(크론씨병 및 궤양성 대장염 포함), 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 이식 거부반응(특히, 신장과 폐 동종 이식을 포함하나 이에 한정되지는 않음), 자궁 내막증, 제I형 당뇨, 신장 질병, 만성 췌장염, 염증성 폐 증상, 만성 심부전 및 세균 감염(특히, 결핵을 포함하나 이에 한정되지 않음).

본 발명의 화합물은 상기한 약물과 혼합하여 적절히 사용될 때 상기 질환의 예방 또는 치료에 있어서 부가적 효과보다 더 유리한 효과를 획득할 수 있다. 또한, 투여량은 약물 단독 투여에 비해 감소될 수 있거나 또는 항바이러스성이 아닌, 공동 투여된 약물의 역효과는 피할 수 있거나 줄어들 수 있다.

제조 방법

본 명세서에 기재된 화합물은 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 반응식 1 내지 6에서 나타낸 바와 같은 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 나아가, 다음의 반응식에서 특정 염기, 산, 시약, 용매, 결합제 등이 언급되고, 당업계에 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 결합제 등도 사용될 수 있어, 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 반응에서의 변형은, 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같이 반응온도 및/또는 반응시간이 될 수 있고, 이 또한 반응의 범주 내에 있다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 반응식에서 화합물의 모든 입체이성질체 또한 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다.

본 발명의 화합물은 자연적으로 생성되는 베툴린산, 세아노트산, 모론산 또는 올레아놀산으로부터 합성될 수 있다. 유사체를 합성하는데 필요한 중요 중간체는 상업적으로 이용가능 하거나 문헌에 공개된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 주요 중간체는 하기 문헌에 공개된 과정을 변형함으로써 제조된다. Journal of organic chemistry 2000, 65, 3934-3940; Tetrahedron: asymmetry 2008, 19, 302-308; 또는 Tetrahedron : asymmetry 2003, 14, 217-223.

반응식 1.

화학식 (7)의 화합물(상기 P는 보호기(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질 또는 3차 부틸을 보호하는 알킬 또는 아랄킬)은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 베비논(vebinone)이 CCl₄-ACN-H₂O와 같은 용매 시스템내에서 루테늄 염화물/소듐 페리오데이트과 같은 산화제와 함께 산화되어, 화학식 1의 화합물의 카르복시산을 얻었다. 화학식 1의 화합물 중 카르복시산은 보호제로 보호되어 화학식 2의 산 보호된 화합물(acid protected compound)을 만든다. 보호기는 포타슘 카보네이트나 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에서 알킬 할라이드와 반응함으로써 또는 DCC/DMAP와 같은 탈수제의 존재하에 알코올과 화학식 1의 화합물을 반응시킴으로써 또는 산 촉매의 존재하에 환류시킴으로써 도입된다. DMF, THF, DCM, 톨루엔 등을 포함하는 광범위한 용매가 이 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 소듐 아자이드와 메탄 설폰산 등과 처리됨으로써 촉진되는 슈미트 재배열(Schmidt rearrangement)에서 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 보호된 아미노 산 화합물을 만든다. 화학식 3의 화합물의 N-아실은 Pd-C/EtOAc 등의 존재하에서 가수분해되어 화학식 4의 화합물의 N-아실 아미노 산을 만든다. 화학식 4의 화합물의 N-아실 아미노산은 염화수소 등의 존재하에서 가수분해된 산이 될 수 있고 상응하는 카바메이트, 보다 구체적으로 화학식 5의 화합물의 3차 부틸 카바메이트를 만들기 위해 적절한 시약에서 BOC 무수화물과 함께 처리될 수 있다. 화학식 5 화합물의 3차 부틸 카바메이트는 DMF 등과 같은 용매내에서 세슘 카보네이트 등의 존재하에서 벤질화되어 화학식6의 벤질화된 화합물의 3차 부틸 카바메이트를 만들 수 있다. 화학식 6의 벤질화된 화합물의 3차 부틸 카바메이트는 DMF 등과 같은 용매내에서 TFA의 존재하에 BOC 제거를 위해 처리되어 화학식 7의 벤질화된 염을 만들 수 있다.

디옥산 등과 같은 용매에서 수용성 소듐 하이포브로마이트를 사용함으로써 화학식 2의 화합물의 메틸 케톤 작용기의 리벤 열화(Lieben degradation)가 화학식 8의 화합물을 제공한다. 화학식 9의 2,4,6-트리클로로 벤조일 에스테르 화합물은 THF 등과 같은 용매내에서 PEA 등의 존재하에서 벤조일클로라이드를 반응시킴으로써 획득되었다.

반응식2.

일반 화학식 (1)(상기, P, R, R’, X 및 X₁, Z 및 Z₁, Z’, n, m, ″----″, R₁, R₂ _,R₃’ 및 R₃″, R^a, 및 R″ 은 상기에서 정의된 바와 동일하다)의 화합물 13 및 14는 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 13 또는 14의C-3 알코올, C-28 및/또는 C2-카르복시산을 포함하는 트리테르펜 베툴린산 또는 시아노테산을 제공하는 단계는 다음을 포함한다: DCM, 톨루엔, THF와 같은 불활성 용매내에서 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민(ethyl mine) 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 또는 DMAP와 같은 촉매의 부가 또는 부가없이 피리딘과 같은 염기 용매의 존재하에 무수화물, 산 할라이드 또는 혼합된 무수화물과 같은 적절한 에스테르 형성 시약과 C-3 알코올을 반응시키는 단계. 예를 들어, 화학식 10의 화합물의 C-3 알코올은 피리딘 등과 같은 용매내에서 아세트 무수화물의 존재하에 아세틸기에 의해 보호되어 화학식 11의 화합물의 C-3 아세틸을 만들 수 있다. 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 옥시 브로마이드 등과 같은 산 할라이드의 존재하에 화학식 11의 C-3 아세틸 화합물을 화학식 12의 C-28 카르복시 할라이드로 전환하는 단계는 벤젠 또는 DCM 등과 같은 불활성 용매내에서 발생한다. 트리에틸 아민 등의 존재하에서 화학식 7의 화합물과 화학식 12의 C-28 카르복시 할라이드를 반응시키는 단계는 DCM 등과 같은 불활성 용매내에서 발생하여 화학식 13의 화합물을 만든다[화학식 (1)에서, n과 m이 0이고, ″- - -″ 은 결합이 아니며, Z는 O, X₁은 NH, Z' 및 R₁은 H, X 및 Z₁은 CO, R₂는 이소-프로필렌, R은 메틸이고, R'는 치환된 시클로부틸이다].

DCM 또는 THF와 같은 용매내에서 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 9의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 10의 화합물의 C-3알코올을 에스테르화하는 단계는 화학식 14의 화합물[화학식 (1A) 에서 Z_1A가 CO이면, X_1A는 O, R_A’는 H, 그리고 R_A는 치환된 시클로부틸이다.]을 만든다.

반응식 3.

화학식 21의 화합물(상기 R″는 상기에서 정의된 바와 같다)은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 공개된 과정에 따라 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 버베논(verbenone)은 CCl₄-ACN-H₂O와 같은 용매 시스템내에서 루테늄 클로라이드/소듐 페리오데이트와 같은 산화제로 산화되어 화학식 15의 화합물의 카르복시산을 만들 수 있다. 소듐 아자이드 또는 (PhO)₂P(O)N₃와의 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)와 이어지는N-보호는 화학식 17의 N-보호된 아미노케톤을 제공한다. NaOBr, 수용액 (aqua) 상태의 디옥산하에서 기질17을 사용하는 할로 포름 반응은 화학식 18의 화합물을 만든다. 화학식 18의 산 화합물은 화학식 19의 화합물과 반응하여 용매, 예를 들어 에틸아세테이트(ethyl actate), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그들의 혼합물 내에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) (카보디이미드) (EDCI), 1-히드록시벤조트라졸하이드레이트(HOBT), O-벤조트라졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등과 같은 결합 시약 및 염기, 예를 들어 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등의 존재하에 화학식 19의 화합물과 반응하여 화학식 20의 N-보호된 화합물을 만들 수 있다. 화학식 20의 N-보호된 화합물은 예를 들어 Pd-C/EtOAc 등과 같은 수소화제의 존재하에 탈보호된(deprotected) 아민을 만들 수 있다.

반응식 4.

화학식 (G)의 화합물(상기R″는 상기에 정의된 바와 같다)은 반응식 4에 나타낸 대로 공개된 과정을 따름으로써 제조될 수 있다. 화학식 E의 화합물은 용매, 예를 들어 에틸아세테이트 (ethylactate), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그 혼합물 내에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 1-히드록시벤조트라졸하이드레이트(HOBT), O-벤조트라졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등과 같은 커플링제 및 염기, 예를 들어 DMAP, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등의 존재하에 화학식 19의 화합물과 반응하여 화학식 F의 N-보호된 화합물을 만들 수 있다. 화학식 F의 N-보호된 화합물은, 예를 들어 트리플로오로아세트산, HCl 등과 같은 산의 존재하에서 화학식 G의 탈보호된 아민 화합물을 만들 수 있다.

반응식 5.

화학식 (28)의 화합물 (화학식 (2), Z₂가O일 때)은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 22의 C-3 히드록시-보호된화합물은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 옥시 브로마이드 등과 같은 산 할라이드의 존재하에서 화학식 23의 C-28 카르복시 할라이드 화합물로 전환될 수 있고 벤젠 또는 DCM 등과 같은 불활성 용매내에서 수행될 수 있다. 화학식 23의 C-3 옥시-보호된(oxy-protected) 화합물의 C-28카르복시 할라이드는 DCM 등과 같은 불활성 용매내에서 트리에틸 아민 등의 존재하에서 화학식 24의 아민 화합물과 반응하여 화학식 25의 O-보호된 화합물을 만들 수 있다. 화학식 25의 O-보호된 화합물은 MeOH, EtOH 또는 MeOH-THF 또는 유사 용매내에서, 예를 들어 금속 히드록사이드, 금속 카보네이트(metal caronates) 또는 바이카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 가수분해되어 화학식 26의 히드록실 화합물을 만들 수 있다. 화학식 26의 히드록시 화합물은, 예를 들어 DCM, 톨루엔, THF 등과 같은 용매내에서 트리에틸 아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필 에틸 아민(ethyl mine) 등과 같은 염기의 존재하에 산 무수물 화합물, 반 보호된(half protected) 이염기산 또는 그들의 혼합된 무수물 또는 화학식 27의 산 염화물과 반응하여 화학식 28의 최종 화합물[화학식 (2), Z₂는 O이고 Z₂’와 X₂’는C(O)일 때]을 만들 수 있다.

반응식 6.

화학식 (35) (화학식 (2A))의 화합물, X^A1가 C(O)일 때)은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 상기 과정에 의해 제조될 수 있다. 화학식(29)의 C-3 히드록시-보호된 화합물은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 브로마이드, 포스포러스 옥시 브로마이드 등과 같은 산 할라이드의 존재하에서 화학식 30의 C-3 옥시-보호된 화합물의C-28 카르복시 할라이드로 전환될 수 있고 벤젠 또는 DCM 등과 같은 불활성 용매내에서 첨가되는 용매없이 수행될 수 있다. 화학식 30의 C-3 옥시-보호된 화합물의 C-28 카르복시 할라이드는 DCM 등과 같은 불활성 용매 내에서 트리에틸 아민 등의 존재하에서 화학식 31의 아민 화합물과 반응하여 화학식 32의 O-보호된 화합물을 만들 수 있다. 화학식 32의 O-보호된 화합물은 알코올 또는 혼합 용매, 예를 들어 MeOH:THF 등과 같은 프로톤용매(protic solvent) 내에서 금속 히드록사이드, 금속 카보네이트 또는 바이카보네이트 등과 같은 염기로 가수분해 됨으로써 화학식 33의 히드록실 화합물을 만들 수 있다. 화학식 33의 히드록실 화합물은 화학식 34의 산 무수 화합물과 반응하거나 부분적으로 이염기산으로 보호되거나 무수물, 산 할라이드와 혼합되어 화학식 (35)의 최종 화합물을 만들 수 있다(화학식 (2A), 예를 들어 DCM, 톨루엔, THF 등과 같은 용매내에서 트리에틸 아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필 에틸 아민(ethyl mine) 또는 피리딘등과 같은 염기의 존재하에 X^A1이 C(O)일 때).

실험

본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명될 것이나, 실시예들은 기재 내용의 범위를 제한하는 방식으로 이해되지는 않을 것이며, 설명을 위한 목적으로만 제공된다. 반대로, 이에 기재된 설명을 읽은 후에, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 범위내에서 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 실시예, 변형 및 이의 균등물이 있을 수 있음이 명확히 이해될 것이다. 이와 같이, 당업자는 실험예 및 실시예들이 하기의 실시예, 치환, 시약 또는 조건을 다양하게 변형하여 더 실시되는 법을 이해할 수 있을 것이다.

중간체

중간체 1: (1S,3R)-3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

CCl₄: ACN: H₂O (140 ml) NaIO₄ (56.9 g, 266.3 mmol) 내의 버베논(verbenone)(약 10 g, 66.57 mmol) 교반 용액에 이어 RuCl₃.H₂O (catalytic)이 0 ℃에서 첨가되어 약 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후에 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc (약 200 ml)로 희석되고, 셀라이트 베드(celite bed)를 통해 여과되며 그리고 유기층은 분리되고, 수용성층은 EtOAc (100 ml x 2) 로 추출되며, 유기층과 결합되어, Na₂SO₄ 로 건조되고, 감압하에 농축했다. 미정제 생성물은 헥산 (hexane)에서 교반했다. 고체는 여과되고 진공 (8.56 g) 하에서 건조되었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 2.91-2.77 (m, 2H), 2.63 (q, 1H, J = 9Hz), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). Mass:[M+1]⁺171 (10%), [M+Na]⁺193 (72%). IR (KBr, cm^-1): 3218, 1737, 1694, 1467, 1368, 1283, 1174, 1080, 836, 703. M.R: 109.5℃ -120.7℃.

중간체2 : (1S,3R)- benzyl 3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate 의 합성:

Cs₂CO₃ (0, 13.8 g, 42.34 mmol) 에 이어BnBr (5.06 ml, 42.34 mmol) 및 0 ℃, DMF (20 ml)내의 (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (6.0 g, 35.29 mmol)의 교반 용액을 천천히 부분 첨가했다. 반응물은 약 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응(TLC로 관찰된)의 종료후에, 반응 혼합물은 EtOAc (100 ml)로 희석되고 물(50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하여, Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고, 실리카겔 컬럼(60-120, elution 4% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황색 시럽의 대표 화합물을 얻었다.

Wt: 5.6 g; 수득율: 61.5 %; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.68 (q, 1H, J = 10.5 Hz,), 2.05 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass: [M+1]⁺261(20%), [M+Na]⁺283 (87%); IR (KBr, cm^-1): 2889, 1732, 1708, 1498, 1456, 1329, 1279, 1183, 1027, 954, 752, 698.

중간체3 : (1S,3R)- benzyl 3- acetamido -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate 의 합성:

MeSO₃H (10.5 ml), NaN₃ (1.12 g, 17.30 mmol) 및 -45℃의 모노글라임(18.75 ml) 내의 (1S,3R)-benzyl 3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (1.5 g, 5.76 mmol)의 교반 용액을 천천히 적가하고, 반응물은 약 48시간 동안 실온에서 교반했다. 반응(TLC로 관찰된)의 종료후에, 반응 혼합물은 암모니아 수용액으로 중화하였다. 용매는 증발되어 DCM으로 희석되었다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 감압하에 증발되고 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(60/120mesh, elution: 30% EtOAc in Hexane)에 의해 정제되어, 옅은 황백색 고체를 얻었다. Wt: 1.3 g; 수득율: 82.2 %; ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.59 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.13 (q, 1H, J = 9.3 Hz), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). Mass: [M+1]⁺276 (100%), [M+Na]⁺298 (66%); IR (KBr, cm^-1): 3270, 2963, 2866, 1728, 1647, 1571, 1455, 1303, 1151, 1071, 1019, 961, 755, 742; M.R: 85.6℃ -97.5 ℃.

중간체4 :(1S,3R)-3- acetamido -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

10 % Pd/C (촉매량), 및 실온에서 EtOAc (10 ml)내의 (1S,3R)-benzyl 3-acetamido-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (0.650 g, 2.36 mmol)의 교반 용액이 첨가되고, 반응 혼합물은 약 1시간 동안 실온의 H₂ 가스 조건하에서 교반했다. 반응의 종료후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되었다. 수득된 여과물을 감압하에 농축하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.240 g; 수득율: 54.9%; ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ 8.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.20 -2.15 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); Mass: [M+1]⁺186 (70%), [M+Na]⁺208 (93%). IR (KBr, cm^-1): 3349, 2962, 1697, 1624, 1557, 1428, 1377, 1257, 1075, 988, 920, 736; M.R: 194.7 ℃ -216.2 ℃.

중간체 5: (1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino )-2, 2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

3N HCl (약 8 ml)내 (1S,3R)-3-acetamido-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.5 g, 2.702 mmol)의 교반 현탁액은 약 2시간 동안 환류되었다. 반응(TLC로 관찰됨)의 종료 후에, 용매는 증발되고 2N NaOH (P^H = 8-9) 로 염기성화 되었다. Dioxane (3 ml)에 이어 (Boc)₂O (1.24 ml, 5.405 mmol)을 약 0 ℃에서 첨가했다. 반응은 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 1N HCl 로 산성화되고 EtOAc로 추출되며, 유기층은 물 및 염수로 세척했고, Na₂SO₄상에서 건조되었다. 유기층이 감압하에 농축된 다음 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution: 30% EtOAc in Hexane)으로 정제하여, 옅은 황백색 고체를 대표 화합물로 얻었다. Wt: 0.500 g; 수득율: 72.6%; ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ3.75-3.704 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); Mass: [M+Na]⁺266 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3300, 3249, 2967, 1701, 1643, 1479, 1403, 1265, 1159, 1109, 1029, 858, 778; M.R: 142.8 ℃ -149.0 ℃.

중간체 6: (1S,3R)- benzyl 3-( tert - butoxycarbonylamino )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate 의 합성:

Cs2CO3 (0.804 g, 2.47 mmol), BnBr (0.3 ml, 2.47 mmol) 및 DMF (약 5 ml)내의 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.5 g, 2.05 mmol) 교반 용액이 약 0 ℃에서 천천히 부분 첨가되고, 그 다음 반응물이 약 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물로 세척되어, 염수 처리되고 Na₂SO₄상에서 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (60-120 mesh, elution 4% EtOAc in hexane)으로 정제하여 연황색 시럽으로 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.35 g; 수득율: 51%; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ7.39-7.28 (m, 5H), 5.12 (Brs, 2H), 4.60 (Brs, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); IR (KBr, cm^-1):3387, 2962, 1710, 1523, 1456, 1366, 1253, 1173, 1079, 1009, 979, 746, 698.

중간체 7: (1S,3R)- benzyl 3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate trifluoroacetic acid 의 합성:

(1S,3R)-benzyl-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (약 0.210 g, 0.63 mmol)은 0 ℃에서 TFA:DCM (1:4) (3 ml) 용액에서 교반되어, 30분 지나 실온에서 식힌다. 반응종료 후 용매는 증발되고 원액은 DCM에 용해되며 Et₃N (약 0.26 ml, 1.89 mmol)로 염기성화된 다음 수득된 용액은 다음 반응을 위해 그와 같이 즉시 사용되었다.

중간체 8: (1S,3R)- tert - butyl 3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate 의 합성:

THF (5 ml) 내의 (1S,3R)-3-acetyl-2,2 dimethylcyclobutanecarboxylic acid (3.0 g, 17.65 mmol) 의교반 냉각된 용액에, THF (3 ml) 내의DMAP (0.036 g, 0.176 mmol), t-BuOH (5.1 ml, 52.94 mmol)가 첨가된 후, THF (2 ml)내의 DCC (4.4 g, 21.2 mmol)을 서서히 첨가했다. 이어서, 반응물이 약 36시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드(celite bed)를 통해 여과되고 DCM으로 세척되었다. 여과액은 5% HCl, 물, NaHCO₃ 수용액으로 세척했고 그리고 Na₂SO₄상에서 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(60-120, elution 10% EtOAc in hexane)으로 정제하여 연황색 시럽으로 대표 화합물을 얻었다. Wt: 2.4 g; 수득율: 60 %; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 2.84 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 12H), 0.93 (s, 3H); Mass: [M+Na]⁺249 (100%).

중간체 9: (1R,3S)-3-( tert - butoxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성

NaOBr 수용액 (약 180 ml) 및 Dioxane (270 ml) 내의(1S,3R)-tert-butyl 3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (2.4 g, 10.62 mmol)의 교반 용액을 약 0 ℃에서 천천히 첨가하여, 약 3시간 동안 동일한 온도에서 교반한후, 약 4시간 동안 실온에서 교반했다 (황색 용액은 흰색으로 변화됨). 반응종료 후(TLC으로 관찰됨), 반응 혼합물은 메틸 제3차부틸 에테르 (methyl t-butyl ether)(3 x 150 ml)로 세척했고, 수용성층이 1N HCl와 섞여 pH (2-3)로 조정되고, 수용성층은 EtOAc로 추출되고 Na₂SO₄ 상에서 건조되며, 용매를 증발시켜 옅은 황백색의 대표 화합물을 얻었다. Wt: 1.9 g; 수득율: 78 %; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ2.82-2.67 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); IR (KBr, cm^-1): 3205, 1731, 1694, 1460, 1371, 1236, 1157, 1108, 846, 721; Mass: [M+Na]⁺251 (40%).

중간체10 : (1R,3S)-3-( tert - butoxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic 2,4,6-trichlorobenzoic anhydride 의 합성

THF (약 4 ml) 내의 DIPEA (약 1.01 ml, 5.92 mmol), 및 (1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (약 0.450 g, 1.97 mmol) 및 2,4,6-trichloro benzoyl chloride (0.35 ml, 2.17 mmol) 의 교반 용액이 0 ℃에서 첨가되고 반응 혼합물은 약 6시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응(TLC로 관찰됨) 완료후에 용매가 증발되고 미정제 생성물은 다음의 반응으로 진행되었다.

중간체11 : ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( morpholino ) methanone 의 합성:

단계 1: (1S,3R)-3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutanecarbonyl azide 의 합성:

Et₃N (1.6 ml, 11.76 mmol) 및 에틸 크로로포메이트(ethyl chloroformate) (1.12 ml, 11.76 mmol), 및 아세톤 (20 ml) 내의 (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (1.0 g, 5.88 mmol) (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid(1.0 g, 5.88 mmol)의 교반 용액을 약 0 ℃에서 서서히 분할 첨가했고 약 3 시간 동안 교반했다. 반응의 종료후에 (TLC로 관찰됨), 최소량의 물에 용해된 NaN₃ (0.84 g, 12.93 mmol)가 0 ℃에서 반응물에 첨가되고 반응 혼합물은 약 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 종료후에 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 추출되고 물, 염수로세척했고 Na₂SO₄과 벤질 알코올((0.95 ml, 8.82 mmol)상에서 건조된 후, 용매는 증발되고 미정제 생성물은 캐릭터리제이션 (characterization) (다음의 반응을 위해 진행된 100% 수율로 고려함)없이 즉시 다음의 반응으로 진행되었다. Crude Wt: 1.147 g (100% 수율).

단계2 : benzyl (1S,3R)-3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutylcarbamate 의 합성:

벤질 알코올(benzyl alcohol) (0.95 ml mmol, 8.82 mmol) 및 톨루엔(toluene) (20 ml) 내의 (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyl azide (단계 1, 1.147 g, 5.88 mmol)의 교반 용액을 실온에서 첨가하여 약 4시간 동안 실온에서 환류 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 용매는 감압하에 증발되고 그 결과로 얻는 원액은 실리카겔 컬럼(60/120 mesh, elution: 5% EtOAc in Hexane)으로 정제하여 액체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 1.3 g; 수득율: 81.2 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.38-7.29 (m, 5H), 5.08 (q, 2H, J= 12 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.92 (q, 1H, J = 9.3 Hz), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); Mass: [M+1]⁺276 (10%), [M+Na]⁺298 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3338, 2956, 2927, 1703, 1648, 1530, 1460, 1370, 1282, 1254, 1183, 1042, 944.

단계3 : (1R,3S)-3-( benzyloxycarbonylamino )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

물 (30 ml):Dioxane (90 ml)내의 benzyl (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutylcarbamate (단계 2, 1.3 g, 4.72 mmol)의 교반 용액에 aq. NaOBr용액 (80 ml)을 약 -5 ℃에서 천천히 첨가했고 약 5시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 메틸 t-부틸 에테르(methyl t-butyl ether) 로 세척했고 수용성층이 1N HCl와 섞여 pH (2-3)으로 조정되며, EtOAc로 추출되고, Na₂SO₄상에서 건조되어 용매가 증발시킨 후, 미정제 생성물(resulting crude)이 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution: 20% EtOAc in Hexane)으로 정제되어 반고체의 대표 화합물을 얻었다. Wt: 1.2 g: 수득율: 92%; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.09 (q, 2H, J= 10.8 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).

IR (KBr, cm^-1): 3411, 3351, 2961, 1705, 1532, 1456, 1412, 1343, 1256, 1044, 1003, 776, 697; Mass: [M+Na]⁺300 (100%).

NaOBr 용액: Br₂ (3.3 ml, 63.72 mmol) 및 H₂O (180 ml) 내의 NaOH (9.4 g, 233.6 mmol)의 용액을 천천히 0 ℃에서 첨가했고, 황색 NaOBr 용액이 반응을 위해 즉시 사용되도록 형성되었다.

단계 4: benzyl (1S,3R)-2,2- dimethyl -3-( morpholine -4- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 합성:

HOBt (0.527 g, 3.89 mmol), EDCI (0.747 g, 3.89 mmol) 및 DCM (5 ml) 내의 (1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (단계 3, 0.9 g, 3.25 mmol)의 교반용액을 약 0 ℃에서 첨가했고, 10분 후에 모르폴린 (morpholine) (0.6 ml, 6.5 mmol) 및 Et₃N (2.3 ml, 16.26 mmol) 을 적가했고 반응 혼합물을 약 8시간 동안 실온에서 교반했다. 반응(TLC로 관찰됨)의 완료후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석했고, 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물 및 포화된 염수로 세척했고 유기층은 감압하에 농축되고, 미정제 생성물은 실카 젤 컬럼(100-200 mesh, elution 90% EtOAC in hexane)으로 정제하여 시럽의 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.6 g; 수득율: 53.4%; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ7.40-7.22 (m, 5H), 5.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.08 (q, 2H, J= 12.0 Hz), 3.95 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 3.79-3.38 (m, 8H), 2.80 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); Mass: : [M+1]⁺347 (10%), [M+Na]⁺346 (100%).

단계5 : ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( morpholino ) methanone 의 합성:

EtOAc (10 ml) 내의benzyl (1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계 4, 0.60 g, 1.73 mmol) 의 교반 용액에, 10 % Pd/C (촉매 량) 이 실온에서 첨가되고, 반응 혼합물은 약 12시간 동안 실온의 H₂ 가스 조건에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰함), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고, 획득된 여과액은 감압하에 농축되어 액체 상태의 유리 아민 (free amine)을 얻고, 캐릭터리제이션 (characterization)없이 다음의 반응으로 진행되었다. Wt: 0.331 g: 수득율: 90%.

중간체 12: ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( piperidin -1- yl ) methanone 의 합성:

단계 1: benzyl (1S,3R)-2,2- dimethyl -3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 합성:

EDCI (0.674 g, 3.519 mmol), HOBt (0.475 g, 3.519 mmol), 및 DCM (5 ml) 내의 (1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (중간체 1단계 3, 0.650 g, 2.346 mmol)의 교반 용액을 0 ℃에서 첨가했고, 10분후 피페리딘(0.46 ml, 4.692 mmol) 및 Et₃N (0.65 ml, 4.692 mmol)을 적가했고 반응 혼합물을 약 12시간 동안 실온으로 교반했다. 반응 (TLC로 관찰)의 완료후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석했고, 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물 및 포화된 염수로 세척한 후, 유기층은 감압하에 농축된다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 20% EtOAC in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.393 g; 수득율: 48.6%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.18-4.99 (m, 3H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 3H), 2.83 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 2.47-2.20 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass: : [M+1]⁺345 (10%), [M+Na]⁺367 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3315, 3013, 2931, 2855, 1719, 1622, 1534, 1443, 1369, 1255, 1236, 1219, 1125, 1040, 853, 746, 697; M.R: 145.2 ℃ -150.8 ℃.

단계2 : ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( piperidin -1- yl ) methanone 의 합성:

10 % Pd/C (촉매 량)을 실온에서 EtOAc (10 ml)내 benzyl (1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계1, 0.393 g, 1.14 mmol)의 교반 용액에 첨가했고, 반응 혼합물은 약 12시간 동안 실온에서 H₂ 가스 조건하에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고, 획득된 여과액은 감압하에서 농축되어, 액체 상태의 유리 아민 (free amine)을 얻고, 캐릭터리제이션 (characterization)없이 다음의 반응으로 진행되었다. Wt: 0.230 g: 수득율: 95%.

중간체 13: ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( pyrrolidin -1- yl ) methanone 의 합성:

단계1 : benzyl (1S,3R)-2,2- dimethyl -3-( pyrrolidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 합성:

EDCI (0.674 g, 3.519 mmol), DCM (5 ml) 내의 (1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (중간체 1-단계 3, 0.650 g, 2.346 mmol) 의 교반용액 및 HOBt (0.475 g, 3.519 mmol) 를 약 0 ℃에서 첨가했고, 10 분후에 피롤리다인(pyrrolidine) (0.40 ml, 4.692 mmol) 및 Et₃N (0.65 ml, 4.692 mmol) 를 적가했고 반응 혼합물은 약 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했고 유기층은 감압하에 농축되고, 결과로 얻은 원액은 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 20% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.600 g; 수득율: 77.5%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.18-4.99 (m, 3H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 3H), 2.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.47-2.20 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass: : [M+1]⁺331 (20%), [M+Na]⁺353 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3304, 3035, 2954, 1716, 1618, 1529, 1497, 1439, 1387, 1368, 1311, 1253, 1222, 1159, 1041, 912, 753.

단계 2: ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( pyrrolidin -1- yl ) methanone 의 합성:

10 % Pd/C (촉매 량) 및 EtOAc (10 ml) 내의 benzyl (1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계 1, 0.600 g, 1.818 mmol)의 교반 용액을 실온에서 첨가했고 반응 혼합물은 약 12시간 동안 실온에서 H₂ 가스 조건하에 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고, 획득된 여과액은 감압하에서 농축되어, 액체 상태의 유리 아민(free amine)을 얻고, 캐릭터리제이션 (characterization)없이 다음 반응으로 진행되었다. Wt: 0.282 g: 수득율: 80%.

중간체 14: ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( morpholino ) methanone 의 합성:

단계1 : tert - butyl (1R,3S)-2,2- dimethyl -3-( morpholine -4- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 합성:

EDCI (0.237 g, 1.23 mmol)및 HOBt (0.167 g, 1.23 mmol)를 DCM (5 ml)내의(1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (중간체 1-단계3, 0.3 g, 1.23 mmol)의 교반 용액에 첨가했고, 10분 후에 모르폴린 (0.2 ml, 2.469 mmol) 및 Et₃N (0.9 ml, 6.2 mmol)를 약 0 ℃에서 적가했고 반응 혼합물은 약 16시간 동안 실온으로 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰함), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되며, 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했고 유기층은 감압하에 농축되고, 결과로 얻은 원액은 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 20% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 시럽으로서 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.205 g; 수득율: 53.1%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.90-3.40 (m, 8H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

단계 2: Synthesis of ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( morpholino ) methanone :

Tert-butyl (1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계 1, 0.260 g, 0.833 mmol) 을 0 ℃-실온, TFA: DCM (1:4) (3 ml) 에서 취했고, 1시간 동안 교반했다. 반응종료 후 용매는 증발되고 원액은 DCM 내에서 용해되고 Et₃N (0.7 ml, 5.0 mmol)으로 염기성화된다. 결과로 수득된 용액은 즉시 다음의 반응을 위해 사용되었다. Wt: 0.176 g.

중간체 15: (1S,3R)-3-( benzyloxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

단계 1: (1S,3R)- tert - butyl 3- acetyl -2,2- dimethylcyclobutanecarboxylate 의 합성:

THF (160 ml)의 얼음으로 냉각된 (1S,3R)-3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (16.0 g, 94.117 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.148 g, 9.409 mmol) 및 DCC (23.265 g, 112.93 mmol) 가 첨가되고, 이어서 t-부틸 알코올(t-butyl alcohol) (27.63 ml, 282.34 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물은 36시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰함), 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 셀라이트 베드를 통해 여과되어 EtOAc로 세척되었다. 여과액은 같은 방식으로 농축되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 10% EtOAc in hexane) 에 의해 정제되어 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 15.0 g: 수득율: 70%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.86-2.74 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.42, 1.40 (2s, 12H), 0.91 (s, 3H); Mass: [M+Na]⁺249 (100%).

단계 2: (1R,3S)-3-( tert - butoxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

Dioxane (1450 ml)내의 (1S,3R)-tert-butyl 3-acetyl-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (단계1, 15.0 g, 66.371 mmol)의 교반 용액에 aq. NaOBr 용액 (920 ml)을 약 0 ℃에서 천천히 적가했고, 약 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 약 4시간 동안 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 메틸 t-부틸 에테르(methyl t-butyl ether)로 세척되었다. 수용성층은 1N HCl와 섞여 pH (2-3)이 조정되고 EtOAc으로 추출되며, 유기층은 물과 염수로 세척했고, Na₂SO₄상에서 건조되었다. 용매는 증발되어 옅은 황백색 고체로 대표 산(acid)을 얻었다. Wt: 7.2 g: 수득율: 47.5 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ2.83-2.68 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.06 (s, 3H); IR (KBr, cm^-1): 3207, 2873, 1731, 1694, 1472, 1462, 1371, 1312, 1286, 1251, 1179, 1157, 1108, 1090, 1017, 904, 846, 742, 721, 620; Mass: [M+Na]⁺251 (100%); M.R: 119.1-123.0 ℃.

NaOBr 용액: H₂O (910 ml), Br₂(19 ml, 371.6 mmol) 내의NaOH (57.0 g, 1426.9 mmol) 용액이 0 ℃에서 천천히 첨가되고, 황색의 NaoBr 용액이 형성되어, 다음 반응에 즉시 사용되었다.

단계 3: (1R,3S)-1- benzyl3 - tert - butyl 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate 의 합성:

DMF (5 ml) 내의(1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (단계 2, 0.200 g) 교반 용액에 Cs2CO3 (0.371 g)을 약 0 ℃, 질소 조건 하에서 첨가했다. 30분 후에, BnBr (0.11 ml)를 반응 혼합물에 적가했고 실온에서 약 2시간 동안 교반했다. 반응의 종료후에(TLC로 관찰함), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고 물로 세척되었다. 유기층은 염수로 세척했고, MgSO4상에서 건조되었고, 감압하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 대표 화합물 (150 mg, 53.9 % 수득율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.34 (5H, m), 5.12 (2H, d, J = 3.9 Hz), 2.80 (1H, t, J= 8.1 Hz), 2.768-2.52 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.44 (9H, m), 1.32 (3H, s), 0.953 (3H, s); Mass: [M+Na]⁺341.2 (100%).

단계 4: (1S,3R)-3-( benzyloxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 합성:

(1R,3S)-1-benzyl 3-tert-butyl 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (단계 3, 1.0 g) 용액에dioxane-HCl (10 ml)을 약 0 ℃, 질소 조건에서 약 12시간 동안 첨가했다. 반응 혼합물은 실태 온도에서 약 12시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰함), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고 물로 세척되었다. 유기층은 염수로 세척했고, Na₂SO₄ 상에서 건조되어, 감압하에서 농축되고, 미정제 생성물을 산물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 대표 화합물(800 mg, 97.2 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35 (5H, s), 5.12 (2H, d, J = 2.7 Hz), 2.84 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.0 (1H, m), 1.35 (3H, s), 0.99 (3H, s); Mass: [M+H]⁺263.1 (20%), 285.1 [M+Na]⁺.

중간체 16: 3-( morpholinomethyl ) cyclopentanamine 의 합성:

단계 1: tert - butyl (1S,4R)-4-( hydroxymethyl ) cyclopent -2- enylcarbamate 의 합성:

THF (100 ml)의 ((1S,4R)-4-aminocyclopent-2-enyl)methanol 2,3-dihydroxysuccinate salt (약 10.0 g, 38.02 mmol) 의 교반 용액에 탄산나트륨 (약 6.38 g, 76.04 mmol)를 실온에서 첨가했고 약 0 ℃로 냉각했다. 10분 후에, di-tert-butyl dicarbonate (약 9.1 g, 41.82) 를 첨가하고 약 12시간 동안 실온에서 반응물은 교반했다. TLC에 의해 관찰된 반응종료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어, 엷은 황색 액체인 대표 화합물 (11.5 g) 얻었다. ES Mass: 213 [M+1] 214(100%).

단계 2: tert - butyl (1R,3S)-3-( hydroxymethyl ) cyclopentylcarbamate 의 합성:

에탄올 (150 ml)의 tert - butyl (1S,4R)-4-( hydroxymethyl ) cyclopent -2- enylcarbamate (단계 1, 약 10.0 g)의 교반 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (palladium on carbon) (약 1.0 g )을 수소 조건하에서 첨가하고 유지했다. 반응 물질은 약 16시간 동안 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응종료 후, 반응 혼합물은 하이-플로우 베드 (high-flow bed)를 통해 여과되고 에탄올로 세척되었다. 여과물은 감압하에 농축되어 엷은 황색 액체로 대표 화합물(7.5 g)을 얻었다. ES Mass: 215 [M+1] 216(100%).

단계 3: ((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino ) cyclopentyl ) methyl 4-의 합성 methylbenzenesulfonate :

DCM (50 ml)내의 tert - butyl (1R,3S)-3-( hydroxymethyl ) cyclopentylcarbamate (단계 2, 약4.5 g, 21.12 mmol) 교반 용액에 트리에틸 아민 (약 9.5 ml, 68.1 mmol)을 실온에서 첨가했고, 약 0 ℃에서 냉각시켰다. 10분 후에, 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (약 6.0 g)을 첨가했고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되었고, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 연한 황색 액체로 대표 화합물 (5.5 g) 을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H); 246-2.55 (m, 4H); 2.90-2.91 (m, 1H); 3.95-3.98 (m, 2H); 4.59-4.70 (m, 2H); 5.66-5.77 (m, 2H); 7.34-7.37 (d, J=9Hz, 2H); 7.77-7.80 (d, J=9Hz, 2H); ES Mass: 369 [M+1] 370(100%).

단계 4: tert - butyl (1R,3S)-3-( morpholinomethyl ) cyclopentylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml)내 ((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino ) cyclopentyl ) methyl 4-methylbenzenesulfonate (단계 3, 약 0.5 g) 의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨(potassium carbonate) (약 0.3 g)을 첨가했고 약 0 ℃로 냉각시켰다. 10분 후에, 모르폴린(morpholine)(1 ml)을 첨가했고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 중화되고 DCM으로 추출되고, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 연한 황색 액체로 대표 화합물(0.60 g) 을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24 -1.29 (m, 1H); 1.39-1.40 (s, 9H); 2.29-2.60 (m, 7H); 2.79-2.80 (m, 1H); 3.70-3.73 (m, 4H); 4.63 (S, 1H); 5.37-5.39 (d, J=6Hz, 1H); 5.72-5.81 (m, 2H); ES Mass:283 (100%) [M+1].

단계 5: (1R,3S)-3-( morpholinomethyl ) cyclopentanamine 의 합성:

Tert - butyl (1R,3S)-3-( morpholinomethyl ) cyclopentylcarbamate (단계 4, 0.6)는 트리플루로아세트산 (2 ml)로 처리되고 3-(morpholinomethyl) cyclopentanamine의 획득된 화합물은 더 이상의 정제없이 실시예 부분에서 얻은 최종 화합물을 합성하기 위해 바로 사용되었다.

중간체 17: (1S,4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enamine 의 합성:

단계 1: ((1R,4S)-4-( tert - butoxycarbonylamino ) cyclopent -2- enyl ) methyl 4- methylbenzenesulfonate 의 합성:

DCM (50 ml) 내 tert-butyl (1S,4R)-4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enylcarbamate (중간체 6-단계 2, 약 4.5 g, 21.12 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (약 9.5 ml, 68.1 mmol)을 실온에서 첨가했고 약 0 ℃까지 냉각했다. 10분 후에, 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (약 6.0 g)이 첨가되고 실온에서 약 6시간 동안 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃ 로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되며 감압하에 농축되어 옅은 황색 액체인 대표 화합물(5.5g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.45(s,9H); 246-2.55 (m,4H) ; 2.90-2.91 (m,1H); 3.95-3.98 (m,2H); 4.59-4.70 (m,2H); 5.66-5.77 (m,2H); 7.34-7.37 (d,J=9Hz,2H); 7.77-7.80 (d,J=9Hz,2H).

단계 2: tert - butyl (1S, 4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml) 내에 ((1R,4S)-4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopent-2-enyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (단계1, 약 0.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (약 0.3 g)를 실온에서 첨가했고 약 0 ℃까지 냉각했다. 10분 후에, 모르폴린(morpholine) (3 ml)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반한 다음 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 연한 황색 액체인 대표 화합물 (0.5 g) 을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ :1.24 -1.29 (m,1H); 1.39-1.40 (s,9H); 2.29-2.60 (m.7H); 2.79-2.80 (m,1H); 3.70-3.73 (m, 4H); 4.63 (S,1H); 5.37-5.39 (d,J=6Hz,1H);5.72-5.81 (m,2H); ES Mass:283 (100%), [M+1].

단계 3: (1S,4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enamine 의 합성:

Tert-butyl (1R,3S)(morpholinomethyl)cyclopentylcarbamate (단계 2)는 트리플루로아세트산으로 처리되고 (1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enamine의 획득된 화합물은 더 이상의 정제없이 실시예 부분에서 얻은 최종 화합물을 합성하기 위해 바로 사용되었다.

중간체 18: (1R,3S)-3-((4- benzylpiperidin -1- yloxy ) methyl ) cyclopentanamine 의 합성:

단계 1: ((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino ) cyclopentyl ) methyl 4- methylbenzenesulfonate 의 합성:

DCM (50 ml) 내 N-((1R, 3S)-3-(hydroxymethyl) cyclopentyl)-3, 3-dimethylbutanamide (중간체 16-단계 2, 4.5 g, 21.12. mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (약 9.5 ml, 68.1 mmol)를 실온에서 첨가했고 약 0 ℃까지 냉각했다. 약 10분 후에, 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (약 6.0 g)가 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 연한 황색 액체인 대표 화합물 (5.5 g) 을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.45 (s, 9H); 2.46-2.55 (m, 4H); 2.90-2.91 (m, 1H); 3.95-3.98 (m, 2H); 4.59-4.70 (m, 2H); 5.66-5.77 (m, 2H); 7.34-7.37 (d, J=9Hz, 2H); 7.77-7.80 (d, J=9Hz, 2H).

단계 2: tert - butyl (1R,3S)-3-((4- benzylpiperidin -1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml)내 ((1R,4S)-4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopent-2-enyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (단계 1, 약 0.5 g)의 교반 용액에, 탄산칼륨(potassium carbonate) (약 0.3 g)을 실온에서 첨가했고 약 0 ℃로 냉각했다. 약 10분 후에, 4-벤질피페리딘 (0.17g)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 중화되고 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 연한 황색 액체인 대표 화합물 (0.45 g) 을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ :1.24 -1.29 (m, 1H); 1.39-1.40 (s, 9H); 2.29-2.60 (m, 7H); 2.79-2.80 (m, 1H); 3.70-3.73 (m, 4H); 4.63 (S, 1H); 5.37-5.39 (d, J=6Hz, 1H); 5.72-5.81 (m, 2H).

단계 3: (1R,3S)-3-((4- benzylpiperidin -1- yloxy ) methyl ) cyclopentanamine 의 합성:

N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yloxy)methyl)cyclopentyl)-3,3-dimethylbutanamide (단계 2, 0.5g) 는 트리플루로아세트산 (3ml)로 처리되고 획득된 (1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yloxy)methyl)cyclopentanamine (0.25g) 화합물은 더 이상의 정제없이 실시예 부분에서 얻은 최종 화합물을 합성하기 위해 바로 사용되었다.

중간체 19: (1R,3S)-3-((4- ethylpiperazin -1- yl ) methyl ) cyclopentanamine 의 합성:

단계 1: Synthesis of tert - butyl (1R,3S)-3-((4- ethylpiperazin -1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml) 내 ((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopentyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (중간체 18-단계 2, 약 0.5g) 의 교반 용액에 탄산칼륨 (약 0.3 g)을 실온에서 첨가했고 약 0 ℃로 냉각했다. 약 10분 후에, 1-에틸 피페라진 (0.23g)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 중화되고 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 옅은 황색 고체인 대표 화합물 (0.3 g) 을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ :1.09 -1.24 (m, 3H); 1.39 (s, 9H); 2.29-2.60 (m, 4H); 2.79-2.80 (m, 10H); 3.06-3.18 (m, 6H); 3.70-3.73 (m, 1H); ES Mass: 312 (100%) [M+1].

단계 2: (1R,3S)-3-((4- ethylpiperazin -1- yl ) methyl ) cyclopentanamine 의 합성:

N-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-3,3-dimethylbutanamide (단계 1, 0.5 g)는 트리플루로아세트산으로 처리되고 (1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentanamine의 획득된 화합물은 더 이상의 정제없이 실시예 부분에서 얻은 최종 화합물을 합성하기 위해 바로 사용되었다.

중간체 20: (1R,3S)-3-((3- methylpiperidin -1- yl ) methyl ) cyclopentanamine 의 합성:

단계 1: tert - butyl (1R,3S)-3-((3- methylpiperidin -1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml) 내 ((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopentyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (중간체 18-단계 2, 약 0.5g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (약 0.3 g)을 실온에서 첨가했고 약 0. ℃까지 냉각했다. 약 10분 후에, 3-메틸피페라진 (0.21 g)가 첨가되고 반응물은 약 6시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 중화되어 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 옅은 황색 고체인 대표 화합물 (0.29 g) 을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ _:1.08-1.09(m, 3H ); 1.24 -1.29 (m, 1H); 1.39-1.40 (s, 9H); 2.29-2.60 (m, 6H); 2.79-2.80 (m, 8H); 3.70-3.73 (m, 4H); ES Mass: 297 (100%), [M+1].

단계 2: (1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentanamine의 합성:

Tert-butyl (1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamate (단계 1, 0.2 g)는 트리플루로아세트산으로 처리되고 (1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentanamine의 획득된 화합물은 더 이상의 정제없이 실시예 부분에서 얻은 최종 화합물을 합성하기 위해 바로 사용되었다.

중간체 21: ethyl 4- ethylpiperidine -4- carboxylate 의 합성:

단계 1: 1- tert - butyl 4- ethyl piperidine -1, 4- dicarboxylate 의 합성:

50 ml THF ethyl piperidine-4-carboxylate (10.0 g, 63.69 mmol)의 교반 용액에 sodium bicarbonate (8.0 g, 95.5 mmol)를 실온에서 첨가했고 약 0 ℃까지 냉각했다. 약 10분 후에, di-tert-butyl dicarbonate (15.27 g, 70.05 mmol)가 첨가되고 약 14시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 됨), 반응 혼합물은 물로 희석되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 옅은 황색 액체인 대표 화합물 (11.4 g) 을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.23-1.28 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.60-1.68 (m, 3H); 1.85-1.90 (d, J=15Htz, 2H); 2.41-2.46 (m, 1H); 2.83-2.87 (m, 2H); 4.04-4.17 (m, 3H); ES Mass: 258 (100%), [M+1].

단계 2: 1- tert - butyl 4- ethyl 4- benzylpiperidine -1,4- dicarboxylate 의 합성:

건조한 THF (25 ml)내의 Diisopropyl ethylamine (6.5 ml)는 -10 ℃로 냉각된 후N-butyl lithium (1.6 molar, 23 ml)를 질소 조건하에서 적가했고45분 동안 -10 ℃에서 반응물을 유지한 다음 15분 동안 - 75℃에서 냉각시키고, 이어서 1-tert-butyl 4-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate (상기 단계1, 30 ml THF 내의 5 g) 를 첨가했고 30분 동안 동일한 온도로 반응물을 교반했다. 다시 반응 온도를 -35 ℃까지 올린 다음, 또 다시 -75℃까지 냉각시키고, 요오드화에틸 (20 ml THF내에 3.5 g)를 적가했고 서서히 실온으로 올리고 약 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 염화 암모늄 (ammonium chloride)으로 켄칭 (quenching)되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 포화된 NaHCO₃ 에 이어 염수로 세척했고 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되어 감압하에 농축했다. 잔류물은 용리액 (eluent)인 헥산내에 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 액체와 같은 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.16-1.18 (t, 3H); 1.44 (s, 9H); 2.07-2.11 (m, 2H); 2.28 (s, 1H); 2.82 (s, 2H); 2.92-2.95 (m, 1H); 3.46-3.52 (m, 3H); 4.09-4.11 (m, 2H); ES Mass: 308 (100%) [M+Na].

단계 3: ethyl 4- ethylpiperidine -4- carboxylate 의 합성:

50 ml DCM 내 1-tert-butyl 4-ethyl 4-ethylpiperidine-1,4-dicarboxylate (상기 단계2, 4.5 g, 12.96 mmol)의 교반 용액을 0 ℃로 냉각했다. 10분 후에 trifluro acetic acid (6.0 g)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 엷은 황색 액체인 대표 화합물(2.3 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.19-1.24 (t, 3H); 1.48-1.58 (m, 2H); 2.14-2.18 (m, 2H); 2.64-2.73 (m, 2H); 2.86 (s, 2H); 3.01-3.07 (m, 4H); 4.10-4.17 (m, 2H); 7.07-7.10 (m, 2H); 7.24-7.30 (m, 3H); ES Mass: 186 (100%), [M+1].

중간체 22: 4- ethylpiperidine -4- carboxylic acid 의 합성:

단계 1: 1-( tert - butoxycarbonyl )-4- ethylpiperidine -4- carboxylic acid 의 합성:

50 ml ethanol 내1-tert-butyl 4-ethyl 4-ethylpiperidine-1,4-dicarboxylate (중간체 21-단계 2, 10.0 g, 63.69. mmol)의 교반 용액에 potassium hydroxide (8.0 g, 95.5 mmol)를 첨가했고 16시간 동안 환류되었다. 반응종료에 따라((TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 물로 희석되고, 5% HCl로 산성화되며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되어 옅은 황색 액체인 대표 화합물(8.2 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.44 (s, 9H); 2.07-2.11 (m, 2H); 2.28 (s, 1H); 2.82 (s, 2H); 2.92-2.95 (m, 1H); 3.46-3.52 (m, 3H); ES Mass: 280 (100%), [M+Na].

단계 2: 4- ethylpiperidine -4- carboxylic acid 의 합성:

DCM (50 ml)내1-(tert-butoxycarbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid (상기 단계1, 4.5 g, 12.96 mmol)의 교반 용액을 0 ℃까지 냉각했다. 10분 후에, 반응의 종료에 따라서 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 옅은 황색 액체인 대표 화합물(2.3 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.48-1.58 (m, 2H); 2.14-2.18 (m, 2H); 2.64-2.73 (m, 2H); 2.86 (s, 2H); 3.01-3.07 (m, 4H); ES Mass: 158 (100%), [M+1].

중간체 23: ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )(4- ethylpiperazin -1- yl ) methanone 의 합성:

단계-1: benzyl (1S,3R)-3-(4- ethylpiperazine -1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamat 의 합성:

0 ℃에서 DCM (30 ml)내 (1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (1.0 g)의 교반 용액에 EDCI (800 mg) 및 HOBt (700 mg)를 첨가했고, 10분 후에 N-Ethylpiperazine (800 mg) 및 Et₃N (3 ml)를 적가했고 단위로 첨가되며 반응 물질을 8시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료에 따라((TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했다. 유기층은 감압하에 농축되며 그 다음 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척되었다. 유기층은 감압하에 농축되고 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 90% EtOAC in hexane)에 의해 정제하여, 시럽으로서 대표 화합물을 얻었다. Wt: 780 mg; 수득율: 57.9%. ¹H NMR 및 Mass는 제품 사양에 부합한다.

단계 2: ((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )(4- ethylpiperazin -1- yl ) methanone 의 합성:

EtOAc (20 ml) 내 benzyl (1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamate(위의 단계1, 780 mg)의 교반 용액에 10 % Pd/C (촉매량)를 실온에서 첨가했고 반응 혼합물을 12시간 동안 H₂ 가스 조건하에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 획득된 여과물은 감압하에 농축되어 액체인 대표 화합물을 얻었고, 캐릭터리제이션 (characterization)없이 다음의 반응으로 진행되었다. 수율은 100%로 산출되었다.

중간체 24: ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )(4- ethylpiperazin -1- yl ) methanone . trifluoro acetic acid 의 합성:

단계1 : tert - butyl (1R,3S)-3-(4- ethylpiperazine -1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamate 의 합성:

DCM (50 ml) 내 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (2 g, 8.23 mmol)의 교반 용액에 EDCI (946 mg, 9.876 mmol) 및 HOBt (756 mg, 9.876 mmol)를 0 ℃에서 첨가했고, 10분 후에 N-Ethyl piperazine (939 mg, 16.46 mmol) 및 Et₃N (3 mL, 41.15 mmol)를 적가했고 반응 물질은 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물이 DCM으로 희석되고 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했고, 유기층은 감압하에 농축되었다. 생성된 미정제 잔여물은 헥산내에서 교반되고 획득된 고체는 여과되었다. Wt: 1.6 g; 수득율: 70 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.77 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.6-3.46 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 8H), 1.80 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.2 (t, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass: [M+1]⁺340 (25%), [M+Na]⁺362 (100%).

단계-2: ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )(4- ethylpiperazin -1- yl ) methanone . trifluoro acetic acid 의 합성:

TFA:DCM (1:2) (50 mL)내tert-butyl (1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamate (1.6 g, 4.7 mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 증발되고, 미정제 생성물은 DCM에서 용해되고 Et₃N (20 ml)으로 염기성화되어, 생성된 용액은 다음 반응을 위해 같은 방법으로 사용되었다.

중간체 25: ethyl 1-((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarbonyl ) piperidine -4- carboxylate 의 합성:

단계1 : ethyl 1-((1R,3S)-3-( benzyloxycarbonylamino )-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyl ) piperidine -4-carboxylate의 합성:

DCM (20 ml) 내 (1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acd (1.5 g, 5.415 mmol)에 EDCI (1.55 g, 8.122 mmol) 및 HOBt (1.24 g, 8.122 mmol)를 0 ℃에서 첨가했고, 10분 후에 4-ethylpiperidinecarboxylate (1.0 g, 6.498 mmol) 및 Et₃N (3.75 ml, 27.075 mmol)을 적가했고 반응 물질은 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했고 유기층은 감압하에 농축되었으며, 생성된 미정제 잔여물은 헥산으로 교반되고, 획득된 고체는 여과되고 진공하에서 건조되었다. Wt: 1.3 g; 수득율: 57.7 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35 (5H, s), 5.194-5.058 (3H, m), 4.506-4.3(1H, m), 4.19-4.11 (2H, m), 3.98-3.78 (2H, m), 3.15-3.00 (1H, m), 2.9-2.7 (2H, m), 2.6-2.2 (3H, m), 2.0-1.8 (2H, m), 1.741.5 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.2 (3H, m), 0.85 (3H, s); Mass: : [M+1]⁺417 (10%), [M+Na]⁺439 (100%).

단계 2: ethyl 1-((1R,3S)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarbonyl ) piperidine -4- carboxylate 의 합성:

Ethyl acetate (50 ml) 내ethyl 1-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyl)piperidine-4-carboxylate (단계 1, 1.30 g) 의 용액에 Pd/C (100 mg)를 아르곤(argon) 조건하에 주의깊게 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 수소 조건하에서 밤새 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 에틸 아세테이트로 희석되고, 셀라이트상에서 여과되어, 에틸 아세테이트로 세척되었다. 혼합된 유기 추출물은 감압하에 농축되어, 미정제 생성물을 얻고 더 이상의 정제 및 분석없이 다음 단계로 진행되었다.

실시예

실시예 1: (1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-9- acetoxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid 의 제조:

Ac₂O (약 0.93 ml, 9.87 mmol)를 피리딘(약 15 ml)내 DMAP (약 0.167 g, 1.32 mmol) 및 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid(Betulinic acid, 약 0.3 g, 0.657 mmol)의 교반 용액에 약 0 ℃에서 첨가했고, 반응 혼합물은 서서히 실온으로 데워지고 약 24시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc 로 추출하고, 물과 염수로 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200, elution 10 % EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색의 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.196 g; 수득율: 59.8 %; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 3.01-2.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.68-1.57 (m, 6H), 1.56-1.32 (m, 10H), 1.31-1.01 (m, 5H), 0.97, 0.93 (2s, 6H), 0.85 (Brs, 9H); Mass: [M-1]^-497 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3296, 2945, 1736, 1694, 1464, 1368, 1247, 1196, 1161, 1024, 980, 884, 777, 543; M.R: 283.7 ℃ -290.1 ℃; HPLC: 97.17%.

실시예 2: (1S,3R)- benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate의제조:

DCM 내 (COCl)₂의 2M 용액을 약 0 ℃에서 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (실시예 1, 약 0.150 g, 0.301 mmol)에 첨가했고 반응 혼합물은 약 15-20 ℃에서 약 2시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM (3 ml) 에서 용해된다. 이 용액에, DCM 및 Et₃N (약 0.2 ml, 0.904 mmol)내의 중간체 7의 용액 (약 0.140 g, 0.602 mmol)을 약 -5℃에서 서서히 첨가했고, 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 염수로 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조하고, 용매는 증발되며 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 10% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색의 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.110 g; 수득율: 51.4 %; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.65 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.13 (dd, 2H, J= 12.3, 19.2 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.12 (q, 1H, J= 9.0 Hz), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 14H), 1.46-1.32 (m, 7H), 1.31 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85-0.82 (m, 12H); Mass: [M+1]⁺714 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3406, 2950, 1734, 1664, 1456, 1369, 1247, 1172, 1079, 1023, 979, 884, 750, 698; M.R: 113.3 ℃ -119.8 ℃; HPLC: 93.86%.

실시예 3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid 의 제조:

THF 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (Betulinic acid, 약 0.1 g, 0.22 mmol):Toluene (약 6 ml) (1R,3S)-3-( tert - butoxycarbonyl )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic 2,4,6- trichlorobenzoic anhydride (중간체 10, 약 0.955 g, 2.20 mmol)의 교반 용액에 DMAP (0.054 g, 0.44 mmol)를 첨가했고 약 12시간 동안 환류되고, 용매는 증발되고 건조 피리딘(Pyridine)(약 6 ml)이 첨가되어 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조하고 감압하에 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 5% EtOAc in Hexane) 크로마토그래피으로 정제하여 백색 고채로서 대표 화합물을 얻었다. (100-200 Mesh, Elution: 5 % EtOAc in Hexane). Wt: 0.050 g; 수득율: 34.2%; ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ 4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.03--1.94 (m, 3H), 1.69 (s, 5H), 1.64-1.50 (m, 9H), 1.44 (s, 12 H), 1.38-1.21 (m, 8H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.84, 0.83 (2s, 9H), 0.80-0.77 (m, 1H); Mass: [M+Na]⁺689 (100 %); IR (KBr, cm^-1): 2937, 2344, 1733, 1698, 1464, 1376, 1237, 1153, 1107, 982, 882; M. Range: 222.7-223.6 ℃; HPLC: 95.04 % 실온, 17.45 분.

실시예 4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-carboxy-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid )의 제조:

Dioxane (10 ml)내의 2M HCl의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR) -9-((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxylic acid (실시예 3, 약 0.160 g, 0.239 mmol)의 교반 용액에 약 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물로 세척되어, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 Mesh, Elution 20% EtOAc in Hexane)으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.086 g; 수득율: 59.0%; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.52-1.41 (m, 12 H), 1.29-1.02 (m, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); Mass: [M+Na]⁺633 (100 %); IR (KBr, cm^-1): 3427, 2951, 1730, 1706, 1698, 1456, 1376, 1242, 1190, 1107, 1020, 885; M.Range: 282.5-289.3 ℃; HPLC: 92.2 % 실온, 8.76 분.

실시예 5: (1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamido )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid )의 제조:

0 ℃, MeOH:THF (2:1) (6 ml) 내 (1S,3R)-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (실시예 2, 약 0.140 g, 0.196 mmol)의 용액에 2N NaOH(2 ml)를 첨가했고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 증발되고 2N HCl로 산화되며, 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되고 Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 50% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.105 g: 수득율: 92 %. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 5.64 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (q, 1H, J = 9.3 Hz), 3.18 (dd, 1H, J= 5.1, 10.8 Hz), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 9H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 4H), 1.39-1.32 (m, 7H), 1.28-1.22 (m,4H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H);Mass: [M+1]⁺582 (10%), [M+Na]⁺604 (100%);IR (KBr, cm^-1): 3454, 3407, 2949, 2869, 1716, 1709, 1642, 1459, 1243, 1191, 1009, 885, 787; M.R: 174.6 ℃-187.0 ℃; HPLC: 90.33%.

실시예 6: (1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-3,3,5a,5b,12b- pentamethyl -10-( prop -1- en -2- yl ) icosahydrodicyclopenta [a,i] phenanthrene -1,7a-dicarboxylic acid )의 제조:

건조 피리딘 (Pyridine) (약 6 ml)내 dimethylsuccinic anhydride (약 3.30 mmol) 및 DMAP(0.44 mmol)의 ceanotheic acid(약 0.22 mmol)의 교반 용액이 첨가되고 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물로 세척되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 Mesh, Elution 20% EtOAc in Hexane) 크로마토그래피(100-200 Mesh, Elution: 5 % EtOAc in Hexane) 으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다.

Wt: 0.050 g: 수득율: 34.2%. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 5.08 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 0.9-1.9 (m, 44H); [M+Na]⁺637.40 (100%).

실시예 7: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.4 g, 0.803 mmol)에 DCM (4 ml, 8.03 mmol) 내의 (COCl)₂ 2M 용액을 약 0 ℃에서 첨가했고, 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM (4 ml)내에서 용해되며, 약 0 ℃에서 Et3N (0.22 ml, 1.61 mmol) 및 DCM (5 ml) 내 ((1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl)(morpholino) methanone (중간체 11, 0.306 g, 1.45 mmol) 의 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨) 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되어 Na₂SO₄로 건조되고, 용매는 증발되며 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 10% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.380 g: 수득율: 68.4 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ5.88 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.80-3.41 (m, 7H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.80-1.02 (m, 22 H), 0.95, 0.92 (s, 9H), 0.83 (s, 15H); Mass: [M+Na]⁺693 (100%); M.R: 144.8℃ -156.2 ℃.

실시예 8: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (2:1) (6 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 7, 0.380 g, 0.55 mmol)의 용액에 NaOH (2N, 2 ml)를 약 0 ℃에서 첨가하고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨) 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되어 Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 핵산내 10% EtOAc)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.320 g: 수득율: 89.6 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.88 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.80-3.41 (m, 7H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 26 H), 0.95-0.92 (s, 12H), 0.99-0.68 (s, 9H); Mass: [M+1]⁺651 (100%), [M+Na]⁺673 (70%); IR (KBr, cm^-1): 3367, 2856, 2926, 1714, 1634, 1493, 1463, 1375, 1270, 1241, 1115, 1040, 983, 884, 756, 665; M.R: 262.5℃-267.8 ℃; HPLC: 90.7%.

실시예 9: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( morpholine -4- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (10 ml)내 DMAP (0.094 g, 0.77 mmol) 및 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 8, 0.250 g, 0.385 mmol) 2,2-Dimethylsuccinic anhydride (0.26 ml, 2.31 mmol)의 교반 용액을 실온에서 첨가했고 반응 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc으로 희석되고, 유기층은 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되어 Na₂SO₄로 건조되고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 35% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.140 g: 수득율: 46.8 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.95 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82-3.40 (m, 8H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.92-1.82 (m, 1H), 2.71-2.29 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.80-1.09 (m, 28H), 1.00-0.77 (m, 21H); Mass: [M+1]⁺779 (100%), [M+Na]⁺801 (15%); IR (KBr, cm^-1): 3419, 2952, 2867, 1757, 1733, 1729, 1638, 1631, 1460, 1452, 1376, 1243, 1180, 1117, 1067, 978, 879, 775; M.R: 248.7 ℃ -252.6 ℃; HPLC: 87.7%

실시예 10: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml)의(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid(0.4 g, 0.803 mmol) 교반 용액에DCM (4 ml)내의 (COCl)2 (0.69 ml, 8.03 mmol)를 약 0 ℃에서 첨가했고 반응 혼합물은 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM (4 ml)내에서 용해되어 Et₃N (0.22 ml, 1.61 mmol) 및 DCM (5 ml)의 ((1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl)(piperidin-1-yl)methanone (중간체 12, 0.306 g, 1.45 mmol)의 용액에 약 0 ℃에서 첨가되고, 약 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨) 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되어 Na₂SO₄상에서 건조되고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 10% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.380 g: 수득율: 68.4 %; δ5.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.37 (brs, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.89 (t, 1H, 7.8 Hz), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.74-1.45 (m, 7H), 1.44-1.21 (m, 15H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.95, 0.93 (s, 9H), 0.83-0.82 (m, 12H); Mass: [M+Na]⁺714 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3372, 2943, 2864, 1736, 1730, 1652, 1636, 1623, 1501, 1459, 1444, 1369, 1248, 1192, 1024, 979, 881, 853.

실시예 11: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의제조:

MeOH:THF (2:1) (6 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 10, 0.340 g, 0.492 mmol)의 교반 용액에 NaOH (2N, 2 ml)를 약 0 ℃에서 첨가했고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨) 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 유기층은 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.190 g: 수득율: 59 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.94 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.52-2.23 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.79-1.42 (m, 15H), 1.41-1.11 (m, 17H), 0.96, 0.93 (s, 10H), 0.82, 0.80 (s, 6H), 0.75 (s, 3H).0.71-0.62 (m, 1H); Mass: [M+1]⁺649 (100%), [M+Na]⁺671 (60%); IR (KBr, cm^-1): 3450, 2937, 2862, 2587, 2126, 1622, 1459, 1373, 1251, 1192, 1049, 1024, 882, 853; M.R: 110.0 ℃-116.3 ℃; HPLC: 97.2%.

실시예 12: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml)내의 DMAP (0.044 g, 0.338 mmol) 및 2,2-Dimethylsuccinic anhydride (0.2 ml, 1.697 mmol)를 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 11, 0.110 g, 1.697 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가했고 반응 혼합물은 약 16시간 동안 실온에서 환류되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc으로 희석되고, 유기층은 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되어 Na₂SO₄로 건조되고, 용매는 증발되며 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.080 g: 수득율: 61%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 3H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.66 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.56 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.50-2.27 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 46H), 0.94, 0.92, 0.83 (s, 12H); Mass: [M+1]⁺777 (100%), [M+Na]⁺799 (80%); IR (KBr, cm^-1): 3411, 2944, 2867, 1733, 1730, 1625, 1467, 1445, 1368, 1253, 1220, 1192, 1022, 977, 884, 767; M.R: 139.5 ℃-141.5℃; HPLC: 96.7%.

실시예 13: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.3 g, 0.602 mmol) 의 교반 용액에 DCM (4 ml)내 (COCl)₂ 용액 (0.52 ml, 6.02 mmol)을 약 0 ℃에서 첨가했고 반응 혼합물을 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨) 용매는 질소 조건하에서 증발되고,DCM (4 ml)내에서 용해되어, 약 0 ℃에서 Et₃N (0.16 ml, 1.204 mmol) 및 DCM (5 ml)내의 ((1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone (중간체 13, 0.288 g, 1.023 mmol) 교반 용액에 첨가되고, 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되며 Na₂SO₄상에서 건조되고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 20% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.230 g; 수득율: 56.5 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.56-3.28 (m, 5H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.79 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 2.55-2.33 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.74 (m, 8H), 1.72-1.10 (m, 20H), 0.95, 0.92, 0.88, 0.83 (s, 22H); Mass: [M+Na]⁺714 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3372, 2943, 2864, 1736, 1730, 1652, 1636, 1623, 1501, 1459, 1444, 1369, 1248, 1192, 1024, 979, 881, 853; M.R: 125.4 ℃ -135.5 ℃.

실시예 14: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (2:1) (9 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 13, 0.230 g, 0.340 mmol)의 교반 용액에 NaOH (2N, 3 ml)를 약 0 ℃에서 첨가했고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 유기층은 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.150 g: 수득율: 69.5 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.39 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.58-3.28 (m, 4H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.57-2.33 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 8H), 1.70-1.10 (m, 23H), 0.95, 0.92, 0.88, 0.83, 0.80, 0.75 (s, 21H); Mass: [M+1]⁺635 (100%), [M+Na]⁺657 (90%); IR (KBr, cm^-1): 3489, 2947, 2869, 1637, 1615, 1441, 1376, 1357, 1250, 1194, 1050, 881, 717; M.R: 172.4 ℃-173.8 ℃; HPLC: 96.79%.

실시예 15: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( pyrrolidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

건조 pyridine (5 ml)내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 14, 0.15 g)의 교반 용액에 dimethyl succinamide (0.302 g)을 교반했고, 이어서 DMAP (0.057 g)가 첨가된 후, 반응 혼합물이 약 20시간 동안 실온에서 환류되었다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨) 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수 용액으로 세척되었다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄로 건조되고, 감압하에 농축되어 접착성 고체인 대표 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물은 이동상(mobile phase)으로서 에틸 아세테이트 혼합물, 헥산 및 100-200 메쉬를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 6.42 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.72(1H, s), 4.5787 (1H, s), 4.51 (1H, m), 4.1 (1H, m), 3.42-3.5 (3H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.2-2.7 (7H, m), 1.8-2.0 (11H, m), 1.2-1.78 (24H, m), 0.95 (6H, m), 0.8 (10H, m); IR (KBr, cm^-1): 3246, 2950, 2873, 2381, 1725, 1620, 1459, 1193, 1154, 909, 722; Mass: [M+H]⁺763 (10%), 785 [M+Na]⁺ Melting Range: 110-114℃.

실시예 16: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml)내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.270 g, 0.542 mmol)의 용액에 DCM (2.71 ml, 5.42 mmol)내의 2M (COCl)₂ 용액을 약 0 ℃에서 첨가했고 반응 혼합물이 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고, DCM (4 ml)내에서 용해되어, 0 ℃에서 DCM 내의 ((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl) (morpholino)methanone (중간체 14, 0.172 g, 0.0813 mmol)의 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄상에서 건조되며, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.310 g: 수득율: 82 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.83 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.81-3.40 (m, 8H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.54-2.21 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 27H), 1.08-1.70 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺693 (15%), [M+Na]⁺715 (28%); IR (KBr, cm^-1): 3388, 2954, 2867, 1716, 1659, 1633, 1524, 1449, 1366, 1271, 1235, 1119, 1038, 980, 892; M.R: 71.6 ℃-78.9 ℃.

실시예 17: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (2:1) (15 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (예 16, 0.300 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH (5 ml)를 약 0 ℃에서 첨가했고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 Na₂SO₄상에서 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼 (100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.230 g: 수득율: 81.8 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.83 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.80-3.41 (m, 8H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.86 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.52-2.23 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.11 (m, 28H), 0.93, 0.89, 0.81, 0.74 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺673 (100); IR (KBr, cm^-1): 3419, 2951, 2864, 1624, 1527, 1459, 1374, 1271, 1249, 1112, 1068, 1044, 875, 861; M.R: 213.5 ℃ -216.5 ℃; HPLC: 95.6%.

실시예 18: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid 의 제조:

THF (10 ml) 내 (1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (중간체 15, 1.5 g)의 교반 용액에 DIPEA (2.215 g)를 약 0 ℃에서 질소 조건하에 첨가한 후, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride (1.346 g)를 첨가하여 약 3시간 동안 반응 혼합물을 교반했다. 반응 (무수화합물 형태) 완료후에(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 감압하에 농축되어 다음 반응을 위해 직접 사용되었다.

pyridine (10 ml)내의 1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (1.3 g) 교반용액에 DMAP (0.57 g)를 첨가한후, 미정제 반응 혼합물 (무수물 형태)을 첨가했다. 반응 혼합물은 약 12시간 동안 환류 온도에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 화합물은 실온으로 냉각되고, EtOAc로 희석되며, 희석된 HCl, 물로 세척한 후, 염수로 세척했고, Na₂SO₄상에서 건조되어, 감압하게 농축되었다. 미정제 반응 혼합물은 용리액 (eluent)으로서 에틸 아세테이트 혼합물 및 헥산을사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물(300 mg, 15 % 수득율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.33 (5H, m), 5.16 (2H, m), 4.73 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.45-4.36 (1H, m), 3.65-3.6 (1H, m), 3.1-2.90 (1H, m), 2.85-2.6 (3H, m), 2.4 (1H, m), 2.3-1.9 (5H, m), 1.8 -1.3 (17H, m), 1.26 (4H, m), 1.24 (3H, s), 1.22 (2H, m), 1.16 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (2H, m), 0.8 (6H, s); Mass: [M+Na]⁺723 (15 %); IR (KBr, cm^-1): 3427, 2953, 17330, 1730, 1459, 1376, 1277, 1236, 1187, 1107, 1034, 940, 882.

실시예 19: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid 의 제조:

건조한 DCM (10 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid(예 18, 0.25 g) 교반 용액에 Et3N (5.77 ml)과Et3SiH (0.057 g)를 약 0 ℃에서 첨가한 후, Pd(OAc)₂ (0.005 g)를 질소 조건하에서 첨가했고, 반응 혼합물을 밤새 환류 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 감압하에 농축되며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물(80 mg, 36.86 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ4.73 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.4-4.36 (1H,m), 3.0-2.90 (1H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 2.6 (2H, m), 2.3-2.1 (3H, m), 2.0-1.88 (4H, m), 1.64 (5H, m), 1.61 (2H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.39-1.3 (4H, m), 1.32 (6H, s), 1.3-1.02 (4H, m), 1.00 (3H, s),0.91 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.809 (3H, s), 0.790 (3H, s), 0.751 (3H, s); Mass: [M+Na]⁺633 (75 %); IR (KBr, cm^-1): 3400, 2949, 1732, 1703, 1459, 1389, 1364, 1264, 1211, 1139, 1126, 1106, 1020, 942, 889. Melting range : 308-310 ℃.

실시예 20: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3- morpholinomethyl ) cyclopentylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

50 ml DCM 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR) -9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.8 g, 1.6 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된 바와 같이 제조됨.) 교반 용액에 oxolyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)를 첨가하고 약 6시간 동안 실온에서 교반했고, 반응종료는 TLC로 관찰했다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물을 DCM (15 ml)내에서 취한 후, N₂ 조건하에 보관했다. DCM (50 ml) 내 (1R,3S)-3-(morpholinomethyl) cyclopentanamine (0.3 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2 ml, 19.8 mmol)을 약 0 ℃에서 첨가하고 약 15분 동안 교반한 후 상기 제조된 산 염화물을 첨가하고, 약 8시간 동안 실온에서 계속적으로 교반했으며, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물이 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층이 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.5g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.88-0.96(m,9H) ; 1.25-1.39 (m,11H) 1.43- 1.88 (m, 24H ) ; 2.07 (s,3H) ; 2.21-2.47(m,8H) ; 2.86-3.10(m,3H) ;3.15-3.72 (m,7H) ; 4.60(s,1H) ; 4.74(s,1H); ES Mass: 665[M+1] (100%).

실시예 21: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2- yl )- icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (50 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.8 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)는 실온에서 첨가되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 채취된 후 N₂ 조건하에 보관되었다.

DCM (50 ml)내의 (1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enamine (0.3 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2 ml, 19.8 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후, 상기 제조된 산 염화물이 첨가되어 8시간 동안 계속하여 실온에서 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내 5%의 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.5g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.88-0.96 (m, 9H); 1.25-1.39 (m, 11H); 1.43- 1.88 (m, 24H); 2.07 (s, 3H); 2.21-2.47 (m, 8H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.15-3.72 (m, 7H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); 5.52-5.55 (m, 1H); 5.69-5.70 (m, 1H); 5.72-5.91 (m, 1H); ES Mass: 622 [M+Na] 645(100%).

실시예 22: ((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-3a- yl )(3-(3- isopropyl -5- methyl -4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone의 제조:

DCM (50 ml) 내(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid ((0.8 g, 1.6 mmol) 의 교반 용액에 oxalyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)이 실온에서 첨가되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해진 후, N₂ 조건하에 보존되었다.

DCM (50 ml) 내 3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane (0.3 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2 ml, 19.8 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반했고 상기 제조된 산 염화물이 첨가되며 실온에서 약 8시간 동안 계속 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃에 의해 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되며 감압하에 농축되었다. 잔여물은 백색 고체인 대표 화합물(0.5g)을 얻었다. 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.76-0.99 (m, 16H); 1.25-1.85 (m, 35H); 2.03-2.28 (m, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.18 (s, 1H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); ES Mass: 715 (100%), [M+1].

실시예 23: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-( morpholinomethyl ) cyclopentyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (8:8 ml)내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 20, 0.22 g )가 첨가되고, 0 ℃에서 냉각시킨 후, 수산화 나트륨(0.05g in 4ml 물)이 첨가되어 약 6시간 동안 실온에서 교반되고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고, 잔여물은 물 내에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기물층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5%의 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.14g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.88-0.96 (m, 9H); 1.25-1.39 (m, 11H); 1.43- 1.88 (m, 24H) 2.21-2.47 (m, 8H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.15-3.72 (m, 7H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); ES Mass: 622 (100%), [M+Na] 645; HPLC: 98.6 %.

실시예 24: 2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -3a-((1R,3S)-3-( morpholinomethyl ) cyclopentylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 23, 0.15 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.32 g, 0.48 mmol)과 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (1.3 ml)이 첨가된 후, 약 16시간 동안 환류되며 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척한 후, 물에 이어 염수 용액으로 세척했으며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.1g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.95-1.16 (m, 19H); 1.23-1.78 (m, 23H); 2.15- 2.59 (m, 1H); 2.77-3.58 (m, 11H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78- 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: [M+1] 750 (100%) HPLC: 98.08%.

실시예 25: ((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-3a- yl )(3-(3- isopropyl -5- methyl -4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone의 제조:

MeOH: THF (8: 8 ml)내 (1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate(실시예 22, 0.2g) 의 교반 용액이 첨가되어 0 ℃로 냉각된 다음 수산화나트륨 (4ml 물에0.05 g)이 첨가되고 혼합물은 약 6시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 증발되고, 잔여물은 물 내에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.14g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.76-0.99 (m, 16H); 1.25-1.85 (m, 35H); 2.03-2.28 (m, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.18 (s, 1H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); ES Mass: [M+] 672 (100%), [M+1] 673; HPLC: 95.5 %.

실시예 26: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1S,4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH: THF (8:8 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 21, 0.22 g) 의 교반 용액이 첨가되고 혼합물이 0 ℃로 냉각된 다음 수산화나트륨 (4ml 물에 0.05 g)이 첨가되고 혼합물은 약 6시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 증발되고, 잔여물은 물 내에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.14g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.88-0.96 (m, 9H); 1.25-1.39 (m, 11H); 1.43- 1.88 (m, 24H); 2.21-2.47 (m, 8H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.15-3.72 (m, 7H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); 5.52-5.55 (m, 1H); 5.69-5.70 (m, 1H); 5.72-5.91 (m, 1H); ES Mass: 620 (100%), [M+1] 621; HPLC: 96.98%.

실시예 27: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2- enylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (50 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.8 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (1.02 ml, 8.02 mmol)이 실온에서 첨가되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해지며 N₂ 조건하에서 유지되었다.

DCM (50 ml) 내 ((1R,4S)-4-aminocyclopent-2-enyl)methanol (0.22 g, 1.92 mmol) 의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2 ml, 19.8 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 15분 동안 교반된 다음, 상기 제조된 산 염화물이 첨가되며 약 8시간 동안 실온에서 계속 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.56g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.88-0.96(m, 9H); 1.25-1.39 (m, 11H); 1.43- 1.88 (m, 14H); 2.07 (s, 3H); 2.21-2.47 (m, 8H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.15-3.72 (m, 7H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); 5.52-5.55 (m, 1H); 5.69-5.70 (m, 1H); 5.72-5.91 (m, 1H); ES Mass: 593 [M+Na] 616(100%).

실시예 28:(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2- enyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (8:8 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 27, 0.22 g) 의 교반 용액이 첨가되고 혼합물은 0 ℃로 냉각된 후 수산화 나트륨(4ml 물내 0.05 g)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 약 6시간 동안 교반된 후 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 증발되고 잔여물은 물 내에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.14g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.76-0.99 (m, 16H); 1.25-1.85 (m, 35H); 2.03-2.28 (m, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.86-3.10 (m, 3H); 3.18 (s, 1H); 4.60 (s, 1H); 4.74 (s, 1H); ES Mass: 551 (100%), [M+1] 551; HPLC: 96.94 %.

실시예 29:(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert- butylcarbamoyl ) octahydroisoquinolin -2(1H)- yl )-3- hydroxy -1- phenylbutan -2- ylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (50 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.5 g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (1 ml, 7.93 mmol)가 실온에서 첨가되었고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해지고 N₂ 조건하에서 유지되었다.

DCM (50 ml) 내 (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-tert-butyldecahydroisoquinoline-3-carboxamide (0.44 g, 1.1 mmol)의 교반용액에 트리에틸 아민 (0.4 ml, 3.01 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후 상기 제조된 산 염화물이 첨가되며 혼합물이 실온에서 계속적으로 약 8시간 동안 교반되고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.68 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.01 (s, 3H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (d, J= 9Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 6H); ES Mass: 881 (100%), [M+1] 882.

실시예 30: (3S,4aS,8aS)-N-tert-butyl-2-((2R,3S)-2-hydroxy-3-((1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamido )-4- phenylbutyl ) decahydroisoquinoline -3-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (8:8 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-butylcarbamoyl)octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Example 29, 0.5g)의 교반 용액이 첨가되고 혼합물은 0 ℃로 냉각된 후 수산화 나트륨(4ml 물에서 0.12 g)이 첨가되고 혼합물이 실온에서 약 6시간 동안 교반되고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고, 잔여물은 물 안에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.34g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (d, J= 9Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 6H); ES Mass: 839 (100%), [M+1] 840.

실시예 31: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

50 ml DCM 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.5 g, 1.04 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된 바와 같이 제조됨) 교반용액에 oxolyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)이 첨가되고 실온에서 약 6시간 동안 교반했고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하게 농축되고, 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해진 후 N₂ 조건하에서 유지되었다.

DCM (50 ml) 내 (1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yloxy)methyl)cyclopentanamine (0.43 g, 1.5 mmol) 의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후 상기 제조된 산 염화물이 첨가되며 8시간 동안 실온에서 계속적으로 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되며 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.4g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (d, J= 9Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 6H); ES Mass: 753 (100%).

실시예 32: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH: THF (8:8 ml)내 (2S,4aR,4bR,6aR,7R,8S,10aR,10bR,12aR)-8-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1,1,4a,8,10a,10b-hexamethyl-7-(2-methylallyl)octadecahydrochrysen-2-yl acetate (실시예 31, 0.5 g)가 첨가되어 0 ℃로 냉각된 후 수산화 나트륨 (4ml물 내에서 0.12g)이 첨가되며 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반된 후 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고, 잔여물은 물에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.34g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); MASS: 711 (100%).

실시예 33: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid의제조 :

Pyridine (5 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 32, 0.24 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.32 g, 0.48 mmol) 및 글루타르산 무수물 (1.3 ml)이 첨가되고 혼합물은 16시간 동안 환류되며 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 물에 이어 염수로 세척되며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.1g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.82-0.95(m,17H)1.13-3.01 (m, 48H); 3.05-3.12(m,4H), 3.13-3.54(m,2H),4.18-4.21 (m,1H),4.45-4.17(m,1H),4.58(s,1H), 4.72 (s, 1H); 6.28-6.30 (m, 1H),7.11-7.13(m,2H),7.14-7.22(m,1H),7.24-7.29(m,2H); ES Mass: [M+]825 (100%) HPLC: 90 %.

실시예 34: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

50 ml DCM 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.5 g, 1.04 mmol) (Prepared as described in J.Med.Chem. 2009, 52, 3248-3258) 의 교반 용액에 oxolyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)를 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해지고 N₂ 조건하에서 유지했다.

DCM (50 ml) 내 (1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentanamine (0.43 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 15 분 동안 교반된 후 상기 제조된 산 염화물이 첨가되어 약 8시간 동안 실온에서 계속 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되며 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.56g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18-1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85-1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (d, J= 9Hz, 1H); 7.19-7.29 (m, 6H) MASS: 692 (100%).

실시예 35: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1- yl ) methyl ) cyclopentyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH: THF (8:8 ml)내 1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 34, 0.5 g) 이 첨가되고 혼합물은 0 ℃로 냉각된 후 수산화 나트륨 (4ml 물 안에서 0.12 g)이 첨가되어 실온에서 약 6시간 동안 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고, 잔여물은 물 안에서 취해지며 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.34g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); MASS: 650 (100%).

실시예 36: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예35, 0.24 mmol)에 dimethyl amino pyridine (0.32 g, 0.48 mmol) 및 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (1.3 ml)이 첨가되고 혼합물은 약 16시간 동안 환류된 후 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 염수 용액에 이어 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내에 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.1g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.80- 0.95(m,16H)1.23-1.90 (m, 41H); 2.03-3.08(m,16H), 4.13-4.18 (m,1H),4.46(s,1H),4.58(s,1H), 4.72 (s, 1H); 5.61-5.63 (m, 1H); ES Mass: [M+1] 778 (100%) HPLC: 78.4%.

실시예 37: methyl 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoate의 제조:

단계 1: methyl 3-((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoate의 합성:

DCM (5 ml) 내 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.3 g, 1.234 mmol) methyl 3-aminopropanoate hydrochloride (0.254 g, 2.47 mmol) 의 교반 화합물에 EDCI (0.284 g, 1.48 mmol) 및 HOBt (0.2 g, 1.48 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고, 10분 후에 methyl 3-aminopropanoate hydrochloride (0.254 g, 2.47 mmol) 및 Et3N (0.9 ml, 6.17 mmol)을 적가했고 반응 물질은 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물과 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 세척한 후 수용성 1N HCl으로 세척하고, 이어서 물과 포화된 염수로 세척했고, 유기층은 감압하에 농축되며, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 70% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 고체인 대표 화합물을 얻었다. 수득율: 88.9%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ5.89 (brs, 1H), 4.79 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass:[M+Na]⁺351 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3359, 3319, 2973, 1737, 1696, 1667, 1539, 1454, 1366, 1271, 1254, 1176, 1051, 1024, 782, 683; M.R: 98.6℃-100.2℃.

단계2 : methyl 3-((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarboxamido ) propanoate 의 합성:

TFA:DCM (1:4) (4 ml)내 methyl 3-((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoate (단계 1, 0.336 g, 1.024 mmol)의 교반 용액이 약 1시간 동안 0 ℃-실온에서 첨가되고 반응종료 후, 용매는 증발되며 미정제 생성물은 DCM 내에서 용해되고 Et₃N (0.87 ml, 6.29 mmol)으로 염기성화되며 그 결과로 수득된 용액은 다음 반응을 위해 사용되었다. Wt: 0.233 g (100% 수율에 근거하여 계산되고 다음 반응으로 진행됨).

단계3 : methyl 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoate의 제조:

DCM (1 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.25 g, 0.502 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258내에 기재된 대로 제조됨)의 교반 용액에 DCM (2.5 ml, 5.02 mmol)내 oxolyl chloride (2 M)가 첨가되고 약 3시간 동안 실온에서 교반되었으며, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었고 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM (4 ml)내에서 용해된 후, 약 0 ℃에서 DCM (5 ml)내 methyl 3-((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido) propanoate (단계 2)의 용액에 첨가되고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되며 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄상에서 건조되며, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 25% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 화합물을 얻었다. Wt: 0.150 g: 수득율: 35.2 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.90 (t, 1H, J =6.0 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.59-2.22 (m, 6H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 25H), 0.96-0.73 (s, 18H); Mass: [M+Na]⁺731 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3375, 2952, 1736, 1656, 1516, 1439, 1369, 1247, 1178, 1074, 1027, 980, 885; M.R: 87.9℃ -90.7 ℃.

실시예 38: 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamido )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoic acid 의 제조:

MeOH:THF (2:1) (7.5 ml)내 methyl 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoate (실시예 37, 0.150 g, 0.211 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH (2.5 ml)가 약 0 ℃에서 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되었다. 반응 혼합물은 1N HCl로 산성화되고, 여과되어, 물로 세척되며, 진공하에서 건조되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.030 g: 수득율: 21.7 %; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (brm, 1H), 7.54 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 4.63 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.40-2.18 (m, 5H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.70-1.00 (m, 28H), 0.90, 0.86, 0.84, 0.75, 0.72, 0.64 (s, 15H); Mass: [M+1]⁺653 (2%), [M+Na]⁺675 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3408, 2947, 2868, 1724, 1652, 1636, 1523, 1376, 1250, 1194, 1108, 1074, 1033, 983, 881, 730; M.R: 188.6 ℃-200.1 ℃; HPLC: 99.35%.

실시예 39: (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate의 제조:

단계 1: (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxamido )-3-methylbutanoate의 합성:

DCM (5 ml) 내 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.350 g, 1.44 mmol)의 교반 화합물에 EDCI (0.331 g, 1.73 mmol) 및 HOBt (0.234 g, 1.73 mmol)을 약 0 ℃에서 첨가했다. 10분 후에, DCM (5 ml)내 Et₃N (1.2 ml, 6.17 mmol) 및 (S)-methyl 2-amino-3-methylbutanoate hydrochloride (0.720, 8.64 mmol)가 적가되고 반응 물질을 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물과 포화된 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척된 후, 1N HCl, 물, 포화된 염수로 세척되며, 유기층은 감압하에 농축되며, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 70% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.440 g; 수득율: 85.9%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ5.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.77 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.46- 2.21 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 0.94-0.90 (s, 9H); Mass: The related mass peak was not observed IR (KBr, cm^-1): 3345, 3314, 2960, 1753, 1690, 1664, 1529, 1456, 1366, 1271, 1172, 1049, 1028, 986, 873.

단계 2: (S)- methyl 2-((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarboxamido )-3- methylbutanoate 의 합성:

TFA: DCM (1:4) (4 ml)내의 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate (단계 1, 0.430 g, 1.21 mmol) 용액을 0 ℃-실온에서 약 1시간 동안 교반했다. 반응종료 후, 용매는 증발되고 미정제 생성물은 DCM 내에서 용해되어 Et₃N (1.0 ml, 7.25 mmol)으로 염기성화된 다음 생성된 용액은 다음의 반응에서 즉시 사용되었다. Wt: 0.309 g (다음 반응을 위해 계산되고 또 진행된 100% 수율에 근거함).

단계3 : (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate의 제조:

DCM (1 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.350 g, 0.702 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된대로 제조됨) 교반 용액에 DCM (3.51 ml, 0.702 mmol) 내 oxolyl chloride (2 M)이 0 ℃에서 첨가되고 약 3시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰된 후, 용매가 질소 조건하에서 증발되어 DCM (4 ml)내에서 용해되고, 이는 0 ℃에서 DCM (5 ml)내 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate (단계2, 0.27 g) 의 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석된 후, 수용성 1N HCl와 이어서 물과 염수로 세척했고 Na₂SO₄상에서 건조되며, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 30% EtOAC in hexane)에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.300 g: 수득율: 35.2 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.87 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.79-1.11 (m, 21H), 1.09-0.74 (m, 32H); Mass: [M+Na]⁺759 (100%).

실시예 40: (S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoic acid 의 제조:

MeOH: THF (2:1) (7.5 ml) 내 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate (실시예 39, 0.300 g, 0.407 mmol) 의 교반 용액에 2N NaOH (2.5 ml)이 0 ℃에서 첨가되고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고 반응 혼합물은 1N HCl로 산성화되며, 여과되고, 물로 세척되어 진공하에서 건조되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.180 g: 수득율: 64.9 %; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.37-2.18 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.69-1.15 (m, 32H), 0.93-0.76 (m, 15H), 0.85 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); Mass: [M+Na]⁺703 (100); IR (KBr, cm^-1): 3321, 2951, 1713, 1631, 1532, 1460, 1386, 1252, 1169, 1108, 1044, 983, 882; M.R: 203.9 ℃-205.0 ℃; HPLC: 97.3%.

실시예 41: (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate의 제조:

단계 1: (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-( tert - butoxycarbonylamino )-2,2- dimethylcyclobutanecarboxamido )-4-methylpentanoate의 합성:

DCM (5 ml) 내의 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.350 g, 1.44 mmol) 의 교반 용액에 EDCI (0.331 g, 1.73 mmol) 및 HOBt (0.234 g, 1.73 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 10분 후에, DCM (5 ml)내의 Et₃N (1.2 ml, 8.64 mmol) 및 (S)-methyl 2-amino-4-methylpentanoate hydrochloride (0.780, 4.32 mmol)가 적가되고, 반응 물질을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 (sat. NaHCO₃ solution), 물, 1N HCl, 물과 포화된 염수로 세척했고 유기층은 감압하에 농축되고, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 65% EtOAC in hexane) 에 의해 정화되어 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.210 g 수득율: 39.4%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ5.56 (d, 1H), 4.75 (d, 1H, J= 9Hz), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 9H); Mass:[M+Na]⁺393 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3344, 2960, 2873, 1743, 1689, 1664, 1531, 1458, 1366, 1271, 1174, 1050, 1028, 873, 827, 744; M.R: 100.5 ℃ -103.9 ℃.

단계2 : (S)- methyl 2-((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutanecarboxamido )-4- methylpentanoate 의 합성:

약 1시간 동안 0 ℃-실온하에 TFA: DCM (1:4) (4 ml)내의 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate (단계 1, 0.200 g, 0.54 mmol)을 교반했다. 반응종료 후, 용매는 증발되고 미정제 생성물은 DCM에서 용해되고 Et₃N (0.5 ml, 3.24 mmol)으로 염기성화되어, 이에따라 수득된 용액은 다음의 반응을 위해 즉시 사용되었다. Wt: 0.145 g (다음의 반응을 위해 산출되고 진행된 100% 수율에 근거함)

단계3 : (S)- methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate의 제조:

DCM (1 ml) 내의(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.200 g, 0.401 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된대로 제조됨) 의 교반 용액에, DCM (2.0 ml, 4.016 mmol)내의 oxolyl chloride (2 M)를 0 ℃에서 첨가했고 약 3시간 동안 실온에서 교반했고, 반응이 완료된 후(TLC에 의해 관찰), 용매가 질소 조건하에서 증발되었고, DCM (4 ml)에서 용해되어, 이를 0 ℃에서 DCM (5 ml)내 상기 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutane carboxamido)-4-methylpentanoate (단계 2, 0.16 g)의 용액에 첨가했고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄상에서 건조되어, 용매는 증발되고, 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 25% EtOAC in hexane)에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.195 g: 수득율: 64.7 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.68 (d, 1H, J= 8.7 Hz) 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.79-1.09 (m, 30H), 0.98-0.78 (m, 24H).

실시예 42: (S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoic acid 의 제조:

MeOH:THF (2:1) (7.5 ml) 내의 (S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate (실시예 41, 0.190 g, 0.253 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH (2.5 ml)이 약 0 ℃에서 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고, 반응 혼합물은 1N HCl로 산성화되고, EtOAc로 추출되며, Na₂SO₄상에서 건조된 후, 유기물층은 농축되고 진공하에서 건조되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.100 g: 수득율: 56.7%; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.69-1.10 (m, 31H), 0.96-0.58 (m, 23H); Mass: [M+1]⁺694 (10%), [M+Na]⁺717 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3454, 2950, 1726, 1634, 1523, 1466, 1369, 1266, 1207, 1195, 1157, 1044, 1009, 922, 882, 722; M.R: 192.4 ℃-213.8 ℃; HPLC: 95.97%.

실시예 43: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

단계 1: tert - butyl (1R,3S)-2,2- dimethyl -3-( pyrrolidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 제조:

DCM (20 ml) 내 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.700 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 EDCI (0.660 g, 3.456 mmol) 및 HOBt (0.529 g, 3.456 mmol)이 약 0 ℃에서 첨가되고 10분 후에, 피롤리다인 (pyrrolidine)(0.47 ml, 5.761 mmol) 및 Et₃N (1.42 ml, 14.403 mmol)이 적가했고 반응 물질이 약 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물과 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척된 후, 수용성 1N HCl에 이어서 물, 포화된 염수로 세척했고, 유기층은 감압하에 농축되고 생성된 미정제 잔유물은 헥산에서 교반되고, 여과되고 진공하에서 건조되어 결과물로서 고체를 얻었다. Wt: 0.400 g; 수득율: 46.9%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.57-3.29 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); Mass: : [M+1]⁺297 (40%), [M+Na]⁺319 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3312, 2977, 2956, 1709, 1621, 1606, 1526, 1442, 1365, 1348, 1283, 1267, 1176, 1106, 1046, 1009, 912, 877; M.R: 164.8 ℃-165.5℃.

단계 2: ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( pyrrolidin -1- yl ) methanone 의 제조:

TFA: DCM (1:2) (3 ml)내 tert-butyl (1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계 1, 0.400 g, 1.351 mmol)의 용액을 약 1시간 동안 0 ℃-실온에서 교반했다. 반응종료 후, 용매는 증발되고 미정제 생성물은 DCM에서 용해되어 Et₃N (1.124 ml, 8.108 mmol)으로 염기성화되고, 이에 따라 수득된 용액은 다음의 반응을 위해 즉시 사용되었다. Wt: 0.264 g (100% 수율에 근거하여 산출되고 다음 반응으로 진행됨).

단계 3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid(0.336 g, 0.674 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258내에 기재된대로 제조됨)에 교반 용액에 DCM (3.15 ml)내의Oxolyl chloride (0.58 ml, 6.746 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰된 후, 용매는 질소 조건하에서 증발되어 DCM (4 ml)에서 용해되고, 이는 0 ℃에서 ((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl) (piperidin-1-yl)methanone (단계2, 0.328 g, 1.56 mmol)의 교반 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 수용성 1N HCl으로 세척되고, 이어서 물, 염수로 세척되고, Na₂SO₄상에서 건조되며, 용매는 증발되고, 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.350 g: 수득율: 76.7 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ6.28 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51-4.06 (m, 2H), 3.56-3.27 (m, 8H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.11 (m, 26H), 1.00-0.75 (s, 18H); Mass: [M+Na]⁺699 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3268, 3077, 2955, 2873, 1734, 1716, 1618, 1549, 1455, 1452, 1371, 1344, 1242, 1180, 1150, 1033, 980, 869; M.R: 94.9 ℃-101.2℃.

실시예 44: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의제조:

MeOH:THF (2:1) (30 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 43, 0.350 g, 0.517 mmol)의 교반 화합물에 2N NaOH (10 ml)이 0 ℃에서 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 유기층은 물, 염수로 세척했고 그리고 Na₂SO₄ 상에서 건조된 다음 용매는 증발되고 미정제 생성물은 헥산에서 교반하여, 고형 수득물을 얻었고 이를 여과하고 진공하에 건조하여 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.220 g: 수득율: 67 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.27 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.56-3.11 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.01-1.72 (m, 7H), 1.67 (s, 3H), 1.61-1.11 (m, 22H), 0.96, 0.93, 0.87, 0.81, 0.74 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺635 (5%), [M+Na]⁺657 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3390, 3071, 2947, 2869, 1617, 1455, 1369, 1341, 1250, 1194, 1168, 1108, 1034, 921, 880; M.R: 176.3 ℃-180.9 ℃; HPLC: 98.9%.

실시예 45: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-( pyrrolidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

2,2-Dimethylsuccinic anhydride (0.303 g, 2.365 mmol)이 pyridine (10 ml)내의 DMAP (0.057 g, 0.473 mmol) 및 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 44, 0.150 g, 0.236 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가되고 약 24시간 동안 환류되었다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨) 반응 혼합물은 EtOAc으로 희석되고 수용성 1N HCl로 세척한 후, 물과 염수로 세척했고, EtOAc로 추출되며, Na₂SO₄상에서 건조되고 유기층은 증발되고, 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 20% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.045 g: 수득율: 24.4%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.54-3.30 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.82-2.42 (m, 6H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.08-1.78 (m, 8H), 1.78-1.10 (m, 30H), 098-0.71 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺763 (30%), [M+Na]⁺785 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3407, 2951, 2346, 2273, 1726, 1619, 1453, 1192, 1019, 879; HPLC: 96.0%; M.R: 134.8 ℃-145.0 ℃.

실시예 46: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

단계 1: tert - butyl (1R,3S)-2,2- dimethyl -3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamate 의 합성:

DCM (20 ml) 내의 (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.500 g, 2.057 mmol) 의 교반 용액에 EDCI (0.472 g, 2.469 mmol) 및 HOBt (0.378 g, 2.469 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 10분 후에 피페리딘(piperidine) (0.4 ml, 4.115 mmol) 및 Et₃N (1.42 ml, 10.288 mmol)을 적가했고 반응 물질을 약 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 포화된 NaHCO₃ 용액, 물, 1N HCl, 물, 포화된 염수로 세척되며, 유기층은 감압하에 농축되고, 생성된 미정제 잔여물은 헥산에서 교반되고 생성된 고체는 여과되고 진공하에서 건조되어 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.400 g; 수득율: 62.79%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.77 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); Mass: : [M+1]⁺311 (35%), [M+Na]⁺333 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3337, 2939, 1712, 1628, 1522, 1456, 1445, 1388, 1353, 1366, 1288, 1264, 1254, 1217, 1172, 1047, 1026, 1013, 976; M.R: 176.0 ℃ -178.0 ℃.

단계 2: ((1S,3R)-3- amino -2,2- dimethylcyclobutyl )( piperidin -1- yl ) methanone 의 합성:

TFA: DCM (1:2) (3 ml)내의 tert-butyl (1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamate (단계1, 0.500 g, 1.612 mmol)의 용액을 0 ℃-실온에서 약 1시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 용매는 증발되고 미정제 생성물은 DCM에서 용해되며 Et₃N (1.34 ml, 9.677 mmol)으로 염기성화된 다음에, 생성된 용액은 다음의 반응을 위해 같은 방식으로 사용되었다. Wt: 0.338 g (다음의 반응을 위해 계산되고 진행된 100% 수율에 근거함).

단계3 : (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM (1 ml)의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.410 g, 0.823 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된대로 제조됨) 교반 용액에 DCM (3.42 ml)내의Oxolyl chloride (0.71 ml, 8.232 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 약 3시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰된 후, 용매는 질소 조건하에서 증발되어 DCM (4 ml)에서 용해되고, 이는 0 ℃에서 ((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl) (piperidin-1-yl)methanone (단계 2, 0.328 g, 1.56 mmol)의 교반 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 수용성 1N HCl로 세척되며, 이어서 물과 염수로 세척했고, Na₂SO₄상에서 건조되며 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색으로서 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.400 g; 수득율: 71.9 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ5.85 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.88 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 2.54-2.13 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80-1.11 (m, 33H), 0.95, 0.93, 0.87, 0.83, 0.81 (s, 18H); Mass: [M+H]⁺691 (100%), [M+Na]⁺713 (25%); IR (KBr, cm^-1): 3395, 2943, 2864, 1736, 1734, 1624, 1444, 1370, 1248, 1192, 1154, 1024, 979, 884; M.R: 140.2 ℃-145.8 ℃.

실시예 47: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1- carbonyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeOH:THF (2:1) (30 ml) 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR, 11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl) cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Example 46, 0.400 g, 0.579 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH (10 ml)이 0 ℃에서 첨가되고 약 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 유기층은 물, 염수로 세척되어 Na₂SO₄ 상에서 건조된 후, 용매가 증발되고 수득된 미정제 생성물은 헥산에서 교반했고 생성된 고체는 여과되고 진공하에서 건조되어 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.280 g; 수득율: 74.6 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ5.86 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 33H), 0.96, 0.93, 0.87, 0.81, 0.74 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺649 (5%), [M+Na]⁺671 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3353, 2937, 2858, 1635, 1618, 1533, 1459, 1390, 1262, 1250, 1148, 1048, 1033, 1020, 983, 883; M.R: 177 ℃-188.7℃; HPLC: 95.72%.

실시예 48: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 47, 0.190 g, 0.293 mmol)의 교반용액에 Pyridine (10 ml)내의 DMAP (0.071 g, 0.586 mmol) 및 2,2-Dimethylsuccinic anhydride (0.375 g, 2.932 mmol)을 실온에서 첨가했고 약 24시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc으로 희석되고 수용성 1N HCl로 세척되며, 이어서 물과 염수로 세척했고, EtOAc로 추출되며, Na₂SO₄상에서 건조된 후, 용매는 증발되며, 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 20% EtOAC in hexane) 에 의해 정제되어 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.090 g; 수득률: 39.6%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.80-1.10 (m, 35H), 0.95, 0.93, 0.88, 0.87 (s, 21H) Mass: [M+1]⁺777 (30%), [M+Na]⁺799 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3400, 2947, 2868, 1733, 1622, 1456, 1390, 1369, 1320, 1252, 1231, 1192, 1150, 1021, 978, 881; HPLC: 97.37%; M.R: 168.5℃ -176.9℃.

실시예 49: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3- methylpiperidin -1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

50 ml DCM 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acate(0.5 g, 1.04 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된대로 제조됨)의 교반 용액에 Oxallyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해진 후, N₂ 조건하에서 보존되었다. DCM 내 (1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentanamine (중간체 10, 0.21 g) 및 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되어 15분 동안 교반된 후, 이어서상기 제조된 산 염화물을 첨가하여 약 8시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화되고, DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (m, 1H); MASS: 763 (100%).

실시예 50: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-((3- methylpiperidin -1- yl ) methyl ) cyclopentyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

MeoH:THF (8: 8 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 49, 0.5g)를 0 ℃로 냉각시키고, sodium hydroxide (4ml물 안에0.12g)를 첨가하여 실온에서 약 6시간 동안 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물 내에서 취해지고, DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되어 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.31g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19 H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m,12H); 1.49-1.62 (m,8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m,4H); 2.56-2.69 (m,2H); 3.29-3.38 (m,1H); 3.89-3.90 (m,1H); 4.25-4.70 (m,4H); 5.78 (s,1H); MASS: 635(100%).

실시예 51: 2,2- dimethyl -4- oxo -4-((1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl) cyclopentylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 -50, 0.24 mmol) 의 용액에 dimethyl amino pyridine (0.32 g, 0.48 mmol) 및 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (1.3 ml)이 첨가되고 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었고, 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 물에 이어 염수 용액으로 세척했으며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% MeOH을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.1g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.80-0.95(m,16H)1.23-1.90 (m, 41H); 2.03-3.08(m,16H), 4.13-4.18 (m,1H),4.46(s,1H),4.58(s,1H), 4.72 (s, 1H); 5.61-5.63 (m, 1H); ES Mass: [M+1] 778 (100%) HPLC: 78.4%.

실시예 52: (1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-3a-(4- ethylpiperazine -1- carbonyl )-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

50 ml DCM 내(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (0.5 g, 1.04 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258내에 기재된대로 제조됨)의 교반 용액에 oxallyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반되고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물은 DCM (15 ml)에서 취해진 다음 N₂ 조건하에서 보존되었다.

DCM (50 ml)내 1-ethylpiperazine (0.23 g, 1.24 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후, 상기 제조된 산 염화물을 첨가하여 약 8시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC로 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되었고, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 11H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m,10H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); 6.12-6.15 (m,1H); ES Mass: 595 (100%) [M+1].

실시예 53: 4-ethylpiperazin-1-yl)((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-3a- yl ) methanone 의제조:

MeOH: THF (8: 8 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (Example 52, 0.5 g)를 0 ℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 (4ml 물 내에0.16g )을 첨가하여 실온에서 약 6시간 동안 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되고, 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물 내에서취해지며, DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되어 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 대표 화합물(0.31g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 12 H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 10H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.25-4.70 (m, 4H); 5.78 (s, 1H); MASS 552 (100%).

실시예 54: 3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid의제조 :

THF (15 ml) 내 3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (0.5g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 Diisopropylethylamine (0.32g 0.48, mmol)이 첨가되고, 혼합물을0 ℃로 냉각시킨 후 2,4,6-trichloro benzoyl chloride (1.3 ml)를 첨가하고 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔여물은 N₂ 하에 피라딘(pyridine) (15 ml)에서 취해진 후, 4-ethylpiperazin-1- yl) ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methanone (실시예 47, 0.25 g.15 mmol ) 및 dimethyl amino pyridine (0.02 g, 22 mmol )에 첨가했다. 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되고, 반응 혼합물은30 ml 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 물에 이어 염수 용액으로 세척했으며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% MeOH을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (0.12g)로서 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.95-1.16 (m, 17H); 1.21-1.86 (m, 19 H); 2.25- 2.48 (m, 11H); 2.77-3.58 (m, 16H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78- 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 707 (100%).

실시예 55: ethyl 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl )-1-benzylcyclohexanecarboxylate의 제조:

단계1 : 1- tert - butyl 4- ethyl piperidine -1,4- dicarboxylate 의 합성:

THF (50 ml) 내 ethyl piperidine-4-carboxylate (10.0 g, 63.69 mmol)의 교반 용액에 Sodium bicarbonate (8.0 g, 95.5 mmol)이 실온에서 첨가되고 0 ℃까지 냉각되었다. 10분 후에, di-tert-butyl dicarbonate (15.27 g, 70.05 mmol)가 첨가되고 반응 혼합물을 약 14시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 물로 희석되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서건조된 다음 감압하에 농축되어 엷은 황색 액체인대표 화합물(11.4 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.23-1.28 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.60-1.68 (m, 3H); 1.85-1.90 (d, J=15Htz, 2H); 2.41-2.46 (m, 1H); 2.83-2.87 (m, 2H); 4.04-4.17 (m, 3H); ES Mass: 258 (100%) [M+1].

건조 THF (25 ml)내 Diisopropyl ethylamine (6.5 ml)을 약 -10 ℃로 냉각시킨 후, N-butyl lithium (1.6 M, 23 ml)을 질소 조건하에서 적가했고 약45분 동안 동일 온도를 유지하고, 약 15분간 약- 75^℃로 냉각시킨 후, THF (30 ml)내에 1-tert-butyl 4-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate (단계 1, 5 g) 이 첨가되고 약 30분 동안 교반한 후 -35℃ 까지 반응 온도를 증가시키고 약45분 동안 교반하고 다시-75^℃로 냉각시킨 다음, 벤질 브롬화물 (3.5 g in 20 ml THF)을 적가했고, 반응 온도를 실온으로 서서히 올리고 약 12시간 동안 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 염화 암모늄으로 켄칭(quenching)되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 포화된 NaHCO₃에 이어 염수로 세척된 후, Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내의 3% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 액체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.16-1.18 (t, 3H); 1.44 (s, 9H); 2.07-2.11 (m, 2H); 2.28 (s, 1H); 2.82 (s, 2H); 2.92-2.95 (m, 1H); 3.46-3.52 (m, 3H); 4.09-4.11 (m, 2H); 7.03-7.06 (m, 2H); 7.23-7.24 (m, 3H); ES Mass: 370 (100%) [M+Na].

단계 3: ethyl 4- benzylpiperidine -4- carboxylate 의 합성:

DCM (50 ml)내의 1-tert-butyl 4-ethyl 4-benzylpiperidine-1,4-dicarboxylate (단계2, 4.5 g, 12.96 mmol) 용액은0 ℃로 냉각되었다. 10분 후에, 트리플루로아세트산 (6.0 g)이 첨가되고 약 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고, DCM으로 추출되며, Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 엷은 황색 액체인 대표 화합물(2.3 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.19-1.24 (t, 3H); 1.48-1.58 (m, 2H); 2.14-2.18 (m, 2H); 2.64-2.73 (m, 2H); 2.86 (s, 2H); 3.01-3.07 (m, 4H); 4.10-4.17 (m, 2H); 7.07-7.10 (m, 2H); 7.24-7.30 (m, 3H); ES Mass: 248 (100%) [M+1].

단계4 : ethyl 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl )-1-benzylcyclohexanecarboxylate의 제조:

50 ml DCM 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (1.0 g, 2.08 mmol) (J.Med.Chem. 2009. 52, 3248-3258에 기재된대로 제조됨)의 교반 용액에 Oxolyl chloride (2 ml, 15.87 mmol)을 첨가하여, 약 6시간 동안 실온에서 교반했고 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되고 잔여물이 DCM (15 ml)내에서 취해진 후, N₂ 조건하에서 보존되었다.

DCM (50 ml) 내 Ethyl 4-benzylpiperidine-4-carboxylate (단계3, 0.49 g, 2.08 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반한 후, 상기 제조된 산 염화물을 첨가했다. 반응은 약 8시간 동안 실온에서 계속되었다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 NaHCO₃으로 중화되고 DCM에 의해 추출되며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내의 50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65-1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H); 4.44-4.47 (m, 1H); 4.56 (s, 1H); 4.71(s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); ES Mass: 728 (100%) [M+1].

실시예 56: Ethyl 1-benzyl-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carbonyl)cyclohexanecarboxylate의 제조:

Ethyl 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-1-benzylcyclohexanecarboxylate (실시예 55, 0.9g)가 MeOH: THF (8: 8 ml)에서 취해지고 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 수산화 나트륨(4ml 물 내에 0.28g)이 첨가되고 실온에서 약 6시간 동안 교반되었다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물에서 취해지고, DCM으로 추출되며, 유기층은 포화된 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 백색 고체인 대표 화합물 (0.45g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18-1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H) 4.56 (s, 1H ); 4.71(s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); MASS: 685 (100%).

실시예 57: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-benzyl-4-( ethoxycarbonyl ) piperidine -1- carbonyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Ethyl 1-benzyl-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclohexanecarboxylate (실시예 56, 0.25 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 Pyridine (10 ml)내 DMAP (0.071 g, 0.586 mmol) 및 2,2-dimethylsuccinic anhydride (0.375 g, 2.932 mmol)이 실온에서 첨가되고 약 24시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 화합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되며, 1N HCl, 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄상에서 건조된 다음, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 20% EtOAc in hexane) 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.26 g; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 16 H); 1.18- 1.21 (m, 14H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 4H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H); 4.56 (s, 1H); 4.71 (s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); ES Mass: 814 (100%) [M+1].

실시예 58: (1S,3R)-1- tert - butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2- dimethyl -3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate의제조 :

Pyridine내 (1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic 2,4,6-trichlorobenzoic anhydride (1.117 g) in pyridine (20 ml) (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 47, 1.0 g)의 용액에 이어 DMAP (376 mg)이 첨가된 후, 수득된 반응 혼합물은 약 12시간 동안 환류 온도에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 물(20ml)이 첨가되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 혼합된 유기층은 1N HCl, 염수 및 물로 세척했고, 황산 나트륨상에서 건조되고 감압하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 800 mg : 수득율: 61%. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.94 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.729 (s, 1H), 4.580 (s, 1H), 4.434 (m, 1H), 4.154 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.1 (m, 1H), 2.93-2.2 (m, 11H), 2.00 (m, 4H), 1.80-1.10 (m, 38 H), 0.95 (s, 6H), 0.93 (3H), 0.89 (s, 9H), 0.82 (m, 1H); Mass:[M+H⁺]⁺860.45 (100%).

실시예 59: (1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 제조:

1,4-dioxane solution (10 mL)내의 냉각된 (0 ℃) HCl에 (1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 및 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (실시예 58, 800 mg)이 첨가되고 반응 온도를 실온으로 증가시켰다. 약 12시간 동안 실온에서 교반하고 TLC를 점검했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 물이 첨가되고 EtOAc로 추출되었다. 혼합된 유기층은 황산 나트륨상에서 건조되고, 감압하에 증발되며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.200 g: 수득율: 30 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.725 (s, 1H), 4.582 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.70-3.00 (m, 6H), 2.902-2.76 (m, 4H), 2.60-1.85 (m, 10H), 1.81-1.10 (m, 34H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.82 (m, 1H); Mass: [M+H⁺]⁺803.25 (20%), 825.5 (100 %) [M+Na⁺]⁺ IR (KBr, cm^-1): 3400, 2949, 2866, 1734, 1638, 1625, 1500, 1463, 1369, 1251, 1233, 1191, 1107, 1088, 977, 882, 542; M.R: 186.2-238.1℃; HPLC: 95.25 %.

실시예 60: (1S,3R)-1- tert - butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2- dimethyl -3-( morpholine -4- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate 의 제조:

Pyridine내 (1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic 2,4,6-trichlorobenzoic anhydride (1.115 g) 및 pyridine내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 8, 1.0 gr) 용액에 이어 DMAP (375 mg)이 첨가되었다. 이와 같이 수득된 반응 혼합물은 약 12시간 동안 환류 온도에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 물(20ml)이 첨가되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 혼합된 유기층은 수용성 1N HCl로 세척된 후, 염수와 물로 세척되고 황산 나트륨상에서 건조되며, 감압하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 그와 같이 획득된미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.800 g: 수득율: 61 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.9 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.7356 (s, 1H), 4.590 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80-3.44 (m, 9H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.8-2.3 (m, 6H), 2.0-1.80 (m, 3H), 1.80-1.10 (m, 34 H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 0.78 (m, 2H); Mass: [M+H⁺]⁺861.45 (100%), [M+Na]⁺884.6 (30%).

실시예 61: (1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( morpholine -4- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 제조:

1,4-dioxane solution (1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (실시예 60, 900 mg)내 냉각된 (0 ℃) HCL에 첨가하고 실온으로 승온시킨다. 약 12시간 동안 실온에서 교반하고 TLC를 점검했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 물(20ml)이 첨가되고 EtOAc로 추출되었다. 혼합된 유기층은 황산 나트륨상에서 건조되고, 감압하에 증발되며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제되어 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.220 g: 수득율: 30 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.988 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.736 (s, 1H), 4.586 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80-3.44 (m, 8H), 3.12 (m, 1H), 2.902-2.76 (m, 4H), 2.650-2.3 (m, 8H), 2.1-1.80 (m, 3H), 1.80-1.10 (m, 28 H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 0.78 (m, 1H); Mass: [M+H⁺]⁺806.5 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3447, 2953, 2869, 1736, 1723, 1645, 1626, 1500, 1463, 1369, 1271, 1239, 1191, 1117, 1038, 975, 882, 722, 573; M.R: 255.5℃ -266.5℃; HPLC: 92.86 %.

실시예 62: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-4-oxobutanoic acid 의 제조:

건조한pyridine (10 mL) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 11, 500 mg)의 교반 용액에 succinic anhydride (771.6 mg)에 이어 DMAP (188.53 mg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 환류되고, 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨) 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수 용액으로 세척되었다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고, 감압하에 농축되어 점착성 고체인 대표 화합물을 얻었다. 미정제 화합물은 이동상으로서 에틸 아세테이트 화합물, 헥산 및 100-200 메쉬를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 HPLC에 의해 5.95% 순도를 갖는 대표 화합물 250 mg (43.5 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 6.027 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.738 (1H, s), 4.585 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.512 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.12 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.55-2.7 (7H, m), 2.25-2.54 (5H, m), 1.9 (3H, m), 1.2-1.8 (28H, m), 0.953 (3H, s), 0.924 (3H, s), 0.827 (9H, m), 0.754 (2H, m); IR (KBr, cm^-1): 3403, 2946, 2867, 1802, 1733, 1619, 1449, 1370, 1293, 1253, 1228, 1162, 1110, 991, 934, 880, 826; Mass: [M+H]⁺749.55 (40%), 771.55 [M+Na]⁺ (100 %).

실시예 63: (1S,3R)-1- tert - butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2- dimethyl -3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate 의 제조:

Pyridine(20 mL)내 (1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic 2,4,6-trichlorobenzoic anhydride (1.34 g))의 용액에 pyridine 내의 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 11, 1 g)을 첨가하고 이어 DMAP (375 mg)를 첨가했다. 이와 같이 수득된 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 온도에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 물(20ml)이 첨가되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 혼합된 유기층은 수용성 1N HCl로 세척되며, 이어서 염수와 물로 세척했고 뒤이어 황산 나트륨상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 6.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.74 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.42 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.95-2.75 (4H, m), 2.6-2.3 (5H, m), 1.9 (2H, m), 1.8 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.64-1.12 (28H, m), 1.11 (12H, s), 1.05 (6H, s), 0.83 (12H, s), 0.75 (1H, m); Mass: [M+H]⁺787.2 (100%).

실시예 64: (1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의제조:

1,4-dioxane solution (15 mL) (1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Example 63, 800 mg)내 냉각된HCl에 첨가하여 실온으로 승온시켰다. 12시간 동안 실온에서 교반했고 TLC로 점검했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 물(20ml)이 첨가되고 EtOAc로 추출되었다. 혼합된 유기층은 황산 나트륨상에 건조되고, 감압하에 증발되며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제되어 백색 고체인 대표 화합물(350mg)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 6.02 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.734 (1H, s), 4.587 (1H, s), 4.44 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.95-2.75 (3H, m), 2.6-2.3 (5H, m), 1.9 (2H, m), 1.8 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.64-1.12 (35H, m), 1.05 (6H, s), 0.83 (12H, s), 0.75 (1H, m); Mass: [M+H]⁺803.7 (100%), 825.7 (50) [M+Na]⁺ IR (KBr, cm^-1): 3426, 2947, 2866, 2346, 1734, 1625, 1466, 1369, 1252, 1232, 1190, 1107, 1022, 983, 883 and 651 cm^-1 M.P. 257.7-269 ℃.

실시예 65: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-( piperidine -1- carbonyl ) cyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid 의 제조:

건조 pyridine (10 mL) 내 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid (실시예 11, 500 mg)의 교반 용액에 글루타르산 무수물 (880.14 mg)에 이어 DMAP (188.53 mg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 환류되었다. TLC에 의해 관찰하여, 반응이 완료된 후에, 에틸 아세테이트로 희석되며, 물과 염수 용액으로 세척되었다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄상에서건조되고, 감압하에 농축되어 점착성 고체인 대표 화합물을 얻었다. 미정제 화합물은 이동상으로서 에틸 아세테이트 화합물, 헥산 및 100-200 메쉬를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 HPLC에 의해91.4% 순도를 갖는 대표 화합물350 mg (59.5 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 6.07 (1H, d, J= 8.1 Hz), 4.729 (1H, s), 4.58 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.132 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.5 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.147 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.3-2.55 (10H, m), 2.0 (6H, m), 1.2-1.8 (29H, m), 0.94 (3H, s), 0.92(3H, s), 0.85 (10H, m), 0.75 (1H, m); IR (KBr, cm^-1): 3395, 2950, 2868, 1712, 1603, 1509, 1517, 1445, 1412, 1390, 1375, 1304, 1253, 1206, 1065, 977, 920, 784; Mass: [M+H]⁺763.55 (50%), 785.6 [M+Na]⁺ (100 %).

실시예 66: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

Oxallyl chloride가 0 ℃에서 DCM 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (835 mg)의 냉각된 용액에 첨가되고 반응 물질은 약 6시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨) 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM에서 용해되며, 이는 0 ℃에서 Et3N (6 mL) 및 DCM 내 ((1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone (500 mg)의 용액에 첨가되고 약 12시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되며 Na₂SO₄로 건조되고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼((100-200 mesh, elution 10% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 760 mg: 수득율: 67.3 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.737 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 1.5 Hz,,1H), 4.49-4.438 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80-3.41 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.60-2.295 (m, 9H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.80-1.02 (m, 30 H), 0.95, 0.92 (s, 6H), 0.83 (s, 12H); Mass: [M+H⁺]⁺720 (100%).

실시예 67: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의 제조:

0 ℃에서MeOH:THF (2:1) (45 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 66, 0.760 g)의 용액에 2N NaOH (15 ml)가 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고, 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 Na₂SO₄로 건조되었다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane) 에 의해 정제되어 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.500 g: 수득율: 69.9 %; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.728 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80-3.41 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.60-2.295 (m, 9H), 2.1 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80-1.02 (m, 22 H), 0.95, 0.92 (s, 6H), 0.83 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). Mass: [M+H⁺]⁺679 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3445, 2946, 2867, 1634, 1459, 1463, 1376, 1270, 1242, 1126, 1043, 983, 883, 768, 656; M.R: 122.0 ℃ -155.1℃; HPLC: 94.8 %.

실시예 68: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

2,2-Dimethylsuccinic anhydride (238 mg)를 건조 pyridine (10 mL)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 67, 125 mg) 및 DMAP (45 mg)의 교반 용액에 실온에서 첨가했다. 첨가후에, 반응 혼합물은 14시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), EtOAc으로 희석되고, 유기층은 수용성 1N HCl으로 세척된 후, 물과 염수로 세척했고, Na₂SO₄로 건조했다. 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 35% EtOAc in hexane) 에 의해 정제되어 81.67% HPLC순도를 갖는 옅은 황백색 고체인 대표 화합물(60.8%수율) 90mg을 얻었다. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 6H), 2.60 (m, 3H), 2.5-2.3 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.75-1.10 (m, 36H), 0.947, 0.914, 0.900 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺806 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3394, 2957, 2873, 1724, 1623, 1455, 1374, 1367, 1244, 1188, 1146, 980, 883, 765; M.R: 63.8℃ -122.5℃.

실시예 69: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate 의 제조:

DCM 내 (COCl)₂의 용액이 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (651 mg)의 교반 용액에 첨가되고 반응 물질을 약 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM에서 용해되었고, 이는 0 ℃에서 ((1S,3R)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutyl)(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone itrifluoro acetic acid salt (900 mg)의 교반 용액에 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 수용성 1N HCl로 세척된 후 물과 염수처리로 세척했고, Na₂SO₄로 건조되며, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼((100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 550 mg. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.2-4.10 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.6-3.50 (m, 4H), 3.5-3.4 (m, 7H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 6H), 2.0 (3H, s), 1.9-1.86 (m, 2H), 1.80-1.2 (m, 18H), 0.95, 0.93, 0.87, 0.83, 0.81, (s, 24H).

실시예 70: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide의제조:

0 ℃에서MeOH:THF (2:1)내(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 69, 550 mg)의 교반 용액에 2N NaOH (4 mL)이 첨가되고 약 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 휘발성 용매는 증발되고, 수용성층은 에틸 아세테이트로 추출되며 유기층은 물, 염수로 세척했고 Na₂SO₄으로 건조되었다. 용매는 증발되고 미정제 생성물은 헥산에서 교반되어 고형의 미정제 생성물을 얻었다. 고형의 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물을 얻었다. Wt: 200 mg, 수득율: 93.3 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.86 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.80-1.12 (m, 33H), 0.96, 0.93, 0.87, 0.81, 0.74 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺649 (5%), [M+Na]⁺671 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3353, 2937, 2858, 1635, 1618, 1533, 1459, 1390, 1262, 1250, 1148, 1048, 1033, 1020, 983, 883; M.R: 177℃ -188.7℃; HPLC: 95.72%.

실시예 71: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조: (상기 공정에 기재된 대로 제조):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 6H), 2.60 (m, 3H), 2.5-2.3 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.75-1.10 (m, 36H), 0.947, 0.914, 0.900 (s, 18H); Mass: [M+1]⁺806 (100%); IR (KBr, cm^-1): 3390, 2956, 2873, 1724, 1623, 1458, 1374, 1367, 1244, 1188, 1146, 980, 883, 765.

실시예 72: ethyl 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl )-4-ethylpiperidine-4-carboxylate의 제조:

DCM (50 ml) 내 (1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (2.0 g, 4.01 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (4 ml, 15.87 mmol)을 실온에서 첨가했다. TLC로 관찰하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔여물은 DCM (15 ml)에서 취해지고 N₂ 조건하에서 보존되었다.

DCM (50 ml) 내 Ethyl 4-benzylpiperidine-4-carboxylate (0.74 g, 4.01mmol) 및 트리에틸 아민 (1 ml)이 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후, 상기 제조된 산 염화물이 첨가되고 약 8시간 동안 실온에서 반응을 계속했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(1.8 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H); 4.44-4.47 (m, 1H); 4.56 (s, 1H); 4.71(s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); ES Mass: 666 (100%), [M+1].

실시예 73: ethyl 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylate의제조:

Ethyl 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylate (실시예 72, 2.0 g)이MeOH: THF (8: 8 ml)에서 취해지고 0 ℃로 혼합물을 냉각시킨 다음 수산화 나트륨(4ml 의 물 내에 1.5g))을 첨가하여 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 감압하에 증발되었다. 잔여물은 물 내에서취해지고 DCM으로 추출되었다 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(1.45g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 10H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.15-4.18 (m, 2H); 4.56 (s, 1H ); 4.71 (s, 1H ); MASS: 624 (100%).

실시예 74: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ethoxycarbonyl)-4- ethylpiperidine -1- carbonyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 ethyl 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylate (실시예 73, 0.5 g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol)이 첨가되고 이어서 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (0.82 ml)이 첨가된 후, 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되고 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척된 후, 물에 이어 염수로 세척되어, Na₂SO₄상에서건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내의 5% MeOH을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.25g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.95-1.16 (m, 19 H); 1.23-1.78 (m, 23H); 2.15- 2.59 (m, 11H); 2.77-3.58 (m, 16H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78 - 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 753; (100%), [M+1].

실시예 75: (1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-3a-(4- cyano -4- phenylpiperidine -1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate의 제조:

DCM (50 ml) 내(1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (1.0 g, 2.08 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (4 ml, 15.87 mmol)을 실온에서 첨가했다. TLC로 관찰하여 반응종료되면, 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔여물은 DCM (15 ml)에서 취해지고 N₂ 조건하에서 보존되었다.

DCM (50 ml) 내 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile (0.49 g, 2.08 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되고 약 15분 동안 교반된 후 상기 제조된 산 염화물이 첨가되고 반응이 약 8시간 동안 실온에서 계속되었된다. 반응종료에 따라 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃으로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산내 50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물(0.9g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19 H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85-1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H) 4.44-4.47 (m, 1H); 4.56 (s, 1H); 4.71(s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); ES Mass: 667 (100%), [M+1].

실시예 76: 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl )-4- phenylpiperidine -4-carbonitrile의 제조:

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (실시예 75, 2.0 g)가MeOH: THF (8: 8 ml)에서 취해지고 혼합물을0 ℃로 냉각시킨 다음 수산화 나트륨(4ml의 물 내에1.5 g)이 첨가되고 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물 내에서취해지고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM에서5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(1.45g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19 H); 1.18-1.21 (m, 8H); 1.25-1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 10H); 1.65-1.82 (m, 10H); 1.85-1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.15-4.18 (m, 2H); 4.56 (s, 1H); 4.71(s, 1H); MASS: 624 (100%).

실시예 77: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1- carbonyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 의((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile (실시예 76, 0. 5g, 0.80 mmol) 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol)이 첨가된다음 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (0.82 ml)가 첨가되고 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료에 따라 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 물에 이어 염수로 세척했고, Na₂SO₄상에서건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내의 5% MeOH을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물(0.25g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.95-1.16 (m, 19 H); 1.23-1.78 (m, 23H); 2.15- 2.59 (m, 11H); 2.77-3.58 (m, 16H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78- 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 753 (100%), [M+1].

실시예 78: tert - butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate의 제조:

DCM (50 ml) 내(1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (1.0 g, 2.08 mmol)의 교반 용액에 oxalyl chloride (4 ml, 15.87 mmol)을 실온에서 첨가했다. TLC로 관찰하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해지고 N₂ 조건하에서 보존되었다.

DCM (50 ml) 내 Tert-butyl 2-(6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate (0.49 g, 2.08 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.3 ml, 3.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되어 약 15분 동안 교반된 후, 상기 제조된 산 염화물이 첨가되고 반응은 약 8시간 동안 실온에서 계속되었다. TLC로 관찰하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 헥산에서5%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물 (0.9g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19 H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m,12H); 1.49-1.62 (m,8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m,4H); 2.56-2.69 (m,2H); 2.88-3.06 (m,3H); 3.29-3.38 (m,1H); 3.89-3.90 (m,1H); 4.12-4.23 (m,4H) 4.44-4.47 (m,1H); 4.56 (s,1H ); 4.71(s,1H); ES Mass: 754; (100%), [M+1].

실시예 79: tert - butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate의 제조:

Tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate (실시예 78, 2.0 g)는 MeOH: THF (8: 8 ml)에서 취해지고 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 다음 수산화 나트륨(4ml 의 물 내에서1.5 g)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반되었다. TLC로 관찰하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물 내에서 취해지고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (1.45 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57-0.97 (m, 19 H); 1.18-1.21 (m, 8H); 1.25-1.41 (m,12H); 1.49-1.62 (m, 10H); 1.65-1.82 (m, 10H); 1.85-1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.15-4.18 (m, 2H); 4.56 (s, 1H); 4.71 (s, 1H); MASS: 712 (100%).

실시예 80: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2,2- dimethyl -1,3- dioxan -4- yl ) ethylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml)내tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate (실시예 79, 0. 5g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol) 및 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (0.82 ml)을 첨가했다. 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30ml)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl로 세척했고, 물에 이어 염수로 세척했으며, Na₂SO₄상에서 건조 되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM에서5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.25g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.95-1.16 (m,19 H); 1.23-1.78 (m, 23 H ); 2.15- 2.59 (m.11H ); 2.77-3.58 (m, 16H) ; 4.33-4.70 (m,4H ); 5.58-5.60 (s,1H ); 5.78- 5.80 (s,1H); 7.44-7.47 (s,1H); ES Mass: 806 [M+Na].

실시예 81: 7-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-3,5-dihydroxyheptanoic acid 의 제조:

4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(carboxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)ethylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (실시예 80, 0.3 g)이 MeOH (3 ml)에서 취해지고 0 ℃로 혼합물을 냉각시킨 다음 수용성 HCl (0.5 ml) 이 첨가되고 혼합물은 실온에서 약 6시간 동안 교반되었다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 감압하에 증발되었다. 잔여물은 물 내에서 취해지고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.08g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57-0.97 (m, 19H); 1.18-1.21 (m, 8H); 1.25-1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.44-4.47 (m, 1H); 4.56 (s, 1H); 4.71(s, 1H); Mass: 744[M+1].

실시예 82: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml)내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (실시예 32, 0. 5g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol)이 첨가된 후, 4,4-dimethyldihydro-2H-pyran-2,6(3H)-dione (0.82 ml)이 첨가되었다. 혼합물은 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30 mg)로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl, 물에 이어 염수로 세척되었으며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.25 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80-0.95 (m, 17H); 1.14-1.67 (m, 23H); 1.82-2.02 (m, 15H); 2.23-3.50 (m, 15H); 4.21-4.45 (m, 2H); 4.57 (s, 1H); 4.72 (s, 1H); 6.28-6.30 (m, 1H); 7.11-7.13 (m, 2H); 7.14-7.22 (m, 1H); 7.24-7.29 (m, 2H); ES Mass: 841 (100%), [M+1].

실시예 83: ((1R,3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aR ,13 bR )-9- acetoxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid의 제조:

DCM (50 ml) 내 (1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (2.0 g, 4.01 mmol)의 교반 용액에 oxallyl chloride (4 ml, 15.87 mmol)을 실온에서 첨가했다. TLC로 관찰하여 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 감압하게 농축되었다. 잔여물은 DCM (15 ml)내에서 취해지고 N₂ 조건하에서 보존되었다.

4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid (0.74 g, 4.01 mmol) in DCM (50 ml) 트리에틸 아민 (1 ml) 가0 ℃에서 첨가되고 그리고15분 동안 교반되고 상기 제조된 산 염화물에 의해 뒤따르며 반응은 약 8시간 동안 실온에서 계속되었다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되고, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO₃로 중화되고 그리고DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액로서 헥산내50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물 (1.8 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19 H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 8H); 1.65-1.82 (m, 10H); 1.85-1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 2.88-3.06 (m, 3H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.12-4.23 (m, 2H); 4.44-4.47 (m, 1H); 4.56 (s, 1H); 4.71 (s, 1H); 7.03-7.05 (m, 2H); 7.23-7.25 (m, 3H); ES Mass: 660 (100%), [M+Na].

실시예 84: 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl ) piperidine -4-carboxylic acid 의 제조:

MeOH: THF (8: 8 ml)내에서 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid (실시예 83, 2.0 g)이 취해지고 혼합물이 0 ℃로 냉각된 다음 수산화 나트륨(4 ml의 물에1.5 g)이 첨가되고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응종료는 TLC에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물은 감압하에 증발되고 잔여물은 물 내에서 취해지고 DCM으로 추출되며, 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (1.45 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.57- 0.97 (m, 19H); 1.18- 1.21 (m, 8H); 1.25- 1.41 (m, 12H); 1.49-1.62 (m, 10H); 1.65- 1.82 (m, 10H); 1.85- 1.98 (m, 4H); 2.56-2.69 (m, 2H); 3.29-3.38 (m, 1H); 3.89-3.90 (m, 1H); 4.15-4.18 (m, 2H); 4.56 (s, 1H); 4.71 (s, 1H); MASS: 595 (100%).

실시예 85: 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carbonyl )-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (실시예 84, 0.5 g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol) 및 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (0.82 ml)을 첨가했다. 혼합물은 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30 mg)으로 희석되었다. 유기층은 5% 수용성 HCl, 물에 이어 염수로 세척된 후, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 DCM 내 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.25 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):0.95-1.16 (m, 19H); 1.23-1.78 (m, 23 H); 2.15- 2.59 (m, 11H); 2.77-3.58 (m, 16H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78- 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 725(100%), [M+1].

실시예 86: 1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3- methylbutanoyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclopentyl)methyl)piperidine-4-carboxylic acid 의 제조:

Pyridine (5 ml) 내 1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclopentyl)methyl)piperidine-4-carboxylic acid (0.5 g, 0.80 mmol)의 교반 화합물에 dimethyl amino pyridine (0.2 g, 1.6 mmol) 및 3,3-dimethyldihydrofuran-2,5-dione (0.82 ml)이 첨가되고 혼합물은 약 16시간 동안 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30 mg)로 희석되고, 유기층은 5% 수용성 HCl, 물에 이어 염수로 세척되며, Na₂SO₄ 상에서 건조되고 감압하에 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서DCM 내 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.25 g)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.95-1.16 (m, 19H); 1.23-1.78 (m, 23H); 2.15-2.59 (m, 11H); 2.77-3.58 (m, 16H); 4.33-4.70 (m, 4H); 5.58-5.60 (s, 1H); 5.78- 5.80 (s, 1H); 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 778 (100%), [M+1].

실시예 87: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

단계1 : (1S,3R)- benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamido )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate의 합성:

DMF (15 ml) 내 (1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (실시예 5, 2.0 g, 3.844 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.45 g, 4.473 mmol) 및 benzyl bromide (0.51 ml, 3.843 mmol)를 0 ℃에서 서서히 분할 첨가했다. 첨가후, 반응물은 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 EtOAc (100 ml)로 희석되고 물(50ml), 염수(50ml)로 세척되며 Na₂SO₄ 상에서 건조되고 용매는 증발되며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(60-120, elution 4% EtOAc in hexane)으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물 (0.25 g)을 얻었다. ¹H NMR 및 Mass는 생성물 구조와 일치되어 다음 단계로 진행되었다.

단계2 : 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid 의 제조:

건조 pyridine (10 ml) 내(1S,3R)-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (위의 단계1, 500 mg)의 교반 용액에 dimethyl Succinic anhydride (953 mg)이 첨가되고, 이어서 DMAP (181 mg)가 첨가된 후, 20시간 동안 반응 혼합물이 환류되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 에틸 아세테이트(30 mg)로 희석되고, 물과 염수로세척되었다. 혼합된 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에 농축되어 점착성의 고체인 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물은 이동상으로서에틸 아세테이트 혼합물, 헥산 및 100-200 mesh를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물을 얻었다. Wt: 400 mg, 수득율: 67.1 %. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 7.36 (5H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.136 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.723(1H, s), 4.58 (1H, s), 4.57-4.47 (1H, m), 4.14-4.11 (1H, m), 3.10-3.09 (1H, m), 2.71-2.60 (4H, m), 2.52-2.31 (2H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.80-1.17 (31H, m), 0.95 (6H, m), 0.91 (3H, s), 0.882 (3H, s), 0.856 (3H, s), 0.820 (3H, s), 0.786 (1H, m); IR (KBr, cm^-1): 3406, 3069, 2951, 1734, 1664, 1642, 1509, 1499, 1474, 1456, 1391, 1234, 1184, 1150, 977, 881, 697; Mass: [M+H]⁺800.6 (10%), 822.65 [M+Na]⁺ Melting Range: 64.7-100.4℃

실시예 88: (1S,3R)-3-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3- methylbutanoyloxy )-1- isopropyl -5a,5b,8,8,11a- pentamethylicosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 제조:

실온, 10 % Pd/C (촉매량)에서EtOAc (20 ml)내 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (실시예 87, 200 mg) 의 교반 용액이 첨가되고 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서H₂ 가스 조건 하에서 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 획득된 여과물은 감압하에 농축되어 백색 고체인 디벤질화(debenzylate)된 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.100 g: 수득율: 56.2 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.54-4.507 (m, 1H), 4.157-4.13 (m, 1H), 2.9-2.80 (m, 1H), 2.7-2.61 (m, 3H), 2.60-2.20 (m, 5H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 30H), 0.95 (s, 6H), 0.941 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.84 (d, J= 7.6 Hz, 6H), 0.832 (s, 3H), 0.823 (s, 3H); IR (KBr, cm^-1): 3403, 2956, 2620, 1710, 1652, 1648, 1509, 1474, 1367, 1245, 1194, 1148, 1000, 978, 877, 620, 509; M.R: 150.1℃ -282.9℃.

실시예 89: (1R,3S)-1- benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-( ethoxycarbonyl ) piperidine -1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3-dicarboxylate의 제조:

건조 DCM (15 ml) 내 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (실시예 18, 1.0 g)의 냉각된 용액에 oxallyl chloride (1.24 ml)를 질소하에서 적가했고 2시간 동안 교반했다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 용매는 감압하에 증발되어 백색 고체인 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 산 염화물은 건조 DCM에서 용해되고 트리에틸 아민 (0.5 ml) 및 ethyl 1-((1R,3S)-3-amino-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyl)piperidine-4-carboxylate (678 mg) 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반했다. 반응종료 후, 화합물은DCM으로 희석되고, 물, 염수로 세척되며 그리고 Na₂SO₄상에서건조되고, 감압하에 농축되어 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물(700mg)을 얻었다. 수득율: 51 %. ¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃): δ 7.353 (5H, m), 5.958 -5.80 (1H, m), 5.12 (2H, d, J= 3.90 Hz), 4.73 (1H, m), 4.586 (1H, s), 4.5-4.35 (2H, m), 4.204.11 (2H,m), 3.80 (1H,m), 3.20-3.02 (2H,m), 2.898-2.75(4H,m), 2.70- 2.6 (1H,m), 2.59-2.40 (2H,m), 2.38-2.28(2H,m), 1.96-1.80(5H,m), 1.79-1.10(32H,m), 0.961(6H,s), 0.952(6H,s), 0.926(6H,s), 0.840(3H,s), 0.829(3H,s), 0.728(1H,m); FAB Mass : 988[M+Na]⁺ IR (KBr, cm^-1): 3403, 2952, 1733, 1656, 1652, 1639, 1509, 1497, 1463, 1455, 1375, 1263, 1235, 1184, 1108, 1021, 983, 882, 750 and 697; M.R: 138.1℃-154.2℃; HPLC: 91.21%.

실시예 90: (1R,3S)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-( ethoxycarbonyl ) piperidine -1- carbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysen-9- yloxy ) carbonyl )-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 제조:

건조 DCM (10 ml) 내 (1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (실시예 89, 200 mg)교반 용액에 트리에틸 아민 (0.1 ml) 및 Et3SiH (48.1 mg)이 0 ℃에서 첨가한 후 Pd(OAc)₂ (5 mg)을 질소 조건하에서 첨가했다. 반응 혼합물은 밤새 환류 온도에서 교반되었다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), DCM으로 희석되고, 감압하에 농축되며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 대표 화합물(150mg, 83.3% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.152-6.09 (1H, m), 4.736 (1H, s), 4.58 (1H, s), 4.52-4.35 (2H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.18-3.08 (2H, m) 2.95-2.86 (4H, m), 2.66-2.20 (7H, m), 2.10 (1H, m), 2.05-1.89 (7H, m), 1.80-1.14 (31H, m), 1.059 (3H, s), 0.955 (3H, s), 0.930 (3H, s), 0.918-0.884 (11H, m), 0.846 (1H, m). Mass (ESI): 897.70 [M+Na] (50%); IR (KBr, cm^-1): 3403, 2954, 2869, 1733, 1603, 1456, 1459, 1376, 1236, 1185, 1041, 983, 943 and 883; MR: 78℃-125.2℃; HPLC: 93.94%.

실시예 91: (1R,3S)-1- benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-( benzyloxycarbonyl )-2,2- dimethylcyclobutylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate 의 제조:

THF (10 ml) 내 (1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid (525 mg, 2.003 mmol) 및 diisopropyl ethyl amine (1.027 ml, 6.0 mmol)의 교반 용액에2,4,6-trichloro benzoyl chloride (0.313 ml, 2.00 mmol)이 0 ºC에서 첨가되고 반응 혼합물은 6시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 용매는 증발되고 미정제 무수물은 건조한 피리딘 (10 ml)에서 용해된 다음 피리딘 (10 ml)내 (1S,3R)-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate (실시예 87-단계1, 0.7 g, 1.641 mmol)에 이어 DMAP (촉매적)이 첨가되고 12시간 동안 환류되고 용매는 증발되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 물로 세척되며 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조되고 감압하에 농축되어 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 Mesh, Elution: 5 % EtOAc in Hexane)으로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ 7.35 (10H, s), 5.65 (1H, d, J =8.1Hz), 5.13 (4H, d, J = 3.6 Hz), 4.72 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.47-4.43 (1H, m), 4.2-4.09 (1H, m), 3.2-3.0 (1H, m), 2.81-2.61 (5H, m), 2.46-2.317 (3H, m), 1.877 (3H, s), 1.713-1.14 (25H, m), 0.954 (6H, s), 0.95 (3H, s), 0.914 (3H, s), 0.892 (3H, s), 0.880 (3H, s), 0.851 (3H, s), 0.782 (1H, m); FAB Mass: [M+Na]⁺940 (100 %); IR (KBr, cm^-1): 3410, 2954, 2869, 1733, 1664, 1498, 1459, 1456, 1234, 1184, 1020, 883, 697; M.Range: 71.9-111.3 ºC.

실시예 92: (1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2- dimethylcyclobutanecarbonyloxy )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid 의 제조:

건조한 DCM (10 ml) 내 (1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate (Example 91, 350 mg) 의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.1 ml) 및 Et3SiH (88.5 mg)이 0 ℃에서 첨가된 다음 Pd (OAc)₂ (5 mg)가 질소 조건하에서 첨가되며 반응 혼합물을 밤새 환류 온도에서 교반했다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), DCM으로 희석시키고 감압하에 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHZ, CD₃OD): δ 5.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.732 (1H, s), 4.585 (1H, s), 4.54-4.43 (1H, m), 4.2-4.09 (1H, m), 3.2-3.0 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.46-2.3 (5H, m), 2.00-1.87 (3H, m), 1.83-1.134 (30H, m), 0.978 (6H, s), 0.948 (3H, s), 0.914 (3H, s), 0.884 (3H, s), 0.880 (3H, s), 0.851 (3H, s), 0.782 (1H, m); FAB Mass: [M+Na]⁺759 (100 %); IR (KBr, cm^-1): 3405, 2955, 2870, 1726, 1658, 1652, 1638, 1463, 1390, 1234, 1192, 1019, 879, 727, 621; M.Range: 102.3-158.2 ºC.

실시예 93: (1R,3S)-1- benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-( ethoxycarbonyl ) piperidine -1- carbonyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2- dimethylcyclobutane -1,3- dicarboxylate 의 제조:

DCM (5 ml)내의 (COCl)₂ (0.493 ml, 5.71 mmol) 용액이 DCM (10 ml)내의(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid (실시예 18, 0.400 g, 0.0.571 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 물질은 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후 (TLC에 의해 관찰됨), 용매는 질소 조건하에서 증발되고 DCM (10 ml)에서 용해되며, 이는 0 ℃에서 4-ethylpiperidinecarboxylate (0.179 g, 1.142 mmol)의 교반 용액에 첨가되고 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응종료 후(TLC에 의해 관찰됨), 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물, 1N HCl, 물, 염수로 세척되며 Na₂SO₄로 건조되고, 용매는 증발되고 실리카겔 컬럼(100-200 mesh, elution 15% EtOAc in hexane)으로 정제하여 옅은 황백색 고체인 대표 화합물을 얻었다. Wt: 0.400 g: 수득율: 83.5 %. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.363-7.34 (5H, m), 5.12 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.44 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.2 (2H, m), 2.98-2.73 (5H, m), 2.63 (1H, m), 2.51 (1H, m) 2.1-2.0 (2H, m), 2.09-1.8 (6H, m), 1.65-1.10 (30H, m), 0.959 (6H, s), 0.949 (3H, s), 0.928 (9H, s), 0.838 (1H, m); Mass (ESI): 862.70 [M+Na] (20%); IR (KBr, cm^-1): 3434, 2950, 2867, 2366, 1734, 1631, 1456, 1411, 1390, 1376, 1319, 1264, 1234, 1182, 1168, 1039, 916, 881, 748, 697 cm-1; MR: 57.9℃ - 92.9℃; HPLC: 94.30%.

다음의 화합물은 상기 절차에 의해 제조되었고 출발 C₃-OH 화합물이 상기 화합물로부터 취하여졌다.

실시예 94: 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid :

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.24-7.29(2H,m),7.14-7.22(1H,m), 7.11-7.13 (2H, m),6.28-6.30 (1H, m), 4.72 (1H,s), 4.57 (1H, s), 4.2 1-4.45(2H, m), 2.23-2.50 (15H, m), 1.82-2.02 (15H, m), 1.14-1.67(23H, m), 0.80-095 (17H, m); Mass (ESI): 854 [M+1] (100%); IR (KBr, cm^-1): 3423,3066, 2947, 1724, 1656,1639, 1509, 1375, 1232, 1151, MR: 112 - 160 ℃; HPLC: 97.36%.

실시예 95: 2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -3a-((1S,4R)-4-( morpholinomethyl ) cyclopent -2- enylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid :

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0.95-1.16 (m, 19H), 1.23-1.78 (m, 23H), 2.15-2.59 (m, 11H), 2.77-3.58 (m, 11H), 4.33-4.70 (m, 4H), 5.58-5.60 (s, 1H), 5.78-5.80 (s, 1H), 7.44-7.47 (s, 1H); ES Mass: 749 (100%); HPLC: 99.6%.

실시예 96: 4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-(3-( piperidin -1- ylmethyl ) cyclopentylcarbamoyl )-1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid :

H1NMR (300MHz, CDCl3) : 0.95-1.16 (m, 19H), 1.23-1.78 (m, 23H), 2.15-2.59 (m, 11H), 2.77-3.58 (m, 16H), 4.33-4.70 (m, 4H), 5.58-5.60 (s, 1H), 5.78-5.80 (s, 1H); IRcm^-1: 3391, 2951, 2866, 2731, 2556, 1726, 1630, 1356, 1244, 1185, 1137, 1004; Mass: 749[M+1] (100%); HPLC: 90%.

실시예 97: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-morpholino-3- oxopropylcarbamoyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamide :

H1NMR (300MHz, CDCl3): 0.87-0.96 (m, 20H), 1.22-1.89 (m, 23H), 1.89-2.08 (m, 8H), 2.34-2.52 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 8H), 4.09 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.072-6.10 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.21-6.24 (m, 1H); IRcm^-1: 3372, 2945, 2865, 1656, 1652, 1646, 1509, 1375, 1271, 1235, 1161, 1034, 754; Mass: 744[M+Na] (100%); HPLC: 89%

실시예 98: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(pyrrolidin-1- yl ) propylcarbamoyl ) cyclobutyl )-9- hydroxy -5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H- cyclopenta [a]chrysene-3a- carboxamide :

H1NMR (300 MHz, CDCl3): 0.74-0.95 (m, 23H), 1.22-1.38 (m, 12H), 1.49-1.67 (m, 13H), 1.84-2.37 (m, 7H), 2.37-2.47 (m, 5H), 3.12-3.60 (m, 6H), 4.05-4.08 (m,1H), 4.58 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.13-6.15 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.44-6.48 (m, 1H); IRcm^-1: 3355, 2948, 2869, 1638, 1513, 1452, 1376, 1250, 1046, 881, 752; Mass: 728[M+Na] (100%); HPLC: 84%.

실시예 99: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1- yl ) methyl ) cyclopentylcarbamoyl )-5a,5b,8,8,11a- pentamethyl -1-( prop -1- en -2- yl ) icosahydro -1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid :

H1 NMR (300 MHz, CDCl3): 0.80-0.95 (m, 17H),1.14-1.67 (m, 23H), 1.82-2.02 (m, 15H), 2.23-3.50 (m, 15H), 4.21-4.45 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.28-6.30 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H); IRcm^-1: 3416, 2944, 2869, 2179, 1733, 1729, 1640, 1466, 1365, 1033, 1055, 977; Mass: 840[M+1] (100%); HPLC: 83.13%.

약제학적 활성

본 명세서에 기재된 화합물들은 당업자에게 공지된 임의의 공정들을 통해 항 바이러스 활성을 위해 시험 가능하다. 실시예를 들어, 하기 프로토콜은 화합물을 시험하기 위해 채용될 수 있다. 이 프로토콜들은 설명을 위한 것으로, 발명의 범위를 한정하지 않는다.

실시예 100: Sup - T1 세포에 대한 화합물 세포독성의 평가:

3-(4,5-dimethylthiozol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, sigma)이 환원이 세포 생존능력 측정의 적정 종료점(an optimal end point of cell viability measurement (Mosmann, 1983; Cole, 1986; Alley et al., 1988)으로 선택되고, T¹세포 (웰당0.2x10⁶ 세포)는 96-웰 플레이트안에 접종(seeding) 되었다. 여러 단계의 증가하는 농도의 화합물의 세포들에 첨가되고, 5% CO₂를 갖는 CO₂ 배양기에서 약 14시간 동안 37℃에서 배양되었다. 배지는 5 mg /ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Sigma)의 20㎕와 함께 새로운 성장배지로 대체되었다. 약 4시간 동안 습기찬 분위기에서 배양된 후에, 배지는 제거되고 200㎕의 0.1N 산성 이소프로필 알코올(acidic isopropyl alcohol)을 첨가하여 MTT-formazan 결정을 용해시켰다. 흡광도는 자색의 발현 후 바로, 570 nm로 기록되었다. 각 실험은 3번 반복하여 실시되고 자료는 표준편차를 갖는 평균으로 나타내었다. 세포의 생존력 백분률은 임의의 화합물의 부존하에서 수행된 실험에서 환원된 MTT의 흡광도를 참조하여 계산되었다.

세포 수립주 (cell line): Sup-T1

결과:

실시예 101: Molt -4 세포에 대한 화합물 세포독성의 평가:

시험 화합물의 10 mM 원액(stock solution)은 DMSO에서 만들어지고 추가 사용을 위해 -20 ℃에 저장되었다. 실험용 원액은 DMSO과 연속적으로 희석하여 생성되었다. 실험 배지 내 DMSO의 최종 농도는 1%이다.

MTT 어세이(assary)는 Molt-4 세포 주(인체 급성 T-세포 림프구성 백혈병)를 사용하는 96 웰 형태로 수행되었다. - 10% FBS 배지와 함께 RPMI에서 유지되는 현탁 배양.

약 0.03 백만 세포들이 웰 (well) 당 접종 (seeding)되고, 상기 플레이트는 16시간 동안 배양되었다. 배양 후, 세포들은 일정 농도에서 시험 화합물로 3번 반복하여 처리되고 배양은 24시간 동안 더 계속되었다. 배양의 종료후에, MTT (10㎕, 5mg/ml 군체) 시약을 플레이트에 첨가하여 추가적인 배양이 4시간 동안 지속되었다. 반응은 200㎕의 0.1N acidic propanol을 첨가하여 종료되었다. 발현된 색은 590 nM 여과기를 사용하여 플레이트 리더 (plate reader)에 의해 측정했다. 생존력 백분률은 시료의 평균 흡광도를 대조군 (매개체 단독으로)과 비교하여 산출했다.

세포 주: Molt-4

결과:

실시예 102: Anti - HIV 활성에 대한 P24 어세이 :

바이러스 p24가ABL p24 ELISA 키트를 사용하여 약물의 존재하에 감염 후 약 72시간 이후에 측정되었다. 0.5 백만의 세포/well를 24 웰 플레이트 (well plate)에 넣고, 약물이 농도를 증가시키며 첨가되었다. HIV-1 바이러스의 1 ng/ml가 각 웰에 첨가되고 37℃ (37℃ 및 5% CO₂)에서 밤새 배양되었다. 약 16시간 배양한 후에 배지를 교환하고 새로운 배지를 첨가하여 약 72시간 동안 배양했다. P24는 제조자의 지시에 따라ABL 키트를 사용하여 감염 후 4일째에 정량화되었다.

결과:

Sup-T1 세포내HIV-193IN 101복제의 억제 백분률

실시예 103: HIV -1( IC50 ) 및 전염성 HIV -1 strain (92- HT 599)에 대한 세포독성의 결정:

MT2 세포가 HIV-1 strain 92-HT599 (10TCID50/30000 cells)에 감염되었다. 감염된 세포들은 96 웰 어세이마이크로 플레이트 (well assay micro plate)내에 웰 (well)당 30000세포의 농도로 놓여진다. 시험 화합물은 DMSO(매개체)의 최종 농도가 1% 이상이 되지 않도록, 일정 형태로 마이크로 플레이트에 첨가되었다. 바이러스 감염을 위해 96시간 동안 CO₂ 배양기에서 배양을 수행했다. 배양 종료 시점에, p24 추정을 위해 각 웰으로부터 분주했다. p24의 정량화는 화합물의 항 바이러스 활성에 대한 지수이다. 억제 백분률은 대조군의 수치 (매개체)를 참조하여 계산되었다.

P24 추정은 공급자에 의해 상세화된 바와 같이, 각 절차마다 Advance Biosciences 키트를 사용하여 수행되었다.

화합물 제조:

10 mm 원액은 DMSO에 시험 화합물을 용해하여 만들어졌다. 이후 DMSO와 희석하여 필요한 작용 원액 (100X)을 만들었다.

결과:

실시예 104: MT2 세포내의 세가지 감염성 HIV -1 strains ( NL4 -3, IIIB 및 CNHN24 )를 사용한 세포 독성 (CC ₅₀ ) 및 이들의 항- HIV -1 IC ₅₀ 들을 통한 화합물의 평가:

어세이 절차:

화합물 제조:

화합물을 DMSO에 용해하여 30mM 원액을 만들었다. 이어서 30mM 원액은 DMSO를 사용하여 4mM에 더 희석되었다. 4mM 원액을 최고 농도로 하여, 96-웰 (well) 플레이트 내 DMSO를 사용하여 11-포인트, 3-중의 희석 반응식을 수행하고, 화합물 도스 플레이트(dose plate)를 만들었다. 도스 플레이트내의 화합물은 0.05% 플루론산(pluronic)을 갖는 PBS 포함의 새로운 96-웰 플레이트 (작업용 플레이트)로 이동했다. 이 작업용 플레이트로부터, 화합물 용액을 384-웰 (well) 어세이 플레이트로 이동시켰다.

화합물 대조 웰 (well)에 사용되는 대조 화합물을 제조하어 각각 어세이 플레이트에 첨가했다.

어세이 방법:

MT2 세포들은 HIV-1 strain NL4-3(또는 IIIB, 또는 CNHN24)와 혼합되었고 세포/바이러스 혼합물은 전술한 항바이러스 어세이 플레이트에 첨가했다. 37℃, 5% CO₂ 배양기에서 배양후에, 어세이 플레이트로부터 상층액 (supernatant)은 HIV-1 LTR 대조군 하에 fire fly luciferase gene을 갖는 지표 세포 (indicator cell)를 포함한 새로운 384-웰 플레이트로 이동시켰다. 루시페라아제(luciferase)의 발현량은 HIV-1 감염도와 관련이 있었으며, Bright-Glo 키트(Promega)에 의해 측정되었다.

세포 독성 시험을 위해, 항바이러스 어세이로서 그러나HIV-1 바이러스 없이, 동일한 양의 MT2 세포를 세포 독성 플레이트에 첨가했다. 세포 독성은 Cell Titer-Glo 세포 생존력 어세이(Promega)에 의해 측정되었다.

치료적 지수 (TI)는 CC₅₀/IC₅₀비율을 취하여 결정했다.

결과:

실시예 105: PBMC세포내 세가지 감염성 HIV -1 strain ( NL4 -3, IIIB 및 CNHN24 )를 사용하는 항- 세포 독성 ( CC ₅₀ ) 및 이들의 HIV -1 IC ₅₀ 들을 위한 화합물의 평가:

화합물 제조:

화합물을 DMSO에서 용해시켜 30mM 원액을 만들었다. 이어서 30mM 원액은 DMSO를 사용하여 4mM에 더 희석되었다. 4mM 원액을 최고 농도로하여, 96-웰 (well) 플레이트내 DMSO를 사용하여 11-포인트, 3-중의 희석 반응식을 수행하고, 화합물 도스 플레이트(dose plate)를 만들었다. 도스 플레이트내의 화합물은 0.05% 플루론(pluronic) 산을 갖는 PBS 포함의 새로운 96-웰 플레이트 (작업용 플레이트)로 이동했다. 이 작업용 플레이트로부터, 화합물 용액을 384-웰 (well) 어세이 플레이트로 이동시켰다.

화합물 대조 웰 (well)에 사용되는 대조 화합물을 제조하여 각각 어세이 플레이트에 첨가했다.

어세이 방법:

PBMC 세포들을 Histopaque-1077(Sigma, #10771)를 사용하여 인체의 모든 혈액으로부터 분리, 냉각시켜 액체 질소 탱크에 보존하였다. 어세이 2일전에, PBMC는 회수되고 PHA-P (Sigma,#L1668)를 포함하는 배지에서 배양되었다. 어세이 날에, PBMC 세포들은 작게 침강(pellet)되고, IL-2(Sigma, #I7908)를 포함하는 배지에서 재현탁된 후, 세포들은 HIV-1 strainNL4-3, MOI=0.01(또는 IIIB, 또는 CNHN24)과 혼합되고 세포/바이러스 혼합물은 전술된 항 바이러스 어세이 플레이트에 첨가했다. 37℃, 5% CO₂ 배양기에서의 배양후에, 어세이 플레이트로부터의 상층액은HIV-1 LTR 통제하에, fire fly luciferase gene을 갖는 지표 세포 포함의 새로운 384-웰 (well) 플레이트로 이동했다. 루시페라아제 (luciferase)의 발현량은 HIV-1 감염도와 관련이 있었으며, Bright-Glo 키트(Promega)에 의해 측정되었다.

세포 독성 시험을 위해, 항바이러스 어세이로서 그러나HIV-1 바이러스 없이, 동일한 양의 MT2 세포를 세포 독성 플레이트에 첨가했다. 세포 독성은 Cell Titer-Glo 세포 생존력 어세이 (Promega)에 의해 측정되었다.

결과:

참고문헌:

1. Mosmann T, December 1983, Journal of immunological methods , 65 (1-2), 55-63.

2. SPC Cole , cancer chemotherapy and Pharmacology , 1986, 17, 259-263.

3. Antiviral methods and protocols ( Eds : D. Kinchington and RFSchinazi ), Humana press Inc , 2000.

4. HIV protocols ( Eds : NL Michael and JHKin ), Humana press Inc , 1999.

5. DAIDS virology manual for HIV laboratories , publication NIH -97-38-38, 1997.

6. HIV -1 p24 antigen capture assay , enzyme immuno assay for deduction of HIV -1 p24 in tissue culture media - Advance bioscience laboratories Inc ., kit procedure .

발명이 특정 실시예를 참고하여 기재되었더라도, 이 실시예들은 단순히 본 발명의 원리와 적용을 설명하기 위한 것임이 이해되어야 한다. 그러므로 본 발명의 사상과 범위 에서 벗어나는 것 없이 수많은 변형이 구체적인 실시예로 만들어지고 다른 배열로고안될 수 있음도 이해될 것이다.

각 개별 공개문서 또는 특허 출원이 구체적으로 개별적으로 참조로 포함되었음을 나타내었다면, 본 출원에서 인용된 모든 공개문서와 특허출원도 동일한 범위로 본 명세서에 참조로 포함될 것이다.

Claims

화학식 (1)로 표시되는 화합물:

화학식 (1)
상기에서,
R은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (heterocyclyl) 이며, 바람직하게는 R은 R^a에 의해 치환되고;
R’은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (heterocyclyl), 치환 또는 비치환된 알킬옥시(alkyloxy), 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시(aryloxy)이며, 바람직하게 R’ 은R^a에 의해 치환될 수 있고;
X 및 X₁은 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-, -(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-으로부터 독립적으로 선택되고;
Z 및 Z₁은 결합, -(CH₂)_n-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO₂-, 또는 -NR″-으로부터 독립적으로 선택되고;
Z’은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl) 또는 Z 및 Z’ 가 부착된 탄소와 함께 옥소(oxo)(C=O)를 형성하고, Z 및 Z’가 부착된 탄소와 결합할 때, X 및 R은 존재하지 않고;
n 은 0-2의 정수이고;
m 은 0-2의 정수이고,
″
″ 은 단일결합 또는 이중결합이고;
R₁은 H, C(O)₂R″, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)이고;
R₂은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 알케닐(alkenyl), 치환 또는 비치환된 알키닐(alkynyl), 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl)이고;
R₃’ 및 R₃″는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되고, ″
″ 이 단일결합일 때에 R₃’ 또는 R₃″ 중 하나는 존재하지 않고,
R^a 은 H, OH, 할로겐, NR″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)NR″ 또는 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl)이고;
각 R″은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아미노(amino), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl), 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (heterocyclyl)로부터 선택되고;
R 또는 R’ 중 하나가 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬기라는 전제하에, R 또는 R’이 4 원의 시클로알킬(cycloalkyl)기 이면, 4원의 시클로알킬기의 탄소 원소 중 적어도 하나가 2개의 동일한 기에 의해 치환되어야하고, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되어야 하며;
가장 바람직하게는 상기 알킬은 메틸이고 할로는 풀루오르, 이의 유사체 (analog), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates), 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 이의 N-산화물, 이의 호변 이성체(tautomer), 이의 레지오이성질체(regioisomer), 이의 입체 이성체(stereoisomer), 이의 전구물질(prodrug) 또는 이의 다형체(polymorph)이다.
제1항에 있어서,
화학식(1A)로 표시되는 화합물:

화학식 (1A)
상기에서,
R^A은 치환또는 비치환된 알킬(alkyl) 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (cycloalkyl)이고 상기 시클로알킬 (cycloalkyl)은 4또는 5 원의 고리 구조이고;
각 치환기는 H, halo, C₁-C₄alkyl, CO-O-R_b, -CH2-O-R_b, CO-NHR_b, 또는 CON(R_b)₂로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는 치환 또는 비치환된 R^A의 알킬은 하기로부터 선택되고;

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는

R_A’은 H, 치환 또는 비치환된 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고, 바람직하게는 R_A’는 R^a에 의해 치환될 수 있고;
X_1A는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-, 또는 -C(O)NR″-이고,
Z_1A는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -SO₂-, 또는 -NR″-이고,
R^a은 H, OH, 할로겐, NR″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)NR″ 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R_b은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
각 R″은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^A 또는 R_A’ 중 하나는 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬기 중 하나라는 전제하에, R^A 또는 R_A’이 4 원의 시클로알킬기이면, 적어도 4 원의 시클로알킬기의 탄소 원소 중 적어도 하나는 2개의 동일한 기에 의해 치환되어야 하고 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되어야 하며;
가장 바람직하게 상기 알킬은 메틸이고 할로는 플루오르, 이의 유사체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates), 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 이의 N-산화물, 이의 호변 이성체 (tautomer), 이의 리지오이소머(regioisomer), 이의 입체 이성체 (stereoisomer), 이의 전구물질(prodrug) 또는 이의 다형체(polymorph)이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물:

화학식 (2)
상기에서,
R₂은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;
바람직하게는 R₂ 은 R^a에 의해 치환될 수 있고, R₂’은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시이고;
바람직하게는 R₂’은 R^a에 의해 치환되고, X₂ 및 X₂’는 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-,-(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0-3이고;
Z₂ 및 Z₂’은 결합, -C(O)-, -O-, 또는 -NR″-으로부터 독립적으로 선택되고;
R^a은 H, OH, 할로겐, N(R″)₂, C(O)R″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)N(R″)₂ 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
각 R″은 H, -[CH(R″′)]_pC(O)₂R″′, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
p 는 0-3이고;
각 R″′은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R₂ 또는 R₂’은 치환 또는 비치환된 4 또는 5 원의 시클로알킬기의 하나라는 전제하에, R₂ 또는 R₂’가 4 원의 시클로알킬기이면, 4 원의 시클로일킬의 탄소 원소 중 적어도 하나는 두개의 동일한 기에 의해 치환되어야 하고, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되며;
가장 바람직하게는 상기 알킬은 메틸이고, 할로는 풀루오르, 이의 유사체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates), 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물(hydrate), 이의 N-산화물, 이의 호변 이성체, 이의 레지오이소머, 이의 입체 이성체, 이의 전구물질 또는 이의 다형체이다.
하기 화학식(2A)로 표시되는 화합물;

화학식 (2A)
상기에서,
X^A1는 결합, 또는 -C(O)-;
X^A2는 결합, O 또는 NH;
R^A1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴이고;

,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
, 또는

R^A2는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
바람직하게는 R^A2 은 R″′에 의해 치환되고, 각 R″′은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 상기 헤테로시클릴은 헤테로시클릴을 포함하는 질소이고 질소 원소를 통해 결합되고, 헤테로시클릴알킬이 포함된 치환 또는 비치환된 N(상기 알킬은 헤테로시클의 고리 질소 원소에 결합되고), 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐, 이의 유사체, 이의 악제학적으로 수용되는 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물(solvates), 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, N-산화물, 이의 호변 이성체, 이의 레지오이소머, 이의 입체 이성체, 이의 전구물질 또는 이의 다형체이다.
하기와 같이 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물;
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),
(1S,3R)-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실레이트 ((1S,3R)-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylate,
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산, ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid)
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1R,3S)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid,
(1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
(1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-3,3,5a,5b,12b-펜타메틸-10-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로디시클로펜타[a,i]페난트렌-1,7a-디카르복실산 ((1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-3,3,5a,5b,12b-pentamethyl-10-(prop-1-en-2-yl)icosahydrodicyclopenta[a,i]phenanthrene-1,7a-dicarboxylic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-모르폴리노메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-enyl카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)-icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)(3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 (((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1R,3S)-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
2,2-디메틸-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-(morpholinomethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid),
((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)(3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 (((1R,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-enyl)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide)
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-enyl카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-N-(4-(히드록시메틸)시클로펜트-2-enyl)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-N-(4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-enyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2S,3R)-4-((3S,4aS,8aS)-3-(tert-butylcarbamoyl)octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(3S,4aS,8aS)-N-tert-부틸-2-((2R,3S)-2-히드록시-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-4-페닐부틸)데카히드로이소퀴놀린-3-카르복스아미드 ((3S,4aS,8aS)-N-tert-butyl-2-((2R,3S)-2-hydroxy-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-4-phenylbutyl)decahydroisoquinoline-3-carboxamide),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-5-옥소펜타노산 (5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
메틸 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도) 프로파노에이트 (Methyl 3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido) propanoate),
3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)프로파노산 (3-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)propanoic acid),
(S)-메틸 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-3-메틸부타노에이트 ((S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoate),
(S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-3-메틸부탄산 ((S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-3-methylbutanoic acid),
(S)-메틸 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-4-메틸펜타노에이트 ((S)-methyl 2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoate),
(S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복사미도)-4-메틸펜타노산 ((S)-2-((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxamido)-4-methylpentanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-N-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-N-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
2,2-디메틸-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1R,3S)-3-((3-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1R,3S)-3-((3-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
4-에틸피페라진-1-일)((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-일)메타논 (4-ethylpiperazin-1-yl)((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methanone),
3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 (3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
에틸 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-1-벤질시클로헥산카르복실레이트 (Ethyl 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-1-benzylcyclohexanecarboxylate),
에틸 1-벤질-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (Ethyl 1-benzyl-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclohexanecarboxylate),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-벤질-4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-benzyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(morpholine-4-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-4-oxobutanoic acid),
(1S,3R)-1-tert-부틸 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1S,3R)-1-tert-butyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
(1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-5-옥소펜타노산 (5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-2,2-dimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-5-oxopentanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
에틸 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실레이트 (Ethyl 1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylate),
에틸 4-에틸-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (Ethyl 4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylate),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(에톡시카르보닐)-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ethoxycarbonyl)-4-ethylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일 아세테이트 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate),
1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
Tert-부틸 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (Tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate),
Tert-부틸 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (Tert-butyl 2-(6-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(2-tert-but옥시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(6-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)ethylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
7-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-3,5-디히드록시헵탄산 (7-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-3,5-dihydroxyheptanoic acid),
5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산 (5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid),
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid),
4-에틸-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (4-ethyl-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid),
1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid),
1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르보닐)시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (1-(((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbonyl)cyclopentyl)methyl)piperidine-4-carboxylic acid),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid),
(1S,3R)-3-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethylicosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
(1R,3S)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1R,3S)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1S,3R)-3-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
(1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-카르복시-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1S,3R)-3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((1S,3R)-3-carboxy-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
(1R,3S)-1-벤질 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일) 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디카르복실레이트 ((1R,3S)-1-benzyl 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(ethoxycarbonyl)piperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yl) 2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dicarboxylate),
5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산 (5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid),
2,2-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((1S,4R)-4-(모르폴리노메틸)시클로펜트-2-에닐카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (2,2-dimethyl-4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-((1S,4R)-4-(morpholinomethyl)cyclopent-2-enylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid),
4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(3-(피페리딘-1-일메틸)시클로펜틸카르바모일)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)부탄산 (4-oxo-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-(3-(piperidin-1-ylmethyl)cyclopentylcarbamoyl)-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)butanoic acid),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-디메틸-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필카르바모일)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-morpholino-3-oxopropylcarbamoyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-디메틸-3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필카르바모일)시클로부틸)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복스아미드 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)propylcarbamoyl)cyclobutyl)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로펜틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부타노산 (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-((4-benzylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopentylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid)
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(벤질옥시카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),,
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(tert-부틸카르바모일)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(tert-butylcarbamoyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),,
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),,
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(에톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(ethoxycarbonylamino)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),,
(1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(카르복시메틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산((1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(carboxymethylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),,
(1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-카르복시-3-메틸부틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산((1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-carboxy-3-methylbutylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),,
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(1,1-디플루오로에틸)-2,2-디메틸시클로부탄카르보닐옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복실산((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-((3R)-3-(1,1-difluoroethyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarbonyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid),,
(1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-카르복시에틸카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산((1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-carboxyethylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),,
(1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-카르복시-2,2-디메틸프로필카르바모일)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산((1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(1-carboxy-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-(3-카르복시-2,2-디메틸프로파노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-(3-carboxy-2,2-dimethylpropanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-3,3-difluorocyclopentanecarboxylic acid),
(1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(4-(2-카르복시에틸)피페리딘-1-카르보닐)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-9-일옥시)카르보닐)-2,2-디메틸시클로부탄카르복실산 ((1R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-3a-(4-(2-carboxyethyl)piperidine-1-carbonyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-9-yloxy)carbonyl)-2,2-dimethylcyclobutanecarboxylic acid),
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크라이센-3a-카르복사미도)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)-3,3-difluorocyclopentanecarboxylic acid),
(1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-7a-(1-카르복시-2,2-디메틸프로필카르바모일)-2-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-3,3,5a,5b,12b-펜타메틸-10-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로디시클로펜타[a,i]페난트렌-1-카르복실산((1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-7a-(1-carboxy-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-2-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-3,3,5a,5b,12b-pentamethyl-10-(prop-1-en-2-yl)icosahydrodicyclopenta[a,i]phenanthrene-1-carboxylic acid),
(1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-카르복시-3-메틸부타노일옥시)-7a-(1-카르복시에틸카르바모일)-3,3,5a,5b,12b-펜타메틸-10-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로디시클로펜타[a,i]페난트렌-1-카르복실산((1R,2S,3aR,5aR,5bR,7aS,10R,12aR,12bR)-2-(3-carboxy-3-methylbutanoyloxy)-7a-(1-carboxyethylcarbamoyl)-3,3,5a,5b,12b-pentamethyl-10-(prop-1-en-2-yl)icosahydrodicyclopenta[a,i]phenanthrene-1-carboxylic acid),
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
하기 화학식(3)으로 표시되는 중간체 화합물:

화학식 (3)
상기에서,
R_3a은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시이고, 바람직하게는 R_3a은 R^a에 의해 치환되고;
X₃ 은 결합, -O-, -NR″-, -C(O)-, -C(O)₂-,-(CH₂)_n-, 또는 -C(O)NR″-으로부터 선택되고;
n은 0-3이고;
Z₃은 결합, -O-, 또는 -NR″-으로부터 선택되고;
R^a은 H, OH, 할로겐, N(R″)₂, C(O)R″, C(O)₂R″, CH₂OR″, C(O)N(R″)₂ 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
각 R″은 H, -[CH(R″′)]_pC(O)₂R″′, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
p 은 0-3이고;
각 R″′은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R_3a 은 치환 또는 비치환된4 또는 5 원의 시클로알킬기라는 전제하에, R_3a가 4 원의 시클로알킬기이면, 4 원의 시클로알킬기의 탄소 원소 중 적어도 하나가 두개의 동일한 기에 의해 치환되어야 하고, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되며;
가장 바람직하게는 상기 알킬이 메틸이고 할로는 플루오르, 이의 유사체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약제학적으로 허용가능한 용매 화합물 (solvates), 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 이의 N-산화물, 이의 호변 이성체 (tautomer), 이의 리지오이소머(regioisomer), 이의 입체 이성체 (stereoisomer), 이의 전구물질(prodrug) 또는 이의 다형체(polymorph)이다.
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제.
제 7항에 있어서,
약제학적으로 허용가능한 첨가제는 담체 또는 희석제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 바이러스 매개 질병, 장애 또는 증후군의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 방법.
제 9항에 있어서,
바이러스 매개 질병, 장애 또는 증후군은 HIV 감염, HBV, HCV, 유전적으로 HIV와 관련있는 레트로바이러스 감염, 호흡기 질병(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함) 및 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 HIV를 치료하는 방법.
제 7항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 바이러스 매개 질병, 장애 또는 증후군의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 방법.
제 12 항에 있어서,
바이러스 매개 질병, 장애 또는 증후군은 HIV 감염, HBV, HCV, 유전적으로 HIV와 관련있는 레트로바이러스 감염, 호흡기 질병(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함) 및 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.