KR20120037232A - 고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 고굴절의 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법, 특히 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트 및 (메타)아크릴아마이드를 공중합하여 얻어진 공중합체의 표면에 사이클로스포린이 코팅된 고굴절의 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 안내 렌즈는 고굴절에 의해 얇게 제작할 수 있으며, 친수성에 의해 단백질 또는 지방의 침착 방지, 안구건조증의 유발 방지, 및 반짝임(glistening)을 방지할 수 있고, 안내 렌즈의 광학부와 지지부를 같은 재질로 제작함으로써 지지부가 느슨해지는 것을 저지할 수 있다. 또한, 사이클로스포린을 함유함으로써 안내 렌즈 이식에 기인한 면역거부반응 차단 및 진행된 면역거부반응에 의한 염증 유발 억제 효능이 월등하고, 후발성 백내장에서 유발되는 수정체 후낭의 혼탁을 억제하는 효능이 우수하다.

Description

고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법{Hydrophilic Intraocular Lens Having High Refractive Index and a Method for Preparing Same}
본 발명은 고굴절 친수성 안내 렌즈의 전구체를 제조한 후, 상기 안내 렌즈 전구체에 항염증과 이식 거부를 차단하는 면역 억제제 효능 및 백내장 수술 후 유발되는 상피세포의 발생과 전이를 방지하는 수정체 후낭의 혼탁방지제 효능을 갖는 사이클로스포린을 코팅한 고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 안내 렌즈(Intraocular Lens; 이하 "IOL"이라 칭한다.)는 백내장 질환자의 혼탁해진 수정체를 대신하여 눈 안에 이식되는 인공수정체를 말한다.
이러한 안내 렌즈(인공수정체) 삽입술이란, 백내장 환자에서 백내장을 제거한 후 그 대용으로 인공물질로 만든 안내 렌즈(인공수정체)를 눈 안에 삽입하여 수술 후 안경이나 콘텍트 렌즈의 역할을 대신하게 하는 방법으로서, 현재 전세계적으로 많이 시행하고 있다.
이때, 백내장은 눈의 수정체가 혼탁해져 외부의 빛이 망막에 명확하게 맺히지 못하게 되어 시력이 떨어지는 질환으로, 이를 치료하기 위해서는 수정체낭 내부에 있는 혼탁해진 수정체를 제거하고 그 곳에 사람에게 삽입하여도 염증 등의 합병증을 일으키지 않는 여러 가지 물질로 만들어진 안내 렌즈(인공수정체)를 삽입하는 수술을 하는 것이 일반적이다.
이와 같은 안내 렌즈는 초기에는 미국등록특허 제4,102,567호(발명의 명칭: Material for fabrication of artificial intraocular lenses and hard contact lenses; 출원인: American Optical Corporation)에 기재된 바와 같이, 폴리메틸메타아크릴레이트(Polymethylmethacylate; PMMA)를 사용하였으나, 상기 폴리메틸메타아크릴레이트는 딱딱한 물성을 가지므로 절개부위가 5.5 ~ 7 mm로 매우 크게 되고, 그에 따라 시술환자의 회복 속도가 느리고, 시술 후 난시 등의 합병증이 나타나는 문제점이 있었다.
따라서, 절개부위를 축소하고 시술 후 난시 등의 합병증이 나타나는 문제점을 해결하기 위하여, 미국등록특허 제5,233,007호(발명의 명칭: Polysiloxanes, methods of making same and high refractive index silicones made from same; 출원인: Allergan, Inc.)에 기재된 바와 같이, 유연한 특성을 갖는 폴리실록산을 다양한 방법으로 합성하여 안내 렌즈의 재질로서 사용하였다. 상기 폴리실록산 안내 렌즈는 유연성에 의해 절개부위를 4 mm 이하로 줄일 수 있었다.
그러나, 상기 폴리실록산은 유리전이온도가 매우 낮아 상온에서 안내 렌즈를 제작할 수 없어 저온으로 냉각시킨 후 원하는 형태의 안내 렌즈를 제작하여야 하였다. 또한, 상기 폴리실록산 안내 렌즈는 접힌 채로 절개부위 내로 들어간 후에 급격히 펼쳐지므로 상피세포 등을 손상시키는 문제점이 있었다.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 미국등록특허 제7,067,602호(발명의 명칭: Materials for making hydrophobic intraocular lens; 출원인: Benz Research and Development Corporation)에 기재된 바와 같이, 소수성 아크릴레이트를 사용한 안내 렌즈를 사용하였다. 상기 소수성 아크릴레이트 안내 렌즈는 절개부위 내로 접어서 넣을 수 있고 절개부위 내로 들어간 후에 천천히 펼쳐지는 특성이 있고 절개 부위를 4mm 이하로 줄일 수 있었다. 그러나, 이러한 소수성 아크릴레이트를 사용한 안내 렌즈는 단백질 또는 지방의 침착을 가져오고, 상 분리에 의한 수포 발생에 따른 반짝임(glistening)을 유발하였다.
따라서, 친수성 아크릴레이트를 사용한 안내 렌즈에 다시 주목하게 되었다.
그런데, 친수성 아크릴레이트는 물을 흡수하여 하이드로겔을 형성하며, 물을 흡수하면 굴절율이 떨어져 안내 렌즈를 두껍게 제작하여야 했고, 이에 따라 절개부위는 4mm 이하가 되지 못하였다.
반면, 미국등록특허 제6,140,438호(발명의 명칭: Soft intraocular lens material; 출원인: Menicon Co., Ltd.)에 기재된 바와 같이, 친수성 아크릴레이트에 아릴기 아크릴레이트 화합물 또는 치환된 아릴기 아크릴레이트 화합물을 도입하여 고굴절 아크릴레이트를 중합하여 고굴절을 확보하여 안내 렌즈를 얇게 제작하여 절개부위가 4mm 이하가 되도록 하였다.
그러나, 그 고굴절 아크릴레이트의 아릴기 또는 치환된 아릴기는 대부분이 소수성이므로 중합에 사용된 아릴기에 의해 여전히 단백질 또는 지방의 침착을 가져왔다. 또한, 안내 렌즈 이식에 기인한 염증 유발과 이식을 거부하는 면역반응을 억제하지 못하였다.
또한, 백내장 발병 후 수술로 치료된 후에 다시 수정체가 혼탁해지는 후발성 백내장(After-cataract, Posterior capsular opacity)의 발병률이 20 ~ 50%에 이르고 있다.
이러한, 후발성 백내장은 백내장 수술 후 남아 있는 수정체 상피세포가 발병의 원인이다. 즉, 후발성 백내장은 백내장 수술 후 수정체 상피세포가 외부 환경에 노출됨으로써 증식을 계속하게 되고, 증식된 세포가 빈 공간인 수정체낭의 후면으로 이동하여 세포 변형과 증식이 계속 일어나 빛의 투과력을 저하시키고 시력을 저하시키게 되며, 이 같은 수정체 후낭에 모인 수정체 상피세포가 완전히 변형되면 후발성 백내장이 된다(한국등록특허 제894,042호 배경기술 참조).
그러나, 이러한 후발성 백내장을 유발하지 않도록 하는 안내 렌즈에 대한 연구는 아직 미흡한 실정이다.
본 발명은 안내 렌즈 표면에 단백질 또는 지방이 침착되는 문제와, 안내 렌즈 이식에 기인한 염증 유발과 이식을 거부하는 면역반응의 문제, 및 후발성 백내장에서 유발되는 수정체 후낭의 혼탁 문제를 해결하기 위하여 고굴절 친수성 안내 렌즈를 제조하고, 상기 고굴절 친수성 안내 렌즈 표면에 항염증, 이식 거부 차단을 위한 면역억제제 효능, 및 수정체 후낭의 혼탁 억제 효능을 가진 사이클로스포린 약물을 코팅한 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트, 및 (메타)아크릴아마이드를 공중합하여 얻어진 공중합체 표면에 사이클로스포린을 코팅한 고굴절 친수성 안내 렌즈를 제공한다.
구체적으로는, 본 발명은 하기 a) 내지 d)의 단량체들을 공중합하여 얻어지는 공중합체 표면에 사이클로스포린을 코팅한 고굴절 친수성 안내 렌즈를 제공한다:
a) 하기 화학식 1로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트:
Figure pat00001
(상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접 결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.);
b) 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트;
c) 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트; 및
d) (메타)아크릴아마이드.
본 발명은 또한,
(1) 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트, 및 (메타)아크릴아마이드를 혼합한 후 여과하는 단계;
(2) 상기 여과된 혼합물에 개시제를 넣고 혼합한 후 여과하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 여과된 혼합물을 개스켓에 넣은 후 탈기(degassing)하는 단계;
(4) 탈기된 혼합물을 25 ~ 40℃에서 0.5 ~ 1시간, 40℃에서 4 ~ 8시간, 40 ~ 60℃에서 4 ~ 6시간, 60℃에서 2 ~ 3시간, 60 ~ 130℃에서 7 ~ 15시간 및 130℃에서 8 ~ 12시간 동안 단계적으로 가열하는 단계;
(5) 130℃에서 20~30℃로 3 ~ 9시간 동안 냉각하는 단계;
(6) 냉각된 후 개스켓에서 가교된 안내 렌즈 전구체를 분리한 후 가공 및 세척하는 단계; 및
(7) 세척된 안내 렌즈 전구체에 사이클로스포린을 코팅하는 단계를 포함하는 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 고굴절 친수성 안내 렌즈의 제조 방법에서, 상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 하기 화학식 1:
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.)로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트이고;
상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트이고; 그리고
상기 소수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트인,
사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈의 제조방법을 제공한다.
상기 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈는 고굴절에 의해 안내 렌즈를 얇게 제작할 수 있으므로 절개부위가 4 mm 이하로 작게 되어 회복속도가 빠르고, 난시 예방, 친수성에 의한 단백질 또는 지방의 침착 방지, 안구건조증 유발 방지, 반짝임(glistening) 방지, 및 안내 렌즈의 광학부와 지지부를 같은 재질로 제작함에 의해 지지부가 느슨해지는 것을 저지할 수 있으며, 사이클로스포린 함유로 인해 안내 렌즈 이식에 기인한 면역거부반응 차단 효과 및 진행된 면역거부반응에 의한 염증 유발 억제 효능이 월등하고, 후발성 백내장에서 유발되는 수정체 후낭의 혼탁을 억제하는 효능이 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 안내 렌즈의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 사이클로스포린(사이클로스포린 A)의 화학 구조식을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 사이클로스포린 에폭사이드의 화학 구조식을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 사이클로스포린 에폭사이드가 안내 렌즈의 메타크릴아마이드와 반응하여 안내 렌즈에 코팅되는 것을 나타내는 반응식을 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 양태에서는, 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트 및 (메타)아크릴아마이드를 공중합하여 얻어지는 공중합체 표면에 사이클로스포린을 코팅한 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈를 제공한다.
바람직한 양태에서, 상기 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈는, 하기 a) 내지 d)의 단량체들을 공중합하여 얻어지는 공중합체 표면에 사이클로스포린을 코팅한 고굴절 친수성 안내 렌즈이다:
a) 하기 화학식 1로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트:
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접 결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.);
b) 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트;
c) 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트; 및
d) (메타)아크릴아마이드.
상기 사이클로스포린을 함유하는 고굴절의 친수성 안내 렌즈는 고굴절에 의해 안내 렌즈를 얇게 제작할 수 있으므로 절개부위가 4 mm 이하로 작게 되어 회복속도가 빠르고 난시를 예방할 수 있으며, 친수성에 의해 단백질 또는 지방의 침착 방지, 안구건조증 유발 방지, 반짝임(glistening)을 방지한다.
또한, 바람직하게, 안내 렌즈의 광학부와 지지부를 같은 재질로 제작함에 의해 지지부가 느슨해지는 것을 저지하며, 사이클로스포린을 함유함에 의해 안내 렌즈 이식에 기인한 면역거부반응 차단 및 진행된 면역거부반응에 의한 염증 유발 억제 효능이 월등하고, 후발성 백내장에서 유발되는 수정체 후낭의 혼탁을 억제하는 효능이 우수하다.
여기서, 상기 안내 렌즈는 일체형, 삼체형 또는 다체형 안내 렌즈를 포함하며, 바람직하게, 상기 안내 렌즈는 광학부와 지지부재가 동일한 재질로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
도 1은 일체형 안내 렌즈와 삼체형 안내 렌즈의 모식도이다. 도 1을 일체형 안내 렌즈로서 설명하면, 일체형(single-piece) 안내 렌즈(100)란 안내 렌즈의 광학부(optic; 10)와 지지부(haptic; 20)가 연결된 한 조각(single-piece)으로 가공되어 더 이상 안내 렌즈의 지지부(20)를 광학부(10)에 접합시키려는 방법이 필요하지 않은 안내 렌즈를 말한다. 또한, 삼체형 안내 렌즈란 안내 렌즈의 광학부 1개와 지지부 2개를 포함하여 3개의 조각을 갖는 안내 렌즈를 말한다. 또한, 다체형 안내 렌즈란 안내 렌즈의 광학부 1개와 지지부 여러 개를 포함하여 다수개의 조각을 갖는 안내 렌즈를 말한다.
안내 렌즈의 광학부와 지지부를 같은 재질로 제작함에 의해 시간이 지남에 따라 지지부가 느슨해지는 것을 저지할 수 있다. 안내 렌즈의 광학부와 지지부를 다른 재질로 사용함에 의해 시간이 지남에 따라 지지부가 느슨해지는 것은 지지부의 재질로 폴리프로필렌 또는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 사용하는 경우에 잘 나타난다(미국등록특허 제5,716,403호 배경기술 참조).
그러나, 용도에 따라 안내 렌즈의 지지부를 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 사용하여 제작할 수 있다.
사이클로스포린은 항염증 효능을 가짐과 동시에 안내 렌즈 이식 부작용을 억제하는 면역억제제로서 작용할 수 있고, 후발성 백내장에서 유발되는 수정체 후낭의 혼탁을 억제하는 억제제로도 작용할 수 있다. 또한, 안구건조증의 치료약으로도 사용된다.
여기서, 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 A 유도체, 사이클로스포린 A의 염 및 그 혼합물을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
도 2에 사이클로스포린 A의 화학 구조를 나타내었다.
사이클로스포린은 우리 몸의 T-림프구가 이식된 장기에 대하여 거부반응을 일으킬 때 분비되는 활성 세포물질(사이토카인; cytokine)을 억제하며 그 중 주로 인터루킨-2, 감마인터페론 등을 억제한다. 기작은 T-림프구의 세포질 액상부분의 단백질인 사이클로필린(cyclophilin)에 결합하고, 이 사이클로스포린과 사이클로필린 복합체는 보통의 환경에서 인터루킨-2의 전사를 활성화하는 역할을 하는 칼시네우린(calcineurin)을 저지한다. 1983년 이후 이 사이클로스포린 약물이 사용되기 시작하면서부터 이식 후 거부반응의 빈도가 현격히 줄어들고 면역억제제의 부작용도 감소하였다. 사이클로스포린은 스위스의 산도즈 제약회사에서 1970년대 말에 개발되었으며, 현재까지도 다른 면역억제제, 즉 아자치오프린, 스테로이드제 등과 함께 주 면역억제제로 사용되고 있다.
또한, 사이클로스포린은 결막조직내 T-림프구의 수를 감소시키고, 사이토카인 생성을 억제함으로써 안구표면과 눈물샘의 염증반응을 조절하고, 결막 배상세포의 수를 증가시켜 인공눈물의 생성을 촉진한다고 알려져 있다(논문 제목: 안구건조증 환자에서 사이클로스포린 0.05% 점안액의 임상효과; 저자: 변용수, 전은정, 정성근, 가톨릭대학교 의과대학 안과 및 시과학교실; 대한안과학회지 pp 1583-1588, 2008년 제49권 제10호). 따라서, 안내 렌즈 이식에 의한 눈물샘의 변화가 있을 때 인공눈물의 생성을 촉진하는 역할을 할 것이다.
또한, 사이클로스포린은 후발성 백내장을 유발하는 상피세포를 억제할 수 있다. 즉, Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol(1997) 235, pp180-185(논문 제목: Diclofenac sodium and cyclosporin A inhibit human lens epithelial cell proliferation in culture)에서는 사이클로스포린을 2.5mM 이상의 적은 농도로 사용할 경우, 후발성 백내장에서 유발되는 상피세포의 발생과 전이를 억제하여 수정체 후낭의 혼탁을 방지할 수 있다고 기재되어 있다.
또한, Clinical and Experimental Ophthalmology 2008, 36, pp62-66(논문 제목: Cyclosporin effectively inhibits posterior capsule opacification after phacoemulsification in rabbits: a preliminary study)에서는 0.5 mg/mL 농도의 사이클로스포린 0.1 mL을 백내장 수술한 토끼에 주입하여 수정체 후낭의 혼탁을 살펴본 결과, 사이클로스포린이 후발성 백내장에서 유발되는 상피세포의 발생과 전이를 억제하여 수정체 후낭의 혼탁을 방지할 수 있다고 기재되어 있다. 여기서, 수정체 후낭의 혼탁을 방지하도록 상피세포의 발생과 전이를 저해하는 사이클로스포린의 약물 기작은 부분적으로 우리 몸의 T-림프구가 이식된 장기에 대하여 거부반응을 일으킬 때 분비되는 활성 세포물질인 사이토카인 합성을 저해하는 것에 기인한다.
안내 렌즈에서 염증 억제, 이식거부반응 억제, 및 후발성 백내장의 감소 등을 위해 사용하는 사이클로스포린 약물은 분산, 샌드위치 형상의 중간면 또는 한면에 위치시키거나, 가교 결합(bind) 또는 표면 코팅함으로써 약제학적 기작을 나타내도록 도입될 수 있다.
안내렌즈 등에 사이클로스포린 등의 약물을 포함시켜 전달하는 방식으로서 분산, 샌드위치 형상의 중간면 또는 한 면에 위치시키는 것, 가교결합(bind)시키는 것 등은 미국공개특허 제2009-0232871호에 간략히 언급되어 있다.
그러나, 안내 렌즈을 사이클로스포린으로 표면 코팅하여 약물 전달하는 방법은 아직까지 알려져 있지 않다.
안내 렌즈 내 사이클로스포린 약물의 분산 및 샌드위치 형상의 중간면 또는 한면에 사이클로스포린 약물을 위치시키는 것은 사이클로스포린 약물의 농도가 확산에 의해 급격히 감소하는 문제를 유발할 수 있다. 이 급격한 사이클로스포린의 농도 변화는 처음에는 과량 사용에 의한 부작용을 유발하고, 나중에는 안구 근처에 사이클로스포린이 거의 없게 되어 약물 기작을 나타내지 못하게 된다.
한편, 사이클로스포린 약물을 안내 렌즈에 결합시키는 것으로는 2 가지 방법이 있다. 하나는 안내렌즈 제조 단계에서 처음부터 가교결합(polymerization)에 참여시키는 것이고, 다른 하나는 안내렌즈의 전구체를 제조한 후 그 표면에 코팅시키는 방법이다.
사이클로스포린을 처음부터 가교결합에 참여시키는 것은 약물의 공간적인 구조를 변경하고 약물의 작용기가 아크릴레이트 작용기와 결합하여 다른 구조의 화합물을 형성하여 약제학적 기작이 저지당할 수 있다는 문제점이 있다.
반면, 표면 코팅은 약물의 공간적인 구조를 변화시키지 않거나 최소한으로 변경하므로 약물을 활성화시키고 약제학적 기작을 나타내는데 매우 유리하다.
또한, 표면 코팅은 약물의 농도를 최적화할 수 있고, 면역억제제 및 수정체 후낭의 혼탁방지제로서 사용되는 동안 사이클로스포린 약물의 농도가 이식 부위 근처에서 일정하게 유지될 수 있으며, 과량 또는 소량 방출에 의한 부작용을 차단하고, 면역억제제 및 수정체 후낭의 혼탁방지제로서의 작용이 끝난 후에는 눈을 통해 들어오는 빛을 흡수하는 방법 등으로 분해(degradation)되어 안내 렌즈로부터 사이클로스포린 약물이 제거될 수 있도록 함으로써, 매우 유용한 약물 전달 방식이다.
또한, 사이클로스포린 약물은 물에 대한 용해도가 매우 낮으므로, 친수화하려는 시도보다는 안내 렌즈에 표면 코팅함으로써 안구에 이식된 안내 렌즈에 의한 거부 반응을 방지하고, 백내장 수술 후 수정체 후낭이 혼탁해지지 않도록 하는 것이 바람직하다.
한편, 사이클로스포린 약물의 부작용으로는 포도 주스를 섭취하였을 때 혈액 내 사이클로스포린의 농도가 증가하는 것이다. 이러한 사이클로스포린의 농도가 원하지 않는 농도로 증가하는 것은 부작용을 유발하게 되며, 따라서, 분산이나 샌드위치 구조 내에 위치시키는 방법에 의한 방출, 또는 처음부터 가교결합에 참여시키거나 용해 방식이 아닌, 표면 코팅 방식에 의한 사이클로스포린 약물의 방출은 사이클로스포린 약물의 면역억제제 및 수정체 후낭의 혼탁방지제로서의 역할을 충분히 수행하게 하면서도 부작용을 최소화하고 최적 농도로 사용할 수 있게 하는 경제적인 방법이다.
수정체 전낭과 후낭의 혼탁은 안내 렌즈의 광학부와 지지부에 광범위하게 나타나므로(대한안과학회지 2009년 제50권 제9호 pp1341-1347, Fig 2, Fig 3 참조), 안내 렌즈의 광학부와 지지부를 모두 사이클로스포린으로 코팅하는 것이 수정체 후낭의 혼탁을 방지하는 방법이 될 수 있다. 또한, 수정체 전낭의 혼탁을 방지하는 방법으로도 사용될 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에서 사용될 수 있는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00004
(상기 식에서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접 결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트를 함유함으로써 고굴절을 나타낼 수 있으므로, 그에 따라 안내 렌즈를 얇게 제작하여 절개부위가 4 mm 이하가 되도록 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 친수성 (메타)아크릴레이트는 알킬기로서 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함할 수 있고, 소수성 (메타)아크릴레이트는 알킬기로서 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 상기 친수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트와 함께 안내 렌즈의 친수성을 나타내어 단백질 또는 지방의 침착 방지, 안구건조증 유발 방지, 반짝임(glistening)을 방지한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 (메타)아크릴아마이드는 아크릴아마이드, 메타크릴아마이드, N-메틸 아크릴아마이드, N-메틸 메타크릴아마이드, N-에틸 아크릴아마이드, N-에틸 메타크릴아마이드, N-프로필 아크릴아마이드, N-프로필 메타크릴아마이드, N-메틸아미노프로필 아크릴아마이드, N-메틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N-에틸아미노프로필 아크릴아마이드, N-에틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N,N-디메틸 아크릴아마이드, N,N-디메틸 메타크릴아마이드, N,N-디에틸 아크릴아마이드, N,N-디에틸 메타크릴아마이드, N,N-디프로필 아크릴아마이드, N,N-디프로필 메타크릴아마이드, N,N-디메틸아미노프로필 아크릴아마이드, N,N-디메틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N,N-디에틸아미노프로필 아크릴아마이드 및 N,N-디에틸아미노프로필 메타크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이들에 한정되지 않는다.
상기 안내 렌즈 또는 안내 렌즈의 광학부와 지지부는 가교제를 더 포함할 수 있다. 상기 가교제는 부탄디올 디(메타)아크릴레이트, 헥산디올 디(메타)아크릴레이트, 에틸렌글라이콜 디(메타)아크릴레이트, 프로필렌글라이콜 디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글라이콜 400 디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글라이콜 1000 디(메타)아크릴레이트, 프로필 디(메타)아크릴레이트, 부틸 디(메타)아크릴레이트, 헥실 디(메타)아크릴레이트 또는 노닐 디(메타)아크릴레이트를 포함할 수 있으며, 이들에 한정되지 않는다.
상기 안내 렌즈 또는 안내 렌즈의 광학부와 지지부는 UV 흡수제를 더 포함할 수 있다. 상기 UV 흡수제는 2-[2'-하이드록시-5'-(2"-메타크릴오일옥시에톡시)-3'-터트-부틸페닐]-5-메틸-2H-벤조트리아졸(2-[2'-hydroxy-5'-(2"-methacryloyloxyethoxy)-3'-tert-butylphenyl]-5-methyl-2H-benzotriazole; Sb-7010MA) 또는 2-(2'-하이드록시-3'-테트라-부틸-5'-메틸페닐)-5-(2'-메타크릴옥시메틸)벤조트리아졸 (2-(2'-Hydroxy-3'-tetra-butyl-5'-methylphenyl)-5-(2'-methacryloxymethyl)benzotriazole; T-150)을 포함할 수 있으며, 이들에 한정되지 않는다.
상기 안내 렌즈 또는 안내 렌즈의 광학부와 지지부는 개시제를 더 포함할 수 있다. 상기 개시제는 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutyronitrile; AIBN), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발러로니트릴)(2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitrile); V-65), 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 디이소프로필 퍼옥시 디카보네이트(diisopropyl peroxy dicarbonate), t-부틸 하이드로 퍼옥사이드(t-butyl hydro peroxide), 벤조인메틸에테르, 벤조인에틸에테르, 벤조인이소프로필에테르, 벤조인이소부틸에테르 또는 2-히드록시(hydroxy)-2-메틸(methyl)-1-페닐 프로판(phenyl propane)-1-온(on)을 포함할 수 있으며, 이들에 한정되지 않는다.
또한, 상기 안내 렌즈 또는 안내 렌즈의 광학부와 지지부는 다이(dye)를 더 포함할 수 있다. 상기 다이(dye)는 1-페닐아조-3-메타크릴오일옥시-2-나프톨(l-phenylazo-3-methacryloyloxy-2-Naphthol), 2-페닐아조-4-메타크릴오일옥시에톡시-6-터트-부틸페놀(2-phenylazo-4-methacryloyloxyethoxy-6-tert-butylphenol) 또는 1-페닐아조-4-메타크릴오일옥시나프탈렌(l-phenylazo-4-ethacryloyloxynaphthalene)을 포함할 수 있으며, 이들에 한정되지 않는다.
상기 사이클로스포린 코팅은 사이클로스포린 에폭사이드와 상기 공중합체를 구성하는 (메타)아크릴아마이드 혹은 친수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트를 반응시켜 이루어질 수 있다.
도 3에 상기 사이클로스포린 에폭사이드의 화학구조를 나타내었고, 도 4에 상기 사이클로스포린 에폭사이드와 상기 안내 렌즈의 (메타)아크릴아마이드를 반응시켜 상기 안내 렌즈에 상기 사이클로스포린 약물이 코팅된 것을 나타내었다.
여기서, 상기 사이클로스포린 에폭사이드는 사이클로스포린을 m-클로로퍼옥시벤조산과 무수 탄산나트륨 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 3 ~ 30 중량%, 상기 친수성 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 20 ~ 89.5 중량%, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 7 ~ 35 중량% 및 상기 (메타)아크릴아마이드의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 0.5 ~ 15 중량% 범위 내에 있을 수 있다.
상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트의 함량이 3 중량% 미만인 경우 굴절율이 낮아지는 문제점이 발생하고, 상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트의 함량이 30 중량%를 초과하는 경우 굴절율이 너무 높아져 원하는 범위의 굴절율을 얻을 수 없는 문제점이 발생한다.
또한, 상기 친수성 (메타)아크릴레이트의 함량이 20 중량% 미만인 경우 친수성이 떨어지는 문제점이 발생하고, 상기 친수성 (메타)아크릴레이트의 함량이 89.5 중량%를 초과하는 경우 백탁이 일어나는 문제점이 발생한다.
또한, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트의 함량이 7 중량% 미만인 경우 투명성이 저하되는 문제점이 있고, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트의 함량이 35중량%를 초과하는 경우, 제조되는 안내 렌즈가 너무 딱딱해지는 문제점이 있다.
또한, 상기 (메타)아크릴아마이드의 함량이 0.5 중량% 미만인 경우 코팅되는 사이클로스포린의 함량이 너무 적어 면역억제제 및 수정체 후낭의 혼탁방지제로서 작용하지 못하는 문제점이 있고, 상기 (메타)아크릴아마이드의 함량이 15 중량%를 초과하는 경우 코팅된 사이클로스포린의 함량이 너무 많아 부작용을 일으키는 문제점이 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 2-페닐에틸 아크릴레이트(PEA), 2-페닐에틸 메타아크릴레이트(PEMA), 2-페녹시에틸 아크릴레이트(POEA), 2-페녹시에틸 메타아크릴레이트(POEMA), 2-(2-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트 및 2-(4-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다(여기서, 알킬은 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기임).
상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA), 2-하이드록시프로필 아크릴레이트(HPA), 2-하이드록시프로필 메타아크릴레이트(HPMA), 2-하이드록시부틸 아크릴레이트(HBA), 2-하이드록시부틸 메타크릴레이트(HBMA), 2-하이드록시펜틸 아크릴레이트, 2-하이드록시펜틸 메타크릴레이트, 디하이드록시프로필 아크릴레이트, 디하이드록시프로필 메타크릴레이트, 디하이드록시부틸 아크릴레이트, 디하이드록시부틸 메타크릴레이트, 디하이드록시펜틸 아크릴레이트, 디하이드록시펜틸 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈(NVP), N-비닐피페리돈 및 N-비닐카프롤락탐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트는 메틸아크릴레이트(MA), 메틸메타크릴레이트(MMA), 에틸아크릴레이트(EA), 에틸메타크릴레이트(EMA), 프로필아크릴레이트(PA), 프로필메타크릴레이트(PMA), 부틸아크릴레이트(BA), 부틸메타크릴레이트(BMA), 펜틸아크릴레이트, 펜틸메타크릴레이트, 노닐아크릴레이트 및 노닐메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. .
바람직하게, 본 발명에 따른 안내 렌즈를 구성하는 공중합체는 PEA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, PEA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, PEMA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, PEMA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, POEA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, POEA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, POEMA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, POEMA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, PEA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, PEA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, PEMA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, PEMA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, POEA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, POEA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, POEMA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, POEMA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, PEA/NVP/MMA/아크릴아마이드, PEA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, PEMA/NVP/MMA/아크릴아마이드, PEMA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, POEA/NVP/MMA/아크릴아마이드, POEA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, POEMA/NVP/MMA/아크릴아마이드 및 POEMA/NVP/MMA/메타크릴아마이드로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따른 사이클로스포린 함유 고굴절 친수성 안내 렌즈의 제조방법은,
(1) 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트 및 (메타)아크릴아마이드를 혼합한 후 여과하는 단계;
(2) 상기 여과된 혼합물에 개시제를 넣고 혼합한 후 여과하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 여과된 혼합물을 개스켓에 넣은 후 탈기(degassing)하는 단계;
(4) 탈기된 혼합물을 25 ~ 40 ℃에서 0.5~1 시간, 40℃에서 4 ~ 8시간, 40 ~ 60 ℃에서 4 ~ 6 시간, 60℃에서 2 ~ 3 시간, 60 ~ 130 ℃에서 7 ~ 15 시간 및 130℃에서 8 ~ 12 시간 동안 단계적으로 가열하는 단계;
(5) 130℃에서 20 ~ 30 ℃로 3 ~ 9 시간 동안 냉각하는 단계;
(6) 냉각된 후 개스켓에서 가교된 안내 렌즈 전구체를 분리한 후 가공 및 세척하는 단계; 및
(7) 세척된 안내 렌즈 전구체에 사이클로스포린을 코팅하는 단계를 포함하되,
상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 하기 화학식 1:
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.)로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트이고;
상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트이고; 그리고
상기 소수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트이다.
상기 제조 방법에서 사용될 수 있는 바람직한 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트, 및 (메타)아크릴아마이드의 구체적인 예는 각각 상기에서 기술한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 ~ 실시예 12 안내 렌즈 전구체 제조
하기 표 1과 같은 성분과 함량으로 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트 및 (메타)아크릴아마이드의 아크릴레이트 반응물을 혼합한 후 여과하였다. 그런 다음, 상기 아크릴레이트 반응물에 개시제를 넣고 혼합한 후 다시 여과하였다. 여과된 아크릴레이트 반응물과 개시제의 혼합물을 테플론 또는 에틸렌 개스켓에 넣은 후 탈기(degassing)하였다. 탈기된 혼합물을 25 ~ 40℃에서 1시간 (1분당 0.25℃ 간격으로 승온), 40℃에서 6 시간, 40 ~ 60℃에서 5 시간 (15분당 1℃ 간격으로 승온), 60℃에서 2.5 시간, 60 ~ 130℃에서 14시간(12분당 1℃ 간격으로 승온), 및 130℃에서 10 시간 동안 단계적으로 가열하였다. 그런 다음, 130℃에서 25℃로 7 시간 동안 냉각하였다. 냉각된 후 개스켓에서 가교된 안내 렌즈 전구체를 분리한 후 가공 및 세척하여 두께 0.5~2 mm의 안내 렌즈 전구체를 각각 얻었다.
실시예 아로마틱 (메타)아크릴레이트(함량)(중량%) 친수성 (메타)아크릴레이트(함량) (중량%) 소수성 (메타)아크릴레이트(함량)
(중량%)		 (메타)아크릴아마이드(함량)(중량%) 가교제
(함량)
(중량%)		 개시제
(함량)
(중량%)
1 PEA (10) HEMA (75) MMA (10) 아크릴아마이드 (4) - AIBN (1)
2 PEA (10) HEMA (80) MMA (8) 메타크릴아마이드 (1) - AIBN (1)
3 PEA (20) HEMA (60) MMA (8) 메타크릴아마이드 (10) EGDMA (1) AIBN (1)
4 PEMA (10) HEMA (75) MMA (10) 아크릴아마이드 (3) EGDMA (1) AIBN (1)
5 PEMA (10) HEMA (80) MMA (8) 메타크릴아마이드 (1) - AIBN (1)
6 PEMA (20) HEMA (60) MMA (10) 메타크릴아마이드 (9) - V-65 (1)
7 POEA (5) HEMA (80) MMA (10) 아크릴아마이드 (4) - V-65 (1)
8 POEA (10) NVP (70) MMA (15) 메타크릴아마이드 (2) BDDMA (2) V-65 (1)
9 POEA (10) HEMA (80) MMA (7) 메타크릴레이트 (2) - AIBN (1)
10 POEMA (5) HEMA (80) MMA (10) 아크릴아마이드 (2) EGDMA (2)- AIBN (1)
11 POEMA (10) HEMA (80) MMA (7) 메타크릴아마이드 (2) - AIBN (1)
12 POEMA (20) NVP (60) MMA (10) 메타크릴아마이드 (8) EGDMA (1) AIBN (1)
상기 표에서,
PEA는 2-페닐에틸 아크릴레이트이고,
PEMA는 2-페닐에틸 메타아크릴레이트이고,
POEA는 2-페녹시에틸 아크릴레이트이고,
POEMA는 2-페녹시에틸 메타아크릴레이트이고,
HEMA는 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트이고,
NVP는 N-비닐피롤리돈이고,
MMA는 메틸메타크릴레이트이고,
EGDMA는 에틸렌 글라이콜 디메타크릴레이트이고,
BDDMA는 부탄디올 디메타크릴레이트이고,
AIBN은 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutyronitrile)이고,
V-65는 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발러로니트릴)(2,2'-Azobis(2,4-dimethyl valeronitrile))이다.
실시예 13 사이클로스포린 에폭사이드 제조
사이클로스포린 A(100 mg, 83 mmol)를 m-클로로퍼옥시벤조산(20 mg)과 무수 탄산나트륨(30 mg)과 함께 메틸렌 클로라이드 15 mL에 넣고 실온에서 하룻밤 동안 저어주었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 20% 소듐 바이설핏트(sodium bisulfite) 수용액과 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 탄산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 사이클로스포린 에폭사이드를 얻었다.
실시예 14 사이클로스포린이 코팅된 일체형 안내 렌즈 제조
실시예 1 내지 실시예 12에서 제조한 각각의 안내 렌즈 전구체와 실시예 13에서 제조한 사이클로스포린 에폭사이드(50 mg, 90 mg 또는 140 mg)를 15 mL THF에 각각 넣고 24시간 동안 환류시켜 상기 안내 렌즈의 (메타)아크릴아마이드와 상기 사이클로스포린 에폭사이드를 반응시킨 후 물로 세척하여 사이클로스포린이 코팅된 일체형 안내 렌즈를 얻었다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 균등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
100: 안내 렌즈
10: 광학부(optic)
20: 지지부(haptic)

Claims (15)

  1. 하기 a) 내지 d)의 단량체들을 공중합하여 얻어지는 공중합체 표면에 사이클로스포린을 코팅한 고굴절 친수성 안내 렌즈:
    a) 하기 화학식 1로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트:
    [화학식 1]
    Figure pat00006

    (상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접 결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.);
    b) 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트;
    c) 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트; 및
    d) (메타)아크릴아마이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 부탄디올 디(메타)아크릴레이트, 헥산디올 디(메타)아크릴레이트, 에틸렌글라이콜 디(메타)아크릴레이트, 프로필렌글라이콜 디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글라이콜 400 디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글라이콜 1000 디(메타)아크릴레이트, 프로필 디(메타)아크릴레이트, 부틸 디(메타)아크릴레이트, 헥실 디(메타)아크릴레이트 및 노닐 디(메타)아크릴레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 가교제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  3. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 2-[2'-하이드록시-5'-(2"-메타크릴오일옥시에톡시)-3'-터트-부틸페닐]-5-메틸-2H-벤조트리아졸(2-[2'-hydroxy-5'-(2"-methacryloyloxyethoxy)-3'-tert-butylphenyl]-5-methyl-2H-benzotriazole; Sb-7010MA) 및 2-(2'-하이드록시-3'-테트라-부틸-5'-메틸페닐)-5-(2'-메타크릴옥시메틸)벤조트리아졸 (2-(2'-Hydroxy-3'-tetra-butyl-5'-methylphenyl)-5-(2'-methacryloxymethyl)benzotriazole; T-150)로 구성되는 군으로부터 선택되는 UV 흡수제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  4. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 아조비스이소부티로니트릴 (Azobisisobutyronitrile; AIBN), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발러로니트릴)(2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitrile); V-65), 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 디이소프로필 퍼옥시 디카보네이트(diisopropyl peroxy dicarbonate), t-부틸 하이드로 퍼옥사이드(t-butyl hydro peroxide), 벤조인메틸에테르, 벤조인에틸에테르, 벤조인이소프로필에테르, 벤조인이소부틸에테르 및 2-히드록시(hydroxy)-2-메틸(methyl)-1-페닐 프로판(phenyl propane)-1-온(on)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 개시제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  5. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 1-페닐아조-3-메타크릴오일옥시-2-나프톨(l-phenylazo-3-methacryloyloxy-2-Naphthol), 2-페닐아조-4-메타크릴오일옥시에톡시-6-터트-부틸페놀(2-phenylazo-4-methacryloyloxyethoxy-6-tert-butylphenol) 및 1-페닐아조-4-메타크릴오일옥시나프탈렌(l-phenylazo-4-ethacryloyloxynaphthalene)로 구성되는 군으로부터 선택되는 다이(dye)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  6. 제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 코팅은 사이클로스포린 에폭사이드와 상기 공중합체를 구성하는 (메타)아크릴아마이드 혹은 친수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트를 반응시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  7. 제6항에 있어서, 상기 사이클로스포린 에폭사이드는 사이클로스포린을 m-클로로퍼옥시벤조산과 무수 탄산나트륨 존재 하에서 반응시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  8. 제1항에 있어서, 상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 3 ~ 30 중량%, 상기 친수성 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 20 ~ 89.5 중량%, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 7 ~ 35 중량%, 및 상기 (메타)아크릴아마이드의 함량은 전체 공중합체의 중량을 기준으로 0.5 ~ 15 중량%인 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 2-페닐에틸 아크릴레이트(PEA), 2-페닐에틸 메타아크릴레이트(PEMA), 2-페녹시에틸 아크릴레이트(POEA), 2-페녹시에틸 메타아크릴레이트(POEMA), 2-(2-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-카르복시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-카르복시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-카르복시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-카르복시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-하이드록시페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-아미노페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-아미노페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-아미노페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-아미노페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-알킬페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-알킬페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-알킬페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-알킬페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(3-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(4-페닐페닐)에틸 아크릴레이트, 2-(2-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(4-페닐페닐)에틸 메타아크릴레이트, 2-(2-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(3-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(4-페닐페녹시)에틸 아크릴레이트, 2-(2-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트, 2-(3-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트 및 2-(4-페닐페녹시)에틸 메타아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈(여기서, 알킬은 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기임).
  10. 제1항에 있어서, 상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA), 2-하이드록시프로필 아크릴레이트(HPA), 2-하이드록시프로필 메타아크릴레이트(HPMA), 2-하이드록시부틸 아크릴레이트(HBA), 2-하이드록시부틸 메타크릴레이트(HBMA), 2-하이드록시펜틸 아크릴레이트, 2-하이드록시펜틸 메타크릴레이트, 디하이드록시프로필 아크릴레이트, 디하이드록시프로필 메타크릴레이트, 디하이드록시부틸 아크릴레이트, 디하이드록시부틸 메타크릴레이트, 디하이드록시펜틸 아크릴레이트, 디하이드록시펜틸 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈(NVP), N-비닐피페리돈 및 N-비닐카프롤락탐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  11. 제1항에 있어서, 상기 소수성 (메타)아크릴레이트는 메틸아크릴레이트(MA), 메틸메타크릴레이트(MMA), 에틸아크릴레이트(EA), 에틸메타크릴레이트(EMA), 프로필아크릴레이트(PA), 프로필메타크릴레이트(PMA), 부틸아크릴레이트(BA), 부틸메타크릴레이트(BMA), 펜틸아크릴레이트, 펜틸메타크릴레이트, 노닐아크릴레이트 및 노닐메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  12. 제1항에 있어서, 상기 (메타)아크릴아마이드는 아크릴아마이드, 메타크릴아마이드, N-메틸 아크릴아마이드, N-메틸 메타크릴아마이드, N-에틸 아크릴아마이드, N-에틸 메타크릴아마이드, N-프로필 아크릴아마이드, N-프로필 메타크릴아마이드, N-메틸아미노프로필 아크릴아마이드, N-메틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N-에틸아미노프로필 아크릴아마이드, N-에틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N,N-디메틸 아크릴아마이드, N,N-디메틸 메타크릴아마이드, N,N-디에틸 아크릴아마이드, N,N-디에틸 메타크릴아마이드, N,N-디프로필 아크릴아마이드, N,N-디프로필 메타크릴아마이드, N,N-디메틸아미노프로필 아크릴아마이드, N,N-디메틸아미노프로필 메타크릴아마이드, N,N-디에틸아미노프로필 아크릴아마이드 및 N,N-디에틸아미노프로필 메타크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  13. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 PEA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, PEA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, PEMA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, PEMA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, POEA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, POEA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, POEMA/HEMA/MMA/아크릴아마이드, POEMA/HEMA/MMA/메타크릴아마이드, PEA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, PEA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, PEMA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, PEMA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, POEA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, POEA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, POEMA/HEMA/EMA/아크릴아마이드, POEMA/HEMA/EMA/메타크릴아마이드, PEA/NVP/MMA/아크릴아마이드, PEA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, PEMA/NVP/MMA/아크릴아마이드, PEMA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, POEA/NVP/MMA/아크릴아마이드, POEA/NVP/MMA/메타크릴아마이드, POEMA/NVP/MMA/아크릴아마이드 및 POEMA/NVP/MMA/메타크릴아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
  14. (1) 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트, 친수성 (메타)아크릴레이트, 소수성 (메타)아크릴레이트 및 (메타)아크릴아마이드를 혼합한 후 여과하는 단계;
    (2) 상기 여과된 혼합물에 개시제를 넣어 혼합한 후 여과하는 단계;
    (3) 단계 (2)에서 여과된 혼합물을 개스켓에 넣은 후 탈기(degassing)하는 단계;
    (4) 탈기된 혼합물을 25 ~ 40℃에서 0.5 ~ 1시간, 40℃에서 4 ~ 8시간, 40 ~ 60℃에서 4 ~ 6시간, 60℃에서 2 ~ 3시간, 60 ~ 130℃에서 7 ~ 15시간 및 130℃에서 8 ~ 12시간 동안 단계적으로 가열하는 단계;
    (5) 130℃에서 20~30℃로 3 ~ 9시간 동안 냉각하는 단계;
    (6) 냉각 후 개스켓에서 가교된 안내 렌즈 전구체를 분리한 후 가공 및 세척하는 단계; 및
    (7) 세척된 안내 렌즈 전구체에 사이클로스포린을 코팅하는 단계
    를 포함하는 사이클로스포린을 함유하는 고굴절의 친수성 안내 렌즈의 제조방법으로서,
    상기 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트는 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    (상기 식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 직접결합, 또는 탄소수 1 ~ 5개의 알킬기 또는 알켄기이고, X는 산소, 황 또는 직접 결합되는 것이고, Y는 수소, 알코올기, 카르복시기, 아민기, 알킬기 또는 페닐기이다.)로 표시되는 친수성 또는 소수성 아로마틱 (메타)아크릴레이트이고;
    상기 친수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 하이드록시 알킬 (메타)아크릴레이트 또는 N-비닐 락탐을 포함하는 친수성 (메타)아크릴레이트이고; 그리고
    상기 소수성 (메타)아크릴레이트는 탄소수 1 ~ 20개의 알킬(메타)아크릴레이트를 포함하는 소수성 (메타)아크릴레이트인,
    사이클로스포린을 함유하는 고굴절 친수성 안내 렌즈의 제조방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안내 렌즈의 광학부와 지지부재가 동일한 재질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고굴절 친수성 안내 렌즈.
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