KR20120029557A - 바이오케닌에이 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물 - Google Patents
바이오케닌에이 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 활성성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료용 조성물은 신생혈관의 생성을 억제함으로써 이로 인해 야기되어지는 각종 질환, 예를 들어 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 혈관종의 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신생혈관의 생성을 억제함으로써 이로 인해 야기되어지는 각종 질환, 예를 들어 암의 성장 (tumor growth), 염증 (inflammation), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy), 자궁내막증 (endometriosis), 노화에 따른 시력감퇴 (macular degeneration), 건선 (psoriasis) 등의 신생혈관생성 질환의 치료에 효과적인 치료용 조성물에 관한 것이다.
신생혈관생성(angiogenesis)은 조직이나 장기로 신규의 혈관을 생성하는 생물학적 과정이다. 정상적인 생리조건에서 인간 또는 동물은 매우 제한적인 상황에서만 신생혈관을 생성한다. 예를 들어, 신생혈관생성은 상처치유, 태아와 배아의 발달 및 황체, 자궁내막과 태반의 형성과정에서 정상적으로 관찰된다. 신규 혈관생성은 성체에서는 여성의 배란, 월경과 관련된 경우와 상처 치료 (wound healing)를 제외하면 억제되어 있으나, 신생혈관형성 시에는 신생혈관생성 조절인자에 의해 엄격하게 조절되며, 신생혈관생성의 표현형은 신생혈관생성 자극인자의 상향조절과 신생혈관생성성 억제인자의 하향조절 사이의 전체적인 균형에 의하여 바뀐다고 보고되어 왔다.
신생혈관생성 과정의 불균형은 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 건선,혈관종 등의 병리학적 장애를 유발하고, 또한 원발성 종양과 전이성 종양은 그들의 성장을 위하여 신생혈관의 생성을 필요로 한다.
따라서, 신생혈관 형성을 억제하는 물질의 발견은 암의 성장기작을 밝히는 단서가 되고, 암의 조기진단 및 예방, 또는 치료에 응용될 수 있을 뿐만 아니라 신생혈관 형성과 관련된 질병인 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 건선, 혈관종 등의 질병 치료에도 광범위하게 사용될 수 있어, 현재 학계 및 산업계는 이러한 기능을 갖는 신규 물질에 대한 연구개발을 계속적으로 진행시키고 있다.
바이오케닌에이는 메틸화된 이소플라본으로 붉은 토끼풀, 콩, 알파파 등에서 얻어지는 천연물로 아직까지 신생혈관생성의 억제활성과 관련하여서는 알려진 바가 없는 실정이다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물은 신생혈관의 생성을 억제함으로써 이로 인해 야기되어지는 각종 질환, 예를 들어 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 건선, 혈관종의 치료에 효과적인 치료용 조성물을 제공함에 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 기술적 과제는 다음과 같은 수단에 의해 달성되어진다.
(1) 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물.
(2) 제 1항에 있어서, 상기 신생혈관생성과 관련된 질환은 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 또는 혈관종인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
(3) 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성 억제활성을 갖는 약제학적 조성물.
(4) 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성 억제활성을 갖는 식품 조성물.
(5) 제 1항에 있어서, 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염은 0.001 내지 10 중량% 첨가되어지는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
(6) 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 산부가염인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
본 발명에 따른 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물은 신생혈관의 생성을 억제함으로써 이로 인해 야기되어지는 각종 질환, 예를 들어 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 혈관종의 치료에 효과적인 치료용 조성물을 제공한다.
도 1은 본 발명에서의 유효성분인 바이오케닌에이를 처리하여 얻은 혈관내피 세포에서의 신생혈관억제능을 관찰한 현미경 분석결과이다.
도 2는 본 발명에서의 유효성분인 바이오케닌에이를 처리하여 얻은 혈관내피 세포에서의 Akt, eNOS 단백질의 인산화 정도를 측정한 실험결과이다.
도 2는 본 발명에서의 유효성분인 바이오케닌에이를 처리하여 얻은 혈관내피 세포에서의 Akt, eNOS 단백질의 인산화 정도를 측정한 실험결과이다.
본 발명은 바이오케닌에이 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물은 독성이 없으면서 혈관내피세포에서 튜브(tube) 형성을 억제하고, 신생혈관형성에 관여하는 신호전달 물질인 Erk 단백질의 인산화를 감소시켜 신생혈관의 형성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물은 약제학적 조성물 내지 식품학적 조성물의 형태로 제형화 되어질 수 있다.
본 발명에 따른 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 약학적 조성물은 바이오케닌에이 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염이 전체 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 함유된 것을 특징으로 한다. 만일 0.001 중량% 미만으로 첨가되면 혈관내피세포에서 튜브(tube) 형성 억제활성 효과를 기대하기 곤란하고, 10 중량%를 초과하면 추가투여에 따른 개선효과를 기대하기 어렵고, 또한 과량투여로 인한 약간의 부작용이 우려되어 바람직하지 않다.
상기 본 발명에 따른 바이오케닌에이의 약리학적으로 허용가능한 염으로는 약리학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p -톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한 염기를 사용하여 약리학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 약학적 조성물은 정제, 레커칠된 정제, 당 코팅된 정제, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로서 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 형태의 제제는 비경구적으로도 투여될 수 있다. 또한 예를 들어, 좌약의 형태로 직장으로 투여되거나, 주사액의 형태로 비경구적으로도 투여될 수 있다. 활성성분은 위와 같은 경구 또는 비경구 투여제의 제형으로 각 활성 성분 모두를 함유하는 형태로 제형화되거나, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있는 단일 물질의 특별한 조합으로 개별적으로 투여될 수도 있다. 정제, 래커칠된 정제, 당 코팅된 정제 및 캡슐을 제조하기 위하여, 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제가 본 발명의 제형을 위해 첨가될 수 있다. 이러한 부형제로는 락토스, 옥수수전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염을 들 수 있다. 상기 캡슐에 적합한 부형제로는 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제로는 물, 알코올, 글리세롤, 식물성유를 들 수 있다. 좌약에 적합한 부형제로는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체의 폴리올을 들 수 있다.
또한 본 발명에 따른 제형은 필요에 따라 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절제, 완충제, 코팅제 및/또는 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에서 바이오케닌에이 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 경우 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
또한, 상기 본 발명에서의 바이오케닌에이 또는 이의 약리학적으로 허용되는 이의 염은 식품조성물에 신생혈관억제 활성을 제공하는 기능성 식품소재로서 첨가되어질 수 있다.
이러한 식품 조성물로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 바이오케닌에이의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.001 내지 10 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우 100 ㎖를 기준으로 0.001 내지 10 g 가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 첨가될 수 있는 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 특별히 한정되지는 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부에 대하여 0 내지 약 10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 내용을 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명하고자 하나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것으로 해석되어져서는 아니될 것이다.
[실시예 1] 바이오케닌에이 처리에 따른 신생혈관 억제력 측정
혈관내피세포 (human vascular endothelial cell: HUVEC)를 혈관형성 유도물질 (VEGF)을 포함하는 메트리젤(matri gel, CHEMICON, Billerica, MA, USA)을 이용하여 신생혈관 형성을 유도하고, 현미경을 이용하여 분석하였다. 또한, 바이오케닌에이의 신생혈관에 미치는 영향을 조사하기 위하여 100μM 바이오케닌에이를 처리하여 신생혈관형성 억제력을 조사하였다.
도 1은 본 실험에 의해 얻은 신생혈관형성 결과를 보여주는 사진으로, 이에 의하면 바이오케닌에이에 의해 혈관내피세포의 튜브 형성이 억제됨을 확인할 수 있다. 이로부터 본 발명의 바이오케닌에이는 혈관내피세포의 신생혈관형성 과정 중, 튜브 형성을 억제하는 것에 의해 신생혈관의 형성을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2] 바이오케닌에이 처리에 따른 Akt, eNOS 단백질의 인산화 변화 측정
각 웰 (6-well plate)에 20×104 개의 혈관내피세포를 약 6시간 동안 10% FBS (fetal bovine serum, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 포함한 DMEM 세포배양액 (Gibco, Carlsbad, CA, USA)을 이용하여 CO2 세포배양기에서 배양시킨 후, FBS가 포함되지 않은 DMEM으로 약 14시간 배양시켰다. 이 세포에게 FBS가 포함되지 않은 DMEM 세포배양액과 100μM 바이오케닌에이를 첨가시킨 배양액으로 혈관내피세포를 30분간 배양시킨 후, 신생혈관 유도물질인 VEGF (50ng/ml)를 처리한 후 혈관내피세포의 배양을 멈추고 차가운 PBS용액을 이용하여 혈관내피세포를 모은 후 RIPA 용액 (바이오세상, 대한민국)을 이용하여 단백질을 추출하였다. 추출된 단백질의 농도를 BCA 키트 (인트론, 대한민국)를 이용하여 측정한 후 각 30μg의 단백질을 SDS-PAGE로 크기별로 분리 한 후 나이론 멤브레인에 흡착시켰다. 인산화된 Erk를 인식하는 항체 (Cell Signals, Danvers, MA, USA)를 이용하여 Akt, eNOS 단백질의 인산화를 확인하였다.
도 2는 신생혈관형성에 관여하는 신호전달 물질인 Akt, eNOS 단백질의 인산화 변화를 보여주는 그림이다. 일반적으로, 신생혈관형성 시에 Akt, eNOS 단백질의 인산화가 증가하고, 신생혈관형성 억제 시에는 반대로 Akt, eNOS 단백질의 인산화가 감소한다. 도 2의 실험결과에 의하면, 바이오케닌에이 (100μM)에 의해 Akt, eNOS 단백질의 인산화가 감소하는 양상을 나타내고 있음을 확인할 수 있었다. Akt의 저해제로 알려진 Wortmannin 2μM을 처리했을 시에도 동일한 현상을 관찰할 수 있었다.
이로부터 본 발명에서의 활성성분인 바이오케닌에이는 혈관내피세포의 신생혈관형성 과정에서 Akt, eNOS 단백질의 인산화에 영향을 주어 튜브 형성을 억제함으로써 신생혈관형성 억제력을 갖는 것을 확인 할 수 있었다.
상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (6)
- 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 신생혈관생성과 관련된 질환은 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증, 자궁내막증, 노화에 따른 시력감퇴, 또는 혈관종인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
- 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성 억제활성을 갖는 약제학적 조성물.
- 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 신생혈관생성 억제활성을 갖는 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서, 바이오케닌에이 또는 약학적으로 허용되는 이의 염은 0.001 내지 10 중량% 첨가되어지는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 산부가염인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
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| KR (1) | KR20120029557A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103230455A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-08-07 | 成都绿迪科技有限公司 | 一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物 |
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2010
- 2010-09-17 KR KR1020100091411A patent/KR20120029557A/ko not_active Application Discontinuation
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