KR20110138213A - （4ａｒ, 10ａｒ）-1-ｎ-프로필-1,2,3,4ａ,5,10,10ａ-옥타히드로벤조［ｇ］ 퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통한 투여 방법, 및 이의 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파킨슨 질환 및 하지 불안 증후군과 같은 신경 장애의 치료를 위한 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 관련 화합물의 약학 조성물 및 투여 방법을 개시하고 있다.

Description

（4ＡＲ, 10ＡＲ）-1-Ｎ-프로필-1,2,3,4Ａ,5,10,10Ａ-옥타히드로벤조［Ｇ］ 퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통한 투여 방법, 및 이의 약학 조성물 {METHODS OF ADMINISTERING （4AR,10AR）-1-N-PROPYL-1,2,3,4A,5,10,10A-OCTAHYDROBENZO［G］QUINOLINE-6,7-DIOL AND RELATED COMPOUNDS ACROSS THE ORAL MUCOSA, THE NASAL MUCOSA OR THE SKIN AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}

본 발명은 신경계 장애 치료를 위한 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 투여 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.

파킨슨 질환 (PD) 의 증상 치료에서 도파민-대체제의 사용은 확실히 환자의 삶의 질을 증진시키는데 성공적이었다. 수 년간 사용되었고 PD 치료에 대한 절대 표준을 유지한 L-DOPA 는, 동작의 둔화 (운동감소증 (bradykinesia)), 경축 및/또는 떨림을 특징으로 하는 PD 의 운동 증상을 경감시킨다. L-DOPA 는 도파민 (DA) 으로 생체-대사되는 전구 약물로서 작용하는 것으로 이해된다. DA 는 결국 뇌의 도파민 수용체 (2 개의 부류임: D1 및 D2 수용체) 를 활성화시킨다. D1 수용체는 D₁ 및 D₅ 수용체로 나뉠 수 있는 반면, D2 수용체는 D₂, D₃ 및 D₄ 수용체로 나뉠 수 있다. 그러나, 도파민-대체 요법은, 특히 장기간 치료에 따른 제한을 갖는다.

PD 로 고통받는 환자들은, 정상적 기능이 이루어지는 "온 (on)" 기간과 이들이 중증 파킨슨 질환자인 "오프 (off)" 기간 사이를 순환할 수 있다. 또한, L-DOPA 가 질환의 진행 전반에 걸쳐 유효한 항-파킨슨제를 유지한다는 사실에도 불구하고, 이들은 결과로서 중증 장애를 겪을 수 있다 (Obeso, JA, et al . Neurology 2000, 55, S13-23). DA 아고니스트는 L-DOPA 보다 덜한 운동이상증을 야기하지만, 이는 환자 중 다수가 중등도 내지 중증도 PD 를 갖고 대개 이들은 L-DOPA 의 효능을 필요로 하기 때문에 운동이상증을 갖는 PD 환자에 대한 제한된 유용성을 갖는다는 것은 언급할 가치가 있다.

DA 의 작용을 모방한 항-피킨슨제가 PD 치료에 유효한 것이 밝혀졌다. 프라미펙솔 (Pramipexole) 과 같은 선택적 D2-아고니스트는 효과적이지만 후기 PD 에서의 효능을 결여하고, 결국 L-DOPA 로의 대체 또는 보완을 필요로한다. 아포모르핀 (Apomorphine) 은 강력한 D1/D2 아고니스트로서 작용하는 카테콜아민 항-파킨슨제이다. 특히, 이러한 약물은 만성 L-DOPA 치료를 받는 중증 장애를 갖는 환자의 "오프" 기간 동안의 구제제로서 유용하다. 그러나 이의 불량한 경구 생체이용률 및 높은 제 1-통과 효과로 인해, 아포모르핀은 이의 임상 적용에서 제한된다. 높은 제 1 통과 효과 및 불량한 경구 생체이용률을 극복하기 위해, 아포모르핀은 피하 투여되어야 한다. 일반적으로, 카테콜아민의 불량한 경구 생체이용률은 경구 투여 약물로서의 이의 임상 사용을 방해하였다.

PD 와 별개로, 도파민성 반전의 증가가 이로울 수 있는 기타 질환은 우울증 치료 및 다양한 인지 양상을 포함하는 정신 기능의 개선을 포함한다. 도파민성 반전은 식욕억제제로서의 비만 치료에 긍정적 효과를 가질 수 있다. 이는 경미 뇌기능 장애 (MBD), 기면증, 및 잠재적으로는 정신분열증의 음성, 양성 및 인지적 증상을 개선할 수 있다. 하지 불안 증후군 (RLS) 및 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 는 DA 아고니스트로 임상적으로 치료되는 대안적 징후이다.

또한, 발기불능 (impotence) 및 발기부전 (erectile dysfuntion) 이 또한 DA 아고니스트로 치료함으로써 마찬가지로 개선될 것이다. 따라서, 여성 및 남성 모두에서의 성기능 개선이 DA 아고니스트로 치료하기 위한 또다른 가능 징후인데, 이는 DA 수용체 자극을 통해 발기부전 (남성에서의 발기불능) 개선 및 예를 들어 폐경 여성에서의 성적 자극 (질 윤활의 자극 및 음핵의 발기) 이 잠재적으로 달성될 수 있기 때문이다. 이러한 맥락에서, 아포모르핀이 설하선으로 주어지는 경우 발기부전을 개선하는데 임상적으로 사용된다는 것은 주목할만한 것이다.

헌팅턴 질환의 치료 요법으로서 L-DOPA 및 D2 아고니스트 프라미펙솔의 임상 연구는 유망한 결과를 나타냈으므로; 헌팅턴 질환의 치료는 본 발명의 화합물의 또다른 잠재적 적용이다. DA 는 심혈관계 및 신장계의 조절에 관련되고, 이에 따라 신부전 및 고혈압은 본 발명의 화합물에 대한 대안적 징후로 고려될 수 있다.

당업계의 오랜 관심에도 불구하고, PD 치료를 위한 효과적이고 활성인 약물을 개발에 대한 미충족된 요구가 명백하게 있다. 지속적 도파민성 자극을 야기하는 혼합 D1/D2 아고니스트는 상기 미충족된 요구를 만족시킬 수 있다. 이를 위해, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 [이하 화합물 10 으로 나타냄] 은 PD 치료에 대한 잠재성을 나타내는 강력한 D1/D2 아고니스트로 확인되었다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이 카테콜아민의 불량한 경구 생체이용률은 경구 투여 약물로서의 이의 임상적 사용을 방해하였다.

다르게는, 전체 구강이 약물의 점막 (국소 효과) 및 점막투과 (전신 효과) 흡수 모두에 대해 고려될 수 있음에도 불구하고, 약물의 구강 점막 전달은 주로 설하선 및 협 (buccal) 점막을 흡수 부위로서 이용한다. 투여의 편리함으로 인해, 구강은 약물 전달을 위한 매력적인 부위이다. 또한, 구강은 창자, 직장 및 코 점막에 비해 상기 흡수 부위에서 증가된 흡수 및 감소된 자극을 야기할 수 있는 감소된 효소 활성을 갖는다. 구강은 코 상피보다 손상 및 자극에 대해 덜 민감하다.

구강 점막은 미생물에 대한 장벽 및 구강을 통한 물질의 통로에 대한 제어로서 작용하는 한편 기본 조직에 대한 보호막을 제공한다. 인간의 경우, 협 막은 케라틴화 및 비케라틴화 횡문 상피로 이루어진다. 분할 특성, 이온화도 및 분자 크기를 포함하는 많은 인자는 막을 통한 약물의 수송에 영향을 준다. 그러나, 많은 약물은 유용하기 위한 충분량으로 협 막을 통과하지 않는다.

일반적으로, 설하선 경로는 급속 약물 전달을 필요로 하는 장애에 바람직한 반면, 협 경로는 주로 장기 약물 전달이 바람직한 경우에 이용된다. 또한, 설하선 또는 협 약물 제형은 환자, 예를 들어 통상적인 경구 약물 제형 예컨대 정제 또는 캡슐을 삼키기 어려워하는 파킨슨 질환을 앓는 환자에게 매력적인 대안을 제공한다. 협 약물 전달에 대해서는 하기를 참조한다: [Shojaei, J. of Pharmacy & Pharm . Sci ., 1998, 1, 15]; [Rossi et al, Drug Discovery Today 2005, 2, 1, 59]; 및 [Pather et al . Expert Opinion on Drug Delivery 2008, 5, 531]. 설하선 경로는 일반적으로 경구 투여된 정제보다 더 빠른 작용 개시를 제공하고, 설하선 혈관을 통해 흡수된 부분은 간 제 1 통과 대사 과정을 뛰어넘는다 (Motwani et al ., Clin . Pharm . 1991, 21, 83-94; 및 Ishikawa et al ., Chem . Pharm . Bull . 2001, 49, 230-232).

높은 협 혈관 분포로 인해, 협으로 전달된 약물은 체순환에 대한 직접적 접근을 얻을 수 있고, 제 1 통과 간 대사를 거치지 않는다. 또한, 협 경로를 통해 투여된 치료제는 위장관의 환경에 대해 노출되지 않는다 (Mitra et al ., Encyclopedia of Pharm . Tech. 2002, 2081-2095). 또한, 협 점막은 코 및 직장 경로에 비해 낮은 효소 활성을 갖는다. 따라서, 생화학적 분해로 인한 약물 불활성화에 대한 잠재성이 다른 투여 경로보다 덜 급속하고 덜 광범위하다 (de Varies et al ., Crit . Rev . Ther . Drug Carr . Syst . 1999, 8, 271-303).

구강 점막은 비교적 빠르게 재생되므로, 구강 변색은 다른 방식의 전달에 비해 협 전달로 최소화된다. 협 전달은 또한 다른 방식의 전달을 뛰어 넘어 유리하다. 예를 들어, 국소 피부 자극이 카테콜아민의 경피 전달과 함께 관찰된다. 또한, 주사 부위에서의 자극 및 분해된 아포모르핀의 침전은 때로는 이의 간헐적 피하 투여 및 지속적 주입을 통한 전달과 관련된다.

이를 위해, 본 발명자들은 구강 점막 전달을 통한 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 투여 방법을 발견하였다. 이는 파킨슨 질환 및 본 출원에 개시된 기타 병상의 치료 시의 협 투여를 위한 상기 화합물의 신규한 약학 조성물을 개발함으로써 달성되었다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 하나 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 협 투여용 약학 조성물을 제공한다.

별도로, 코 점막은 경구 및 비경구 투여에 대한 대안을 제공하고; 비강내 투여는 많은 약제의 치료적 효과를 달성하기 위한 실질적 방법이다. 이러한 방법의 이점은 약물이 쉽고 간단하게 투여될 수 있고, 국소 또는 전신 효과가 달성될 수 있다는 것이다. 비강 투여에서, 생물학적 활성 물질은 점막을 통해 흡수되거나 통과할 수 있을 정도의 조건으로 코 점막에 적용되어야 한다. 코 점막 하의 모세혈관의 광범위한 망상은 특히 약물의 급속하고 효과적인 전신적 흡수를 제공하는데 적합하다. 또한, 코 상피 막은 실제로 상피 세포의 단일층 (거짓중층 상피 (pseudostratified epithelium) 으로 이루어지며, 입, 질 등과 같이 편평 상피층을 갖는 기타 점막 표면보다 약물 투여에 더 적합할 수 있다.

또한 뇌에 효과를 발휘하는 약물의 비강내 투여는, 약물이 '정상' 혈관을 통해 BBB 를 통과해야하는 경우보다 약물에 대해 혈액 뇌관문 (BBB) 이 별로 장애물이 아닐 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 작용 개시는 또한 다른 투여 경로에 의한 것보다 CNS 기재 약물의 비강내 투여의 경우에 상당히 더 빠를 수 있다.

본 발명자들은 비강내 투여를 통한 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 투여 방법을 발견하였다. 이는 파킨슨 질환 및 본 출원에 개시된 기타 병상의 치료 시의 비강내 투여를 위한 상기 화합물의 신규한 약학 조성물을 개발함으로써 달성되었다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 하나 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 피부를 통한 체순환에의 약학 작용제의 전달은 투여의 바람직한 경로로서 보여지는 한편, 경구 투여를 뛰어 넘는 몇몇 다른 이점을 제공한다. 예를 들어, 위장 (GI) 관을 건너 뛰는 것은 빈번히 발생하는 GI 자극을 제거하고, 간에 의한 부분적 제 1 통과 불활성화를 방지할 것이다. 또한, 시간 또는 일에 걸친 약물의 규칙적 흡수는 경구 투약 형태에 의해 생성되는 혈액 수준 돌출 (spike) 및 골 (trough) 에 대하여 바람직할 수 있다. 또한, 환자들은 종종 그들의 약을 복용하는 것을 잊어버리고, 심지어 가장 충실한 준수자들도 특히 이들이 날마다 수 회 복용해야 하는 경우 알약을 삼키는데 지친다. 경피 경로는, 비교적 더 빠르거나 더 느린 (연장됨) 흡수 및 치료 작용 개시를 제공할 수 있다는 점에서, 경구 경로보다 또한 더 효과적일 수 있다.

경피 전달은 피부 성질의 부분적 이유로, 또한 내재적 어려움을 제기한다. 피부는 본질적으로 장벽으로 작용함으로써 신체를 보호하는 두꺼운 막이다. 따라서, 피부를 통한 약물 또는 임의의 외부 작용제의 이동은 복잡한 과정이다. 피부 구조는 비교적 얇은 표피 또는 외부층, 및 진피로 불리는 더 두꺼운 내부층을 포함한다. 손상되지 않은 피부를 통과하기 위한 약물의 경우, 이는 먼저 표피의 외부층인 각질층에 및 각질층을 통해 이동해야 한다. 이후, 약물은 혈관 또는 림프관으로 들어가기 위해 생표피, 유두 진피 및 모세관 벽을 통과해야 한다. 각각의 조직은 상이한 통과 저항성을 특징으로 하지만, 각질층은 경피 및 국부 약물의 흡수에 대한 가장 강한 장벽이다. 단단히 패킹된 각질층 세포는 케라틴으로 충전되어 있다. 세포의 케라틴화 및 밀도는 특정 약물에 대한 피부의 불투입성에 대해 반응할 수 있다.

최근, 경피 전달에 있어서의 진보는 침투 강화제 (피부 투입 강화제) 의 제형을 포함한다. 침투 강화제는 대체로 각질층으로 쉽게 이동하고 피부를 통한 약물의 이동을 강화하는 친유성 화학 물질이다. 경피 전달을 개선하기 위해, 비-화학적 방식이 또한 알려졌는데; 이는 초음파법, 이온 도입법 및 전기 천공법을 포함한다.

본 발명자들은 경피 전달을 통한 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 투여 방법을 발견하였다. 이는 파킨슨 질환 및 본 출원에 개시된 다른 병상의 치료 시의 경피 투여를 위한 상기 화합물의 신규한 약학 조성물을 개발함으로써 달성되었다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 하나 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 경피 투여용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또다른 양상은 파킨슨 질환 치료용 약제 제조에서의, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 양상은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막을 통해 전달하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 별도의 양상은 라세미 트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막을 통해 전달하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또다른 양상은 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구강 점막을 통한 전달 방법에 관한 것이다. 별도로, 본 발명의 양상은 신경 장애 치료용 약제 제조에서의, 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 구강 점막을 통해 전달하기 위한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

본 발명의 별도의 관심사는 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의, 구강 점막을 통한 전달을 위한 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 신경 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

본 발명의 보다 또다른 양상은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비강내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 별도의 양상은 라세미 트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비강내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.

또다른 양상은 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비강내 전달 방법에 관한 것이다. 별도로, 본 발명의 양상은 신경 장애 치료용 약제 제조에서의, 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

본 발명의 별도의 관심사는 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량의, 비강내 투여를 위한 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 신경 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

본 발명의 한 양상은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경피 전달용 약학 조성물에 관한 것이다. 별도의 양상은 라세미 트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경피 전달용 약학 조성물에 관한 것이다.

또다른 양상은 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 경피 전달 방법에 관한 것이다. 별도로, 본 발명의 양상은 신경 장애 치료용 약제 제조에서의, 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 경피 전달용 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

본 발명의 별도의 관심사는 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 (4aR,10aR) 거울상 이성질체 또는 라세미 트랜스 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의, 경피 전달을 위한 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 신경 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 한 양상에서, 신경 장애는 파킨슨 질환이다.

보다 또다른 양상은 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

[식 중, 각각의 R_x, R_y 및 R_z 는 독립적으로 C_{1 -6} 알카노일, 시클로알킬알킬, 페닐아세틸 또는 벤조일임].

본 발명의 한 양상은 약 0:1 내지 약 1:0 비율의 화학식 Ia (식 중, R_x ≠ R_y 임) 의 비대칭 디에스테르의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명의 별도의 양상은 약 0:1 내지 약 1:0 비율의 화학식 Ib 및 Ic 의 모노-에스테르의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명의 별도의 양상은 파킨슨 질환의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물의 용도 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 2 개의 키랄 중심 (하기 화학식에서 * 로 나타냄) 을 함유한다.

[실시예 I]

본 발명의 화합물은 2 개의 상이한 입체 이성질체 형태, 시스- 및 트랜스-이성질체로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 2 개의 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 오직 트랜스 라세미체 및 (4aR, 10aR)-거울상 이성질체에 관한 것이다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 (이하 "화합물 10" 으로 나타냄) 이 구강 점막을 통한 전달을 통해 생체이용가능한 강력한 D1/D2 아고니스트라는 것의 발견을 기반으로 한다. 본 발명은 더 자세하게 설명되지만, 이러한 상세한 설명이 본 발명이 실행될 수 있는 모든 상이한 방법 또는 본 발명에 첨가될 수 있는 모든 특징의 자세한 목록으로 의도되지는 않는다.

라세미 트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 (4aS,10aS)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 1:1 혼합물이다.

"(4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 관련 화합물" 은 라세미 트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 화학식 Ia, Ib 및 Ic 의 대칭, 비대칭 및 모노-에스테르를 나타낸다. 화학식 Ia, Ib 및 Ic 의 (4aR,10aR)-거울상 이성질체 및 라세미 트랜스 이성질체 모두는 본 발명의 범주 내에 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "C_{1 -6} 알카노일" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 알카노일을 나타내며, 이의 예는 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기 등을 포함한다.

"시클로알킬알킬" 은 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 연결의 말단에 부착되는 포화 카르보시클릭 고리를 나타내며, 이의 예는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로펜틸프로필기 등을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은, "활성 성분" 또는 "본 발명의 화합물" 은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올; 라세미 트랜스 1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올; 또는 화학식 Ia, Ib 및 Ic 의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 나타낸다. 화학식 Ia, Ib 및 Ic 의 (4aR,10aR)-거울상 이성질체 및 라세미 트랜스 이성질체 모두는 본 발명의 범주 내에 있다.

A. 구강 점막을 통한 투여

본원에서 사용되는 바와 같은, 협강의 "구강 점막" 막은 하기 5 개의 부위를 포함한다: 협 점막 (볼), 구강 저 (설하선), 잇몸 (치은), 구개 점막 및 입술 내층.

본원에 기재되는 약학 조성물은, 협강이 소화관의 불량한 흡수 부위이므로 침투 강화제를 함유할 수 있다. 협강은 장의 흡수막의 전형적 융모-유형을 결여한다. 또한, 장과는 달리 상피 세포 사이의 접합이 치밀하다. 협강의 점막을 통해 흡수하고자 하는 물질의 경우, 이는 친유성 형태로 존재되어야 한다.

본 발명에 따른 전달 시스템은 당업계에 공지된 침투/흡수 강화제와 함께 사용될 수 있다. 적합한 예는 하기를 포함한다: 음이온성 계면 활성제 (예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우레에이트); 양이온성 계면 활성제 (예를 들어 세틸피리디늄 클로라이드); 비이온성 계면 활성제 (예를 들어 폴리소르베이트-80); 담즙 염 (예를 들어 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 글로코콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트); 다당류 (예를 들어 키토산); 합성 중합체 (예를 들어 카르보폴, 카르보머); 지방산 (예를 들어 올레산, 카프릴산); 킬레이트제 (예를 들어 = 에틸렌디아민테트라에세트산, 나트륨 시트레이트); 및 시클로덱스트린: α,β,γ 시클로덱스트린. 세포막의 유동성 증가, 세포간/세포내 지질의 추출, 세포 단백질의 변경 또는 표면 뮤신의 변경과 같이 협 투여를 위한 흡수 (침투) 강화제의 작용의 기작에 대한 일반적 개괄 및 통찰에 대해서는, [Senel, J. Control . Res ., 2001, 72:133-144] 를 참조한다.

항산화제

협 조성물은 하나 이상의 항산화제를 또한 포함할 수 있다. 대표적 항산화제는 4 차 암모늄 염, 예컨대 라우랄코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 세트리마이드, 도미펜 브로마이드; 알코올, 예컨대 벤질 알코올, 클로로부탄올, o-크레솔, 페닐 에틸 알코올; 유기 산 또는 이의 염, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 소르베이트, 파라벤; 또는 착물 형성제, 예컨대 EDTA 를 포함한다.

기타 부형제

담체 및 부형제는 적합한 음이온성 기 예컨대 카르복실산 잔기, 카르복시메틸기, 술포프로필기 및 메틸술포네이트기를 갖는 이온-교환 마이크로스피어 (microsphere) 를 포함한다. 이온-교환 수지, 예컨대 양이온 교환체가 또한 사용될 수 있다. 부분적으로 탈아세틸화된 키틴인 키토산, 또는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 히드로클로라이드, 락테이트, 글루타메이트, 말레에이트, 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 말로네이트, 아디페이트 또는 숙시네이트. 비-이온-교환 마이크로스피어로 사용하기에 적합한 기타 성분은 전분, 젤라틴, 콜라겐 및 알부민을 포함한다.

pH 조절제

조성물의 장력을 조절하기 위한 부형제, 예컨대 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스 등이 첨가될 수 있다. 산성 또는 염기성 완충제가 또한 구강 점막 조성물에 첨가되어 pH 를 제어할 수 있다. 본 발명의 경우에 낮은 pH 가 바람직할 수 있다.

약학 조성물로서 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방법으로 구강에 투여될수 있고, 화합물은 상기 투여를 위한 임의의 적합한 투약량 형태, 예를 들어 단순 용액 또는 분산액, 단순 정제, 매트릭스 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 가용성 필름, 패치, 친유성 겔의 형태로 존재할 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고형 약학적 실재물의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐로서 투여된다. 또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 가용성 필름의 형태로 투여된다.

본 발명의 화합물의 구강 점막 투여의 경우, 통상적인 투약 형태는 구강 점막으로부터 약물 제형을 제거하여 너무 짧은 노출 시간 및 예측할 수 없는 흡수를 야기하는, 구강의 생리적 제거 기작 (기계적 응력 및 타액의 세척 효과) 으로 인해 치료 약물 수준을 확실하게 할 수 없을 수 있다. 원하는 치료 작용을 얻기 위해, 따라서 본 발명의 화합물과 점막 사이의 접촉을 연장시하고 개선할 필요가 있을 수 있다. 치료 요건을 만족시키기 위해, 설하선 또는 협 투여가 설계된 제형은 따라서 제형과 흡수 부위와의 밀접하고 연장된 접촉을 유지하기 위한 점막 접착제; 점막을 통한 약물 침투를 증진시키기 위한 투입 강화제; 및 결과적으로 구강 점막 효소에 의한 분해로부터 약물을 보호하기 위한 효소 저해제를 함유할 수 있다.

한 구현예에서, 구강 점막을 통한 전달은 협 경로를 통해 발생한다. 또다른 구현예에서, 구강 점막을 통한 전달은 설하선 경로를 통해 발생한다. 또다른 구현예에서, 구강 점막을 통한 전달은 입술을 통해 발생한다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 액상 용액이다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 겔이다. 보다 또다른 구현예에서, 조성물은 또한 투입 강화제를 포함한다. 보다 또다른 구현예에서, 조성물은 정제이다. 보다 또다른 구현예에서 조성물은 로렌지이다. 보다 또다른 구현예에서, 조성물은 츄잉 검이다. 보다 또다른 구현예에서, 조성물은 립스틱이다.

고형 약학 조성물의 제조 방법은 당업계에 또한 잘 공지되어 있다. 따라서, 정제는 활성 성분과 통상적인 보조제, 충전제 및 희석제를 혼합한 후, 혼합물을 편리한 정제화 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조제, 충전제 및 희석제의 예는 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 락토스, 만니톨, 소르비톨 탤컴, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 방부제 등 (단, 이는 활성 성분과 상용성임) 이 사용될 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 정제 제형은 본 발명의 화합물과 통상적인 보조제 또는 희석제의 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 임의로 통상적인 보조제 또는 희석제와의 혼합물인, 본 발명의 화합물의 습식 과립 또는 용융 과립이 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 구강 점막, 특히 협 또는 설하선으로의 투여를 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

협 및 설하선 붕해 정제의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있고, 제한 없이 통상적인 정제화 기술, 동결-건조 기술, 플로스 (floss)-기반 정제화 기술을 포함한다.

통상적인 정제화 기술

통상적인 정제 과정은 취급, 패키징의 용이함, 및 급속 붕해에 대한 통상적인 정제 특성을 특징으로 한다 (Ghosh and Pfister, Drug Delivery to the Oral Cavity; Molecule to Market, 2005, New York, CRC Press). 기술은 급속 붕해를 용이하게 하는 수용해성 및 높은 압축성을 갖는 물리적으로 변형된 다당류의 조합물을 기반으로 한다. 결과물은 병에 패키징하기에 충분한 경도 및 용이한 취급성을 갖는 급속-붕해 정제이다.

특정 구현예에서, 제조 방법은 급속 용해 특성을 나타내는 낮은-성형성 당 (예를 들어 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스 및 에리트리톨) 과 높은-성형성 당 (예를 들어 말토스, 소르비톨, 트레할로스 및 말티톨) 을 과립화하는 것을 포함한다. 결과물은 급속-용해 및 높은 성형성을 갖는 부형제의 혼합물이다 (Hamilton et al ., Drug Deliv . Technol . 2005, 5, 34-37). 본 발명의 화합물은 과립화 또는 배합 과정 동안 다른 표준 정제화 부형제와 함께 첨가될 수 있다. 정제는 낮은 압축력, 이후 임의의 습도 조절 처리에서 제조되어 정제 경도를 증가시킨다 (Parakh et al ., Pharm . Tech . 2003, 27, 92-100).

다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 압축된 협 또는 설하선 정제는 활성 성분, 발포성 부형제 및 맛-차폐제의 직접적 압축을 포함하는 통상적인 정제화 방법을 기반으로 한다 (U.S. 5,223,614 참조). 정제는 습기가 접촉됨에 따라 발포성 이산화탄소가 습기와 접촉됨에 따라 생성되므로 빠르게 붕해한다. 발포성 부형제 (발포성 커플 (effervescence couple) 로 공지됨) 는 화학양론적으로 더 적은 양의 염기 물질을 사용하여 유기산 결정을 코팅함으로써 제조된다. 유기산 결정의 입자 크기는 산 결정에 대한 염기 부형제의 균일한 코팅을 확실하게 하기 위해, 염기 부형제보다 더 크도록 신중히 선택된다. 코팅 과정은 반응 개시제를 첨가함으로써 개시되는데, 상기 경우에서 이는 정제수이다. 반응은 오직 유기산 결정에 대한 염기 코팅이 완료될 정도로만 진행되도록 허용된다. 요구되는 반응 종결에 대한 종점은 이산화탄소 발생을 측정함으로써 결정된다. 이후, 부형제는 활성 성분 또는 활성 마이크로입자 및 기타 표준 정제화 부형제와 혼합된 후, 정제로 압축된다.

보다 다른 구현예에서, 협 또는 설하선 정제는 비-압축성 충전제와 맛-차폐 부형제 및 활성 성분을 건식 배합물로 조합함으로써 제조된다. 배합물은 통상적인 회전식 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축된다. 이러한 방법으로 제조된 정제는 더 높은 기계적 강도를 갖고 블리스터 팩 (blister pack) 또는 병에 패키징되기에 충분히 강건하다 (Aurora et al ., Drug Deliv . Technol . 2005, 5:50-54). 다른 구현예에서, 방법은 또한 맛-차폐 감미료 및 민트, 체리 및 오렌지와 같은 착향료를 혼입한다. 특정 구현예에서, 이러한 방법으로 제조된 본 발명의 정제의 화합물은 입안에서 5-45 초 내에 붕해되어야 하고, 본 발명의 화합물을 함유하는 근육내 또는 피하 투약 형태에 생물학적으로 동등하도록 제형화될 수 있다.

동결-건조 협 또는 설하선 정제

동결-건조 방법은 미리 형성된 블리스터 포켓 (blister pocket) 에 충전된 본 발명의 화합물, 매트릭스 형성제 및 기타 부형제의 액상 혼합물로부터의 (동결 건조에 따른 승화에 의한) 물의 제거를 포함한다. 형성된 매트릭스 구조물은 사실상 매우 다공성이고, 타액과의 접촉 시에 빠르게 용해 또는 붕해된다 (Sastry et al., Drug Delivery to the Oral Cavity: Molecule to Market, 2005, New York, CRC Press, pp. 311-316).

통상적인 매트릭스-형성제는 구조적 강도를 제공하기 위한 유리 모양의 비정질 혼합물을 형성하는 젤라틴, 덱스트란 또는 알기네이트; 결정화도 및 경도를 부여하기 위한 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당류; 및 동결-건조 단계 동안 제조 과정 매질로서 기능하여 승화 시에 다공성 구조를 유도하는 물을 포함한다. 또한, 매트릭스는 감미료와 같은 맛차폐제, 향료, 시트르산과 같은 pH-조절제, 및 방부제를 포함하여, 승화 전 매질에서 현탁 약물의 수성 안정성을 확실하게 할 수 있다.

이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 동결-건조 협 또는 설하선 구강 붕해 정제 (본원에서 ODT 로 나타냄) 가 제조될 수 있으며, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리비닐리덴 클로라이드 플라스틱 팩에 패키징되거나 외부 습기로부터 제품을 보호하기 위해 적층물 또는 알루미늄 다중적층 포일 파우치에 패키징될 수 있다.

협 또는 설하선 ODT 를 제조하기 위한 기타 공지된 방법은 냉동진공건조 (예를 들어, Lyoc (Farmalyoc, now Cephalon, Franzer, PA) 및 QuickSolv (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgium)) 를 포함한다. Lyoc 은 블리스터에 직접적으로 위치된 후 밀봉된 수중유 에멀젼을 냉동진공건조함으로써 제조되는 다공성, 고형 웨이퍼 (wafer) 이다. 웨이퍼는 높은 약물 투약량을 수용할 수 있고 빠르게 붕해하지만, 불량한 기계적 강도를 갖는다 (EP 0159237 참조). QuickSolv 정제는 수성 분산액 또는 매트릭스 제형의 용액을 동결시킴으로써 다공성 고형 매트릭스를 생성하는 유사한 기술에 의해 만들어진다. 방법은 알코올 과량을 사용하여 물을 제거 (용매 추출) 함으로써 시행된다. 특정 구현예에서, 냉동진공건조 기술, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 QuickSolv 와 관련된 기술을 이용하는 제조 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 협 또는 설하선 ODT 를 제조하는데 특히 중요한 것일 수 있다. 이는 생체내에서의 본 발명의 화합물 흡수 시에 높은 수용성 부형제가 가질 수 있는 잠재적 부정적 효과를 나타내는, 본원에 제공된 데이터로 미루어보아 특히 그러하다. 따라서, 상기 냉동진공건조 기술에 의해 제조된 본 발명의 화합물을 포함하는 협 또는 설하선 ODT 는 상기 기재된 바와 같은 물 제거 단계 동안 발생하는 수용성 부형제의 제거로 인해, 증가된 생체내 흡수를 제공할 수 있다.

플로스-기반 협 또는 설하선 정제

다른 구현예에서, 플로스-기반 정제 기술 (예를 들어, FlashDose, Biovail, Mississauga, ON, Canada) 이 사용되어, 전단형 (shearform) 매트릭스로 공지된 플로스를 사용하는 본 발명의 화합물을 포함한 빠른-용해 협 또는 설하선 정제를 제공할 수 있다. 이러한 플로스는 통상적으로 당류, 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 락토스 및 프럭토스로 이루어진다. 당류는 솜사탕을 만드는데 사용되는 것과 유사한 열-가공 기계에서 플래쉬-용융 (flash-melting) 및 원심력의 동시 작용에 의해 플로스로 전환된다. 미국 특허 5,587,172, 5,622,717, 5,567,439, 5,871,781, 5,654,003 및 5,622,716 을 참조한다. 섬유는 통상적으로 사실상 비정질이고 부분적으로 재결정화되는데, 이는 자유-흐름 플로스를 야기한다. 플로스는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 후, 빠른-용해 특성을 갖는 정제로 압축될 수 있다.

설하선 정제

또다른 기술이 또한 본 발명의 협 또는 설하선 정제를 빠르게 붕해 또는 용해시키는데 사용될 수 있다 (Sastry et al., Pharm. Sci. Tech. Today 2000, 3: 138-145; Chang et al., Pharmaceutical Technology 2000, 24: 52-58; Sharma et al., Pharmaceutical Technology North America 2003, 10-15; Allen, International Journal of Pharmaceutical Technology 2003, 7, 449-450; Dobetti, Pharmaceutical Technology Europe 2000, 12: 32-42; 및 Verma and Garg, Pharmaceutical Technology On-Line 2001, 25, 1-14). 이러한 기술 중 하나인 직접적 압축은 빠른 정제 붕해 또는 용해를 달성하기 위해, 제형에의 월등한 붕해제의 혼입 또는 높은 수용성 부형제의 사용을 필요로 한다. 직접적 압축은 정제 형성 과정 동안 습기 또는 열의 사용을 필요로 하지 않으므로, 이는 습기-불안정 및 열-불안정 투약물을 함유하는 정제의 제형화 및 압축에 매우 유용하다. 그러나 직접적 압축 방법은, 빠른 붕해 능력을 훼손하지 않으면서 적합한 경도의 정제를 얻는데 사용되는 경우, 부형제의 유형 및 비율, 및 압축력 (CF) 의 변화에 매우 민감하다. 당업자에 의해 높게 평가되는 바와 같이, 정제가 설하선으로 투여되어 흡수의 최대 속도 및 한도로 투약물의 투약량을 방출하기 위해서, 정제는 설하선 공간에 삽입됨에 따라 거의 즉시 붕해되어야 한다. 정제를 제형화하는데 사용되는 부형제의 유형 및 비율의 정확한 선택 및 평가가 붕해 속도 및 경도의 정도를 제어한다. 압축력 (CF) 이 또한 조절되어 낮은 경도 (H) 를 갖고 더 빨리 붕해하는 정제를 산출할 수 있다. 스트립 패키징 (strip packaging) 과 같은 독특한 패키징 방법이 빠른 붕해, 직접적 압축 정제의 극심한 유약성의 문제를 보완하는데 요구될 수 있다.

Watenabe 등 (Watanabe et al., Biol. Pharm. Bull. 1995, 18: 1308-1310]; Ishikawa et al., Chem. Pharm. Bull. 2001, 49: 134-139) 및 Bi 등 (Bi et al., Chem. Pharm. Bull. 1996, 44: 2121-2127; Bi et al., Drug Dev. Lnd. Pharm. 1999, 25: 571-581) 은 초붕해제를 사용하여 내구성이 있는 급속 붕해 정제를 제형화하는데 요구되는 이상적 부형제 비율 및 기타 관련된 매개변수를 평가한 첫 번째였다. 이들은 정제 특성에 있어서 넓은 범위의 미세결정질 셀룰로오스: 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (MCC:LHPC) 비율의 효과를 연구하였다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애 치료용 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS: restless legs syndrome) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 발기부전 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압을 치료하기 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상을 치료하기 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 를 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림을 치료하기 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

별도의 양상에서, 본 발명은 구강 점막을 통한 투여가 의도되는 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애를 겪는 포유류의 치료 방법을 또한 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인지적 손상을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 를 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

별도의 양상에서, 본 발명은 또한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림을 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

자유 염기로서 상기 본 발명의 화합물의 1 일 투약량으로서 계산된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 적합하게는 0.001 내지 12.5 mg/일, 더 적합하게는 0.005 내지 10.0 mg/일, 예를 들어 바람직하게는 0.01 내지 5.0 mg/일이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 0.1 내지 1.0 mg/일이다.

또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.1 mg/일 미만이다. 별도의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.01 mg/일이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 구강 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.0001 mg 내지 12.5 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 구강 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.0001 mg 내지 0.01 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 구강 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.001 mg 내지 0.10 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 구강 점막을 통한 전달을 위한 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 1.0 mg 을 포함하는 제형을 제공한다.

보다 다른 구현예에서, 본원에 기재된 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 협 또는 설하선 투여용 약학 정제를 제공하는데, 이때 약학 정제의 투여는 경피 또는 근육내로 투여된 본 발명의 화합물을 포함하는 통상적인 주사가능 투약 형태의 약물동력학 프로파일과 실질적으로 동등한 약물동력학 프로파일을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 협 또는 설하선 투여용 약학 정제는 경피 또는 근육내로 투여된 본 발명의 화합물을 포함하는 통상적인 주사가능 투약 형태의 약물동력학 프로파일과 실질적으로 동등한 약물동력학 프로파일을 제공할 수 있는데, 상기 약물동력학 프로파일은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약물동력학 매개 변수 중 하나 이상으로 이루어진다: C_max, T_{ma χ}, AUC_{(ι ast )} 및 AUC_(0-∞).

궁극적으로는, 투여하고자 하는 본 발명의 화합물 및 특정 제형의 정확한 투약량은 인자 (예를 들어 치료하고자 하는 병상, 원하는 치료 기간 및 활성제의 방출 속도) 의 수에 의존적이다. 예를 들어, 필요한 활성제의 양 및 이의 방출 속도는, 치료 효과를 위해 얼마나 오래 특정 활성제 농도를 혈장에서 허용가능한 수준으로 유지할지를 결정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술을 기반으로 하여 결정될 수 있다.

B. 비강내 투여

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비강내 전달" 은 코 점막 이내 및 코 점막을 통한 약물 흡수 방법을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "담체" 또는 "비히클" 은 비강내 약물 투여에 적합한 담체 물질을 나타내고, 당업계에 공지된 임의의 상기 물질, 예를 들어 임의의 액체, 겔, 용매, 액상 희석제, 용해제 등을 포함하는데, 이는 독성이 아니고 해로운 방식으로 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않는다. 본원에서 사용하기에 적합한 비히클의 예는 물, 이소프로필 알코올 및 이소부틸 알코올과 같은 알코올, 글리세롤과 같은 폴리알코올, 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 및 상기 폴리올의 에스테르 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드) 를 포함한다.

비강내 조성물

정제 또는 캡슐과 같은 경구 투약 형태에 관하여, 비강내 전달은 빠른 흡수, 더 빠른 치료 작용의 개시 및 장관벽 또는 간 제 1 통과 대사의 방지를 제공한다. 정제, 캡슐 또는 기타 고체를 삼키는데 어려움이 있는 환자 또는 창자 부전 (intestinal failure) 을 갖는 환자의 경우, 비강내 전달 경로가 바람직할 수 있다.

비강 투여용 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이에 제한되지는 않으나, 임의로 담체 및 부형제, 예컨대 비강 투여 이후에 활성 성분의 비강 흡수를 촉진시키는 흡수-촉진제를 포함하는 기타 성분을 또한 포함할 수 있다. 기타 임의의 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 붕해제, 과민둔화제 (desensitizing), 에멀젼화제, 점막 접착제, 용해제, 현탁제, 점도 개질제, 이온성 긴장제, 완충액, 담체, 향료 및 이의 혼합물을 포함한다.

흡수된 약물의 양은 많은 인자에 의존한다. 이러한 인자는 약물 농도, 약물 전달 비히클, 점막 접촉 시간, 점막 조직의 정맥혈 배류, 흡수 부위의 pH 에서 약물이 이온화되는 정도, 약물 분자의 크기, 및 이의 상대적 지질 용해도를 포함한다. 당업자는 이러한 인자를 고려하여, 활성제의 적절량을 전달하는 적절한 비강내 조성물을 쉽게 제조할 수 있다.

흡수 촉진제

정상적 코 점막을 통한 활성 성분의 수송은, 임의로 이를 흡수 촉진제 (예컨대 미국 특허 번호 5,629,011, 5,023,252, 6,200,591, 6,369,058, 6,380,175, 및 국제 공개 번호 WO 01/60325 에 개시된 것) 와 조합함으로써 강화될 수 있다. 이러한 흡수 촉진제의 예는 이에 제한되지는 않으나, 양이온성 중합체, 표면 활성제, 킬레이트제, 점액용해제, 시클로덱스트린, 중합체성 히드로겔, 이의 조합물, 및 당업자에게 공지된 임의의 다른 유사 흡수 촉진제를 포함한다. 대표적 흡수 촉진 부형제는 인지질, 예컨대 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜 유도체, 예컨대 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜세린 또는 리소포스파디드산, 폴리올, 예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜, 이의 지방산 에스테르 예컨대 글리세리드, 아미노산 및 이의 에스테르, 및 시클로덱스트린을 포함한다. 겔화 부형제 또는 점도-증가 부형제가 또한 사용될 수 있다.

점막 접착/생체접착 중합체

정상적 점막 표면을 통한 활성 성분의 수송은 제형이 점막 표면에 접착되는 시간을 증가시킴으로써 또한 강화될 수 있다. 점막 접착/생접착 중합체 (예를 들어 히드로겔을 형성하는 것) 는 점막 접착 및 제어된 약물 방출 특성을 나타내고, 본원에 기재된 비강내 조성물에 포함된다. 상기 제형의 예는 미국 특허 번호 6,068,852 및 5,814,329; 및 국제 공개 번호 WO99/58110 에 개시되어 있다. 코 점막에 결합할 수 있는 대표적 생접착제 또는 히드로겔-형성 중합체는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 폴리카르보필, 폴리라이신, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 펙틴, Carbopol 934P, 산화폴리에틸렌 600K, Pluronic F127, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리이소프렌 (PIP), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알코올 (PVA), 잔탄검, 구아검 및 로커스트 빈 검 (locust bean gum) 을 포함한다.

기타 비강 전달 조성물은 키토산-기재이고 점막 표면에 대한 활성 성분의 체류 시간을 증가시키는데 적합한데, 이는 이의 생체이용률의 증가를 야기한다. 이러한 비강 전달 조성물의 예는 미국 특허 번호 6,465,626, 6,432,440, 6,391,318 및 5,840,341; 유럽 특허 번호 EP0993483 및 EP1051190; 및 국제 공개 번호 WO 96/05810, WO 96/03142 및 WO 93/15737 에 개시되어 있다. 또한, 본 발명은 유럽 특허 번호 EP1025859 및 EP1108423 에 개시된 분말 마이크로스피어 및 점막 접착 조성물과 함께 제형화될 수 있다 (이러한 문헌은 상기 조성물과 관련하여 본원에서 참조 인용됨).

최종적으로, 시스테인이 풍부한 하위 도메인 (subdomain) 과 공유결합을 형성하는 티올화 중합체성 부형제가 또한 점막 접착성을 제공할 수 있는데, 이는 활성 성분과 막 사이의 접촉 시간을 연장한다. 상기 부형제는 국제 공개 번호 WO 03/020771 에 개시되어 있다.

항산화제

협 조성물은 또한 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 대표적 항산화제는 4 차 암모늄 염 예컨대 라우랄코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 클로라이드, 세틸 피리듐 클로라이드, 세트리미드, 도미펜 브로마이드; 알코올 예컨대 벤질 알코올, 클로로부탄올, o-크레솔, 페닐 에틸 알코올; 유기산 또는 이의 염 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 소르베이트, 파라벤; 또는 착물 형성제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 을 포함한다.

기타 부형제

담체 및 부형제는 적합한 음이온성 기 예컨대 카르복실산 잔기, 카르복시메틸기, 술포프로필기 및 메틸술포네이트기를 갖는 이온-교환 마이크로스피어를 포함한다. 이온-교환 수지, 예컨대 양이온 교환체가 또한 사용될 수 있다. 부분적으로 탈아세틸화된 키틴인 키토산, 또는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 예컨대 히드로클로라이드, 락테이트, 글루타메이트, 말레에이트, 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 말로네이트, 아디페이트 또는 숙시네이트. 비-이온-교환 마이크로스피어로 사용하기에 적합한 기타 성분은 전분, 젤라틴, 콜라겐 및 알부민을 포함한다.

조성물은 또한 염산, 락트산, 글루탐산, 말산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 말산, 말론산, 아디프산 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적절한 산을 포함할 수 있다. 희석제와 같은 기타 성분은 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등이다.

조성물의 장력을 조절하기 위한 부형제, 예컨대 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스 등이 첨가될 수 있다. 산성 또는 염기성 완충액이 또한 비강내 조성물에 첨가되어 pH 를 제어할 수 있다.

조성물에의 활성제 혼입

점막을 통한 활성제의 수송을 증가시키는 흡수 강화제, 점막과 활성제의 점촉시간을 연장시키는 생접착 물질의 사용에 추가로, 제형에 따라 급속 방출 또는 서방출, 또는 둘 모두를 제공할 수 있는 제어 방출 제형을 사용함으로써 활성제의 투여가 제어될 수 있다.

활성 성분을 포함하고 제어된 방식으로 이를 전달할 수 있는 당업자에게 공지된 수많은 미립자 약물 전달 비히클이 있다. 예는 미립자 중합체성 약물 전달 비히클, 예를 들어 생분해성 중합체, 및 비-중합체성 성분으로 형성된 입자를 포함한다. 이러한 미립자 약물 전달 비히클은 분말, 미세입자, 나노입자, 마이크로캡슐, 리포솜 등의 형태일 수 있다. 전형적으로 활성제가 첨가 성분이 없는 미립자 형태인 경우, 이의 방출 속도는 이의 활성제의 방출에 의존적이다. 전형적으로 흡수 속도는 마이크로화 형태의 약물이 존재함으로써 강화되는데, 상기 입자는 20 마이크론 미만의 직경이다. 대조적으로, 활성제가 활성제 및 중합체의 배합물로서 미립자 형태인 경우, 활성제의 방출은 중합체의 제거, 전형적으로 중합체 매트릭스로부터의 확산, 생분해 또는 용해에 의해 적어도 일부 제어된다.

조성물은 활성 성분의 최초 급속 방출 이후 활성 성분의 지속 방출을 제공할 수 있다. 미국 특허 번호 5,629,011 은 이러한 유형의 제형의 예를 제공하고, 이는 상기 제형에 관하여 본원에서 참조 인용된다.

비강내 전달 및 이의 관련 방법을 이용하는 수많은 조성물이 있다. 또한, 다양한 약학 조성물의 비강내 전달을 제공하는 수많은 방법 및 관련된 전달 비히클이 있다. 예를 들어, 현재 시판되는 니코틴 대체 요법을 사용하는 비강내 조성물 (N. J. Benowitz, Drugs, 45: 157-170 (1993) 참조) 이 또한 본원에 기재된 화합물을 투여하는데 적합하다.

비강 취입 장치

비강내 조성물은 이의 형태에 따른 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 마이크로스피어 또는 분말을 포함하는 조성물은 비강 취입 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 장치의 예는 당업자에게 잘 공지되어 있고, Fisons Lomudal System 과 같은 시판 분말 시스템을 포함한다. 취입기는 건조 분말 또는 마이크로스피어의 미분된 연기 (cloud) 를 생성한다. 취입은 바람직하게는 조성물의 실질적 고정량의 투여를 확실하게 하기 위한 기작과 함께 제공된다. 분말 또는 마이크로스피어는 분말 또는 마이크로스피어용 병 또는 용기가 장착된 취입기와 함께 직접적으로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 분말 또는 마이크로스피어는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 또는 비강 투여에 적합화된 기타 1 회 투약 장치에 충전될 수 있다. 취입은 바람직하게는 캡슐 또는 기타 장치를 파손하고 여는 기작을 갖는다.

또한, 조성물은 하나 이상 유형의 마이크로스피어 또는 분말을 제공함으로써, 활성 성분의 최초 급속 방출 이후 활성 성분의 지속 방출을 제공할 수 있다.

계량 스프레이의 사용

비강내 전달은 또한 스프레이로 투여될 수 있는 용액 중 활성 성분 또는 수성 매질 중 분산액을 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 스프레이로의 투여에 적절한 장치는 임의로 기체 또는 액체 추진체를 사용하는 정량식 에어로졸 밸브 및 정량식 펌프를 포함한다.

이러한 유형의 대표적 장치가 하기 특허, 특허 출원 및 간행물에 개시되어 있다: WO 03/026559, WO 02/011800, WO 00/51672, WO 02/068029, WO 02/068030, WO 02/068031, WO 02/068032, WO 03/000310, WO 03/020350, WO 03/082393, WO 03/084591, WO 03/090812, WO 00/41755 및 약학 문헌 (Bell, A. Intranasal Delivery Devices, in Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications, TyIe P. (ed), Dekker, New York, 1988 참조); 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 1975].

비강내 전달의 기타 방식

상기에 추가로, 화합물 및 화합물을 포함하는 비강내 조성물은 또한 당업계에 공지된 점비제, 스프레이, 관주 (irrigation) 및 주수 (douche) 의 형태로 투여될 수 있다. 점비제는 전형적으로 반듯이 누운 환자 (특히 침대 부분 위로 머리를 뉘임) 에게 침대에 누워있는 동안 점적을 삽입함으로써 투여된다. 이러한 접근은 점적이 더 오래 머무를 수 있게 돕는다.

비강 관주는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 따뜻한 염수로 비강을 규칙적으로 잠기게하는 것을 포함한다. 비강 주수는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염 용액으로 비강 주수를 채우고, 주수로부터 한 콧구멍으로 노즐을 삽입하고, 호흡을 위해 대상자의 입을 개방하고, 용액이 한 콧구멍으로 흐르게 하고, 중격 (septum) 및 비갑개 (turbinate) 를 헹구며 돌고, 다른 콧구멍으로부터 방출되도록 함으로써 사용된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 코 점막을 통한 전달을 통해 체순환에 전달될 수 있는 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다.

한 구현예에서, 조성물은 흡수제를 또한 포함한다. 한 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 접착제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 붕해제 또는 이의 혼합물을 또한 포함한다.

비강내 투여를 위한 약학 조성물로서 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식으로 비강에 투여될 수 있으며, 화합물은 상기 투여에 대한 임의의 적합한 투약 형태, 예를 들어 단순 용액 또는 분산액, 단순 정제, 복합 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 가용성 필름, 패치, 친유성 겔의 형태로 존재될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고형 약학 실재물의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐로서 투여된다. 또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 가용성 필름의 형태로 투여된다.

본 발명의 화합물의 비강내 투여의 경우, 통상적인 투약 형태는 코 점막으로부터 약물 제형을 제거하여 너무 짧은 노출 시간 및 예측할 수 없는 흡수를 야기하는, 구강의 생리적 제거 기작 (타액 및 기계적 응력의 세척 효과) 으로 인해 치료 약물 수준을 확실하게 할 수 없을 수 있다. 원하는 치료 작용을 얻기 위해, 이는 따라서 본 발명의 화합물과 코 점막 사이의 접촉을 연장하고 개선할 필요가 있을 수 있다. 치료 요건을 만족시키기 위해, 비강내 투여가 설계된 제형은 따라서 제형과 흡수 부위와의 밀접한 결합 및 연장된 접촉을 유지하기 위한 점막 접착제; 점막을 통한 약물 침투를 증진시키기 위한 투입 강화제; 및 결과적으로 코 점막 효소에 의한 분해로부터 약물을 보호하기 위한 효소 저해제를 함유할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 코 점막을 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 발기부전 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림 치료를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

별도의 양상에서, 본 발명은 구강 점막을 통한 투여가 의도되는 약제의 제조를 위한 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애를 겪는 포유류의 치료 방법을 또한 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 유효량의 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인지적 손상을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 를 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림을 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

자유 염기로서 상기 본 발명의 화합물의 1 일 투약량으로 계산된 본 발명 화합물의 치료적 유효량은, 적합하게는 0.001 내지 12.5 mg/일, 더 적합하게는 0.005 내지 10.0 mg/일, 예를 들어 바람직하게는 0.01 내지 5.0 mg/일이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 0.1 내지 1.0 mg/일이다.

또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.1 mg/일 미만이다. 별도의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.01 mg/일이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 코 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.0001 mg 내지 12.5 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 코 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.0001 mg 내지 0.01 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 코 점막을 통해 전달되는 본 발명의 화합물 0.001 mg 내지 0.10 mg 을 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 코 점막을 통해 전달하기 위한 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 1.0 mg 을 포함하는 제형을 제공한다.

C. 경피 투여

"경피 전달" 에 관하여, 본 출원인은 경피 및 피부경유 투여 모두 (즉, 혈관에 및 피부를 통한 활성 성분의 통로에 의한 전달) 를 포함하는 것으로 의도하였다.

본원에 사용된 바와 같은 "담체" 또는 "비히클" 은 경피 약물 투여에 적합한 담체 물질을 나타내고, 당업계에 공지된 임의의 상기 물질, 예를 들어 임의의 액체, 겔, 용매, 액상 희석제, 용해제 등 (이는 비독성이고, 해로운 방식으로 조성물의 다른 성분과 상호 작용하지 않음) 을 포함한다. 본원에 사용하기에 적합한 비히클의 예는 물, 알코올 예컨대 이소프로필 알코올 및 이소부틸 알코올, 폴리알코올 예컨대 글리세롤, 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 및 상기 폴리올의 에스테르 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드) 를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "투입 강화제" 또는 "침투 강화제" 는 약학적 활성제에 대한 피부의 침투성 증가, 즉 피부를 통해 활성 성분이 침투 (즉, 흐름) 하고 혈관 또는 국소 작용 부위에 들어가는 속도를 증가시키도록 하는 것에 관한 것이다. 이러한 강화제를 사용함으로써 영향을 받아 강화된 침투는, 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 확산 세포 기기 (diffusion cell apparatus) 를 사용하여 동물 또는 인간 피부 또는 적합한 중합체성 막을 통해 활성 성분의 확산 (또는 흐름) 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다.

침투 강화제는 예를 들어 미국 특허 번호 5,785,991; 4,764,381; 4,956,171; 4,863,970; 5,453,279; 4,883,660; 5,719,197, 및 문헌 "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", J. Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. 1993; "Percutaneous Absorption", R. Bronaugh, H. Maibach, Marcel Dekker, Inc. (1989), B. W. Barry, "Penetration Enhancers in Skin Permeation", Proceedings of the 13th international Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, ed. by Chaudry & Thies, Controlled Release Society, Lincolnshire, III., pp. 136-137 (1986), 및 Cooper & Berner, "Penetration Enhancers", in The Transdermal Delivery of Ingredients, Vol. II ed. by Kydonieus and Berner, CRC Press, Boca Raton, FIa. pp. 57-62 (1986) 에 기재되어 있다.

침투 강화제는 각질층의 침투성을 강화시키고, 반복된 노출에 대해 비독성, 비자극성 및 비민감성이어야 한다. 대표적 침투 강화제는 예를 들어 수크로스 모노코코에이트, 글리세롤 모노올레에이트, 수크로스 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르 (Transcutol® P), 에스테르 성분 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 메틸 라우레이트, 및 라우릴 아세테이트, 모노글리세리드 예컨대 글리세롤 모노라우레이트, 지방 알코올 예컨대 라우릴 알코올, 및 2-에틸-1,3 헥산디올 (단독 또는 올레산과의 조합임) 을 포함한다.

겔화제

겔화제, 예컨대 카르보머, 카르복시에틸렌 또는 폴리아크릴산 예컨대 Carbopol® 980 또는 940 NF, 981 또는 941 NF, 1382 또는 1342 NF, 5984 또는 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971 P NF, 974P NF, Noveon® AA-1 USP 등; 셀룰로오스 유도체 예컨대 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로오스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) (Klucel®, 상이한 등급), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC) (Natrosol® grades), HPMCP 55, Methocel® 등급 등; 천연 검 예컨대 아라빅, 잔탄, 구아 검, 알기네이트 등; 폴리비닐피롤리돈 유도체 예컨대 Kollidon® 등급; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 예컨대 Lutrol® F 등급 68, 127 등; 기타 예컨대 키토산, 폴리비닐 알코올, 펙틴, 비군 등급 등이 또한 존재할 수 있다. 당업자는 본 발명에 사용하기에 적합한 기타 겔화제 또는 비스코스제 (viscosant) 를 알고 있다. 대표적 겔화제는 이에 제한되는 것은 아니나, Carbopol® 980 NF, Lutrol® F 127, Lutrol® F 68 및 Noveon® AA-1 USP 를 포함한다. 겔화제는 중합체의 유형에 따라 약 0.2 내지 30.0% w/w 로 존재한다.

항산화제

경피 조성물은 또한 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 대표적 항산화제는 4 차 암모늄 염 예컨대 라우랄코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 클로라이드, 세틸 피리듐 클로라이드, 세트리미드, 도미펜 브로마이드; 알코올 예컨대 벤질 알코올, 클로로부탄올, o-크레솔, 페닐에틸 알코올; 유기산 또는 이의 염 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 파라벤; 또는 착물 형성제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 을 포함한다. 대표적 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 나트륨 염, D,L-알파 토코페롤을 포함한다.

기타 성분

기타 성분은 희석제, 예컨대 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 부형제, 예컨대 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 락토스 등을 첨가하여 조성물의 장력을 조절할 수 있다. 산성 또는 염기성 완충액이 또한 첨가되어 pH 를 제어할 수 있다. 조용매 또는 용해제 예컨대 글리세롤, 폴리에스틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시 스테아레이트 (BASF 사제 Solutol HS15), 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 등이 또한 첨가될 수 있다.

경피 조성물

경피 투여용 조성물은 지방산 염을 포함하는 본 발명의 화합물을 포함하며, 임의로 이에 제한되는 것은 아니나, 담체 및 부형제, 예컨대 경피 투여 후에 활성 성분의 경피 흡수를 촉진시키는 침투 강화제를 포함하는 기타 성분을 또한 포함할 수 있다.

흡수된 활성 성분의 양은 많은 인자에 의존적이다. 이러한 인자는 활성 성분 농도, 활성 성분 전달 비히클, 피부 접촉 시간, 투약된 피부 면적, 흡수 부위의 pH 에서 활성 성분의 이온화 및 비이온화 형성 비율, 활성 성분 분자의 분자 크기, 및 활성 성분의 상대적 지질 용해성을 포함한다.

경피 장치

본원에 기재된 활성 성분의 전달용 경피 장치는 모놀리식 (monolithic), 매트릭스, 막 및 전형적으로 경피 경로에 의한 활성 성분의 투여에 유용한 기타 유형을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 유형의 것일 수 있다. 상기 장치는 그 중에서도, 미국 특허 번호 3,996,934; 3,797,494; 3,742,951; 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,734,097; 4,336,243; 4,379,454; 4,460,372; 4,486,193; 4,666,441; 4,615,699; 4,681,584; 및 4,558,580 에 개시되어 있다.

이러한 장치는 유연하고 피부에 잘 접착되는 경향이 있고, 활성 성분이 피부를 통해 단일-방향으로 투여되도록 전달하고자 하는 활성 성분에 대해 불침투성인 중합체성 백킹 (backing) (외피) 을 갖는다. 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전형적으로 용액 또는 분산액 중에 존재할 수 있는데, 이는 겔, 용액 또는 반고체의 형태일 수 있고, 흡수를 위하여 진피에 대한 및 표피의 각질층을 통한 활성 성분 전달을 돕는다.

막 장치

막 장치는 전형적으로 하기의 4 개 층을 갖는다: (1) 불침투성 백킹, (2) 저장층, (3) 막 층 (이는 밀집 중합체 막 또는 미소공성 막일 수 있음), 및 (4) 연속 또는 비연속 코팅으로 전체 장치 표면을 덮거나 막 층을 둘러싸는 접촉 접착제 층. 불침투성 층으로 작용하기 위해 사용될 수 있는 물질의 예는 고밀도, 중밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 알루미늄 포일로 코팅되거나 적층된 중합체이다. 기타는 본원에 언급된 표준 경피 장치 특허에 개시되어 있다. 저장층이 유체 또는 중합체인 특정 구현예에서, 백킹 층의 외부 모서리는 저장층의 모서리를 덮을 수 있고, 확산막 층에 대한 융합 또는 접착에 의해 밀봉될 수 있다. 상기 경우에서, 저장층은 노출된 표면을 갖지 않을 필요가 있다.

저장층은 불침투성 백킹 아래에 있고, 담체 액체, 전형적으로 물 및/또는 알코올, 또는 폴리올 또는 이의 에스테르를 함유하며, 활성 성분을 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 저장층은 희석제, 안정화제, 비히클, 겔화제 등을 담체 액체 및 활성 성분에 추가로 포함할 수 있다.

적층 장치의 확산막 층은, 활성 성분 및 담체 용액에 대하여 필요한 침투성을 갖는 밀집 또는 미소공성 중합체 필름으로 만들어질 수 있다. 바람직하게는, 비록 피부 표면에서의 완충이 바람직한 경우에 막이 조성물에서 완충액에도 침투성이어야함에도 불구하고, 막은 활성 성분 및 담체 액체 이외의 성분에 대해서 불침투성이다. 막 층을 제조하는데 사용될 수 있는 중합체 필름의 예는 미국 특허 번호 3,797,454 및 4,031,894 에 개시되어 있다. 바람직한 물질은 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 알코올 중합체 및 에틸렌/비닐 아세테이트이다.

모놀리식 매트릭스

경피 시스템의 제 2 부류는 모놀리식 매트릭스로 나타내어진다. 상기 모놀리식 장치의 예는 미국 특허 번호 4,291,014; 4,297,995; 4,390,520 및 4,340,043 이다. 기타는 당업자에게 공지되어 있다.

모놀리식 및 매트릭스 유형 장벽 경피 장치는 전형적으로 하기를 포함한다: (1) 다공성 중합체 또는 오픈-셀 (open-cell) 기포 중합체, 예컨대 폴리비닐 클로라드 (PVC), 폴리우레탄, 폴리프로필렌 등; (2) 매우 팽창되거나 가소화된 중합체, 예컨대 셀룰로오스, HEMA 또는 MEMA 또는 이의 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 (HEMC) 등, 폴리비닐 알코올 (PVA)/ 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 기타 히드로겔 또는 PVC, 폴리우레탄, 에틸렌/비닐 아세테이트, 또는 이의 공중합체; (3) 전형적으로 물 및/또는 에탄올과 같은 히드록실-함유 용매를 포함하고, 대체로 겔화제 예컨대 PVP, 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (예컨대 상품명 Klucel® 로 시판됨), HPMC, 알기네이트, 카올리네이트, 벤토나이트 또는 몬트모릴로나이트, 기타 클레이 충전제, 스테아레이트, 이산화규소 입자 등을 함유하는 액상의 겔; (4) 텍스타일, 셀룰로오스, 폴리우레탄, 폴리에스테르 또는 기타 섬유로 제조되는 부직물 (nonwoven material); (5) 천연으로부터 형성될 수 있는 스폰지 또는 발포 중합체; 및 (6) 접착제, 이상적으로는 피부병학적으로-허용가능한 압력 감지성 접착제, 예를 들어 실리콘 접착제 또는 아크릴 접착제.

중합체성 장벽 물질

대표적 중합체성 장벽 물질은 이에 제한되는 것은 아니나, 하기를 포함한다: 폴리카르네이트, 예컨대 비스페놀 A 와 같이 디히드록시 방향족의 포스겐화에 의해 형성되는 것 (상품명 Lexan® (the General Electric Company) 로 시판되는 물질을 포함 ); 폴리비닐클로라이드, 예컨대 Geon® 121 (B. G. Goodrich Chemical Company); 폴리아미드 ("나일론"), 예컨대 폴리헥사메틸렌 아디파미드 (NOMEX® (E. I. DuPont de Nemours & Co.) 포함).

모드아크릴 공중합체, 예컨대 DYNEL® (폴리비닐클로라이드 (60 %) 및 아크릴로니트릴 (40 %) 로 형성됨), 스티린-아크릴산 공중합체 등. 폴리술폰, 예를 들어 디페닐렌 술폰기를 함유하는 것, 예를 들어 P-1700 (Union Carbide Corporation). 할로겐화 중합체, 예를 들어 폴리비닐리덴 플루오라이드, 예컨대 Kynar® (Pennsalt Chemical Corporation), 폴리비닐플루오라이드, 예컨대 Tedlar® (E. I. DuPont de Nemours & Co.), 및 폴리플루오로할로카르본, 예컨대 Aclar® (Allied Chemical Corporation). 폴리클로르에테르, 예를 들어 Penton® (Hercules Incorporated), 및 기타 열가소성 폴리에테르. 아세탈 중합체, 예를 들어 폴리포름알데히드, 예컨대 Delrin® (E. I. DuPont de Nemours & Co.). 아크릴 수지, 예를 들어 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA), 폴리 n-부틸 메타크릴레이트 등.

기타 중합체, 예컨대 폴리우레탄, 폴리이미드, 폴리벤지미다졸, 폴리비닐 아세테이트, 방향족 및 지방족, 폴리에테르, 셀룰로오스 에스테르, 예를 들어 셀룰로오스 트리아세테이트; 셀룰로오스; 콜레디온 (11% 질소를 갖는 셀룰로오스 니트레이트); 에폭시 수지; 올레핀, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌; 폴리비닐리덴 클로라이드; 다공성 고무; 가교 연결 폴리(산화에틸렌); 가교-연결 폴리비닐피롤리돈; 가교-연결 폴리비닐 알코올); 미국 특허 번호 3,549,016 및 3,546,141 에 나타낸 바와 같은 유형의 2 개의 이온적으로 결합된 중합체로 형성된 다가 전해질 구조; 폴리스티렌의 유도체, 예컨대 폴리(나트륨 스티렌술포네이트) 및 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트); 폴리(이소부틸비닐 에테르) 등이 또한 사용될 수 있다. 다양한 비율의 상기 중합체 목록으로부터의 단량체를 반응시킴으로써 형성될 수 있는 다수의 공중합체가 또한 유용하다. 막 또는 기타 장벽이 충분히 높은 흐름을 갖지 않는 경우, 막 또는 장벽의 두께는 감소될 수 있다. 그러나, 두께는 찢겨질 가능성이 큰 정도 또는 투여될 수 있는 활성 성분의 양이 너무 적은 정도까지 감소되어서는 안된다.

접착제

경피 약물 전달 조성물은 피부에 장치를 접착시키기 위해 전형적으로 접촉 접착제 층을 포함한다. 활성제는 일부 구현예에서 접착제에 존재할 수 있다. 접착제는 폴리우레탄; 아크릴 또는 메타크릴 수지, 예컨대 아크릴 또는 메타크릴산과 n-부탄올, n-펜탄올, 이소펜탄올, 2-메틸부탄올, 1-메틸부탄올, 1-메틸펜탄올, 2-메틸펜탄올, 3-메틸펜탄올, 2-에틸부탄올, 이소옥탄올, n-데칸올 또는 n-도데칸올과 같은 알코올과의 에스테르의 중합체 (단독, 또는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알콕시메틸 아크릴아미드, N-알콕시메틸 메타크릴아미드, N-tert부틸아크릴아미드, 이타콘산, 비닐아세테이트, 알킬기가 탄소수 10 내지 24 인 N-분지형 알킬 말레아민산, 글리콜 디아크릴레이트 또는 이의 혼합물과 같이 에틸렌적으로 불포화된 단량체와 공중합됨); 천연 또는 합성 고무, 예컨대 스티렌부타디엔, 부틸에테르, 네오프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌; 폴리비닐아세테이트; 우레아포름알데히드 수지; 페놀포름알데히드 수지; 레소르시놀 포름알데히드 수지, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트 및 카르복시메틸 셀룰로오스; 및 천연 검, 예컨대 구아, 아카시아, 펙틴, 전분, 덱스트린, 알부민, 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 접착제는 당업계에 잘 공지된 바와 같은 증점제 및 안정화제와 화합될 수 있다.

대표적 실리콘 접착제는 실란, 할로실란 또는 CMS 알콕시실란의 단량체를 기반으로 하는 실리콘 엘라스토머, 특히 폴리디메틸실록산을 포함하는데, 이는 단독으로 사용되거나 의료적으로 허용가능한 실리콘 유체, 즉 실란, 할로실란 또는 C_{1 -18} 알콕시실란 기재의 비-엘라스토머성 실리콘으로부터 선택되는 실리콘 가소제 또는 실리콘 증점제와 제형화되어 사용될 수 있다. 전형적인 실리콘 접착제는 상품명 SILASTIC® 로 Dow Corning 으로부터 시판된다.

액상 비히클

경피 조성물은 액상 비히클, 전형적으로 C_{2 -4} 알칸올 예컨대 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 부탄올, 폴리알코올, 또는 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 및/또는 정제수를 포함하는 다양한 성분을 포함할 수 있다. 비히클은 전형적으로 약 5 내지 약 75 % w/w, 더 전형적으로 약 15.0 내지 약 65.0 % w/w, 바람직하게는 약 20.0 내지 55.0 % w/w 의 양으로 존재한다.

물은 조성물에의 친수성 활성제의 용해성을 증대하고, 조성물로부터의 친유성 활성제의 방출을 가속시킨다. 에탄올과 같은 알코올은 각질층 액체 유동성을 증가시키거나, 각질층으로부터 지질을 추출하는 역할을 한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 글리콜은 또한 침투 강화제로 작용할 수 있다.

활성제의 제어된 방출

활성제의 투여는 조성물에 따라 급속 방출 또는 서방출, 또는 둘 모두를 제공할 수 있는 제어 방출 조성물을 사용함으로써 제어될 수 있다. 활성 성분을 포함할 수 있고 제어된 방식으로 이를 전달할 수 있는, 당업자에게 공지된 수많은 미립자 약물 전달 비히클이 있다. 예는 미립자 중합체성 약물 전달 비히클, 예를 들어 생분해성 중합체, 및 비중합체성 성분으로 형성된 입자를 포함한다. 이러한 미립자 약물 전달 비히클은 분말, 미세입자, 나노입자, 마이크로캡슐, 리포솜 등의 형태일 수 있다. 전형적으로는, 활성제가 첨가된 성분이 없이 미립자 형태인 경우, 이의 방출 속도는 활성제 자체의 방출에 의존적이다. 대조적으로, 활성제가 활성제와 중합체의 배합물로서의 미립자 형태인 경우, 활성제의 방출은 중합체의 제거, 전형적으로는 용해 또는 생분해에 의해 적어도 일부 이상 제어된다.

한 구현예에서, 경피 조성물은 활성 성분의 최초 급속 방출 이후 활성 성분의 지속 방출을 제공할 수 있다. 미국 특허 번호 5,629,011 은 이러한 유형의 조성물의 예를 제공한다. 현재 시판되는 니코틴 대체 요법을 포함하여, 지연 방출 (time-release) 방식 (예컨대 속도-제어 막) 으로 니코틴을 전달하기 위해 경피 전달을 사용하는 수많은 경피 조성물이 있다. 이는 또한 본원에 기재된 화합물을 투여하는데 적합하다.

반고형제

한 구현예에서, 경피 투약 형태는 "패치" 가 아니라, 반고형제 예컨대 겔, 크림, 연고, 액체 등이다. 이러한 구현예에서, 상기는 환자의 순응을 증대시킬 수 있고, 패치로 덮을 수 있는 것보다 더 넓은 표면적을 덮을 수 있다.

이러한 구현예에서, 특히 통증을 치료하는데 사용되는 경우 투약 형태는 전형적으로 통증을 치료하는데 사용되는 반고형제에서 보여지는 기타 활성 및 불활성 성분을 포함할 수 있다. 이는 비제한적으로, 메탄올, 윈터그린 (wintergreen), 캡사이신, 아스피린, NSAID, 마취제 (예를 들어 펜타닐), 알코올, 에멀젼 오일과 같은 오일, 및 DMSO 와 같은 용매를 포함한다.

이온 도입법

경피 약물 전달 장치 및 반고형 투약 형태를 통한 전달에 추가로, 활성 성분은 또한 이온 도입법을 통해 전달될 수 있다. 이온 도입법은 반발 기전력에 의해 피부를 통하여 본원에 기재된 활성 성분과 같은 고농도의 하전 물질이 나아가는 비-침습적 방법이다. 기술은 유사하게 하전된 활성제 및 이의 비히클을 함유하는 이온 도입 챔버에 적용되는 작은 전기 전하를 사용하는 것을 포함한다. 피부의 침투성은 전하의 적용에 따라 변화하고, 이러한 증가는 활성 성분의 표피로의 이동을 증가시킨다.

이온 도입법은, 전형적으로 전자 이동 및 전기 침투에 의한, 전계 내로의 자발적 수송을 사용하는 활성제의 경피 전달에 사용될 수 있다. 이러한 이동은 전형적으로 화학적 흐름의 단위, 통상적으로 μmol/㎠^*h 로 측정된다. 피부의 등전점은 약 4 이다. 생리적 조건 하에서, 피부 표면이 7.4 로 또는 약 7.4 로 완충되는 경우, 막은 순 음전하를 갖고, 전기 삼투 흐름은 애노드 (-) 로부터 캐소드 (+) 이다. 전기 침투는 본원에 기재된 (양으로 하전된) 활성제의 애노드 전달을 증대시킨다.

이온 도입 장치는 전형적으로 환자에게 부착되는 2 개의 전극을 포함하는데, 각각은 와이어를 통해 마이크로프로세서 (microprocessor) 제어 전기 장치에 연결된다. 활성제는 전극 중 하나 또는 두 전극 모두의 아래에 위치되고, 장치가 활성화 되면 신체에 전달된다.

전형적으로, 이온은 이온 도입 장치에 함유된 수성 약물 저장소로부터 신체로 전달되고, 반대 전하의 상대 이온은 "역 저장소 (counter reservoir)" 로부터 전달된다. 활성제를 함유하는 용액, 및 또한 상대 이온의 용액은 멀리 떨어져 저장될 수 있고, 사용 시에 이온 도입 전극의 흡수층에 도입될 수 있다. 상기 시스템의 예는 미국 특허 번호 5,087,241; 5,087,242; 5,846,217; 및 6,421,561 에 기재되어 있으며, 이의 내용이 본원에서 참조 인용된다. 대안적으로는, 미국 특허 번호 5,685,837 에 기재된 바와 같은 활성제는 전극(들) 에 건조 형태로 사전-패킹될 수 있다. 이러한 접근은 사용 시에 수분 활성화 단계를 필요로 한다.

활성제의 용액은 이온 도입 장치와 함께 공동-패킹될 수 있고, 이상적으로는 사용 시까지 전극 및 기타 금속 부품과 떨어져서 위치된다. 이러한 기술, 및 적합한 장치는 예를 들어 미국 특허 번호 5,158,537; 5,288,289; 5,310,404; 5,320,598; 5,385,543; 5,645,527; 5,730,716; 및 6,223,075 에 기재되어 있다. 이러한 장치에서, 공동-패킹된 전해질 구성 액체는 파열성 용기에서 전극으로부터 멀리 떨어져 저장되고, 사용 시의 기계적 작용이 전극에 인접한 수신 저장소로의 유체 수송을 유도한다. 이러한 시스템은 제조 시에 혼입하고자 하는 유체 부피를 정확하게 할 수 있어 과다 충전을 방지한다.

용액에 추가로, 활성제는 참조 인용된 미국 특허 번호 4,383,529 에 기재된 바와 같은 사전-형성 겔에 존재할 수 있다. 따라서, 활성제를 함유하는 사전 형성 겔이 사용시에 전극 콘센트 (electrode receptacle) 로 수송될 수 있다. 이러한 시스템은 정확한 사전-계량 부피의 겔을 제공하므로, 과다 충전을 방지한다는 점에서 유리할 수 있다. 또한 활성제가 겔 조성물에 존재하므로, 이는 저장 또는 수송 동안 덜 누출될 것이다.

일부 구현예에서, 경피 약물 전달은 적합한 접착제에 의해 피부에 부착되는 중합체성 장벽을 포함하며, 또한 용액 또는 분산액에 적합한 양의 활성 성분, 또는 이의 염을 포함하고, 피부와 접촉하거나 속도-제어 막이 활성-함유 조성물과 피부 사이에 사용될 수 있는 장치를 사용하여 수행된다. 다른 경우, 전달은 활성 성분을 포함하고, 피부에 적용되는 크림 또는 로션과 같은 반고형 조성물을 사용하여 수행된다. 보다 다른 구현예에서, 활성 성분은 이온 도입법을 사용하여 전달되는데, 이때 양으로 하전된 활성제는 전기 침투에 의해 투여된다. 활성 성분(들)이 접착제의 매트릭스에 제형화되는 구현예가 또한 있을 수 있다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 피부를 통한 전달을 통해 체순환에 전달될 수 있는 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 및 관련 화합물의 경피 조성물을 제공한다.

한 구현예에서, 조성물은 또한 패치인 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 조성물은 또한 반고형제인 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 조성물은 또한 겔, 로션 또는 크림인 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 조성물은 또한 제어 방출 제형인 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 조성물은 또한 침투 강화제를 포함한다. 한 구현예에서 조성물은 또한 하나 이상의 접착제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 붕해제 또는 이의 혼합물을 포함한다.

경피 투여용 약학 조성물로서 본 발명의 화합물은 피부를 통한 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있고, 화합물은 상기 투여를 위한 임의의 적합한 투약 형태, 예를 들어 단순 용액 또는 분산액, 단순 정제, 매트릭스 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 가용성 필름, 패치, 친유성 겔의 형태로 존재할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 가용성 필름의 형태로 투여된다.

본 발명의 특정 구현예에서, 피부를 통한 투여를 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 치료적 유효량을 포함하는 경피 조성물이 제공된다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압 치료용 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상 치료용 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 치료용 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 발기부전 치료용 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림 치료용 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애 치료를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압 치료를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 인지적 손상 치료를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

보다 추가적인 양상에서, 본 발명은 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 치료를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

상이한 양상에서, 본 발명은 포유류에서의 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림 치료를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

별도의 양상에서, 본 발명은 피부를 통한 투여가 의도되는 약제의 제조를 위한 경피 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 경피 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성질환 장애를 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

또다른 양상에서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 경피 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 발기불능, 신부전, 심부전 또는 고혈압을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

추가적인 양상에서, 본 발명은 유효량의 경피 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인지적 손상을 겪는 포유류의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염의 경피 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 하지불안 증후군 (RLS) 또는 주기성 사지 운동 장애 (PLMD) 를 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

별도의 양상에서, 본 발명은 또한 약학 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 동작 장애, 동작 쇠약, 운동 장애, 보행 장애 또는 활동 떨림을 겪는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

자유 염기로서 상기 본 발명의 화합물의 1 일 투약량으로 계산된 본 발명 화합물의 치료적 유효량은, 적합하게는 0.001 내지 12.5 mg/일, 더 적합하게는 0.005 내지 10.0 mg/일, 예를 들어 바람직하게는 0.01 내지 5.0 mg/일이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 0.1 내지 1.0 mg/일이다.

또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.1 mg/일 미만이다. 별도의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 1 일 투약량은 약 0.01 mg/일이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 경피 전달을 위한 본 발명의 화합물을 0.0001 mg 내지 12.5 mg 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 경피 전달 위한 본 발명의 화합물을 0.0001 mg 내지 0.01 mg 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 경피 전달을 위한 본 발명의 화합물을 0.001 mg 내지 0.10 mg 포함하는 제형을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 경피 전달을 위한 본 발명의 화합물을 0.01 mg 내지 1.0 mg 포함하는 제형을 제공한다.

궁극적으로, 본 발명의 화합물 및 투여하고자 하는 특정 제형의 정확한 투약량은 다수의 인자, 예를 들어 치료하고자 하는 병상, 원하는 치료 기간 및 활성제의 방출 속도에 의존적이다. 예를 들어, 필요한 활성제의 양 및 이의 방출 속도는, 얼마나 길게 특정 활성제 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 혈장에서 유지되는지를 측정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술을 기반으로 결정될 수 있다.

화합물 10 의 약학적으로 허용가능한 염

화합물 10 및 관련 화합물은 폭 넓은 종류의 유기산 및 무기산과 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성한다. 상기 염은 또한 본 발명의 일부이다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 당업계에 잘 공지된 약학적으로 허용가능한 산으로부터 형성된다. 상기 염은 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)] 에 열거되고 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염을 형성하는데 사용되는 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 피로인산 등을 포함한다. 유기산, 예컨대 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸이산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유도된 염이 또한 사용될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 니트레이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, 히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-l,4-디카르복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 자일렌술포네이트, 타르트레이트 등을 포함한다.

[도면의 간략한 설명]

도 1: 화합물 ent-10 의 결정 구조. 절대 배열은 '중질' 브롬 원자의 변칙 산란에 의해 측정됨.

도 2: hD₅-형질감염 CHO-Ga16 세포에서의 도파민에 의한 세포내 Ca^{2 +} 방출의 농도-의존 자극에 대한 투약량-반응 곡선.

도 3: 동물 2, 제 5 일로부터의 샘플의 대표적 크로마토그램

도 4: 실시예 14 로부터의 화합물 10 에 대한 투약량 정규화 AUC_{0 -∞}

도 5: 실시예 14 로부터의 화합물 10 에 대한 투약량 정규화 C_max

실험 부분

분석 LC/MS 데이터를 대기압 광 이온화기가 장착된 PE Sciex API 150EX 장치 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템에서 수득하였다. 순도를 UV (254 nm) 및 ELSD 기록의 적분에 의해 측정하였다. MS 기기는 APPI-광원이 장착되고 양이온 모드에서 작동하는 Peskier (API) 로부터의 것이었다. UV-기록 (RT) 에서의 체류 시간을 분으로 나타냈다. 용매 A 는 수중 0.05% TFA 로 제조된 반면, 용매 B 는 아세토니트릴 중 0.035% TFA 및 5% 물로 제조되었다. 하기와 같은 여러 상이한 방법을 사용하였다:

방법 25: API 150EX 및 Shimadzu LC10AD/SLC-10A LC 시스템. 컬럼: dC-18 4.6×30mm, 3 마이크롬 (Atlantis, Waters). 컬럼 온도: 40 ℃. 구배: 이온 쌍을 갖는 역상. 흐름: 3.3 ㎖/분. 주입 부피: 15 ㎕. 구배: 2.4 분 동안 A 중 2% B → 100% B, 이후 0.4 분 동안 A 중 2% B. 총 실행 시간: 2.8 분.

방법 14: API 150EX 및 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 시스템. 컬럼: C-18 4.6×30 mm, 3.5 마이크롬 (Symmetry, Waters). 컬럼 온도: 실온. 구배: 이온 쌍을 갖는 역상. 흐름: 2㎖/분. 주입 부피: 10 ㎕. 구배: 4 분 동안 A 중 10% B → 100% B, 이후 1 분 동안 A 중 10% B. 총 실행 시간: 5 분.

X-선 결정 구조 측정을 하기와 같이 수행하였다. 화합물의 결정을 Cryostream 질소 기체 냉각 시스템을 사용하여 120 K 로 냉각시켰다. 데이터를 CCD 영역 민감성 검출기를 갖춘 Siemens SMART 플랫폼 회절계에서 수집하였다. 구조를 직접적 방법으로 풀고, 모든 데이터의 F² 에 대한 풀-매트릭스 최소 제곱 (full-matrix least-square) 으로 향상시켰다. 구조 내의 수소 원자는 전자 밀도 상이 지도 (electron density difference map) 에서 발견할 수 있었다. 비-수소 원자를 이방성적으로 향상시켰다. 모든 수소 원자는 O-H=0.84, C-H=0.99-1.00, N-H=0.92-0.93 Å 을 갖는 라이딩 모델 (riding model) 을 사용하여 계산된 위치에 있었다. 모든 수소 원자에 대하여 열적 매개 변수를 고정하였다 [부착 원자에 대해서 U(H) = 1.2 U]. 대공포 x-매개 변수는 절대 구조가 정확하다는 것을 나타내는 0.0(1)-0.05(1) 범위에 있었다. 데이터 수집, 데이터 정리 및 수득에 사용된 프로그램은 SMART, SAINT 및 SADABS 이었다 ["SMART and SAINT, Area Detector Control and Integration Software”, Version 5.054, Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc., Madison, USA (1998), Sheldrick “SADABS, Program for Empirical Correction of Area Detector Data” Version 2.03, University of Gottingen, Germany (2001) 참조]. 프로그램 SHELXTL [Sheldrick “SHELXTL, Structure Determination Programs”, Version 6.12, Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc., Madison, USA (2001) 참조] 을 구조를 푸는데 및 분자 그래픽에 사용하였다.

본 발명의 화합물의 합성

[Taber et al., J. Am. Chem. Soc., 124(42), 12416 (2002)] 에 기재된 바와 같이 제조된, 합성이 문헌에 기재된 화합물 1 로부터 출발하여, 화합물 8 을 본원에 기재된 바와 같이 8 단계로 제조할 수 있었다. 이러한 물질을 본원에 기재된 바와 같은 키랄 SFC 로 분할하여 화합물 9 및 ent-9 를 야기할 수 있었다. Boc-보호기를 절단한 후에, 질소 원자에 n-프로필기를 도입하는데 환원성 아민화 반응을 사용할 수 있었다. 생성된 차폐 카테콜 아민을 48% HBr 로의 처리 또는 BBr₃ 와의 반응으로 표준 조건 하에서 탈보호시켜 화합물 10 및 ent-10 을 야기할 수 있었다.

실시예 1 의 거울상 이성질체 (화합물 10) 및 ent-실시예 1 (ent-화합물 10) 을 유사한 방식으로 ent-9 로부터 제조할 수 있었다. 실시예 1 의 라세미체, rac-실시예 1 을 실시예 1 과 ent-실시예 1 의 1:1 혼합물을 혼합함으로써 제조할 수 있었다. 이는 또한, 순수한 거울상 이성질체를 위해 상기 기재된 바와 같은 화합물 9/ent-9 의 1:1 혼합물 및 비-분할 화합물 8 로부터 수득할 수 있었다. 다르게는, rac-실시예 1 을 문헌 (Cannon et al., J. Heterocycl. Chem. 17, 1633 (1980)) 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

화합물 9 및 ent - 9 의 합성.

7- 요오도 -1,2,6- 트리메톡시 -나프탈렌 (화합물 2).

-78 ℃ 에서 및 아르곤 하에서 건조 THF (200 ㎖) 중 화합물 1 (26.2 g: [Taber et al., J. Am. Chem. Soc., 124(42), 12416 (2002)] 에 기재된 바와 같이 제조함) 의 교반 용액에, s-부틸 리튬 (시클로헥산 중 1.2 M, 110 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 용액을 -78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 건조 THF (50 ㎖) 중 요오드 (30.5 g) 의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이후 -78 ℃ 에서 다시 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (100 ㎖), 물 (240 ㎖) 및 Et₂O (240 ㎖) 를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 10% 아황산나트륨 수용액 (100 ㎖) 으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 미반응 출발 물질을 증류 제거함으로써 미정제 물질을 정제하였다. 잔류물을 또한 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄) 로 정제하여 불순한 고체 물질을 생성하고, 이를 EtOAc/헵탄으로부터의 침전으로 정제하여 화합물 2 를 11.46 g 수득하였다.

(E/Z)-3-(3,7,8- 트리메톡시 -나프탈렌-2-일)- 아크릴로니트릴 (화합물 3).

마이크로파 반응기 바이알 내의 건조 아세토니트릴 (10.7 ㎖) 중 화합물 2 (3.41 g) 의 현탁액에, 아크릴로니트릴 (1.19 ㎖) Pd(OAc)₂ (73 mg), 및 트리에틸아민 (1.48 ㎖) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 145 ℃ 에서 40 분 동안 가열하였다. 이러한 과정을 (화합물 5) 를 총 10.23 g 사용하여) 2 회 더 수행하였다. 미정제 반응 혼합물을 합치고, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O (300 ㎖) 와 2M HCl (150 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 ㎖) 로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질 (7.34 g) 을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄) 로 정제하여 화합물 3 을 5.23 g 올레핀 이성질체의 혼합물로서 생성하였다.

3-(3,7,8- 트리메톡시 -나프탈렌-2-일)- 프로피오니트릴 (화합물 4).

화합물 3 (5.23 g) 을 CHCl₃ (15 ㎖) 및 99% EtOH (100 ㎖) 에 용해시켰다. 10% Pd/C (0.8 g) 를 첨가하고, Parr 쉐이커를 사용하여 3 bar 의 수소 압력 하에 45 분 동안 용액을 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 실리카 겔의 작은 프라우 (plough) 에 통과시켰다 (여과액: 99% EtOH). 수율: 백색 고체로서 4.91 g 의 화합물 4.

[3-(3,7,8- 트리메톡시 -1,4- 디히드로 -나프탈렌-2-일)-프로필]- 카르밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 5).

화합물 4 (5.0 g) 을 99% EtOH (150 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 가열하여 질소 분위기 하에 환류시켰다. 나트륨 금속 (5 g) 을 3 시간에 걸쳐 작은 덩어리로 첨가하였다. 2 일 동안 실온에서 교반하기 전에, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류시켰다. 이후 이를 가열하여 또다시 환류시키고, 나트륨 금속 (3.68 g) 을 더 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 얼음/물 배쓰에서 냉각시킨 후, 고체 암모늄클로라이드 (20 g) 및 물 (25 ㎖) 를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 37% HCl 로 중성화시키고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖) 로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 ㎖) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 THF (50 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 Boc₂O (2.34 g) 및 Et₃N (1.78 ㎖) 로 처리하였다. 6 일 후에 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄) 로 정제하였다. 이는 불순한 화합물 5 (1.52 g) 를 생성하였다.

라세미 6,7- 디메톡시 -2,3,4,4a,5,10- 헥사히드로 - 벤조[g]퀴놀린 히드로클로라이드 (화합물 6).

화합물 5 (이전 단계로부터 1.52 g) 를 MeOH (20 ㎖) 에 용해시켰다. 37% HCl (3.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 톨루엔을 사용하여 물을 공비적으로 제거하였다. 이는 불순한 화합물 6 (0.89 g) 을 황색 오일로서 생성하였다.

라세미 트랜스-6,7- 디메톡시 -3,4,4a,5,10,10a- 헥사히드로 -2H- 벤조[g]퀴놀린 -1-카 르복실 산 t-부틸 에스테르 (화합물 8).

화합물 6 (0.89 g) 을 MeOH (10 ㎖) 에 용해시키고, NaCNBH₃ (0.19 g) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. Et₂O (1 ㎖) 중 2 M HCl 로 켄칭하기 전에, 미정제 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 혼합물을 Et₂O (50 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 2 M NaOH (10 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (3×50 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 불순한 자유 아민 (화합물 7) 을 수득하였다. 이러한 물질을 THF (25 ㎖) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 Boc₂O (0.68 g) 및 Et₃N (0.86 ㎖) 으로 처리하였다. 미정제 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄) 로 정제하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 라세미체 화합물 8 을 1.18 g 생성하였다.

라세미 트랜스-6,7- 디메톡시 -3,4,4a,5,10,10a- 헥사히드로 -2H- 벤조[g]퀴놀린 -1-카 르복실 산 t-부틸 에스테르 (화합물 9 및 ent-9) 의 거울상 이성질체의 SFC -분리

Chiralcel OD 21.2 × 250 mm 컬럼이 장착된 Berger SFC multigram II 기기에서 chiral SFC 를 사용하여, 화합물 8 (19.7 g) 을 이의 거울상 이성질체로 분할하였다. 용매계: CO₂/EtOH (85:15), 방법: 50 ㎖/분 의 흐름 속도를 갖는 일정한 구배. 분획 수집을 UV 230 nm 검출로 수행하였다. 빠르게 용리된 거울상 이성질체 (4aR, 10aR 거울상 이성질체; 화합물 9): 백색 고체 9.0 g. 느리게 용리된 거울상 이성질체 (4aS, 10aS 거울상 이성질체; 화합물 ent-9): 백색 고체 8.1 g.

(4 aS ,10 aS )-6,7- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,5,10,10a- 옥타히드로 - 벤조[g]퀴놀린 히 드로클로라이드 (화합물 ent-9').

화합물 ent-9 (0.52g) 을 MeOH (15 ㎖) 에 용해시키고, 2 시간 동안 실온에서 Et₂O (7.5 ㎖) 중 5 M HCl 로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 ent-9' 를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 14): 실온 1.31 분.

실시예 1. 본 발명의 화합물의 제조

(4 aR ,10 aR )-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a- 옥타히드로 - 벤조[g]퀴놀린 -6,7-디올 히드로브로마이드 (화합물 10) 의 제조.

화합물 9 (0.5 g) 을 99% EtOH (5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 밤새 Et₂O (4 ㎖) 중 2 M HCl 로 처리하였다. 미정제 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 10% 수성 NaOH (5 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 밤새 99% EtOH (5 ㎖) 에 용해시키고, 프로피온산 알데히드 (0.52 ㎖), NaCNBH₃ (0.45 g) 및 AcOH (3 점적) 으로 처리하였다. 미정제 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (12.5 ㎖), 물 (12.5 ㎖) 및 EtOAc (2×25 ㎖) 사이에 분배하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc) 로 정제하였다. 미정제 혼합물을 4 ℃ 에서 밤새 저장하기 전에, 수득한 중간체를 마이크로파 조건 하에 1 시간 동안 150 ℃ 에서 48% HBr (3 ㎖) 로 처리하였다. 침전 물질을 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 화합물 10 의 수율: 고체로서 103 mg. LC/MS (방법 25): 실온 0.77 분.

(4 aS ,10 aS )-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a- 옥타히드로 - 벤조[g]퀴놀린 -6,7- 디 올 히드로브로마이드 (화합물 ent-10).

화합물 10 에 대해 기재된 과정을 화합물 ent-9' (0.5 g; 환원성 아민화 단계 전에 EtOAc 및 10% 수성 NaOH 사이에 분배함으로써 HCl 염을 유리함) 로부터 출발하여 수행하였다. 화합물 ent-10 의 수율: 고체로서 70 mg. LC/MS (방법 25): 실온 0.70 분. 화합물 ent-10 의 소량 샘플을 MeOH 에 용해시키고, 2 달에 걸쳐 실온에서 천천히 결정화시켰다. 형성된 백색 결정을 수집하고, X-선 분석하였다 (도 1 참조). 화합물 ent-10 의 절대 배열을 X-선 결정학으로 측정하고, 화합물 9 및 10 및 이에 따른 이의 관련 화합물의 입체 화학을 명확하게 측정하였다.

실시예 2. 일반적 디에스테르 합성

아래의 도식은 화합물 10 의 대칭, 비대칭 및 모노에스테르로의 카테콜아민 의, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체의 전환을 위한 일반적 과정을 제공한다.

[식 중, 각각의 R_x, R_y 및 R_z 는 독립적으로 C_{1 -6} 알카노일, 시클로알킬알킬, 페닐아세틸 또는 벤조일임].

간략하게는, 용매로서 TFA 를 사용하여 아실클로라이드로 카테콜 아민을 처리하였다. 미정제 아실카테콜아민(들) 을 산화알루미늄 크로마토그래피로 정제하였다 (이러한 변형에 대한 참조를 위해, 예를 들어 [Wikstrom, Dijkstra, Cremers, Andren, Marchais, Jurva; WO 02/14279] 참조). 이러한 실시예에 기재된 각각의 대칭, 비대칭 및 모노-에스테르는 본 발명의 범주 내에 있다.

실시예 3: 2,2-디메틸-프로피온산 (4 aR ,10 aR )-7-(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시 )-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a- 옥타히드로 - 벤조[g]퀴놀린 -6-일 에스테르 트 리플루오로아세테이트

본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니나 작업예로서, 화합물 10 (44 mg) 및 피발로일 클로라이드로부터 출발하여 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 대칭 디에스테르를 제조하였다. 실시예 3 의 수율은 백색 고체로서 14 mg 이었다. LC/MS (방법 14): 실온 2.45 분, ELSD 97.7%, UV 83.9%. MH⁺: 430.2.

약리학적 데이터

실시예 4: 시험관내 약리학적 시험 I

D₁ cAMP 검정

인간 재조합 D₁ 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포에서 D₁ 수용체 매개 cAMP 형성을 자극하거나 저해하는 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다. 실험 3 일 전에 11000 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 세포를 파종하였다. 실험일에 예열된 G 완충액 (PBS (포스페이트 완충 식염수) 중 1 mM MgCl₂, 0.9 mM CaCl₂, 1 mM IBMX (3-i-부틸-1-메틸잔틴)) 에서 세포를 1 회 세척하고, 30 nM A68930 과 G 완충액에 희석된 시험 화합물 (길항 (antagonism)) 또는 G 완충액에 희석된 시험 화합물 (항진 (agonism)) 과의 혼합물 100 ㎕ 를 첨가함으로써 검정을 개시하였다.

세포를 37 ℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션하고, S 완충액 (0.1 M HCl 및 0.1 mM CaCl₂) 100 ㎕ 를 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 플레이트를 4 ℃ 에 1 시간 동안 두었다. N 완충액 (0.15 M NaOH 및 60 mM NaOAc) 68 ㎕ 를 첨가하고, 플레이트를 10 분 동안 진탕시켰다. 반응물 60 ㎕ 를 40 ㎕ 60 mM 나트륨 아세테이트 pH 6.2 를 함유하는 cAMP FlashPlates (DuPont NEN) 에 옮기고, 100 ㎕ IC 믹스 (50 mM 나트륨 아세테이트 pH 6.2, 0.1 % 나트륨 아자이드, 12 mM CaCl₂, 1% BSA (소 혈청 알부민) 및 0.15 마이크로-Ci/㎖ ¹²⁵I-cAMP) 를 첨가하였다. 4 ℃ 에서 18 시간의 인큐베이션 후, 플레이트를 1 회 세척하고 Wallac TriLux 계수기에서 계측하였다. 화합물 10 은 상기 검정에서 15.5 nM 의 EC₅₀ 및 100% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₁ 아고니스트로 작용한다는 것이 증명되었다. 그에 비해, 아포모르핀 및 도파민은 상기 검정에서 각각 52 nM 및 43 nM 의 EC₅₀ 값 및 각각 86% 및 100% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₁ 아고니스트이었다.

실시예 5: 시험관내 약리학적 시험 II

D₂ cAMP 검정

인간 D₂ 수용체로 형질감염된 CHO 세포에서 cAMP 형성의 D₂ 수용체 매개 저해를 자극하거나 저해하는 화합물을 능력을 하기와 같이 측정하였다. 실험 3 일 전에 8000 세포/웰의 농도로 96 웰 플레이트에 세포를 파종하였다. 실험일에 예열된 G 완충액 (PBS 중 1 mM MgCl₂, 0.9 mM CaCl₂, 1 mM IBMX) 에서 세포를 1 회 세척하고, G 완충액 중 1 μM 퀸피롤, 10 μM 포르스콜린 및 시험 화합물의 혼합물 (길항), 또는 G 완충액 중 10 μM 포르스콜린 및 시험 화합물의 혼합물 (항진) 을 100 ㎕ 첨가함으로써 검정을 개시하였다.

세포를 37 ℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션하고, S 완충액 (0.1 M HCl 및 0.1 mM CaCl₂) 100 ㎕ 를 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 플레이트를 4 ℃ 에서 1 시간 동안 두었다. N 완충액 (0.15 M NaOH 및 60 mM 나트륨 아세테이트) 68 ㎕ 를 첨가하고, 플레이트를 10 분 동안 진탕시켰다. 반응물 60 ㎕ 를 40 ㎕ 60 mM NaOAc pH 6.2 를 함유하는 cAMP FlashPlates (DuPont NEN) 에 옮기고, 100 ㎕ IC 믹스 (50 mM NaOAc pH 6.2, 0.1 % 나트륨 아자이드, 12 mM CaCl₂, 1% BSA 및 0.15 마이크로-Ci/㎖ ¹²⁵I-cAMP) 를 첨가하였다. 4 ℃ 에서 18 시간의 인큐베이션 후, 플레이트를 1 회 세척하고 Wallac TriLux 계수기에서 계측하였다. 화합물 10 은 상기 검정에서 0.11 nM 의 EC₅₀ 및 100% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₅ 아고니스트로 작용한다는 것이 증명되었다. 그에 비해, 아포모르핀 및 도파민은 상기 검정에서 각각 3.9 nM 및 21 nM 의 EC₅₀ 값 및 두 화합물에 대해 모두 100% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₂ 아고니스트이었다.

실시예 6: 시험관내 약리학적 시험 III

D₅ 검정

hD₅-형질감염된 CHO-Ga16 세포에 의한 세포내 Ca^{2 +} 방출의 농도-의존적 자극. 1 시간 동안 칼슘 표시 염료인 플루오르-4 와 함께 세포를 로딩 (load) 하였다. 칼슘 반응 (형광 변화) 을 2.5 분 동안 FLIPR (형광분석 이미지화 플레이트 판독기 (fluorometric imaging plate reader)) 로 모니터링하였다. 피크 반응 (EC₅₀) 을 각각의 데이터 지점에 대하여 2 반복 웰로부터 평균내고, 약물 농도와 함께 나타냈다 (도파민의 경우 도 2 참조). 화합물 10 은 상기 검정에서 0.06 nM 의 EC₅₀ 및 95% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₅ 아고니스트로 작용한다는 것이 증명되었다. 대조적으로, 아포모르핀 및 도파민은 상기 검정에서 각각 0.36 nM 및 1.6 nM 의 EC₅₀-값 및 각각 88% 및 100% 의 내인 활성 (효능) 을 갖는 D₅ 아고니스트이었다.

실시예 7: 생체내 약리학적 시험 I

D1/D2 분석

도파민 아고니스트는 D1 수용체, D2 수용체 또는 둘 다에서 활성을 가졌다. 본 발명자들은 두 수용체 유형 모두를 자극하고 회전을 유도하는 능력에 대해 화합물을 평가하기 위해, 편측 6-OHDA 병변을 갖는 랫트에서의 회전 반응을 사용하였다 [Ungerstedt and Arbuthnott, Brain Res. 1970, 24, 485; Setler et al., Eur. J. Pharmacol. 1978, 50(4), 419; 및 Ungerstedt et al. “Advances in Dopamine Research” (Kohsaka, Ed.), Pergamon Press, Oxford, p. 219 (1982)]. 6-OHDA (6-히드록시도파민) 은 실험 동물 뇌의 주입 부위에서 도파민성 뉴런을 선택적으로 죽이기 위해 신경 생리학자에 의해 사용되는 신경독소이다. 6-OHDA 모델에서, 흑질 앞에 위치한 전뇌다발 (median forebrain bundle) 에 6-OHDA 를 주입함으로써, 뇌의 한쪽 (편측) 에서 흑질 선조체 (nigrostraital) 도파민 세포를 파괴하였다. 아포모르핀과 같은 도파민 아고니스트의 투여와 결부되는 편측 병변의 효과는 회전 거동을 유도할 것이다. 몸무게 200-250 g 의 랫트를 편측 6-OHDA 병변에 걸리게 하였다 암페타민 (amphetamine) (경피로 2.5 mg/kg) 에 대한 회전 반응에 대해 시험하기 전에 동물을 최소 3 주 동안 회복되게 하였고, 동측 회전으로 반응되는 동물만 이후 운동 이상증 연구에 사용하였다 (실시예 8 및 9). 암페타민은 재흡수를 차단하고 시냅스전 말단으로부터의 방출을 증가시킴으로써, 시냅스에서의 도파민 수준을 증가시켰다. 이러한 효과는, 특히 뇌의 병변부에서 작용하는 L-DOPA 및 아포모르핀과 같은 직접적 아고니스트에 대한 이의 반응과 비교하여 동물이 반대 방향으로 회전하게 하는 비병변부에서 더 컸다. D1/D2 생체내 정밀 조사를 위해, 연구 대상을 실험에 사용하기 전에 아포모르핀 (피하로 0.1 mg/kg) 으로 훈련시켰고, 90 분 내에 350 회 이상 반복적으로 회전하는 동물만 포함시켰다. 이후 랫트를 아포모르핀 (피하로 0.1 mg/kg) 에 대한 동물의 회전 반응을 위한 군이 균형을 이룬 3 개의 처리 군에 무작위로 할당하였다. 운동이상증 연구를 위해 동물을 아포모르핀에 대해 훈련시키지 않았고; 대신 동물을 L-DOPA (실시예 9) 에 대비시키거나 '치료력이 없는 (drug-naive)' (실시예 8) 것을 사용하였다. 실험은 논의가 되고 있는 화합물에 대하여, 회전을 유도하기 위한 최소 유효 투약량 (MED) 를 결정하는 것으로 이루어진다. MED 가 측정되고나면, 네모나프라이드 차단을 극복하기 위한 화합물의 MED (MED_{네모나프라이드}) 를 측정하기 위한 제 2 실험을 수행하였다. 네모나프라이드는 D2 수용체를 차단하는 D2 안타고니스트이므로, 임의의 관찰된 회전은 D1 수용체에서의 활성에 의존적이다. 최종적으로, MED_{네모나프라이드} 가 공지되고나면, MED_{네모나프라이드} 투약량을 사용하고 D1 안타고니스트, SCH 23390 단독, D2 안타고니스트, 네모나프라이드 단독의 효과, 및 최종적으로 SCH 23390 및 네모나프라이드로의 병용 처리의 효과를 관찰하는 제 3 실험을 실행하였다. 상기 제 3 실험은, 두 수용체 모두에서의 화합물 활성이 확인되는데, 이는 각각의 안타고니스트가 시험 화합물에 의해 유도된 회전 반응을 오직 부분적으로만 저해할 수 있는 반면 병용 처리가 랫트에서 모든 회전을 완전히 차단하기 때문이다 [Arnt and Hyttel, Psychopharmacology, 1985, 85(3), 346; 및 Sonsalla et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 1988, 247(1), 180]. 이러한 모델을, 혼합 D1/D2 아고니스트에 대한 원리 증명 화합물로서 아포모르핀을 사용하여 검증하였다. 화합물 10 (피하로 투여) 은 약 3 의 혼합 D1/D2 비율을 갖는 아포모르핀과 비교하여 상기 모델에서 약 2 의 혼합 D1/D2 비율을 가졌다. D1 성분은 프라미펙솔 및 로티고틴에 의해 예증되는 바와 같이 D2-아고니스트에 대해 관찰할 수 없었다. 데이터를 아래 표 1 에 요약하였다.

[표 1]

아포모르핀, 프라미펙솔, 로티고틴 및 화합물 10 (모든 화합물을 SC 투약함) 에 대한 MED 및 MED_{네모나프라이드}.

* 회전을 SCH23390 의 투여로 차단할 수 없음

화합물 10 은 빠른 작용 개시 (협 또는 s.c. 로 투약되는 경우) 를 갖는 장기간-지속 이중 D1/D2 아고니스트의 생체내 프로파일을 가졌다. 따라서, 화합물 10 이 파킨슨 질환에서의 온/오프 변동을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 예상할 수 있었다. 이는 또한 오프 기간 (동결 (freezing)) 에 대한 '구제 약물' 로 사용할 수 있었다.

실시예 8: 생체내 약리학적 시험 II

치료력이 없는 6-OHDA 랫트로의 운동이상증 모델

L-DOPA/벤세라자이드 (피하로 6mg/kg / 15mg/kg; n=7; 군 2) 및 아포모르핀 (피하로 1mg/kg; n=6; 군 3) 과 비교하여 화합물 10 (피하로 투여함; n=7; 군 1) 에 의한 운동이상증의 유도를 시험하는데, 편측 6-OHDA 병변을 갖는 20 마리의 랫트 (자세한 실험에 대해서는 실시예 7 참조) 를 사용하였다. 벤세라자이드는 혈뇌장벽을 통과할 수 없는 DOPA 데카르복실라아제 저해제이며; 이를 뇌 밖에서 L-DOPA 의 도파민으로의 대사를 방지하는데 사용하였다.

실제 운동이상증 실험 동안 랫트는 피하로 시험 화합물의 1 일 1 회 주입을 받았고, 주입 3 시간 이후에 관찰하였다. 상술한 바와 같이 비정상 비자발적 동작 스케일 (AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale) 을 사용하여 운동이상증의 존재에 대해 3 시간에 걸쳐 매 20 분마다 1 분 동안 각각의 동물을 관찰하였다 (Lundblad et al., Eur. J Neurosci., 15, 120(2002)). 랫트는 14 연속일 동안 약물을 받았고, 제 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 및 12 일에 점수를 기록하였다. 2-방법 반복 측정 ANOVA 는, 유의한 치료 효과, 시간 효과 및 시간 상호 작용에 의한 치료 (모든 경우에서 p<0.001) 가 있다는 것을 밝혀냈다. Holm-Sidak 방법을 사용한 사후 비교 (post hoc comparison) 는 화합물 10 으로 처리된 동물이 L-DOPA 또는 아포모르핀으로 처리된 동물 (약 65 점) 에 비해 상당히 덜한 운동이상증 (약 30 점) 을 갖는다는 것을 나타냈다. L-DOPA 와 아포모르핀 처리군 사이에는 차이가 없었다. 이러한 실험 이후, 얼마나 화합물 10 이 아포모르핀 및 L-DOPA 군에서 나타나는 운동이상증의 심각성에 영향을 주는지를 측정하기 위해, 모든 랫트는 제 15-19 일에 화합물 10 을 피하 주입받았다. 운동이상증 점수화를 실험 제 19 일에 수행하였다 (화합물 10 에서는 제 5 일에 상응함). 데이터는 대략 화합물 10 에 의해 유도된 운동이상증의 수준으로의, L-DOPA 및 아포모르핀에 의해 유도된 운동이상증의 부분적 반전을 나타냈다 (이는 처리 제 12 일 후에 관찰된 약 30 의 점수와 비교하여 군 1 에서 운동이상증을 증가시키지 않음). 데이터를 아래 표 2 에 나타냈다.

[표 2]

화합물 10, L-DOPA 및 아포모르핀에 의한 운동이상증의 유도, 및 화합물 10 으로의 처리에 의한 L-DOPA 또는 아포모르핀에 의해 유도된 운동이상증의 감소.

실시예 9: 생체내 약리학적 시험 III

6-OHDA 랫트에서의 L-DOPA-유도 운동이상증의 반전

별도의 운동이상증 연구는 프라미픽솔 또는 화합물 10 에 의한 L-DOPA 유도 운동이상증의 반전을 다루었다. 간략하게는, 18 마리의 동물을 7 일 동안 L-DOPA/벤세라자이드 (피하로 6/15mg/kg) 로 처리하였다. 동물을 제 1, 3 및 5 일에 관찰하고, AIMS 를 점수매겼다. 이후 동물을 각각 6 마리의 동물의 3 개의 군으로 분리하는데 제 5 일의 점수를 사용하였다. 군 1 은 매일 L-DOPA 처리를 계속하였다. 군 2 는 화합물 10 (피하로 투여함) 으로 처리하였다. 군 3 은 프라미펙솔 (피하로 0.16 mg/kg) 로 처리하였다. 10 일 동안 매일 처리를 계속하고, 운동이상증의 양을 제 1, 5, 9 및 10 일에 점수매겼다. 변화의 2-방법 반복 측정 분석은, 화합물 10 으로 처리된 동물이 프라미펙솔 군 및 L-DOPA/벤세라자이드군 모두보다 상당히 더 낮은 운동이상증을 갖는다는 것을 나타냈다. 프라미펙솔 군은 L-DOPA/벤세라자이드 군보다 상당히 더 낮은 운동이상증을 가졌다. 따라서, 화합물 10 은 L-DOPA 에 의해 유도되는 운동이상증의 반전에 관하여 프라미펙솔을 뛰어 넘는 우수한 프로파일을 가졌다. 데이터를 표 3 에 나타냈다.

[표 3]

화합물 10 또는 프라미펙솔로의 처리에 의한 L-DOPA 유도 운동이상증의 감소

따라서, L-DOPA-형 효능 기반의 중등도 내지 중증도 PD 의 운동이상증, 및 운동이상증의 반전이 화합물 10 을 투여함으로써 치료될 수 있다는 것을 예상하였다.

실시예 10: 생체내 약리학적 시험 IV

우세 모델

아포모르핀 및 L-DOPA 는 중증 도파민 결핍의 마우스 모델에서 운동성 결핍을 반전시킬 수 있었다. 아포모르핀 및 L-DOPA 모두는 D1 및 D2 도파민 수용체를 자극하였다. 프라미펙솔, D2 수용체에서의 아고니스트는 이러한 모델에서 효과가 없었다. 화합물 10 을 이러한 모델에서 시험하였고, 마우스에서 운동성을 복원할 수 있는 아포모르핀 및 L-DOPA 와 유사한 프로파일을 나타냈다. 이러한 방식에서, 화합물 10 은 D2 수용체만을 표적으로 하는 프라미펙솔과 같은 다른 화합물보다 '더 우수' 하였다. 브로모크립틴은 이러한 동물 모델에서의 결핍을 반전시키지 않는 D2 아고니스트의 또다른 예이었다.

실험을 하기와 같이 수행하였다: 먼저 MPTP (피하로 2×15mg/kg) 로 사전 처리되고 안정한 병변을 갖는 마우스를 사용하였고, 비히클 처리된 마우스를 정상적 대조군으로서 역할하게 하였다. MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘) 는 뇌의 흑색질의 특정 뉴런을 죽임으로써 파킨슨 질환의 영구 증상을 야기하는 신경독소이었다. 이를 원숭이 및 마우스에서 질환을 연구하는데 사용하였다. 실험일에, 마우스를 AMPT (피하로 250mg/kg) 로 처리한 후, 마우스를 1.5 시간 동안 홈 케이지 (home cage) 에 돌려보내고, 이후 운동성 유닛 내 개별 케이지에 두었다. AMPT (알파-메틸-p-티로신) 는 일시적으로 뇌 카테콜아민 활성 (이러한 경우에 특히 도파민 수준) 을 감소시키는 약물이다. AMPT 주입 3 시간 후에, 화합물 10 으로 운동성 결핍의 구제를 시도하고, 활성을 추가로 1.5 시간 동안 기록하였다. 구제 처리 이후 수집된 최초 30 분의 데이터는, 비히클 대조군의 증가 수준에 의해 증명되는 바와 같이 취급 및 주입으로 인한 동물 스트레스로 인해 '불순' 하므로, 마지막 1 시간의 기록 데이터를 사용하여 데이터를 분석하였다. 상기 모델에서 제공된 운동성 결핍을 반전시키는 이들의 능력에 대해 다양한 화합물 (모두 피하로 투약됨) 을 시험하였다. L-DOPA/벤세라자이드, 아포모르핀 및 화합물 10 은 투약량-의존적 방식으로 마우스에서 운동성을 복원하였다. 대조적으로, D2 아고니스트, 프라미펙솔 및 브로모크립틴을 복원하지 못하였다. 데이터를 아래 표 4a-4e 에 나타냈다.

[표 4a]

L-DOPA/벤세라자이드는 MPTP/AMPT 마우스 모델에서 운동저하를 반전시킴.

[표 4b]

아포모르핀은 MPTP/AMPT 마우스 모델에서 운동저하를 반전시킴.

[표 4c]

화합물 10 은 MPTP/AMPT 마우스 모델에서 운동저하를 반전시킴.

[표 4d]

브로모크립틴은 MPTP/AMPT 마우스 모델에서 운동저하를 반전시키지 않음.

이러한 모델은 화합물 10 이 D2 아고니스트에 비해 L-DOPA 및 아포모르핀과 동일한 우수성을 나타내는지를 평가하였다. 화합물 10 에 대한 투약량 반응 실험을 수행하였고, 내인성 도파민의 중증 결핍에 의해 유도되는 운동성 결핍의 투약량-의존적 반전이 있었다. 이러한 모델에서 아포모르핀, 프라미펙솔 및 화합물 10 의 효과를 직접적으로 비교하는 최종 실험을 수행하였고, 화합물 10 이 MPTP 처리된 마우스에서의 운동성을 복원할 수 있고 이러한 모델에서 프라미펙솔에 대해 더 우수하다는 것을 확인하였다. 데이터를 표 4e 에 나타냈다.

[표 4e]

마우스 MPTP/AMPT 모델에서 프라미펙솔을 뛰어 넘는 화합물 10 및 아포모르핀의 우수성.

상기 표 4a-4e 및 본 발명의 한 구현예의 데이터를 기반으로, 화합물 10 이 '중등도 내지 중증도 PD' 또는 '중증도 PD' 환자 모집단을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 예상하였다.

D1/D2 분석 연구 (및 MPTP/AMPT 마우스 + MPTP 마모셋 연구) 와 결부된 L-DOPA 및 아포모르핀과 관련된 화합물 10 에 의한 운동이상증의 더 낮은 유발은, 화합물 10 으로의 제일선 (firstline) 치료를 지원하였다. 오늘날, 프라미펙솔과 같은 D2 아고니스트는 L-DOPA 에 비하여 더 양호한 '변동 부작용' 프로파일 (예를 들어 운동이상증) 로 인하여, 바람직한 제일선 약물이다. 본 발명자들의 데이터는 화합물 10 이 L-DOPA (및 아포모르핀) 만큼 효율적이지만, L-DOPA 및 아포모르핀보다 더 양호한 운동이상증 프로파일을 갖는다는 것을 증명하였다. L-DOPA 는 PD 의 모든 단계에서 프라미펙솔과 같은 D2 아고니스트보다 지속적으로 더 효율적이었으므로, 생체내 조합 이중 D1/D2 프로파일, L-DOPA 와 같고 D2 아고니스트보다 더 양호한 효능, 및 L-DOPA보다 더 양호한 운동이상증 프로파일을 기반으로 화합물 10 이 제일선 치료를 위한 최적 약물인 것으로 여겨졌다.

실시예 11: 생체내 약리학적 시험 V

MPTP-처리된 통상적 마모셋에서의 항-파킨슨 질환 효과

6 마리의 MPTP 처리된 마모셋 (살균 0.9% 증류수 용액에 용해하여 5 연속일 이하 동안 매일 2.0 mg/kg) 을 사용하여 실험을 수행하였다. 운동이상증을 유도하기 위해 모든 동물을 먼저 30 일 이하 동안 매일 투여되는 L-DOPA (12.5mg/kg p.o., + 카르비도파 12.5mg/kg p.o.) 로 처리하였다. 연구에 앞서, 모든 대상은 기초 운동 활동의 현저한 감소, 불량한 동작 협동, 비정상 및/또는 경축 자세, 감소된 조심성 및 머리 확인 동작 (head checking movement) 을 포함하는 안정한 운동 결핍을 나타냈다. 임의의 시험 화합물 60 분 전에 돔페리돈 (Domperidone) 을 투여하였다. 돔페리돈은 구역 및 구토를 억제하는 항도파민성 약물이다. 케이지 내에 전략적으로 위치한 8 개의 적외선 빔으로 구성된 8 개의 광-전기 스위치로 이루어지는 시험 케이지를 사용하여 운동 활성을 평가하였고, 빔의 휴지를 1 카운트로 기록하였다. 시간 단위 당 빔 카운트의 총 수를 이후 시간 경로로서 나타내거나, 총 활성에 대한 곡선 아래 면적 (AUC) 으로 나타냈다. 처리에 대해 맹검화한 훈련된 관찰자에 의해 운동 장애 평가를 수행하였다.

상술된 바와 같이 L-DOPA (12.5mg/kg, p.o.) 는 운동 활성을 증가시켰고, 운동 장애를 반전시켰다 (Smith et al., Mov. Disord. 2002, 17(5), 887). 이러한 시험을 위해 선택된 투약량은 상기 약물에 대한 투약량 반응 곡선의 최고점에서이다. 화합물 10 (피하로 투여됨 (0.001 또는 0.01 mg/kg SC)) 은 L-DOPA (12.5mg/kg, p.o.) 에 대해서보다 더 큰 반응을 제공하는 경향이 있는 운동 장애의 반전 및 운동 활성의 투약량-연관 증가를 제공하였다. 화합물 10 은 L-DOPA 에 비해 연장된 운동 장애의 반전을 제공하였고, L-DOPA 만큼 효율적이었다. 이러한 데이터를 아래 표 5 에 나타냈다.

[표 5]

L-DOPA 또는 화합물 10 으로 처리되는 경우의 MPTP-마모셋의 평균 장애 점수

실시예 12: 생체내 약리학적 시험 VI

화합물 10 의 협 전달에 의한 레서핀-유도 운동저하의 반전

체중이 약 200 g 인 랫트를 레서핀 (메탄술폰산으로 pH 가 4 로 조절된 20% 수성 솔루톨 중의 용액으로서 피하로 5 mg/kg) 으로 처리하였다. 랫트에 대한 레서핀의 투여는 도파민으로부터 전시냅스 신경 말단을 감소시키므로, 레서핀 투여된 랫트는 일시적으로 '파킨슨 질환자' 가 되고 도파민 아고니스트 또는 L-DOPA 로 처리되지 않는 한 움직일 수 없다. 4 마리의 동물의 개별군을 레서핀에 대해 사용되는 비히클과 함께 피하로 처리하였다 (군 1). 23-24 시간 후에, 24 마리의 레서핀 투여된 동물을 각각 4 마리의 동물로 2-6 개의 군으로 나누었다. 이를 광센서가 장착된 활동 박스 (activity box) 에 넣기 전에 하술한 바와 같이 처리하고, 이의 운동 활성을 3 시간 동안 기록하였다. 군 1: 피하로 0.7% 수성 염화나트륨 중 20% 에탄올로 처리함. 군 2: 아포모르핀으로 처리함 (pH = 4 의 수용액으로서 피하로 1 mg/kg 을 투여함. 0.02% 아스코르브산을 첨가하여 아포모르핀의 분해를 방지함). 군 3: 화합물 10 으로 처리함 (0.7% 수성 염화나트륨 중 20% 에탄올의 용액으로서 피하로 투여함). 군 4-6: 화합물 10 의 증가 투약량으로 처리함 (0.7% 수성 염화나트륨 중 20% 에탄올의 용액으로서 오른쪽 치은 상부에 협으로 투여함). 데이터는 아포모르핀 (피하로 1 mg/kg; 양성 제어) 및 화합물 10 (피하로 투여함) 이 레서핀-유도 운동저하를 반전시킨다는 것을 나타냈다. 화합물 10 (협으로 투여함) 은 운동저하를 반전시켰다. 데이터를 아래 표 6 에 요약하였다.

[표 6]

Ungerstedt 모델에서 아포모르핀 (피하로 투약함) 및 화합물 10 (협으로 투약함) 의 효과.

실시예 13: 생체내 약리학적 시험 VII

화합물 10 의 협 전달에 의한 6-OHDA 랫트에서의 회전 반응의 유도

본 발명자들은 편측 6-OHDA 병변을 갖는 랫트를 사용하여, 협 투여 이후 회전을 유도하는 능력에 대하여 화합물 10 을 평가하였다 [모델에 대한 자세한 내용에 대해서, 실시예 7 의 상세한 설명 참조]. 8 마리 동물의 군을 아포모르핀으로 처리하였다 (양성 제어; pH = 4 인 수용액으로서 피하로 0.1 mg/kg 을 투여함. 0.02% 아스코르브산을 첨가하여 아포모르핀의 분해를 방지함). 8 마리 동물의 또다른 2 개의 군을 두 상이한 투약량의 화합물 10 으로 처리하였다 (0.7% 수성 염화나트륨 중 20% 에탄올의 용액으로서 오른쪽 치은 상부에 협으로 투여함). 피하 투여 이후 아포모르핀은 회전을 유도하였다. 화합물 10 의 협 전달은 또한 선회 (circling) 거동을 유도하였다. 데이터를 아래 표 7 에 요약하였다.

[표 7]

Ungerstedt 모델에서 아포모르핀 (피하로 투약함) 및 화합물 10 (협으로 투약함) 의 효과.

실시예 14: 생체내 약리학적 시험 VIII

미니피그에서의 정맥내 및 협 약물동력학

본 연구의 목적은 화합물 10 의 투약에 따라 (0.0025 mg/kg 으로 정맥내 투여 또는 0.010 mg/kg 및 0.040 mg/kg 으로 협 투여에 의함) 미니피그에서 화합물 10 의 혈장 농도를 측정하는 것이다.

연구 설계

시험 및 제어 항목

시험 대상은 화합물 10 이었다. 시험 대상을 위한 비히클은 Baxter, Norfolk 에 의해 시판되는 살균 증류수 (0.9% NaCl) (정맥내 투여) 또는 VWR International, Leicestershire 에 의해 시판되는 주사용수 중에 복원된 아스코르브산 (협 투여) 이었다 제형을 투약일에 제조하였다.

시험 시스템 및 투약량 수준

Gottingen ApS 품종의 수컷 미니피그 3 마리를 Ellegaard Gottingen, Dalmose, Denmark 에 의해 공급받았다. 투약 개시 시에, 동물은 약 15 내지 17 주령이었다. 각각의 동물은 하기 연구 설계에 따라 3 개의 개별적 경우에서 1 회 투약되었다:

동물은 밤새 음식이 박탈되었고, 각각의 투약 경우에 앞서 산소 중 이소플루란으로 마취 (anaesthetise) 시켰다 (안면마스크에 의해 투여됨).

제 1 일 - 정맥내 투여

마취하면서 귀 정맥에 위치한 일시적 도관을 통한 느린 수동 주입에 의해 정맥내 투여를 수행하고, 동물을 투약후 즉시 마취로부터 회복되게 하였다. 마취 하면서, 도관을 경정맥에 삽입하고, 혈액 수집의 목적을 위해 안전하게 두었다. 도관을 헤파린 (0.9% 염화나트륨 중 250 iu/㎖) 으로 충전하였다. 도관의 외부 부분을 미니피그의 배쪽 목으로부터 등쪽으로 보내고, 반창고로 보호하였다. 도관의 말단 끝을 캡핑하고, 반창고에 재밀봉된 바우치에 넣었다. 경부 도관을 제자리에 유지하고, 매 24 시간 마다 헤파린화 증류수로 씻어냈다.

제 3 일 및 제 5 일 - 협 투여

동물을 마취시키면서 5 분 동안 협 막에 시험 제형을 적용함으로써 협 투여를 수행하였다. 투여 5 분 후에 입 안에 남아있는 임의의 잔류 제형은 입안에 두었다. 투약 후 즉시 동물을 마취로부터 회복되게 하였다.

혈장 농도

약물동력학 분석을 위해, 혈액 샘플을 정맥내 (급속) 투여에 따르는 제 1 일에서의 모든 동물, 낮은 투약량의 협 투여에 따르는 제 3 일에서의 모든 동물, 및 높은 투약량의 협 투여에 따르는 제 5 일에서의 모든 동물로부터 취하였다. 샘플 (1.0 ㎖) 을 경정맥 (도관을 통함) 으로부터 EDTA 항응고제를 함유하는 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 부가하기에 앞서, 안정화제 (20 mg/㎖ 아스코르브산을 함유하는 2% 베타-메르캅토에탄올) 100 ㎕ 를 각각의 용기 (pot) 에 첨가하였다. 안정화제는 각각 샘플 수집의 날에 새롭게 제조하였다. 샘플을 하기와 같이 수집하였다:

● 제 1 일: 투약 이후 5, 10, 15, 30 및 45 분, 및 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 16 시간

● 제 3 일: 투약전, 및 투약 이후 5, 10, 15, 30 및 45 분, 및 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24 시간

● 제 5 일: 투약전, 및 투약 이후 5, 10, 15, 30 및 45 분, 및 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24 시간

혈액 샘플링 시간은 대체로 지켜졌다. 예정된 시점으로부터 가장 큰 편차는 제 3 일의 5 분 시점에서의 1 분 지체이었다. 혈액 샘플을 샘플 수집 1 시간 내에 원심 분리하고, 생성된 혈장을 분석에 앞서 동결시켰다.

샘플 제조 과정

분석 방법

혈장 샘플의 고체 상 추출 이후 약 100 ㎕ 의 샘플 부피를 사용하여 탠덤 질량 분석기 검출과 함께 고성능 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 한 후에 화합물 10 의 혈장 농도를 측정하였다.

화합물 10 의 내부 표준을 함유하는 내부 표준 용액을 해동된 혈장 샘플 (100 ㎕ 분취량) 에 첨가하였다. SPE 플레이트 (Oasis HCB, 10 mg) 를 메탄올 (500 ㎕) 이후 물 (500 ㎕) 로 조건화하하였다. 샘플 (약 500 ㎕ 분취량) 을 사전 조건화 SPE 플레이트에 옮겼다. 샘플을 이후 카트리지에 통과시키고, 이를 이후 물:메탄올 (90:10 v/v, 0.5 ㎖) 로 세척하였다. 샘플을 이후 20 mM 암모늄 포르메이트 (aq): 아세토니트릴: 포름산 (50: 50: 2 v/v/v, 250 ㎕) 으로 새로운 96 웰 폴리프로필렌 수집 플레이트에 용리시켰다. 용리된 샘플의 유기 성분을 이후 원래 부피의 약 50% 가 남을 때까지 질소의 온건한 흐름 하에 증발시켰다. 20 mM 암모늄 포르메이트 (aq) 및 0.5% 포름산:아세토니트릴 (90:10 v/v) 을 함유하는 용액의 분취량 (100 ㎕) 과 함께 4 mg/㎖ 아스코르브산을 각각의 웰에 남은 샘플의 수성 성분에 첨가하고, 보텍스 혼합하고, UHPLC-MS/MS 분석하기에 앞서 원심분리 (3500 rpm, 10 분, 실온) 하였다.

보정 표준, QC 샘플 및 연구 샘플에서의 화합물 10 의 농도를, 1/x (화합물 10 의 중량) 로의 선형 회귀의 최소 제곱을 사용하여 측정하였다. 혈장 샘플의 고체 상 추출 이후 탠덤 질량 분석기 검출과 함께 고성능 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 한 후에 화합물 10 의 혈장 농도를 측정하였다. 방법은 인증되었으며, 혈장 100 ㎕ 를 사용하여 10 pg/㎖ 의 최저 정량 한계 (LLOQ) 를 가졌다.

분석 과정: 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석기 (LC-MS/MS) API 5000: 최종 추출 용액을 하기 조건 하에 LC-MS/MS 분석하였다.

LC 조건:

분석 컬럼# Waters BEH UPLC 페닐 100 × 2.1 mm 컬럼,

1.7 마이크롬 입자크기, 부품번호 186002885

인라인 필터 (Acquity) 공급자: Waters Part n/o 700002775

컬럼 오븐 온도# 명목상 50℃

자동 샘플주입기 온도 명목상 4℃

이동상 A# 20 mM 암모늄 포르메이트 _(수성) + 0.5% 포름산

이동상 B# 아세토니트릴

흐름 속도# 0.5 ㎖/분

구배 설정 아래 표 참조

밸브 전환 시간 0-1.2 분 - 방출

1.2-6 분 - MS

6-8 분 - 방출

슬레이브 펌프 용매 (20 mM 암모늄 포르메이트 _(수성) +

0.5% 포름산) : 아세토니트릴 (50:50 v/v)

슬레이브 펌프 흐름 속도 0.5 ㎖/분

세척 용매 1# (20 mM 암모늄 포르메이트_(수성) +

약한 세척 (Acquity) 0.5%포름산): 아세토니트릴 (90:10 v/v)

세척 용매 2# 물: 메탄올:TFA (50:50:0.1 v/v/v)

강한 세척 (Acquity)

주입 방식 (Acquity) 과다 충전 바늘을 갖는 부분 루프

LC 조건

주입 루프 부피 (Acquity) 50 ㎕

바늘 위치 하부로부터 2.0 mm

주입 부피 (권장됨) 50 ㎕

Waters acquity

약한 세척 부피 (㎕) 3000 (200 내지 5000 의 범위)

강한 세척 부피 (㎕) 3000 (0 내지 5000 의 범위)

질량 분석계 매개 변수 API 5000

작동 방식# 터보 이온분무 (Turbo IonSpray) (양이온)

(MS/MS)

충돌 기체 설정 (CAD) 6 [12 의 설정이 API 4000 기기에 대해

대략 4.8 × 10^-5 Torr 인 경우]

장막 기체 설정 (CUR) 20 Psi

이온 공급 기체 1 (GS1) 50 Psi

이온 공급 기체 2 (GS2) 70 Psi

이온분무 전압 (IS) 5500 V

온도(TEM) 650 ℃

Q1 분할 유닛 (Unit)

Q3 분할 낮음

계면 가열기 상태 온 (On)

분석 시간 두 기간에서 6 분:

기간 1: 3.5 분

기간 2: 2.5 분

상기 과정을 사용하여 생성되고 미니피그 혈장에서의 화합물 10 의 측정 동안 수득된 대표적 크로마토그램을 도 3 에 나타냈다. 화합물 10 의 정량화는 피크 높이 비율을 기준으로 하므로, 크로마토그램 일부에서의 적분은 추가적인 노이즈를 포함하고, 정확한 피크 높이를 확실하게 하기 위해 간섭 피크를 측정하였다.

정맥내 투여에 따른 화합물 10 의 혈장 농도

0.0025 mg/kg 으로의 화합물 10 의 단일 정맥내 급속 투여에 따른 화합물 10 에 대한 혈장 농도. 데이터를 아래 표 8 에 요약하였다.

[표 8]

화합물 10 의 정맥내 투여 (0.0025 mg/kg) 에 따른 미니피그에서의 화합물 10 의 혈장 농도

수컷 미니피그에 대한 0.0025 mg/kg 으로의 화합물 10 의 단일 정맥내 급속 투여에 따라, 화합물 10 의 최대 혈장 농도를 투약 이후 5 분 (즉, 정맥내 투여 이후 최초 혈액 샘플링 시간) 에 측정하였다. 화합물 10 의 혈장 농도는 일반적으로 3.4 내지 4.3 시간의 명백한 소실 반감기 (t1/2), 투약 이후 4 시간에 발생하는 명백한 소실 단계의 시작으로의 2-단계 방식으로 감소한다는 것을 나타냈다.

16 시간의 샘플링 기간에 걸쳐, 혈장 농도를 2 마리의 동물에서 투약 이후 12 시간 이하에 정량화 (즉, 10 pg/㎖ 의 LLOQ 초과) 할 수 있는데, 이때 수준으로서 투약 이후 16 시간에 추정되는 농도는 LLOQ 의 20% 초과이었다. 한 동물에서 (동물 3), 혈장 농도는 16 시간의 기간 전체에 걸쳐 LLOQ 보다 더 컸다.

협 투여에 따른 화합물 10 의 혈장 농도

협 투여에 따른 미니피그에서의 화합물 10 의 혈장 농도 (0.010 mg/kg). 데이터를 아래 표 9 에 요약하였다.

[표 9]

화합물 10 의 협 투여 (0.010 mg/kg) 에 따른 미니피그에서의 화합물 10 의 혈장 농도

NR: 보고된 결과 없음

NS: 샘플 없음

협 투여 (0.040 mg/kg) 에 따른 미니피그에서의 화합물 10 의 혈장 농도. 데이터를 아래 표 10 에 요약하였다.

[표 10]

화합물 10 의 협 투여 (0.040 mg/kg) 에 따른 미니피그에서의 화합물 10 의 혈장 농도.

수컷 미니피그에 대한 0.010 mg/kg 및 0.040 mg/kg 으로의 화합물 10 의 단일 협 투여에 따르면, 화합물 10 은 급속하게 흡수되고, 상기 화합물 10 을 투약 이후 5 분에 혈장에서 정량화할 수 있다. 투약 이후 1 시간의 지연 tmax 를 갖는 0.040 mg/kg 의 투약량 수준의 동물 1 을 제외하고는, 최대 혈장 농도를 투약 이후 약 0.75 시간에 측정하였다. Cmax 의 획득 이후, 화합물 10 의 농도는, 각각 0.010 mg/kg 및 0.040 mg/kg 투약량 수준에서 5.1 및 5.6 시간의 평균 명백 소실 반감기와 함께 2-단계 방식으로의 감소를 나타냈다.

24 시간의 샘플링 기간에 걸쳐, 혈장 농도가 추정 (농도가 LLOQ 의 20 % 초과임; 1 M 의 경우 투약 이후 16 시간; 2 M 의 경우 투약 이후 24 시간) 되거나, 정량가능하지 않은 (LLOQ 의 20% 미만; 1M 의 경우 투약 이후 24 시간) 0.010 mg/kg 의 투약량을 따르는 2 동물을 제외하고는, 화합물 10 의 혈장 농도를 LLOQ 초과로 유지하였다.

투약량 비례성

0.010 mg/kg 및 0.040 mg/kg 의 화합물 10 으로부터의 투약량 증가에 따른 화합물 10 에 대한 전신적 노출에서의 배수로의 증가를 아래에 나타냈다.

화합물 10 에 대한 전신적 노출은, 투약량에서의 4-배 증가를 초과하여 12-배로 증가하는 AUC_{0 -∞} 및 C_max 로 0.010 mg/kg 및 0.040 mg/kg 투약량 범위에 대하여 초-비례적인 방식으로 증가하였다. 협 투여에 따른 화합물 10 의 생체이용률은 투약량 의존적이었으며, 0.010 mg/kg 에서 30 내지 42 % 범위였고, 0.040 mg/kg 에서 73 내지 136% 로 증가하였다. 화합물 10 에 대한 투약량 정규화 AUC_{0 -∞} 및 C_max 를 도 3 및 도 4 에 각각 나타냈다.

결론

수컷 미니피그에 대한 0.025 mg/kg 화합물 10 의 정맥내 급속 투여에 따르면, 화합물 10 의 혈장 농도는 3.4 내지 4.3 시간 범위의 개별적 명백 소실 반감기를 갖는 2-단계 방식으로 감소한다는 것이 나타났다.

화합물 10 의 흡수는 화합물 10 의 단일 협 투여에 따라 급속하였고, 최대 혈장 농도를 투약 이후 0.75 내지 1 시간에 관찰하였다. 화합물 10 의 혈장 농도는 2-단계 방식으로 감소하는 것으로 나타났고, 명백 소실 반감기는 개별 동물에서 3.1 내지 5.6 시간 범위의 값으로 투약량에 의존적이었다.

협 투여에 따르면, 화합물 10 에 대한 전신적 노출은 0.010 내지 0.040 mg/kg 투약량 범위에 대해서 AUC_{0 -∞} 및 C_max 모두에서 12-배 증가로 초-비례적 방식으로 증가하는 것으로 나타났다. 노출시의 비-선형성으로 인해, 화합물 10 의 생체이용률은 0.040 mg/kg 에서 105 내지 122% 로 증가하는 0.010 mg/kg 에서의 31 내지 35% 의 평균 값으로 투약량 의존적이다.

실시예 15: 생체내 약리학적 시험 IX

화합물 10 의 비강내 투여에 의한 파킨슨 질환의 랫트 모델에서의 선회 거동의 유도

동물을 실시예 7 에 기재된 바와 같이 준비시켰다. 동물의 4 개의 군을 화합물 10 의 다양한 투약량으로 투약하였다 (군 1, 1 ㎍/kg; 군 2, 10 ㎍/kg; 군 3, 25 ㎍/kg; 군 4, 50 ㎍/kg). 모든 경우에서, 0.02% 아스코르브산을 함유하는 0.7% 수성 염화나트륨 중의 20% 에탄올에서의 적절한 농도의 용액 20 ㎕ 부피로 화합물 10 을 한 쪽 콧구멍에 투여하였다. 약물 용액을 한쪽 콧구멍에 적용하고, 코 점막을 통한 투여 용액의 분배를 확실하게 하기 위해 코를 부드럽게 마사지하였다. 동물의 회전 거동 정도를 이후 3 시간 동안 기록하였다. 데이터를 표 11 에 나타냈다.

[표 11]

화합물 10 의 비강내 투여에 따른 3 시간에 걸친 편측 병변 6-OHDA 랫트의 회전 반응.

실시예 16: 생체내 약리학적 시험 X

화합물 10 의 경피 전달에 의한 6-OHDA 랫트에서의 회전 반응의 유도

본 발명자들은 경피 투여 이후 회전을 유도하는 능력에 대하여 화합물 10 을 평가하기 위해 편측 6-OHDA 병변을 갖는 랫트를 사용하였다 [모델에 대한 자세한 사항에 대해서, 실시예 7 의 상세한 설명 참조]. 6 마리의 동물의 3 개의 군을 경피로 투여되는 상이한 투약량의 화합물 10 으로 처리하였다. 화합물 10 (24 mg) 을 0.02% 아스코르브산과 증류수 중 20% 에탄올과의 혼합물 (9 ㎖) 에 현탁시키고; 생성된 현탁액을 디메틸 술폭시드 (0.45 ㎖) 로 희석하였다. 이러한 제형의 적절량을 동물의 귀에 적용하였다. 동물의 회전 반응을 3 시간에 걸쳐 평가하기 전에 귀를 부드럽게 문질렀다. 화합물 10 의 경피 전달은 모든 3 개의 군에서 회전 거동을 유도하였다. 데이터를 아래 표 12 에 요약하였다.

[표 12]

Ungerstedt 모델에서의 화합물 10 (경피로 투약함) 의 효과.

Claims (16)

1. (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물.
2. 파킨슨 질환 치료용 약제 제조에서의, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물의 용도.
3. 제 1 항에 있어서, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막을 통해 전달하기 위한 약학 조성물.
4. 제 2 항에 있어서, 파킨슨 질환 치료용 약제 제조에서의, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 구강 점막을 통해 전달하기 위한 용도.
5. 제 3 항에 있어서, 구강 점막을 통한 전달이 구강 협 경로, 설하선 경로, 또는 입술을 통해 발생하는 약학 조성물.
6. 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, 추가로 투입 강화제를 포함하는 약학 조성물.
7. 제 3 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 로젠지, 츄잉 검 또는 립스틱인 약학 조성물.
8. (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물.
9. 파킨슨 질환 치료용 약제 제조에서의, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비강내 전달용 약학 조성물의 용도.
10. 제 8 항에 있어서, 추가로 침투 강화제를 포함하는 약학 조성물.
11. 제 8 항 또는 제 10 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 접착제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 붕해제 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
12. (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경피 전달용 약학 조성물.
13. 파킨슨 질환 치료용 약제 제조에서의, (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피 전달용 약학 조성물의 용도.
14. 제 12 항에 있어서, 추가로 패치, 반고형제, 겔, 로션 또는 크림인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
15. 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 추가로 침투 강화제, 하나 이상의 접착제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 붕해제 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
16. 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강 점막, 코 점막 또는 피부를 통해 전달하기 위한 약학 조성물:
    

    

    
    [식 중, R_x, R_y 및 R_z 는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알카노일, 시클로알킬알킬, 페닐아세틸 또는 벤조일임].

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