KR20110110355A

KR20110110355A - 암 치료용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20110110355A
Application number: KR1020117019808A
Authority: KR
Inventors: 영희 고
Original assignee: 영희 고
Priority date: 2009-01-29
Filing date: 2010-01-29
Publication date: 2011-10-06
Also published as: CA2750944C; PL2391363T3; PT2391363T; JP6068803B2; AU2010208062A1; US8022042B2; IL214349A0; DK2391363T3; SI2391363T1; US20100197612A1; JP2012516358A; EP2391363A2; CA3024263A1; IL214349A; AU2010208062B2; EP2391363B1; EP2391363A4; ES2607211T3; WO2010088564A2; CA2750944A1

Abstract

본 발명은 다음의 화학식(I)의 구조를 가진 세포 에너지 억제제를 포함하는 항암 조성물을 포함하는 항암 조성물 및 관련 방법을 공개한다:

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타낸다. 이 항암 조성물은 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 이 항암 조성물은 당분해 억제제를 포함할 수 있다. 더 나아가, 이 항암 조성물은 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액을 포함할 수 있다.

Description

암 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER}

관련 출원에 대한 전후-참조 및 우선권 주장

본 출원은 2007년 2월 14일자 제출된 미국 특허 출원 번호 11/706,868의 일부-연속 출원이며 및 2009년 1월 29일자로 출원된 미국 가특허 출원 61/148,385을 우선권 주장하며, 이들 두 출원은 전문이 참고문헌에 통합된다.

매년 미국에서 수천수만의 남녀 및 어린이들이 일부 형태의 암으로 고통을 받는다. 전세계적으로, 수백만의 사람들이 뼈, 방광, 혈액 (백혈병), 뇌, 유방, 결장, 경부, 식도, 내장, 신장, 간, 폐, 입, 코, 신경, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 위, 고환, 목구멍, 갑상선, 자궁, 및 질의 암을 포함한 암으로 사망한다.

수년간 방사능 및 화학요법을 포함하는 암을 치료하기 위하여 많은 방법들이 이용되어왔다. 이러한 치료의 1차 목적은 모든 암 세포를 죽이는 것이다. 그러나, 암 세포를 죽이기 위한 과정에서 많은 건강한 세포들이 늘 파괴되어 이러한 치료가 환자를 죽이게 된다. 심지어 오늘날, 더 정확하고 정량적인 방사능 및 화학요법의 사용은 병의 원인이 될 수 있고, 일부 환자의 경우 사망할 수도 있다. 동시에, 일부 유형의 암에서 악성 세포들은 치료하기 어려운 상태로 유지된다.

결과적으로, 다양한 암 치료에 관련된 의학 분야에서 지속적인 연구 및 개발 노력이 계속된다.

요약

사람에게 사용하기에 안전하고, 전통적인 암 치료와 관련된 약물 유해 사례를 피하거나 또는 최소화하는 항-암 조성물을 개발하는 것이 유리할 것이라고 본 발명자는 인식하였다.

간단히 설명하면, 그리고 일반적으로, 본 발명은 다음의 화학식 I의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제를 포함하는 항암 조성물에 관한 것이다.

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타낸다. 추가적으로, 항암 조성물은 최소한 한 개의 당을 포함할 수 있고, 당은 억제제가 실질적으로 가수분해되는 것을 막음으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시킨다. 항암 조성물은 당분해 억제제를 더 포함할 수 있다. 더 나아가, 항암 조성물은 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액 또한 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 암 치료 방법은 여기에서 설명되는 임의의 항암 조성물의 치료 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.

또다른 구체예에서, 세포 에너지 억제제를 제공받은 개체에서 화학식(I)의 세포 에너지 억제제의 독성을 최소화시키는 방법은 개체내에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 화학 반응 및/또는 세포 대사로 인한 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액과 세포 에너지 억제제를 복합시키는 것을 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 여기에서 설명되는 개체에게 투여된 임의의 항암 조성물과 관련된 약물 유해 사례를 최소화시키는 방법은 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 1 내지 약 10 범위에 있을 시점에 개체에게 항암 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 여기에서 설명되는 임의의 항암 조성물의 개체내에서 사멸 효능을 평가하는 방법은 항암 조성물의 투여 전 개체내 젖산 수준을 측정하고; 항암 조성물의 투여 후 개체내 젖산 수준을 측정하고; 그리고 치료 시간에 대한 함수로써 젖산 수준을 측정하고 및/또는 이들 수준의 차이를 서로 연관시킴으로써 사멸 효능을 결정하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 추가 특징들과 장점들은 실시예를 통하여 본 발명의 특징들을 함께 설명하는 첨부되는 도면과 함께, 상세한 설명으로부터 자명할 것이다.
도 1은 본 발명의 구체예에 따른 암 세포 에너지 생산의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 구체예에 따른 3-브로모피루베이트로 처리된 암 세포의 일련의 사진들이다.
도 3은 본 발명의 구체예에 따른 다양한 항암제에 대한 간세포 암종의 세포 생존능의 도면(plot)이다.
도 4(a) 및 4(b)는 차례로 본 발명의 구체예에 따른 치료를 하지 않은 전이 종양을 가진 폐의 일련의 사진과 3-브로모피루베이트로 치료를 한 전이 종양을 가진 폐의 일련의 사진을 나타낸다.
설명된 예시적인 구체예에 대해 언급할 것이며, 이를 설명하기 위하여 특정 용어를 사용할 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범위를 이에 한정하고자 아는 의도는 없다는 것을 이해할 것이다.

본 발명을 공개하고 설명하기 전, 본 명세서는 여기에서 설명되는 특정 공정의 단계들 및 재료들은 어느 정도 변화될 수 있기 때문에 이들에 한정하지 않는 다는 것을 이해해야 한다. 또한, 여기에서 사용된 용어는 오로지 특정 구체예들을 설명하기 위함임을 이해해야 한다. 본 명세서의 범위는 첨부된 청구 범위 및 이의 등가 범위에 의해서만 한정되기 때문에 이들 용어에 한정시키고자 하는 의도는 없다.

본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용된 것과 같이, 단수형은 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 언급된 것의 복수 개념도 포함한다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 용인되는 운반체, 그리고 특이적 투약 제형의 특별한 요구에 의해 지시된 기타 성분들을 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, Gennaro, A. Remington : The Science and Practice of Pharmacy 19 th ed . (1995)을 참고하며, 이는 전문이 참고문헌에 통합된다.

여기에서 사용된 것과 같이, “투여” 및 “투여하는”은 개체에게 약물을 제시하는 방식을 말한다. 투여는 경구, 소화관(alimentary), 장관외(parenteral), 경피, 흡입, 이식, 등과 같은 당업계에 공지되어 있는 다양한 경로에 의해 실시될 것이다. 따라서, 경구 투여는 약물을 포함하는 경구 투약형을 마시고, 삼키고, 씹고, 빨아드림으로써 이루어질 수 있다. 비경구 투여는 약물 조성물을 정맥, 동맥, 근육, 척수강 또는 피하 등으로 주사함으로써 이루어질 수 있다. 경피 투여는 피부 표면에 경피 제제를 대거나, 통과시키거나, 굴리거나, 부착하거나, 쏟거나, 누르거나, 마찰시켜 이루어질 수 있다. 이러한 그리고 추가적인 투여 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, “비-경구 투여”는 약물 조성물이 고체 또는 액체 경구 투약형으로 제공되지 않고, 이러한 고체 또는 액체 경구 투약형이 입 및/또는 구강을 지나서 위장관으로 실질적으로 약물을 방출시키거나 및/또는 절단하도록 의도된, 임의의 투여 방법을 나타낸다. 이러한 고체 투약형은 입 또는 구강내에 약물을 실질적으로 방출하지 않는 통상적인 정제, 캡슐, 캐플릿, 등을 포함한다.

경구 액체 투약형 가령, 용액, 현탁액, 유상액, 등과 같은 많은 경구 액체 투약형과 일부 경구 고체 투약형은 이러한 제형들을 삼킨 후 입 또는 경구 안에 약물의 일부를 방출할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 그러나, 이러한 제형이 입과 구강을 통하여 순식간에 통과되기 때문에, 다른 언급이 없는 한, 입과 구강내에 이러한 제형으로부터 약물의 방출은 최소의 것이거나 또는 미량으로 간주된다. 따라서, 입 안에서 약물을 방출하도록 기획된 볼 패치, 접착 필름, 설하 정제 및 마름모꼴 알약은 본 목적을 위한 비-경구 조성물이다.

또한, 용어“비-경구”는 장관외, 경피, 흡입, 임플란트, 및 질 또는 직장 제형 및 투여를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 더 나아가, 임플란트 제형은 이식을 위한 신체의 이식 위치에 관계없이 “비-경구”용어에 포함된다. 특히, 임플란트 제형은 이식 및 위장관에서 유지되도록 특별히 기획되는 것으로 알려져 있다. 이러한 임플란트는 비-경구 전달 제형으로 간주되고, 따라서 “비-경구”용어에 포함된다.

여기에서 사용된 것과 같이, “개체”는 본 발명의 약물 조성물의 투여 또는 방법으로 이익을 얻을 수 있는 포유동물을 말한다. 개체의 예로 인간과 말, 돼지, 소, 양, 염소, 개(고양이과), 고양이(갯과), 토끼, 설치류, 영장류 및 수생 포유동물을 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 인간을 지칭할 수 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, “유효량” 또는 “치료 유효량” 또는 유사한 용어는 약물이 효과가 있는 것으로 알려진 또는 여기에서 설명되는 것과 같이 효과가 있는 것으로 밝혀진 질환의 치료에서 치료 효과를 얻기에 충분한 그러나 비-독성인 약물의 양을 말한다. 다양한 생물학적 인자들은 이의 의도된 역할을 실행하기 위한 전달되는 물질의 능력 또는 치료 결과를 제공하는데 필요한 약물의 양에 영향을 줄 수 있다. 따라서, “유효량” 또는 “치료 유효량”은 이러한 생물학적 인자들에 따라 달라질 수 있다. 유효량 또는 치료 유효량의 결정은 약학 및 의학 분야의 당업계에 공지된 기술 및 본 명세서에 근거하여 통상의 기술 범위내에 속한다. 예를 들면, Curtis L. Meinert & Susan Tonascia , Clinical Trials : Design , Conduct , and Analysis , Monographs in Epidemiology and Biostatistics , vol . 8 (1986) 참고.

여기에서 사용된 것과 같이, “약물”, “활성 물질”, “생활성 물질”, “약제학적으로 활성 물질”, “치료요법적으로 활성 물질” 그리고“약제학적”은 호환되며, 유의적인 또는 유효량으로 개체에게 투여되었을 때 측정가능한 명시된 또는 선택된 생리학적 활성을 가지는 물질을 지칭한다. 많은 약물 및 프로드럭은 특이적 생리학적 활성을 가지는 것으로 알려져 있기 때문에 용어 “약물”은 본 정의에 명시적으로 포함된다고 이해해야 한다. 약제학적 그리고 의약 분야에 이러한 기술 용어들은 잘 알려져 있다. 더 나아가, 이러한 용어들을 이용할 때, 또는 이름 또는 카테고리에 의해 특정 활성 물질이 특이적으로 확인될 때, 이러한 설명은 활성 물질 그 자체, 그리고 약제학적으로 용인되는 염, 또는 이에 상당히 관련된 화합물들, 프로드럭, 활성 대사물질들, 이성체들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는 이에 상당히 관련된 화합물들을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “세포 에너지 억제제”는 암 세포의 당분해 및 미토콘드리아 기능을 억제하는 화합물을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “당분해 억제제”는 암 세포에서 당분해를 억제, 감소 또는 중단시키는 화합물을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “미토콘드리아 억제제”는 암 세포에서 미토콘드리아 기능을 억제, 감소 또는 중단시키는 화합물을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, 용어들 “투약형”, “제형”및 “조성물”은 호환되며, 두 개 이상의 화합물, 성분들 또는 분자들의 혼합물을 말한다. 일부 측면에서, 용어들“투약형”, “제형”및“조성물”은 운반체 또는 기타 부형제와 하나 이상의 활성 물질의 혼합물을 말할 때 이용된다.

여기에서 사용된 것과 같이, “운반체” 또는 “약제학적으로 용인되는 운반체”는 개체에게 전달용 특이적 투약 제형을 만들기 위해여 약물에 복합되는 물질을 말한다. 본 발명의 일부 측면들에서, 이용된 운반체는 약물 전달을 강화시키거나 강화시키지 않을 수 있다. 일반적인 원리로, 운반체는 약물을 실질적으로 분해하거나 또는 유해한 영향을 주는 방식으로 약물과 상호작용하지 않으며, 단 운반체로부터 약물이 방출될 때까지 약물의 치료 효과를 발휘하지 못하도록 약물과 상호작용하는 것은 예외다. 더 나아가, 운반체, 또는 최소한 이의 일부분은 약물과 함께 개체에 투여하는데 적합해야만 한다.

여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “방출”, “방출율”, “분해”, “분해율”은 호환되며, 투약형으로부터 시험관 또는 생체내 수용성 매질과 같은 주변 환경으로 약물을 포함하나 이에 한정되지 않는 물질을 배출 또는 해방시키는 것을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “조절된 방출”, “지속된 방출”, “변형된 방출”, “지연된 방출”, “연장된 방출” 및 “지연성 방출”은 호환되며, 신속 방출 (IR) 제형을 포함하는 등가의 투약형과 비교하여, 투약형으로부터 활성 물질(들)의 방출을 최소한 5% 느린 시간 동안 표적 환경 또는 매질로 방출하는 활성 물질의 방출을 말한다. 한 구체예에서, “조절된 방출”, “지속된 방출”, “변형된 방출”, 지연된 방출”, “연장된 방출” 또는 “지연성 방출”시스템 또는 조성물은 신속 방출 (IR) 제형을 포함하는 등가의 투약형과 비교하여, 투약형으로부터 활성 물질(들)의 방출을 최소한 10% 느린 시간 동안 표적 환경 또는 매질로 방출하는 활성 물질의 방출을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “방출 변형제”, “방출 조절제”, 그리고 “방출 변경자”는 호환되며, 수용성 사용 환경에 노출되었을 때, 조성물의 최소한 하나의 내용물 또는 이의 투약형의 방출률을 변경, 증가 또는 감소, 또는 주문에 맞출 수 있는 약제학적으로 용인되는 물질 또는 장치를 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, “혼합된”은 조성물의 최소한 두 개 성분이 부분적으로 또는 완전하게 혼합된, 분산된, 현탁된, 용해된 또는 서로에 대해 유상화될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 경우에서, 약물의 최소한 일부는 최소한 한 개의 운반체 물질내에서 혼합될 수 있다.

여기에서 사용된 것과 같이, “약물 유해 사례”는 개체내에서 약물 사용과 관련된 다음을 포함하는 임의의 이상 반응을 말한다: 전문적 수행 과정에서 약물 제품의 사용 동안 발생되는 이상 반응; 사고 또는 고의적으로 약물 과량 복용으로 발생되는 이상 반응; 약물 남용으로 발생되는 이상 반응; 약물 투여 중지 후 발생되는 이상 반응; 그리고 예측한 약리학적 작용의 부족. 약물 유해 사례는 인간이 정상적인 삶을 살아가는 능력의 실질적인 파괴로 이어질 수 있다. 일부 경우에서, 약물 유해 사례는 심각하거나 또는 생명을 위협할 수도 있다.

일부 약물 유해 사례들은 예상되지만, 일부 경우에 이러한 사례는 예측불가능할 수도 있다. “예기치 않은”이란 책임있는 정부기관(미국의 FDA와 같은)이 기존에 분류하지 않았고 및/또는 약물 제품의 현재 라벨에도 제공되지 않은 약물 유해 사례를 말한다.

예기치 않은 유해 사례는 알려진 사례에 대해 증상적으로 그리고 병인학적으로 관련될 수 있지만, 심각성 또는 특이성이 더 크기 때문에 공지의 사례와는 상이한 사례를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이러한 정의하에, 공지된 사례가 간장의 효소 상승 또는 간염이라면, 간장의 괴저는 예기치 않은 (더 큰 심각성으로 인하여) 것일 수 있다. 유사하게, 공지된 사례가 대뇌 맥관 사고하면, 대뇌 혈전색전증 및 대뇌 맥관염은 예기치 않은 (더 큰 특이성으로 인하여) 것일 수 있다. 약물 유해 사례의 좀더 포괄적인 정의 및 설명은 21 C.F.R. § 314.80을 참고하며, 이는 전문이 참고문헌에 통합된다.

여기에서 사용된 것과 같이, “실질적으로” 또는 “상당한”은 작용, 특징, 상태, 구조, 품목 또는 결과가 완전한 또는 거의 완전한 수준 또는 정도를 말한다. 예를 들면,“실질적으로”에 포함되는 대상은 그 대상이 완전하게 포함되거나 또는 거의 완전하게 포함된다는 의미일 것이다. 절대적으로 완전함으로부터 일탈되는 정확한 용인가능한 수준은 특정 내용에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 말하면, 거의 완전함은 절대적인 그리고 전체적인 완전함을 수득한 것처럼 동일한 전체적인 결과를 가지는 것일 것이다. “실질적으로”의 사용은 작용, 특징, 상태, 구조, 품목 또는 결과가 완전한 또는 거의 완전한 부족을 나타내는 부정적인 의미에서도 동일하게 적용된다. 예를 들면, 입자들이“실질적으로 없는”조성물은 입자가 완전하게 없거나, 또는 완전하게 결핍된 입자와 같은 동일한 효과를 가지도록 거의 완전하게 입자가 없는 것일 수 있다. 환언하면, 성분들 또는 요소들이“실질적으로 없는”조성물은 측정가능한 이들의 효과가 없는 한 이러한 품목을 포함할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 표시된 “실질적으로”가수분해 또는 가수분해하는 것의 방지는 세포 에너지 억제제의 최소한 50%가 가수분해되지 않도록 최소한 1시간 동안 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 당의 능력을 말한다.

여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “약”은 주어진 값의 “약간 위” 또는 “약간 아래”일 수 있다는 점을 제공함으로써, 수치 범위 끝점에 융통성을 부여하기 위하여 이용한다. 여기에서 사용된 것과 같이, 편의를 위해 다수의 품목, 구조적 요소들, 조성 요소들 및/또는 재료들이 통상 목록에 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 별도로 그리고 유일한 구성원으로 개별적으로 확인된 것처럼 간주해야만 한다. 따라서, 이러한 목록의 개별 구성원은 반대 지시가 없이 통상적인 그룹내 이들의 출현에만 전적으로 근거하여 동일한 목록의 임의의 기타 구성원의 사실상 등가체로 간주되어서는 안된다.

여기에서 사용된 것과 같이, 여기에서 사용된 것과 같이, 편의를 위해 다수의 품목, 구조적 요소들, 조성 요소들 및/또는 재료들이 통상 목록에 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 별도로 그리고 유일한 구성원으로 개별적으로 확인된 것처럼 간주해야만 한다. 따라서, 이러한 목록의 개별 구성원은 반대 지시가 없이 통상적인 그룹내 이들의 출현에만 전적으로 근거하여 동일한 목록의 임의의 기타 구성원의 사실상 등가체로 간주되어서는 안된다.

농도, 양, 수준 및 기타 수치적인 데이터는 여기에서 범위 형식으로 표현되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 오로지 편의를 위해 이용되며, 따라서 범위의 경계로 명시적으로 언급된 수치를 포함하고, 뿐만 아니라 각 수치 및 하위-범위가 명시적으로 언급된 것처럼 이러한 범위내에 포함된 모든 개별 수치 또는 하위-범위도 포함하는 것으로 융통성있게 해석해야만 한다. 설명을 위해, “약 1 내지 약 5”의 수치 범위는 약 1 내지 약 5의 명시적으로 언급된 수치 값을 포함하고, 뿐만 아니라 표시된 범위 안의 개별 값 및 하위 값도 포함하는 것으로 해석해야만 한다. 따라서, 이러한 수치 범위는 2, 3.5, 및 4와 같은 개별 값과 1-3, 2-4, 3-5 등의 하위-범위, 그리고 개별적으로 1, 2, 3, 4, 및 5를 포함한다. 이러한 동일한 원리는 최대 또는 최소값으로 오직 하나의 수치 값만을 언급한 범위에 적용한다. 더 나아가, 설명된 범위의 폭 또는 특징과 무관하게 적용해야 한다.

예를 들면, 0.5 mM 와 15 mM의 명시적으로 언급된 농도 경계 뿐만 아니라 이러한 범위내의 개별 농도, 가령, 0.5 mM, 0.7 mM, 1.0 mM, 5.2 mM, 11.6 mM, 14.2 mM, 그리고 하위-범위 가령, 0.5-2.5 mM, 4.8-7.2 mM, 6-14.9 mM, 등도 포함하는 것으로 해석해야 한다. 이러한 해석은 설명된 범위의 폭 또는 특징과 무관하게 적용해야 한다.

암 세포의 에너지 생산을 표적으로 하여 전통적인 항암 조성물 및 치료의 대안을 얻을 수 있다는 것을 본 발명자가 인식하였다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 본 발명자는 특정 세포 에너지 억제제를 이용하여 암을 치료할 수 있다는 것을 발견하였다. 일반적으로, 세포 안에는 두 가지 에너지(ATP) 생산 공장, 가령, 당분해 및 미토콘드리아에 의한 산화성 포스포릴화가 있다. 정상 세포에서, 전체 세포 에너지(ATP) 생산의 약 5%는 당분해로부터, 그리고 약 95 %는 미토콘드리아로부터 유도된다. 암 세포에서, 당분해에 의한 에너지 생산이 상당히 증가될 수 있다(최대 60 %). 암 세포에서 당분해의 이러한 급격한 증가로 젖산 생산이 갑자기 증가한다.

대부분 암 (> 90 %)은 이러한 공통적인 대사 표현형을 나타낸다. 이것을 “와버그효과(Warburg effect)”라고 하는데, 설명하자면, 산소가 존재할 때도 암 세포에서 당분해가 상당히 증가한다. 임상적으로 이용되는 가장 흔히 사용되는 암 탐지 방법, 즉, Positron Emission Tomography (PET)는 이러한 대사적 표현형, 즉, “와버그 효과”에 근거한다. “와버그 효과”를 나타내는 암 세포는 운반자 (가령, 모노카르복시산염 운반자 이소폼)를 통하여 생산된 젖산을 뽑아낸다. 암 세포에는 이러한 운반자(문 또는 게이트로 간주된다)의 수가 정상 세포의 것보다 훨씬 많다.

도 1에 나타낸 것과 같이, 본 명세서에서 공개하는 세포 에너지 억제제, 3-브로모피루베이트 (3BP) (젖산 유사체)는 작은 화학물질이며, 도 1에서 작은 다이아몬드로 나타낸, 젖산 화학 구조를 모방할 수 있다. 따라서, 젖산으로 변장한 세포 에너지 억제제는 암 세포를 “속이고”, 그리고 트로이목마(Trojan horse)와 같이 암세포로 진입할 수 있다 (도 1). 이러한 억제제는 정상 세포에는 거의 효과를 가지지 못하는데, 그 이유는 정상 세포는 매우 소수의 젖산 운반자를 포함하기 때문이다. 현재 세포 에너지 억제제의 매우 높은 반응 성질 때문에, 이 억제제는 두 가지 에너지 생산 공장을 파괴할 수 있다(도 1; 헥소키나제 (HK) 위 한 개 다이아몬드(3BP로 나타냄)는 한 가지 에너지 생산 공장, 즉, 당분해를 파괴하고, 그리고 미토콘드리아 안의 또다른 붉은 다이아몬드, 3BP는 이 에너지 생산 공장을 파괴하는 것을 말한다). 그 결과, 세포의 에너지(ATP)는 세포 에너지 억제제에 의해 매우 급격하게 고갈될 것이며; 도 1에서 3BP는 동시에 두 에너지 공장을 공격하여 암 세포가 신속하게 폭발(세포 막 파열)하도록 한다. 도 2에서 이러한 예를 볼 수 있는데, 도 2는 3BP로 처리된 간 암 세포를 보여준다. 여기에서, 건강한 암 세포들은 둥글고, 무지개 빛이다(좌측 도면). 그러나, 3BP로 세포를 처리한 후, 이들 세포 막은 파열되고(중간 도면) 그리고 사멸(최우측에 있는 세포 찌꺼기를 보면된다)한다.

이에 따라, 본 명세서는 안전하게 투여할 수 있고, 그리고 화학식 I의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제를 포함하는 항암 조성물의 사용을 주장한다:

본 발명자는 암 치료를 위한 안전하고 효과적인 조성물을 제공할 필요가 있다는 것을 인식하였다. 이미 논의된 것과 같이, 본 세포 에너지 억제제는 당이 실질적으로 세포 에너지 억제제의 가수분해를 막을 수 있도록 최소한 한 가지 당을 사용하여 안정화될 수 있다. 이러한 방식으로, 당은 억제제의 최소한 50%가 가수분해되지 않도록 최소한 1시간 동안 세포 에너지 억제제를 안정시킬 것이다. 또다른 구체예에서, 최소한 한 가지 당은 세포 에너지 억제제를 최소 1시간 동안 안정화시켜, 억제제의 최소한 95%가 가수분해되지 않도록 할 수 있다. 또다른 구체예에서, 최소한 한 가지 당은 억제제의 최소한 95%가 가수분해되지 않도록 최소한 2시간 동안 세포 에너지 억제제를 안정시킬 것이다.

여기에서 설명되는 항암 조성물은 화학식(I)에서 설명된 것과 같은 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식(I)의 R은 OH일 수 있고, 화학식(I)의 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 및 아민 옥시드으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 추가적으로, X는 플루오르화물, 브롬화물, 염화물, 그리고 요오드화물로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐화물일 수 있다. 한 구체예에서, X는 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 술포네이트일 수 있다. 또다른 구체예에서, X는 아민 옥시드일 수 있다. 또다른 구체예에서, 아민 옥시드는 디메틸아민 옥시드일 수 있다.

한 구체예에서, 세포 에너지 억제제는 3-할로피루베이트일 수 있고, 그리고 3-플루오르피루베이트, 3-클로로피루베이트, 3-브로모피루베이트, 3-요오드피루베이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 이러한 항암 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도의 세포 에너지 억제제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 항암 조성물은 약 1.0 mM 내지 약 10.0 mM 농도의 세포 에너지 억제제를 포함할 수 있다.

항암 조성물은 일반적으로 최소한 한 가지 당을 포함하는데, 한 구체예에서, 항암 조성물은 다른 당, 가령 제 2 당을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물은 제 3 당을 포함할 수 있다. 당에서 최소한 한 가지는 5탄당일 수 있다. 한 구체예에서, 당에서 최소한 두 가지는 5탄당일 수 있다. 5탄당은 만니톨, 에리트리톨, 이소말토, 락티톨, 말티톨, 소르비톨, 크실리톨, 둘시톨, 리비톨, 이노시톨, 소르비톨, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택할 수 있다. 한 구체예에서, 당에서 최소한 한 가지는 글리세롤일 수 있다. 또다른 구체예에서, 이러한 당은 글리세롤, 이노시톨, 그리고 소르비톨일 수 있다. 이 항암 조성물은 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt% 범위의 글리세롤, 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 범위의 이노시톨, 그리고 약 30 wt% 내지 약 50 wt% 범위의 소르비톨을 포함할 수 있다. 추가적으로, 각 당은 제형 또는 조성물 안에 당의 최대 용해도까지 용적으로 추가될 수 있다.

한 구체예에서, 이 항암 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 250 mM 농도 범위의 최소한 한 가지 당을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도 범위의 최소한 한 가지 당을 포함할 수 있다.

일반적으로, 이 항암 조성물은 당분해 억제제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 당분해 억제제는 2-탈산포도당일 수 있다. 이러한 항암 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도 범위의 당분해 억제제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 항암 조성물은 약 1 mM 내지 약 5 mM 농도 범위의 당분해 억제제를 포함할 수 있다.

일반적으로, 이러한 항암 조성물은 세포 에너지 억제제를 최소한 부분적으로 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액 또한 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액, 인산염완충액, 그리고 아세트산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 또다른 구체예에서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액일 수 있다. 또다른 구체예에서, 생물학적 완충액은 구연산 나트륨일 수 있다.

여기에서 논의된 바와 같이, 이러한 세포 에너지 억제제는 암 세포로 전달되고, 암 세포에 의해 흡수된다. 세포 에너지 억제제의 대사 후, 세포 에너지 억제제는 부산물을 야기시킬 수 있다. 한 구체예에서, 이 부산물은 할로겐화 수소일 수 있다. 추가로, 할로겐화 수소는 브롬화물 수소 또는 요오드화물 수소일 수 있다. 한 구체예에서, 할로겐화 수소는 브롬화물 수소일 수 있다.

이 항암 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 200 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이 항암 조성물은 약 1 mM 내지 약 20 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함할 수 있다. 추가적으로, 생물학적 완충액은 4.0 내지 8.5의 생리학적 pH를 유지할 수 있다. 한 구체예에서, 생물학적 완충액은 5.5 내지 8.0의 생리학적 pH를 유지할 수 있다. 또다른 구체예에서, 생물학적 완충액은 6.8 내지 7.8의 생리학적 pH를 유지할 수 있다. 또다른 구체예에서, 생물학적 완충액은 7.3 내지 7.6의 생리학적 pH를 유지할 수 있다.

상기 성분들에 추가하여, 여기에서 설명되는 항암 조성물은 세포 에너지 억제제로부터 분리된 할로 모노카르복시산염 화합물을 더 포함할 수 있다. 할로 모노카르복시산염 화합물이 당분해 및 미토콘드리아 기능을 억제하는 기능을 할 수 있는 경우에, 할로 모노카르복시산염은 제 2의 세포 에너지 억제제로 간주할 수 있다. 한 구체예에서, 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물일 수 있다. 이러한 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-플루오르아세트산염, 2-클로로아세트산염, 2-브로모아세트산염, 2-요오드아세트산염, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-브로모아세트산염일 수 있다. 이러한 항암 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도 범위의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 항암 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 0.5 mM 농도 범위의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함할 수 있다.

추가로, 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-플루오르락테이트, 3-클로로락테이트, 3-브로모락테이트, 3-요오드락테이트, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 이 항암 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 250 mM 농도 범위의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이 항암 조성물은 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도 범위의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함할 수 있다.

여기에서 설명되는 항암 조성물은 항진균제 및/또는 항균제를 더 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 항암 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도 범위의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물은 약 0.05 mM 내지 약 0.5 mM 농도 범위의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함할 수 있다.

여기에서 설명되는 항암 조성물은 세포 에너지 억제제에 추가하여 미토콘드리아 억제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 미토콘드리아 억제제는 올리고마이신, 에프라펩틴, 아우로베르틴, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 한 구체예에서, 이 항암 조성물은 약 0.001 mM 내지 약 5.0 mM 농도 범위의 미토콘드리아 억제제를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 이 항암 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 0.5 mM 농도 범위의 미토콘드리아 억제제를 포함할 수 있다.

상기 농도에 추가하여, 이 항암 조성물은 여기에서 설명하는 다양한 비율의 성분들을 가질 수 있다. 한 구체예에서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 1:1 내지 1:5(mM) 비율 범위로 존재할 수 있다. 또다른 구체예에서, 세포 에너지 억제제 및 당분해 억제제는 5:1 내지 1:1(mM) 비율 범위로 존재할 수 있다. 또다른 구체예에서, 세포 에너지 억제제와 최소한 한 가지 당은 1:1 내지 1:5(mM) 비율 범위로 존재할 수 있다. 또다른 구체예에서, 세포 에너지 억제제 및 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 20:1 내지 4:1(mM) 비율 범위로 존재할 수 있다. 또다른 구체예에서, 세포 에너지 억제제에 대한 미토콘드리아 억제제의 비율은 20:1 내지 40:1 (mM) 비율 범위로 존재할 수 있다.

상기에서 설명된 것과 같이, 본 항암 조성물은 항진균제, 항생제, 당분해 억제제, 미토콘드리아의 억제제, 당, 및 생물학적 완충액을 포함할 수 있다. 이러한 물질의 예는, 암포테리신 B, 에프라펩틴, 독소루비신, 2-데옥시글루코즈 (2DOG), 2DOG의 유사체, 디클로로아세트산 (또는 디클로로아세트산염의 염 형태), 올리고마이신, 올리고마이신의 유사체, 글리세롤, 이노시톨, 소르비톨, 글리콜, 에리트리톨, 트레톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말토, 말티톨, 락티톨, 폴리글리시톨, 인산 나트륨, 구연산 나트륨, 아세트산 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 피루베이트 나트륨, 락테이트 나트륨, 옥살로아세트산염, 이소시트레이트, 아코니테이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, NaCl 및 물의 농도를 달리하여 희석된 염 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 생물학적 완충액에 수반되는 나트륨 이온에 추가하여, 칼슘 및 칼륨 양이온 또한 생물학적 완충액에 수반될 수 있다. 항암 조성물의 활성 물질은 세포 에너지 억제제, 당분해 억제제, 미토콘드리아 억제제, 할로 모노카르복시산염 화합물, 항진균제, 그리고 항생제를 포함할 수 있다.

활성 물질에 추가하여, 조성물은 또한 약제학적으로 용인되는 운반체를 포함할 수 있다. 이러한 운반체는 단일 조성물, 또는 조성물의 혼합물일 수 있다. 추가로, 이러한 운반체는 캡슐내 포집 코트, 흡수제, 피복 물질, 조절된 방출 장치, 방출 변형제, 계면활성제, 또는 이의 조합 형태를 취할 수 있다. 일부 측면에서, 이 운반체는 전체 조성물의 약 1 wt% 내지 약 99 wt%를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 운반체는 전체 조성물의 약 5 wt% 내지 약 95 wt%를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 이러한 운반체는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%를 포함할 수 있다. 추가 구체예에서, 이러한 운반체는 약 30 wt% 내지 약 60 wt%를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 운반체는 활성 물질들과 혼합할 수 있다. 또다른 구체예에서, 이러한 운반체는 활성 물질들의 최소한 일부분을 흡수, 포집 또는 캡슐내에 넣을 수 있다.

이러한 운반체의 최소한 일부분으로 이용할 수 있는 화합물의 비-제한적 예는 세틸 알코올 및 이의 에스테르; 스테아르산 및 이의 글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리글리콜화된 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 단백질; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 식물성 오일; 지방산, 글리세리드, 식물성 오일, 수소첨가된 식물성 오일, 그리고 스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 구성원과 폴리올의 반응 혼합물; 토코페롤 유도체, 당 에스테르; 당 에테르; 슈크로글리세리드; 밀랍, 셀락, 이의 약제학적으로 용인되는 염, 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

방출 변형제의 비-제한적 예는 분자량이 약 1000 이상인 폴리에틸렌 글리콜, 카르보머, 메틸 메타아크릴레이트 공중합체, 메타아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세트산염 프탈레이트, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈 및 이들의 유도체; 이온-교환 수지; 글리세롤과 함께 모노-, 디-, 트리 지방산 에스테르; 토코페롤 및 이의 에스테르; 지방산과 슈크로즈 에스테르; 폴리비닐 피롤리돈; 산탄검; 세틸 알코올; 밀랍; 지방 및 오일, 단백질, 알긴산, 폴리비닐 폴리머, 젤라틴, 유기산, 및 이들의 유도체 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 구체예에서, 이러한 운반체는 셀룰로오즈; 카르보머; 메타아크릴레이트; 덱스트린; 검; 무기 탄산염 또는 칼슘염 또는 마그네슘염 또는 이둘 모두; 지방산 에스테르; 젤라틴; 락토즈; 말토즈; 모노-, 디- 또는 트리글리세리드; 오일; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 옥시드 공중합체; 단백질; 수지;셀락; 규산염; 전분; 당 스테아르산염; 부분적으로 또는 완전하게 수소첨가된 식물성 오일; 밀랍; 및 이들의 조합중 최소한 하나를 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 이러한 운반체는 셀룰로오즈; 카르보머; 메타아크릴레이트; 무기 탄산염 또는 칼슘염; 무기 탄산염 또는 마그네슘염; 지방산; 지방산 에스테르; 젤라틴; 락토즈; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 옥시드 공중합체; 규산염; 부분적으로 또는 완전하게 수소첨가된 식물성 오일, 및 이들의 조합중 최소한 하나를 포함할 수 있다.

추가 구체예에서, 이러한 운반체는 미소결정 셀룰로오즈; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 에틸 셀룰로오즈; 이산화 규소; 마그네슘 알루미노규산염; 락토즈; 산탄검; 스테아르산; 글리세릴 디스테아레이트; 수소첨가된 식물성 오일; 및 이들의 조합중 최소한 하나를 포함할 수 있다.

임의의 투약형을 포함하는 제형은 기타 성분들 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 성분들 및 첨가제는 임의 선택적이다. 한 측면에서, 첨가제는 실온에서 고체일 수 있고, 약 40℃ 이상의 용융점 또는 범위를 가질 수 있다. 본 발명의 시스템에 포함할 수 있는 첨가제의 비-제한적인 예는 락토즈, 전분, 당, 셀룰로오즈, 칼슘 염, 산화 규소, 메탈로실리케이트 그리고 이와 유사한 것들과 같은 충전제; 전분 글리콜레이트, 라우릴 설페이트, 사전젤라틴화된 전분, 크로스카르멜로즈, 크로스포비돈 그리고 이와 유사한 것들과 같은 붕해제; 피롤리돈, 메타아크릴레이트, 아세트산염, 검, 아카시아와 같은 결합제; 트래거캔스; 카올린; 카라기닌 알긴산, 젤라틴 그리고 이와 유사한 것들; 알코올, 평균 분자량이 1000 미만의 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 그리고 이와 유사한 것들과 같은 공용매; 친수성 또는 양쪽성 계면활성제와 같은 표면 장력 변경자; 미각-차단제; 감미제; 마이크로캡슐화제; 윤활제, 활제(glidant), 활석, 스테아르산염, 레시틴 그리고 이와 유사한 것들과 같은 프로세스 보조제; 고분자성 피복제; 가소제; 완충액; 유기산; 항산화제; 풍미제; 채색제; 알칼리화제; 습윤제; 소르비톨; 만니톨; 삼투성염 ; 단백질; 수지; 수분 배척제; 검습제; 건조제; 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다

본 발명의 제형은 투피스 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 비드, 비드렛(beadlets), 미립, 소구, 펠렛, 마이크로캡슐, 미소구체, 나노구체, 나노캡슐, 정제, 또는 이의 조합을 포함한 다양한 경구 투약형으로 조제할 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 기타 다른 형태들도 이용할 수 있다. 한 측면에서, 경구 투약형은 캡슐 또는 정제일 수 있다. 또다른 구체예에서, 경구 투약형은 캡슐내 비드, 캡슐내 하나의 캡슐 또는 다수의 캡슐, 캡슐내 정제 또는 다수의 정제와 같은 다중-성분 투약형 또는 다층 정제를 포함할 수 있다. 제형이 다중 투약형을 포함할 때, 이러한 투약형은 반드시 동일할 필요가 없다는 것은 주목할 만하다. 더 나아가, 이러한 투약형은 물리적으로 함께 있지 않을 수도 있다.

투약형, 가령, 정제는 당업계에 공지되어 있는 친수성 또는 소수성 피복 물질로 코팅하거나 또는 입힐 수 있다. 한 구체예에서, 막(coat)은 필름 막, 당 막, 장(enteric) 막, 반투막, 지속된 방출 막, 지연된 방출 막, 삼투막 그리고 이와 유사한 것들일 수 있다. 추가 구체예에서, 막 코팅 물질은 셀룰로오즈, 젤라틴, 메타아크릴레이트, 폴리비닐 아세트산염, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴옥사머, 카르보머, 셀락, 프탈레이트 그리고 이와 유사한 것들 그리고 이들의 유도체 및 이들의 조합일 수 있다. 또다른 구체예에서, 막은 건조 분말 막이다. 한 구체예에서, 정제는 매트릭스 정제일 수 있다. 막이 존재할 경우 제형의 이러한 운반체 성분의 일부 또는 전부로 간주할 수 있다는 것도 주목할만 하다.

IV

여기에서 설명되는 조성물에 추가하여, 암 치료 방법은 여기에서 설명되는 항암 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항암 조성물은 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 1 내지 약 10의 범위에 있을 때 투여할 수 있다. 추가로, 항암 조성물은 최소한 4시간 단식 후 개체에게 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 항암 조성물은 최소한 6시간 단식 후 개체에게 투여할 수 있고, 또다른 구체예에서, 최소한 8시간 단식 후 개체에게 투여할 수 있다. 추가로, 항암 조성물은 2시간 단식 후 개체에게 투여할 수 있다. 이러한 시간을 한정을 두는 의도는 아니며, 한 구체예에서, 단식 시간의 길이는 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 2 내지 약 5 범위내에 있도록 할 수 있다.

또한, 투여 방법은 동맥내, 정맥내, 흡입, 종양내, 경구, 국소 및 피하로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 동맥내 투여가 될 수 있다. 항암 조성물은 또한 음식물 공급 튜브를 이용하여 전달할 수 있다. 종양내 전달 방법은 기관지경, 내시경, 및/또는 결장경, 임의의 구멍에 좌약, 점안약, 점비약, 및 점이약과 관련된 기술을 포함할 수 있다. 추가로, 종양내 주사는 종양에 직접적으로 실시된다면, 초음파 영상(또는 기타 영상 방법들)을 이용하여 이러한 주사를 도울 수 있다. 더 나아가, 정맥내 전달은 혈액 투석 장치(가령, 신장 투석 장비)와 복합하여 혈관 밖 순환하는 전이성 암 세포를 파괴할 수 있다. 또한, 정맥내 그리고 복막내 주사는 포스(port) 시스템을 이용하여 지원할 수 있다. 더 나아가, 본 항암 조성물은 신속 방출, 조절된 방출, 또는 시간 조절된 방출일 수 있다. 시간 조절된 방출의 경우, 본 조성물은 종양 부위 또는 부근에 웨이퍼(wafers), 다이아몬드 칩, 그리고 기타 이식가능한 장치를 이식함으로써 전달할 수 있다.

일반적으로, 항암 조성물을 동맥 또는 정맥으로 투여할 때, 투여는 약 30분 내지 약 8시간 동안 실시될 수 있다. 한 구체예에서, 항암 조성물은 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 정맥 또는 동맥으로 투여할 수 있다. 추가로, 항암 조성물의 투여는 투약 섭생의 일부일 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 약 1 주 내지 약 24주 지속되는 섭생을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 섭생은 약 4주 내지 약 8주 지속할 수 있다.

일반적으로, 본 항암 조성물은 여기에서 정의하는 치료 유효량으로 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 유효량은 25 ㎖ 내지 1000 ㎖의 용적내 약 1 mM 내지 약 10 mM의 항암 조성물 또는 이의 등가의 투여를 포함할 수 있다.

여기에서 설명되는 항암 조성물을 이용하여 당분해가 증가된 임의의 암을 치료할 수 있다: 상기에서 설명한 것과 같이 “와버그 효과”로 지칭된 대사 표현형. 또다른 구체예에서, 이러한 대사 표현형을 탐지하는 양전자방출단층촬영기(PET)에 의해 탐지할 수 있는 임의의 암을 치료하는데 항암 조성물을 이용할 수 있다. 본 항암 조성물이 효과를 나타낸 인간 암 세포주는 간, 경부, 난소, 폐, 유방, 결장, 신경아세포종, 속질모세포종, 전립선, 피부, 췌장, 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종 (HCC), 비-소세포 폐 암을 포함한다. 이와 같이, 본 항암 조성물로 치료할 수 있는 현재 암은 간, 경부, 난소, 폐, 유방, 결장, 신경아세포종, 속질모세포종, 전립선, 피부, 췌장, 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐 암으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐 암, 결장 암, 유방 암, 및 췌장 암을 가진 인간 암 환자를 치료하기 위하여 본 항암 조성물을 이용하였다. 이와 같이, 본 항암 조성물로 치료할 수 있는 암은 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐 암, 결장 암, 유방 암, 췌장 암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다.

한 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 간암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 경부암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 난소암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 폐암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 유방암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 결장암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 신경아세포종을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 속질모세포종을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 전립선 암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물은 이용하여 피부암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 유방암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 췌장암을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC)을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 간 세포 암종(HCC)을 치료할 수 있다. 또다른 구체예에서, 항암 조성물을 이용하여 소 세포 및 비소세포 폐암을 치료할 수 있다. 다른 구체예들에서, 항암 조성물을 이용하여 질, 항문, 고환, 비강, 목구멍, 입, 식도 및 뇌 암을 치료할 수 있다.

상기 암 치료에 추가하여, 본 발명은 세포 에너지 억제제를 제공받은 개체에게 화학식(I)의 세포 에너지 억제제의 독성을 최소화 시키는 방법을 제공한다: 이 방법은 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 화학 반응 및/또는 세포 대사로 인한 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액과 세포 에너지 억제제를 복합시키는 것을 포함한다.

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타낸다. 한 구체예에서, 세포 에너지 억제제와 생물학적 완충액은 개체에 투여하기 전에 복합할 수 있다.

추가로, 개체에게 항암 조성물의 투여와 관련된 약물 유해 사례를 최소화시키는 방법은 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 1 내지 약 10 picomolar (pM) 범위에 있는 시점에서, 개체에게 항암 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항암 조성물은 여기에서 설명되는 임의의 항암 조성물일 수 있다. 한 구체예에서, 인슐린/글루카곤 비율은 약 2 내지 약 5의 범위 안에 있을 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 개체의 혈액 당이 낮거나 또는 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 낮은 시점에서 본 항암 조성물을 투여함으로써, 항-암 활성 물질의 임의의 우발적인 흡수로부터 정상 세포들을 보호할 수 있다. 특히, 이러한 투여는 정상 조직에 소량으로 존재하는 헥소키나제 2 (HK-2) 효소를 보호할 수 있다. 낮은 혈당 조건하에, HK-2 효소는 시토졸 격실보다는 정상 세포의 액으로 진입하려는 경향이 있다. HK-2의 핵 위치는 3-브로모피루베이트, 2-브로모아세트산염, 및 2-요오드아세트산염과 같은 화학물질에 대항하여 추가 보호를 제공한다. 여기에서 논의된 바와 같이, 투여는 항암 조성물의 치료 유효량을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 약물 유해 사례는 악액질일 수 있다. 또다른 구체예에서, 약물 유해 사례는 통증일 수 있다.

더 나아가, 개체 안에서 항암 조성물의 사멸 효능을 평가하는 방법은 항암 조성물을 투여하기 전, 개체내 젖산 수준을 측정하고; 개체에게 항암 조성물을 투여하고; 항암 조성물을 투여한 후 개체내에서 젖산 수준을 측정하고; 그리고 치료 시간에 대한 함수로써 젖산 수준간에 차이를 측정하거나 및/또는 연관시킴으로써, 사멸 효능을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 항암 조성물은 여기에서 설명하는 임의의 것일 수 있다.

젖산 수준은 개체의 생물학적 유체로부터 측정할 수 있다. 한 구체예에서, 생물학적 유체는 혈액 및 혈액 분취물, 눈물, 땀, 소변, 복수, 타액 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 추가로, 젖산 결합 효소를 이용한 비색법(colormetry) 측정일 수 있다. 한 구체예에서, 측정은 딥-스틱 또는 스트립 방법에 의한 것일 수 있다. 또다른 구체예에서, 측정은 자기 공명 영상에 의한 것일 수 있다.

특정 구체예들에서, 상기 설명된 항암 조성물은 하나 이상의 세포 에너지 억제제, 당분해 억제제, 미토콘드리아 억제제, 할로 모노카르복시산염 화합물, 및 제 2 화학요법제를 포함할 수 있다.

용어 “화학요법제”는 카르보플라틴 및 시스플라틴과 같은 백금-계 물질; 질소 무스타드 알킬화 물질; 니트로조우레아 알킬화 물질, 가령 카르무스틴(BCNU) 및 기타 알킬화 물질; 메토트렉세이트와 같은 대사길항물질; 퓨린 유사체 대사길항물질; 피리미딘 유사체 대사길항물질, 가령, 플루오르우라실(5-FU) 및 겜시타빈; 호르몬성 항종양제, 가령, 고세레린, 루프로라이드, 그리고 탐옥시펜; 천연 항종양제 가령, 탁산(가령, 도세탁셀 및 파클리탁셀), 알데스루킨, 인터루킨-2, 에토포시드(VP-16), 인터페론 알파, 그리고 트레티노인(ATRA); 항생제 천연 항종양제, 가령, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 그리고 미토마이신; 그리고 빈카 알칼로이드 천연 항종양제, 가령, 빈들라스틴 및 빈크리스틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

더 나아가, 다음과 같은 추가 약물들은 비록 자체가 항종야제로 간주되지 않더라고 항종양제와 복합하여 이용할 수 있다: 닥티노마이신; 다우노루비신 HCl; 도세탁셀; 독소루비신 HCl; 에포에틴 알파; 에토폭시드(VP-16); 강시클로비어 나트륨; 젠타아미신 술페이트; 인터페론 알파; 루프로라이드 아세트산염; 메페리딘 HCl; 메타돈 HCl; 라니티딘 HCl; 빈블라스틴 술페이트; 그리고 지보부딘(AZT). 예를 들면, 플루오르우라실은 특정 효과적인 복합물을 만들기 위하여 에피네프린 및 소의 콜라겐과 병용하여 최근에 조제되었다.

더 나아가, 다음에서 열거하는 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 폴리사카라이드 및 기타 큰 분자들을 이용할 수 있다: 인터루킨 돌연변이체 및 유사체를 포함하는 인터루킨 1 부터 18; 인터페론 또는 사이토킨, 가령, 인터페론 α, β, 및 γ; 호르몬, 가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 및 유사체 그리고, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH); 성장 인자, 가령, 형질변환 성장 인자-β (TGF-β), 섬유아세포 정상 인자(FGF), 신경 성장 인자(NGF), 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 상피 성장 인자 (EGF), 섬유아세포 성장 인자 상동성 인자(FGFHF), 간세포성장 인자 (HGF), 그리고 인슐린 성장 인자 (IGF); 종양 괴저 인자-α & β (TNF-α & β); 침투 억제 인자-2 (IIF-2); 골 재생 단백질 1-7 (BMP 1-7); 소마토스타킨; Lhymosin-α-1; γ-글로불린; 슈퍼옥시드 디스무타제(SOD); 보체 인자들; 항맥관형성 인자들; 항원성 물질; 그리고 프로-드럭

여기에서 설명되는 조성물 및 치료 방법에 이용할 수 있는 바람직한 화학요법제는 알트레타민, 아스파라기나제, BCG, 블레오마이신 술페이트, 부설판, 카르보플라틴, 카르무신, 클로람부칠, 시스플라틴, 클라아드리빈, 2-클로로데옥시아데노신, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진 이미다졸 카르복사미드, 닥티노마이신, 다우노루비친-두노마이신, 덱사메타손, 독수루비신, 에토포시드, 플록스우리딘, 플루오르우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 플루다라빈, 고세레린, 하이드록시우레아, 이다루비친 HCL, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 인터페론 알파 n3, 이리노테칸, 루코보린 칼슘, 루프로라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤, 멜파란, L-사르코실린, 멜파란 하이드로클로라이드, MESNA, 메클로에타민, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토산트론, 멀캅포퓨린, 파클리탁셀, 플리카마이신, 프레드니손, 프로카르바진, 스트렙토조신, 탐옥시펜, 6-티오구아닌, 티오테파, 빈들라스틴, 빈크리스틴 및 비노레빈 타르트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

상기 약물 및 첨가제 모두 다양한 약물간에 상호작용이 없는 한, 개별적으로 복합물에 추가할 수 있다.

추가로, 본 발명은 암 치료를 위한 키트를 제공한다. 본 키트는 개체로 전달하기 위한 적합한 투약형안에 성분을 복합할 수 있도록 지침서와 필수 성분들을 제공한다. 최소한도로, 키트는 세포 에너지 억제제 성분들, 최소한 한 개의 당 성분들, 당분해 억제제 성분들, 생물학적 완충액 성분들, 용기 및 지시를 포함할 것이다. 일반적으로 암 치료를 위하여 개체에게 투약형을 투여하도록 성분들을 혼합할 수 있다. 여기에서 설명된 것과 같이, 이러한 투약은 다양한 암 치료를 위한 섭생의 일부분일 수 있다.

한 구체예에서, 암 치료용 키트는 다음을 포함할 수 있다:

a) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타내며;

b) 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들;

c) 당분해 억제제 성분들;

d) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액;

e) 성분들을 포함하는 용기; 그리고

f) 성분들을 이용하여 투약형을 만들고, 투약형을 개체에 투여하는 것에 대한 지침

한 구체예에서, 성분들은 용기내부의 개별 용기에 포함될 수 있다.

한 구체예에서, 키트는 최소한 한 개의 성분들의 살균을 위한 주사기 필터 및 멸균 장갑을 더 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 키트는 용액에 추가하였을 때 약 2.5 mM 내지 약 5.0 mM의 농도를 제공하는 양으로 분말형의 세포 에너지 억제제를 포함할 수 있다.

상기에 추가하여, 키트의 성분들은 여기에서 설명된 것과 같이 변형될 수 있다.

더 나아가, 본 발명은 암 치료용 항암제 제조에 세포 에너지 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 항암 약물은 다음을 포함한다;

a) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

c) 당분해 억제제 성분들;

d) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액.

한 구체예에서, 항암제는 치료 유효량으로 개체에 투여하는데 적합할 것이다.

한 구체예에서, 항암제는 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 1 내지 약 10 범위내에 있을 때 개체로 투여할 수 있다.

한 구체예에서, 항암제는 최소한 4시간 단식후 개체로 투여할 수 있다.

한 구체예에서, 항암제는 동맥내, 정맥내, 복막내, 흡입, 종양내, 경구, 국소 및 피하로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의한 투여에 적합할 것이다.

한 구체예에서, 투여는 동맥내일 수 있다.

한 구체예에서, 항암제는 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 동맥내 또는 정맥내 투여에 적합할 것이다.

한 구체예에서, 항암제는 약 3시간 내지 약 5 시간 동안 동맥내 또는 정맥내 투여에 적합할 것이다.

한 구체예에서, 투여는 약 1 주 내지 24주 지속되는 섭생을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 유효량은 25 ml 내지 1000 ml 용적내에 약 1 mM 내지 약 10 mM의 항암 조성물의 투약량 또는 이의 등가를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 암은 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 간암, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다.

다음의 실시예는 현재 공지된 본 조성물, 시스템, 및 방법들의 다수 실시예를 설명한다. 그러나, 다음은 단지 본 조성물, 시스템, 및 방법의 원리의 적용의 예시 또는 설명일 뿐이라는 것을 인지해야 한다. 본 시스템 및 방법의 범위 및 사상을 벗어나지 않고, 당업계 숙련자들은 다수의 변형 및 대안 조성물, 방법 및 시스템을 고안할 수 있을 것이다. 첨부된 청구범위는 이러한 변형 및 배열을 포함하는 것이다. 따라서, 본 조성물, 시스템, 그리고 방법들은 특별히 설명된 것이며, 다음의 실시예들은 용인되는 구체예로 현재 간주되는 것들을 더 상세하게 설명한다.

실시예

실시예 1 쥐 간세포 암종 연구

간세포 암종 세포를 3-브로모아세트산염을 포함하는 다양한 항암제로 처리하였다. 도 3은 23시간에 걸쳐 항암제의 양에 대한 함수로써 암세포 생존능의 그래프를 보여준다. 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 3-브로모피루베이트는 사용된 20 의 작은 양으로 세포 생존능력을 거의 제공하지 못하였다(약 5%). 사실, 3-브로모피루베이트는 가장 근접한 항암제인 메토트렉세이트보다 10배 이상의 효능을 제공하였다(세포 생존능 5% 대 55%).

실시예 2 3- 브로모피루베이트로 처리된 폐암

표 1은 3-브로모피루베이트와 비교하여 다양한 공지의 항암제로 처리된 인간의 폐암 세포에서 세포 증식 결과를 제공한다.

표 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 폐암 세포의 경우, 3-브로모피루베이트는 공지의 가장 필적한 항암제보다 2배 이상의 효과가 있었다. 이와 같이, 본 항암 조성물은 암 세포 증식을 최소한 90% 억제하였다.

실시예 3 - 전이성 폐암 연구

도 4(a)는 본 치료없이 전이성 종양을 가진 토끼의 절개된 폐의 사진이며, 도 4(b)는 3-브로모아세트산염을 IP 포트로 전달하여 치료 후 전이성 폐암이 없는 것을 설명하는 토끼 폐를 보여준다. 도 4(a) 및 4(b)로부터 볼 수 있는 것과 같이, 본 항암 조성물은 전이성 폐종양을 방지할 수 있었다.

전술한 설명 및 실시예들은 하나 이상의 특정 용도에서 본 발명의 원리를 설명하는 것이며, 본 발명의 원리 및 개념을 벗어나지 않고, 발명적 재능의 훈련없이도 형태, 용도 및 이행의 상세한 부분에서 다수의 변형을 만들 수 있다는 것은 당업계 숙련자들에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구 범위를 제외하고 제한하려는 의도는 없다.

Claims

다음을 포함하는 항암 조성물:
a) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타내며;
b) 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들;
c) 당분해 억제제 성분들; 그리고
d) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액.
청구항 1에 있어서, 화학식(I)의 R은 OH이며, 화학식(I)의 X는 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 및 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되는 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, X는 플루오르화물, 브롬화물, 염화물, 및 요오드화물로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐화물인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 세포 에너지 억제제는 3-플루오르피루베이트, 3-클로로피루베이트, 3-브로모피루베이트, 3-요오드피루베이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 3-할로피루베이트인, 항암 조성물.
청구항 4에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도로 세포 에너지 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 4에 있어서, 조성물은 약 1.0 mM 내지 약 10.0 mM 농도로 세포 에너지 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, X는 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 술포네이트인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, X는 아민 옥시드인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 아민 옥시드는 디메틸아민 옥시드인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 제 2 당을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 제3 당을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 11에 있어서, 최소한 하나의 당은 5탄당인, 항암 조성물.
청구항 11에 있어서, 최소한 두개의 당은 5탄당인, 항암 조성물.
청구항 13에 있어서, 5탄당은 만니톨, 에리트리톨, 이소말토, 락티톨, 말티톨, 소르비톨, 크실리톨, 둘시톨, 리비톨, 이노시톨, 소르비톨, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 항암 조성물.
청구항 11에 있어서, 최소한 하나의 당은 글리세롤인, 항암 조성물.
청구항 11에 있어서, 각 당은 당의 최대 용해도까지 용적에 추가될 수 있는, 항암 조성물.
청구항 11에 있어서, 당은 글리세롤, 이노시톨, 및 소르비톨인, 항암 조성물.
청구항 17에 있어서, 조성물은 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%의 글리세롤, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 이노시톨, 그리고 약 30 wt% 내지 약 50 wt%의 소르비톨을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 250 mM의 농도의 최소한 하나의 당을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 25 mM의 농도의 최소한 하나의 당을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 당분해 억제제는 2-탈산포도당인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도의 당분해 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 1 mM 내지 약 5 mM 농도의 당분해 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액, 인산염완충액, 그리고 아세트산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택된, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 부산물은 할로겐화 수소이며, 생물학적 완충액은 구연산 나트륨인, 항암 조성물.
청구항 26에 있어서, 할로겐화 수소는 수소 브롬화물인, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 200 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 1 mM 내지 약 20 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 생물학적 완충액은 4.0 내지 8.5의 생리학적 pH를 유지하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 생물학적 완충액은 5.5 내지 8.0의 생리학적 pH를 유지하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물을 더 포함하는, 항암 조성물.
청구항 32에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물인, 항암 조성물.
청구항 33에 있어서, 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-플루오르아세트산염, 2-클로로아세트산염, 2-브로모아세트산염, 2-요오드아세트산염, 및 이의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택된, 항암 조성물.
청구항 34에 있어서, 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-브로모아세트산염인, 항암 조성물.
청구항 33에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 33에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 32에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물인, 항암 조성물.
청구항 38에 있어서, 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-플루오르락테이트, 3-클로로락테이트, 3-브로모락테이트, 3-요오드락테이트, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 항암 조성물.
청구항 38에 있어서, 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 250 mM 농도의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 항암 조성물.
청구항 38에 있어서, 조성물은 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 항암 조성물..
청구항 1에 있어서, 항진균제 및/또는 항균제를 더 포함하는, 항암 조성물.
청구항 42에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함하는, 항암 조성물.
청구항 42에 있어서, 조성물은 약 0.05 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함하는, 항암 조성물..
청구항 1에 있어서, 미토콘드리아 억제제를 더 포함하는, 항암 조성물.
청구항 45에 있어서, 미토콘드리아 억제제는 올리고마이신, 에프라펩틴, 아우로베르틴, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 항암 조성물.
청구항 45에 있어서, 조성물은 약 0.001 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 미토콘드리아 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 45에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 미토콘드리아 억제제를 포함하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 1:1 내지 1:5(mM) 범위의 비율로 존재하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 5:1 내지1:1(mM) 범위의 비율로 존재하는, 항암 조성물.
청구항 1에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 최소한 하나의 당은 1:1 내지 1:5(mM) 범위의 비율로 존재하는, 항암 조성물.
청구항 33에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 20:1 내지 4:1 (mM) 범위의 비율로 존재하는, 항암 조성물.
청구항 45에 있어서, 세포 에너지 억제제와 미토콘드리아 억제제의 비율은 20:1 내지 40:1(mM) 범위로 존재하는, 항암 조성물. by mM.
청구항 1의 항암 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
청구항 54에 있어서, 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율은 약 1 내지 약 10의 범위에 있을 때 개체에게 항암 조성물을 투여하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 최소한 4 시간 공복 후, 개체에게 항암 조성물을 투여하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 투여는 동맥내, 정맥내, 복막내, 흡입, 종양내, 국소 및 피하로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 57에 있어서, 투여는 동맥내 투여인, 방법.
청구항 57에 있어서, 항암 조성물은 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 방법.
청구항 57에 있어서, 항암 조성물은 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 투여는 약 1 주 내지 24주 지속되는 섭생을 포함하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 치료 유효량은 25㎖ 내지 1000 ㎖ 용적내 약 1 mM 내지 약 10 mM의 항암 조성물 투약량을 포함하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 암은 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐암, 결장암, 췌장암, 간암 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택하는, 방법.
세포 에너지 억제제를 제공받은 개체에게 화학식(I)의 세포 에너지 억제제의 독성을 최소화 시키는 방법에 있어서,
이 방법은 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 화학 반응 및/또는 세포 대사로 인한 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액과 세포 에너지 억제제를 복합시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타낸다.
청구항 64에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 개체에 투여전에 복합하는, 방법.
청구항 64에 있어서, 세포 에너지 억제제는 3-플루오르피루베이트, 3-클로로피루베이트, 3-브로모피루베이트, 3-요오드피루베이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 3-할로피루베이트인, 방법.
청구항 64에 있어서, 세포 에너지 억제제는 3-브로모피루베이트인, 방법.
청구항 64에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액, 인산염완충액, 및 아세트산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 64에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액인, 방법.
청구항 64에 있어서, 생물학적 완충액은 개체내에서 생리학적 pH 4.0 내지 8.5를 유지하는, 방법.
청구항 64에 있어서, 생물학적 완충액은 개체내에서 생리학적 pH 5.5 내지 8.0을 유지하는, 방법.
청구항 64에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 1:1 내지 1:5 (mM) 비율로 존재하는 방법.
개체에서 항암 조성물의 투여와 연관된 약물 유해 사례를 최소화시키는 방법에 있어서, 이 방법은 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율이 약 1 내지 약 10의 범위내에 있을 때 개체에게 항암 조성물을 투여하는 것을 포함하며; 항암 조성물은 화학식(I)의 억제제를 포함하는 방법:

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타낸다.
청구항 73에 있어서, 인슐린/글루카곤 비율은 약 2 내지 약 5 범위인, 방법.
청구항 73에 있어서, 항암 조성물은 최소한 4 시간 동안 단식 후 개체에게 투여하는, 방법.
청구항 73에 있어서, 투여는 동맥내, 정맥내, 복막내, 흡입, 종양내, 국소 및 피하로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 76에 있어서, 투여는 동맥내 투여인, 방법.
청구항 73에 있어서, 항암 조성물은 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 방법.
청구항 73에 있어서, 항암 조성물은 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 방법.
청구항 73에 있어서, 투여는 약 1 주 내지 24주 지속되는 섭생을 포함하는, 방법.
청구항 73에 있어서, 투여는 항암 조성물의 치료 유효량을 포함하는, 방법.
청구항 81에 있어서, 치료 유효량은 25㎖ 내지 1000 ㎖ 용적내 약 1 mM 내지 약 10 mM의 항암 조성물 투약량을 포함하는, 방법.
청구항 73에 있어서, 약물 유해 사례는 악액질(cachexia)인, 방법.
청구항 73에 있어서, 약물 유해 사례는 통증인, 방법.
개체내에서 항암 조성물의 사멸 효능을 평가하는 방법에 있어서, 이 방법은
a) 항암 조성물을 투여하기 전, 개체내 젖산 수준을 측정하고;
b) 개체에게 항암 조성물을 투여하고;
c) 항암 조성물을 투여한 후 개체내에서 젖산 수준을 측정하고; 그리고
d) 치료 시간에 대한 함수로써 젖산 수준간에 차이를 측정하거나 및/또는 연관시킴으로써, 사멸 효능을 측정하는 것을 포함하며, 이때 항암 조성물은 다음을 포함하는, 방법:
i) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타내며;
ii) 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들;
iii) 당분해 억제제 성분들; 그리고
iv) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액.
청구항 85에 있어서, 젖산 수준은 개체의 생물학적 유체로부터 측정하는, 방법.
청구항 86에 있어서, 생물학적 유체는 혈액 및 혈액 분취물, 눈물, 땀, 소변, 복수, 타액 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택하는, 방법.
청구항 85에 있어서, 측정은 젖산 결합 효소를 이용한 비색법에 의한 측정인, 방법.
청구항 85에 있어서, 측정은 딥-스틱 또는 스트라이프 방법에 의한 측정인, 방법.
청구항 85에 있어서, 측정은 자기 공명 영상화법에 의한 측정인, 방법.
다음을 포함하는 암 치료용 키트:
a) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타내며;
b) 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들;
c) 당분해 억제제 성분들;
d) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액;
e) 성분들을 포함하는 용기; 그리고
f) 성분들을 이용하여 투약형을 만들고, 투약형을 개체에 투여하는 것에 대한 지침.
청구항 91에 있어서, 성분들은 용기내부의 개별 용기에 포함되는, 키트.
청구항 91에 있어서, 최소한 하나의 성분의 살균을 위한 주사기 필터와 멸균 장갑을 더 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 키트는 약 7 mM 내지 약 14 mM 범위의 최소한 하나의 당, 약 7.5 mM 내지 약 15 mM 범위의 생물학적 완충액, 그리고 약 1 mM 내지 약 2 mM 범위의 당분해 억제제의 용액을 포함하며, 이 용액은 세포 에너지 억제제의 추가 후, 정상적인 인간 생리에 맞는 생물학적 pH, 이온 강도 및 삼투를 보유하는, 키트.
청구항 94에 있어서, 용액에 추가하였을 때 약 2.5 mM 내지 약 5.0 mM의 농도를 제공하는 양으로 분말형의 세포 에너지 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 화학식(I)의 R은 OH이며, 화학식(I)의 X는 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 및 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되는, 키트.
청구항 91에 있어서, X는 플루오르화물, 브롬화물, 염화물, 및 요오드화물로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐화물인, 키트.
청구항 91에 있어서, 세포 에너지 억제제는 3-플루오르피루베이트, 3-클로로피루베이트, 3-브로모피루베이트, 3-요오드피루베이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 3-할로피루베이트인, 키트.
청구항 98에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도의 세포 에너지 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 98에 있어서, 조성물은 약 1.0 mM 내지 약 10.0 mM 농도의 세포 에너지 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, X는 트리플레이트, 메실레이트 및 토실레이트로 구성된 군으로부터 선택된 술포네이트인, 키트.
청구항 91에 있어서, X는 아민 옥시드, 키트.
청구항 91에 있어서, 아민 옥시드는 디메틸아민 옥시드인, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 제 2 당을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 제 3 당을 포함하는, 키트.
청구항 105에 있어서, 최소한 하나의 당은 5탄당인, 키트.
청구항 105에 있어서, 최소한 두 개의 당은 5탄당인, 키트.
청구항 106에 있어서, 5탄당은 만니톨, 에리트리톨, 이소말토, 락티톨, 말티톨, 소르비톨, 크실리톨, 둘시톨, 리비톨, 이노시톨, 소르비톨, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된, 키트.
청구항 105에 있어서, 최소한 하나의 당은 글리세롤인, 키트.
청구항 105에 있어서, 각 당은 당의 최대 용해도까지 용적에 추가될 수 있는, 키트.
청구항 105에 있어서, 당은 글리세롤, 이노시톨, 및 소르비톨인, 키트.
청구항 111에 있어서, 조성물은 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%의 글리세롤, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 이노시톨, 그리고 약 30 wt% 내지 약 50 wt%의 소르비톨을 포함하는, 키트.
청구항 105에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 250 mM의 농도의 최소한 하나의 당을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 25 mM의 농도의 최소한 하나의 당을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 당분해 억제제는 2-탈산포도당인, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 25.0 mM 농도의 당분해 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 약 1 mM 내지 약 5 mM 농도의 당분해 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액, 인산염완충액, 그리고 아세트산염 완충액으로 구성된 군으로부터 선택된, 키트.
청구항 91에 있어서, 생물학적 완충액은 구연산 완충액인, 키트.
청구항 91에 있어서, 부산물은 할로겐화 수소이며, 생물학적 완충액은 구연산 나트륨인, 키트.
청구항 120에 있어서, 할로겐화 수소는 수소 브롬화물인, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 200 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 조성물은 약 1 mM 내지 약 20 mM 농도의 생물학적 완충액을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 생물학적 완충액은 4.0 내지 8.5의 생리학적 pH를 유지하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 생물학적 완충액은 5.5 내지 8.0의 생리학적 pH를 유지하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물을 더 포함하는, 키트.
청구항 126에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물인, 키트.
청구항 127에 있어서, 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-플루오르아세트산염, 2-클로로아세트산염, 2-브로모아세트산염, 2-요오드아세트산염, 및 이의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택된, 키트.
청구항 128에 있어서, 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 2-브로모아세트산염인, 키트.
청구항 127에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 키트.
청구항 127에 있어서, 조성물은 약 0.1 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 키트.
청구항 126에 있어서, 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물인, 키트.
청구항 132에 있어서, 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 3-플루오르락테이트, 3-클로로락테이트, 3-브로모락테이트, 3-요오드락테이트, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 키트.
청구항 132에 있어서, 조성물은 약 0.5 mM 내지 약 250 mM 농도의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 키트.
청구항 132에 있어서, 조성물은 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 3-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물을 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 항진균제 및/또는 항균제를 더 포함하는, 항암 조성물.
청구항 136에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함하는, 키트.
청구항 136에 있어서, 조성물은 약 0.05 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 항진균제 및/또는 항균제를 개별적으로 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 미토콘드리아 억제제를 더 포함하는, 키트.
청구항 139에 있어서, 미토콘드리아 억제제는 올리고마이신, 에프라펩틴, 아우로베르틴, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 키트.
청구항 139에 있어서, 조성물은 약 0.001 mM 내지 약 5.0 mM 농도의 미토콘드리아 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 139에 있어서, 조성물은 약 0.01 mM 내지 약 0.5 mM 농도의 미토콘드리아 억제제를 포함하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 1:1 내지 1:5(mM) 범위의 비율로 존재하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 생물학적 완충액은 5:1 내지1:1(mM) 범위의 비율로 존재하는, 키트.
청구항 91에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 최소한 하나의 당은 1:1 내지 1:5(mM) 범위의 비율로 존재하는, 키트.
청구항 127에 있어서, 세포 에너지 억제제 및 2-탄소 할로 모노카르복시산염 화합물은 20:1 내지 4:1 (mM) 범위의 비율로 존재하는, 키트.
청구항 139에 있어서, 세포 에너지 억제제와 미토콘드리아 억제제의 비율은 20:1 내지 40:1(mM) 범위로 존재하는, 키트.
다음을 암 치료를 위한 항암 약물 제조에 세포 에너지 억제제의 용도에 있어서, 항암제는 다음을 포함하는, 용도:
i) 화학식(I)의 구조를 가지는 세포 에너지 억제제 성분들;

상기 식에서 X는 니트로, 이미다졸, 할로겐화물, 술포네이트, 카르복시산염, 알콕시드, 그리고 아민 옥시드로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R은 OR', N(R")₂, C(O)R''', C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C1-C6 헤테로알킬, C6-C12 헤테로아릴, H, 그리고 알카리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; 이때 R'은 H, 알카리 금속, C1-C6 알킬, C6-C12 아릴 또는 C(O)R'''을 나타내며, R''는 H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C12 아릴을 나타내며, 그리고 R'''는 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴을 나타내며;
ii) 세포 에너지 억제제 성분들의 가수분해를 방지함으로써 세포 에너지 억제제를 안정화시키는 최소한 한 개의 당 성분들;
iii) 당분해 억제제 성분들; 그리고
iv) 개체 안에서 최소한 부분적으로 세포 에너지 억제제를 탈산화시키고, 세포 에너지 억제제의 대사 부산물을 중화시키는데 충분한 양으로 존재하는 생물학적 완충액.
청구항 148에 있어서, 항암 약물은 치료 유효량을 개체에게 투여하는데 적합한, 용도.
청구항 148에 있어서, 개체의 혈액 인슐린/글루카곤 비율은 약 1 내지 약 10의 범위에 있을 때 개체에게 항암 약물을 투여하는, 용도.
청구항 148에 있어서, 최소한 4 시간 공복 후, 개체에게 항암 약물을 투여하는, 용도.
청구항 148에 있어서, 항암 약물은 동맥내, 정맥내, 복막내, 흡입, 종양내, 국소 및 피하로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여하는데 적합한, 용도.
청구항 152에 있어서, 투여는 동맥내 투여인, 용도.
청구항 152에 있어서, 항암 약물은 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 용도.
청구항 152에 있어서, 항암 약물은 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 동맥 또는 정맥내로 투여하는, 용도.
청구항 149에 있어서, 투여는 약 1 주 내지 24주 지속되는 섭생을 포함하는, 용도.
청구항 149에 있어서, 치료 유효량은 25㎖ 내지 1000 ㎖ 용적내 약 1 mM 내지 약 10 mM의 항암 조성물 투약량을 포함하는, 용도.
청구항 148에 있어서, 암은 어린이 섬유층판 간세포 암종(FHCC), 간 세포 암종(HCC), 비-소세포 폐암, 결장암, 췌장암, 간암 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택하는, 용도.