KR20110103442A - 염증 표적화 입자 - Google Patents

염증 표적화 입자 Download PDF

Info

Publication number
KR20110103442A
KR20110103442A KR1020117017488A KR20117017488A KR20110103442A KR 20110103442 A KR20110103442 A KR 20110103442A KR 1020117017488 A KR1020117017488 A KR 1020117017488A KR 20117017488 A KR20117017488 A KR 20117017488A KR 20110103442 A KR20110103442 A KR 20110103442A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microparticles
nanoparticles
particles
composition
inflammation
Prior art date
Application number
KR1020117017488A
Other languages
English (en)
Inventor
마우로 레라리
리타 세르다
Original Assignee
보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 filed Critical 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Publication of KR20110103442A publication Critical patent/KR20110103442A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에서 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자로서, 양성 표면 전하를 가지며 그리고 그 표면 상에 표적화 리간드를 함유하지 않는, 조영제 또는 치료제와 같은 하나 이상의 활성제를 함유하는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자는 염증, 예컨대 사이토킨 자극된 염증과 관련된 병태를 치료 및/또는 모니터링하는데 사용될 수 있다.

Description

염증 표적화 입자{INFLAMMATION TARGETING PARTICLES}
연방 정부 지원 연구에 대한 진술
본 발명을 수행하는 일부 연구는 인가 번호 W81XWH-07-1-0596 및 DoD TATRC W81XWH-07-2-0101 하에 연방 정부 기금에 의해 지원되고 있다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 활성제(active agent), 예컨대 치료제 또는 조영제(imaging agent)를 전달하기 위한 비히클(vehicle)에 관한 것이고, 특히 염증을 표적화할 수 있는 마이크로입자 또는 나노입자에 관한 것이다.
약학 분야에서는 활성제를 전달하기 위한 다양한 비히클이 알려져 있다.
발명의 개요
하나의 실시양태에 따르면, 염증과 관련된 병태를 치료하거나 모니터링하기 위한 방법은 그러한 치료 또는 모니터링이 요구되는 환자에게 하나 이상의 활성제를 함유하는 옵소닌 작용성(opsonizable) 마이크로입자 또는 나노입자를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는다.
다른 실시양태에 따르면, 조성물은 하나 이상의 활성제를 함유하는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하고, 여기서 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에 따르면, 환자에서 염증 세포를 표적화하는 방법은 그 환자에게 하나 이상의 이상의 활성제를 함유하는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 IA-D는 HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cell) 및 J774 마크로파지 세포에 의한, 산화된 유형, APTES 유형, 또는 PEG화 유형 규소 입자의 흡수에 관한 것이다. 도 1A는 HUVEC에 의한 3.2 μm 규소 입자의 무혈청 내재화(internalization)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸 것이다. 좌측 사진은 5 μm의 분해능 바(resolution bar)를 갖고, 우측 사진은 2 2 μm의 분해능 바를 갖는다. 도 IB는 37℃에서 1 시간 항온 처리 후 무혈청 입자와 옵소닌 작용된 입자 간의 HUVEC에 의한 내재화를 비교한 디아그램이다. 도 1C는 혈청 옵소닌 작용(serum opsonization)(4℃에서 60 분 동안 100% 혈청) 전 및 후에 3.2 μm 마이크로입자의 정전기 (제타) 전위를 나타내는 표이다. 도 ID는 37℃에서 1 시간 항온 처리 후 J774 마크로파지(* p< 0.03)에 의한 1.6 μm 입자의 흡수에 미치는 혈청의 영향을 입증한 것이다. 도 1B 및 1D에서 Y 축은 입자를 지닌 세포(높은 측면 분산 세포)의 백분율이다.
도 2A-C는 HUVEC 세포 및 J774 마크로파지 세포에 의한 IgG 옵소닌 작용된 규소 입자의 흡수에 관한 것이다. 도 2A 및 2B는 37℃에서 1 시간 항온 처리 후 HUVEC(A) 세포 및 J774(B) 세포에 의한, 무혈청 유형 대 IgG-옵소닌 작용된 유형 3.2 μm 산화된 마아크로입자의 흡수의 유동 세포계 분석의 결과를 나타낸 것이다. 도 2C는 유동 세포계 분석에 의해 측정된 FCγR의 정량적 표면 발현을 나타낸 것이다.
도 3A-D는 사이토키닌 자극된 HUVEC 세포 및 J774 마크로파지 세포에 의한 규소 입자의 흡수에 관한 것이다. 도 3A는 산화 유형, APTES 유형, 및 PEG화 유형 3.2 μm 규소 입자의 흡수를 대조 HUVEC 세포와 사이토킨 자극된 HUVEC 세포 사이에서 비교한 디아그램이다. 도 3B는 산화 유형, APTES 유형, 및 PEG화 유형 3.2 μm 규소 입자의 흡수를 대조 J774 세포와 사이토킨 자극된 J774 세포 사이에서 비교한 디아그램이다. 도 3C 및 3D는 HUVEC(C) 세포 및 J774(D) 세포(37℃에서 30 분 항온 처리)에 의한 3.2 μm 입자의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 4A-4C는 HUVEC(무혈청)에 의한 산화된 규소 입자의 내재화에 관한 것이다. 도 4A는 37℃에서 15 분, 30 분 또는 60 분 동안 1.6 μm, 3.2 μm 또는 양자 산화된 규소 입자와 함께 항온 처리 후 규소 칩 상에 성장된 HUVEC의 주사 전자 형미경 사진을 도시한 것이다. 도 4B는 액틴 염색을 위해 Alexa Fluor 555 Phalloidin를 사용하여 37℃에서 15 분 및 120 분 동안 3.2 μm 산화된 규소 마이크로입자와 함께 항온 처리된 HUVEC의 공초점 현미경 사진을 도시한 것이다. 도 4C는 60 분 또는 120 분에서 입자 위치를 예시하기 위해서 중심을 통과해 일부 절단된(cropped) 공초점 투사 사진을 도시한 것이다.
도 5A-C는 HUVEC(무혈청)에 의한 산화된 규소 입자 및 FITC 덱스트란의 초기 흡수에 관한 것이다. 도 5A 및 5B는 37℃에서 15 분 동안 항온 처리후 1.6 μm(A) 또는 3.2 μm(B) 규소 입자의 HUVEC 흡수를 도시하는 투과 전자 현미경 사진이다. 도 5C는 무 입자(굵은 노색 피크, 좌측에서 두번째), 1.6 μm 규소 입자(적색 개방 피크, 우측 피크), 또는 3.2 μm 규소 입자(적색 개방 피크, 우측에서 두번째)와 함께 1 시간 동안 항온 처리된 HUVEC에 의한 FITC 덱스트란 내재화의 세포계 분석의 결과를 도시한 것이다. 굵은 청색 피크(좌측 피크)는 FITC 덱스트란이 없는 배지 중에서 항온 처리된 HUVEC를 나타낸 것이다. 도 5C에서, x-축은 내재화된 FITC 덱스트란으로 인한 형광성이고, y-축은 계수이다(높이는 세포의 수에 따라 좌우된다).
도 6A 및 6B는 2 시간에서 내재화된 입자의 세포 위치를 입증한 것이다. 도 6A는 보다 작은 1.6 μm 입자가 세포의 핵주위 영역에 위치한다는 점을 보여준다. 멤브레인이 입자의 일부 주위에서 보일 수 있다. 도 6B는 보다 큰 3.2 μm 입자가 보다 많이 분산되고 명백한 멤브레인이 부족한다는 점을 보여 주는데, 이는 엔도좀 방출(endosomal escape)를 나타낼 수 있다. 분해능 척도 바는 도 6A 및 도 6B에서 주요 사진의 경우 10 마이크론이고 인세트의 경우 500 nm이다.
발명의 상세한 설명
관련 출원
하기 연구 논문 및 특허 문헌은, 본원에 모두 그 전체 내용이 참고 인용되어있는 것으로, 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있다:
1) PCT 공개 번호 WO 2007/120248(2007년 10월 25일 공개);
2) PCT 공개 번호 WO 2008/041970(2008년 4월 10일 공개);
3) PCT 공개 번호 WO 2008/021908(2008년 2월 21일 공개);
4) US 특허 출원 공개 번호 2008/0102030(2008년 5월 1일 공개);
5) US 특허 출원 공개 번호 2003/0114366(2003년 6월 19일 공개);
6) US 특허 출원 공개 번호 2008/0206344(2008년 8월 28일 공개);
7) US 특허 출원 공개 번호 2008/0280140(2008년 11월 13일 공개);
8) 문헌[Tasciotti E. et al, 2008 Nature Nanotechnology 3, 151 - 157).
정의
달리 특별하기 언급되어 있지 않는 한, 부정 관사는 하나 이상을 의미한다.
"마이크로입자"는 1 마이크론 내지 1000 마이크론 또는 1 마이크론 내지 100 마이크론의 최대 특징적 크기를 갖는 입자를 의미한다.
"나노입자"는 1 마이크론 미만의 최대 특징적 크기를 갖는 입자를 의미한다.
"옵소닌(opsonin)"는 입자에 결합될 때 입자의 식작용(phagocytosis)을 증가시키는 단백질이다.
"다이옵소닌(Dysopsonin)"는 입자에 결합될 때 입자의 식작용을 감소시키는 단백질이다.
"옵소닌 작용성(opsonizable)"은 혈액 또는 혈액 성분, 예컨대 혈청에 노출될 때 옵소닌 작용(opsonization)을 수행할 수 있는 입자, 즉 혈액 또는 그 성분으로부터 하나 이상의 단백질을 결합시킬 수 있는 입자를 의미한다. 바람직하게는, 혈액 또는 혈액 성분에 노출될 때, 옵소닌 작용성 입자는 하나 이상의 옵소닌을 결합시키고 다이옵소닌을 결합시키지 않는다.
"나노다공성" 또는 "나노소공"은 1 마이크론 이하의 평균 크기를 지닌 소공을 의미한다.
"생분해성(biodegradable)"은 생리학적 매질 중에 용해될 수 있거나 분해될 수 있는 물질 또는 생리학적 조건 하에 생리학적 효소 및/또는 화학적 조건에 의해 분해될 수 있는 생체적합성 중합체 물질을 의미한다.
"생체적합성(biocompatible)"은 활성 세포에 노출될 때 그 세포의 활성 주기에서의 변화, 세포의 증식 속도에서의 변화 및 세포 독성 효과와 같은 그 세포에서의 바람직하지 못한 효과를 야기하는 일 없이 그 세포의 적당한 세포 활성을 지원하는 물질을 의미한다.
개시내용
본 발명자들은, 양성 표면 전하를 갖는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자는 그 입자가 우선적으로 단백질에 결합할 수 있는 방식으로 혈액 또는 혈액 성분, 예컨대 혈청에서 옵소닌 작용을 수행할 수 있으며, 그 입자가 옵소닌 작용의 수행 후 환자의 체내 염증 세포를 특이적으로 표적화할 수 있게 한다는 점을 발견하게 되었다. 바람직하게는, 옵소닌 작용 전에, 양으로 하전된 옵소닌 작용성 마아크로입자 또는 나노입자는 그 표면에 배치된, 표적화 리간드, 예컨대 항체, 펩티드 및/또는 압타머를 함유하지 않는다.
옵소닌 작용을 수행한 후, 양으로 하전된 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자는 또한, 옵소닌 작용 전에, 음성 표면 전하를 갖거나 표면 전하를 갖지 않는 그외에는 동일한 마이크로입자 또는 나노입자와 비교하여, 면역 세포, 예컨대 마크로파지에 의한 보다 낮은 흡수를 가질 수도 있다. 본 문맥에서, 보다 낮은 흡수는 옵소닌 작용된 양 전하 입자가 옵소닌 작용된 음전하 입자 또는 중성 입자의 경우보다 면역 세포에 의해 내재화되는데 더 긴 시간이 소요될 수 있다는 것을 의미한다. 그 결과로서, 옵소닌 작용된 양 전하 입자는, 염증 세포를 표적화할 때, 환자의 체내에서 면역 세포에 의한 흡수를 피할 수 있다.
바람직하게는, 옵소닌 작용 전에, 옵소닌 작용성 입자의 표면은 항-옵소닌 작용 코팅, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 다른 친수성 사슬에 의해 형성된 코팅을 함유하지 않는다. PEG화로서 공지된 친수성 사슬에 의해 입자를 코팅하는 것이 마크로파지에 의한 입자의 급속한 내재화를 감소 또는 방해할 수 있지만, 동시에 PEG화는 종종 입자가 표적 세포(들)에 결합하는 것을 방해할 수 있다.
많은 실시양태에서, 옵소닌 작용성 입자의 표면은, 옵소닌 작용 전에, 알부민을 함유하지 않는다. 많은 실시양태에서, 옵소닌 작용성 입자의 표면은, 옵소닌 작용 전에, 어떠한 단백질도 함유하지 않는다.
양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 혈액계를 지닌 동물과 같은 환자에서 사이토킨 자극된 염증과 같은 염증과 관련된 병태를, 그 환자의 체내에서 염증 세포를 특이적으로 표적화함으로써, 치료, 예방 및/또는 모니터링하는데 사용될 수 있다. 많은 실시양태에서, 그 환자는 포유동물, 예컨대 인간일 수 있다.
양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 염증 맥관을 특이적으로 표적화함으로써 염증과 관련된 병태 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 모니터링하는데 사용될 수 있다.
그러한 병태의 예는 알러지, 천식, 알츠하이머병, 당뇨병, 호르몬 불균형, 자가면역 질환, 예컨대 류마스티성 관절염 및 건선, 골관절염, 골다공증, 관상 동맥 질환을 비롯한 아테롬성 경화증, 맥관염, 만성 염증성 병태, 예컨대 비만, 궤양, 예컨대 마르졸랭 궤양, 석면 또는 담배 연기에 의해 야기된 호흡기 염증, 포피 염증, 바이러스에 의해 야기된 염증, 예컨대 인유두종 바이러스, B형 또는 C형 간염, 엡스타인-바르 바이러스, 주혈흡충증(Schistosomiasis), 골반 염증 질환, 난소 상피 염증, 바레트 화생(Barrett's metaplasia), H. 피롤리 위염, 만성 췌장염, 중국 간흡충 감염(Chinese liver fluke infestation), 만성 담낭염, 염증성 장 질환, 및 전립선암, 결장암, 유방암; 위장관암, 예컨대 위암, 간세포암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 비인두암, 식도암, 담관암, 담낭암 및 항문성기 암; 외피암, 예컨대 피부 암; 호흡관 암, 예컨대 기관지 암 및 중피종; 비뇨생식기암, 예컨대 포경, 음경 암, 방광 암; 생식계 암, 예컨내 난소암을 포함한 염증 관련 암을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
특히, 양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 암을 유발할 수 있는 염증성 병태와 관련된 염증 세포를 특이적으로 표적화함으로써 특정 유형 질환을 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 마르졸랭 궤양에 의해 야기된 염증을 치료함으로써, 양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 피부 암을 예방할 수 있고; 석면, 실리카 또는 담배에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 기관지 암을 예방할 수 있으며; 포피 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 포경을 예방할 수 있고; 인유두종 바이러스에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 음경암 및/또는 항문성기 암을 예방할 수 있으며; 주혈흡충증에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 방광 암을 예방할 수 있고; 골반 염증 질환에 의해 야기된 또는 난소 상피 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 난소 암을 예방할 수 있으며; 엡스타인-바르 바이러스에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 비뇨생식기 암을 예방할 수 있고; 바레트 화생에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 식도암을 예방할 수 있으며; H. 피롤리 위염에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 위암을 예방할 수 있고; 만성 췌장염에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 췌장 암을 예방할 수 있으며; 중간 간 흡충 감염에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 담관암을 예방할 수 있고; 만성 담낭염에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 담낭암을 예방할 수 있으며; B형 또는 C형 간염에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 간세포 암을 예방할 수 있고; 염증성 장 질환에 의해 야기된 염증을 표적화함으로써, 그 입자는 결장직장 암을 예방할 수 있다.
염증과 관련된 병태 및 질환은 다음의 참고 문헌: 1) 문헌[M. Macarthur et al. Am. J. Physiol Gastrointest Livel Physiol. 286" G515-520, 2004]; 2) 문헌[ Calogero et al. Breast Cancer Research, v. 9(4), 2007; Wienberg et al. J. Clin. Invest, 112: 1796-1808, 2003; Xu et. al. J. Clin Invest, 1 12:1821-1830, 2003]에 개시되어 있다. 양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 미국 특허 출원 번호 US 2008280140 및 PCT 공개 번호 WO 2008021908에 개시된 다단계 약물 전달 시스템의 부분으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 양으로 하전된 옵소닌 작용성 입자는 활성제를 포함할 수 있는 하나 이상의 2 단계 입자를 함유할 수 있다.
입자
옵소닌 작용성 입자는 다양한 형상 및 크기를 가질 수 있다.
옵소닌 작용성 입자의 치수는 구체적으로 한정되지 않으며, 용도에 따라 좌우된다. 예를 들면, 혈과내 투여의 경우, 그 입자의 최대 특징적인 크기는 환자에서 가장 작은 모세관의 반경으로서 인간의 경우 약 4 내지 5 마이크론인 반경보다 더 작을 수 있다.
일부 실시양태에서, 그 입자의 최대 특징적인 크기는 약 100 마이크론 이하, 또는 약 50 마이크론 이하, 또는 약 20 마이크론 이하, 또는 약 10 마이크론 이하, 또는 약 5 마이크론 이하, 또는 약 4 마이크론 이하, 또는 약 3 마이크론 이하, 또는 약 2 마이크론 이하, 또는 약 1 마이크론 이하일 수 있다. 다른 일부 실시양태에서, 그 입자의 최대 특징적인 크기는 100 nm 내지 3 마이크론, 또는 200 nm 내지 약 3 마이크론, 또는 500 nm 내지 3 마이크론, 또는 700 nm 내지 2 마이크론일 수 있다.
또다른 일부 실시양태에서, 그 입자의 최대 특징적인 크기는 약 2 마이크론 이상, 또는 약 5 마이크론 이상, 또는 약 10 마이크론 이상일 수 있다. 그 입자의 형상은 구체적으로 제한되어 있지 않다. 일부 실시양태에서, 그 입자는 구상 입자일 수 있다. 또다른 일부 실시양태에서, 그 입자는 비구상 입자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 그 입자는 대칭성 형상일 수 있다. 또 다른 일부 실시양태에서, 그 입자는 비대칭성 형상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 그 입자는 그 입자와 표적 부위의 표면, 예컨대 염증 맥관의 내피 표면 간의 접촉을 용이하게 하도록 구성된 선택적 비구상 형상을 가질 수 있다. 적당한 형상의 예는 편구면형, 디스크형 또는 실린더형을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 그 입자는 단지 그 외부 표면의 일부만이 입자와 표적 부위의 표면, 예컨대 내피 표면 간의 접촉을 용이하게 하도록 구성된 형상을 한정하고, 반면에 그 외부 표면의 나머지는 그러하지 않도록 존재할 수 있다. 예를 들면, 그 입자는 절두형 편구면 입자(truncated oblate spheroidal 입자)일 수 있다.
그 입자와 표적 부위의 표면 간의 접촉을 용이하게 할 수 있는 치수 및 형상은 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0206344 및 미국 특허 출원 번호 12/181,759(2008년 7월 29일자 출원)에 개시된 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 많은 실시양태에서, 옵소닌 작용성 입자는 다공성 입자, 즉 다공성 물질을 포함하는 입자일 수 있다. 그 다공성 물질은 다공성 산화물 물질 또는 다공성 에칭된 물질일 수 있다. 다공성 산화물 물질의 예는 다공성 규소 산화물, 다공성 알루미늄 산화물, 다공성 티탄 산화물, 및 다공성 철 산화물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 용어 "다공성 에칭된 물질(porous etched material)"은 소공이 습식 에칭 기법, 예컨대 전기화학 에칭에 의해 도입되어 있는 물질을 의미한다. 다공성 에칭된 물질의 예는 다공성 반도체 물질, 예컨대 다공성 규소, 다공성 게르마늄, 다공성 GaAs, 다공성 InP, 다공성 SiC, 다공성 SixGe1 -x, 다공성 GaP, 다공성 GaN을 포함한다. 다공성 에칭된 입자의 제조 방법은, 예를 들면 US 특허 출원 공개 번호 2008/0280140에 개시되어 있다.
많은 실시양태에서, 다공성 입자는 나노다공성 입자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자의 평균 소공 크기는 약 1 nm 내지 약 1 마이크론, 또는 약 1 nm 내지 약 800 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 300 nm, 또는 1 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 2 nm 내지 약 100 nmd일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자의 평균 소공 크기는 1 마이크론 이하, 또는 800 nm 이하, 또는 500 nm 이하, 또는 300 nm 이하, 또는 200 nm 이하, 또는 100 nm 이하, 80 nm 이하, 또는 50 nm 이하일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자의 평균 소공 크기는 약 5 내지 약 100 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 60 nm, 또는 약 20 내지 약 40 nm, 또는 약 30 nm 내지 약 30 nm의 크기일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자의 평균 소공 크기는 약 1 nm 내지 약 10 nm, 또는 약 3 nm 내지 약 10 nm, 또는 약 3 nm 내지 약 7 nm일 수 있다.
일반적으로, 다공성 크기는 N2 흡수/탈착 및 현미경, 예컨대 주사 전자 현미경을 비롯한 다수의 기법을 이용하여 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자의 소공은 선형 소공일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다공성 입자의 소공은 스펀지 유사 소공일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다공성 입자 중 하나 이상은 생분해성 영역을 포함할 수 있다. 많은 실시양태에서, 전체 입자가 생분해성일 수 있다.
일반적으로, 다공성 규소는 그 다공도 및 소공 크기에 따라 좌우되어 생비활성, 생활성 또는 생분해성일 수 있다. 또한, 다공성 규소의 생분해의 비율 또는 속도는 다공도 및 소공 크기에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Canham, Biomedical Applications of Silicon, in Canham LT, editor. Properties of porous silicon. EMIS datareview series No. 18. London: INSPEC. p. 371-376]을 참조할 수 있다. 그 생분해 비율은 또한 표면 개질(surface modification)에 따라 좌우될 수 있다. 다공성 규소 입자 및 이의 제조 방법은, 예를 들면 문헌[Cohen M. H. et al Biomedical Microdevices 5:3, 253-259, 2003]; US 특허 출원 공개 번호 2003/0114366; US 특허 번호 6,107,102 및 6,355,270; US 특허 출원 공개 번호 2008/0280140; PCT 공개 번호 WO 2008/021908; 문헌[Foraker, A.B. et al. Pharma. Res. 20 (1), 110-116 (2003); Salonen, J. et al. Jour. Contr. Rel. 108, 362-374(2005)]에 개시되어있다. 다공성 규소 산화물 입자 및 이의 제조 방법은, 예를 들면 문헌[Paik J.A. et al., J. Mater. Res., VoI 17, Aug 2002, p. 2121]에 개시되어 있다.
옵소닌 작용성 입자는 다수의 기법을 이용하여 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 옵소닌 작용성 입자는 톱-다운 제조된 입자, 즉 톱-다운 마이크로제조 또는 나노제조 기법, 에컨대 포토리소그래피, 전자 빔 리소그래피, X-선 리소그래피, 딥 UV 리소그래피, 나노임프린트 리소그래피 또는 딥 펜 나노리소그래피를 이용하여 제조한 입자일 수 있다. 이러한 제조 방법은 치수가 균일하거나 실질적으로 동일한 입자의 확대 제조를 허용할 수 있다.
활성제
활성제는 치료제, 조영제 또는 이들의 배합물일 수 있다. 활성제는 이를 함유하고 있는 입자로부터 방출되는 약물일 수 있다. 활성제의 선택은 용도에 따라 좌우된다.
치료제
치료제는 동물, 예컨대 포유동물 또는 인간내 표적화된 부위에서 원하는 생물학적 효과를 생성할 수 있는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질일 수 있다. 치료제는 펩티드, 단백질, 핵산, 및 소분자를 비롯한 임의의 무기 또는 유기 화합물일 수 있으며, 이들 임의의 것은 특성화되거나 비특성화될 수 있다. 치료제는 다양한 형태, 예컨대 비변화된 분자, 분자 착물, 약리학적 허용가능한 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 라우르산염, 팔미트산염, 인산염, 아질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 올레산염, 살리실산염, 및 기타일 수 있다. 산성 치료제의 경우, 금속, 아민 또는 양이온, 예를 들면 4급 암모늄의 염이 사용될 수 있다. 약물의 유도체, 예컨대 염기, 에스테르 및 아미드가 또한 치료제로서 사용될 수 있다. 불수용성인 치료제는 그의 수용성 유도체 또는 그의 염기 유도체인 형태로 사용될 수 있으며, 양쪽 경우에서, 전달에 의해서, 그 유도체는 효소에 의해 전환되거나, 체내 pH에 의해 가수분해되거나, 또는 다른 대사 과정에 의해 원래 치료적 활성 형태로 된다.
치료제는 화학요법제, 면역억제제, 사이토킨, 세포독성제, 핵용해성(nucleolytic) 화합물, 방사성 동위원소, 수용체, 및 프로드러그 활성화 효소일 수 있으며, 이들은 자연적으로 발생하거나 합성 또는 재조합 방법 또는 이들의 조합에 의해 생성될 수 있다.
전형적 다중약물 저항성에 의해 영향을 받는 약물, 예컨대 빈카 알칼로이드(예, 빈블리스틴 및 빈크리스틴), 안트라사이클린(예, 독소루비신 및 다우노루비신), RNA 전사 억제제(예, 액티노마이신-D) 및 마이크로튜불린 안정화 약물(예, 파클리탁셀)이 치료제로서 특정한 이용성을 가질 수 있다.
암 화학요법제가 바람직한 치료제일 수 있다. 유용한 암 화학요법제는 니트로겐 머스타드, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 알칸 설포네이트, 테트라진, 백금 화합물, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체, 항대사산물, 폴산염 유사체, 안트라사이클린, 탁산, 빈카 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 및 호르몬제를 포함한다. 예시적인 화학요법 약물은 액티노마이신-D, 알케란, Ara-C, 아나스트로졸, 아스파라기나제, BiCNU, 바이칼루타미드, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보플라티늄, 카르무스틴, CCNU, 클로로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, CPT-11, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시토신 아라비노사이드, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 덱스라조산, 도세탁셀, 독소루비신, DTIC, 에피루비신, 에틸렌이민, 에포사이드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로라실, 플루타미드, 포테무스틴, 겜시타빈, 헤르셉틴, 헥사메틸라민, 히드록시우레아, 이다루부신, 이포스파미드, 이리노텍칸, 로무스틴, 메콜로레타민, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 프로카바진, 리툭시맵, 스테로이드, 스트렙토조신, STI-571, 스트렙토조신, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포사이드, 테트라진, 티오구아닌, 티오테파, 토무덱스, 토포테칸, 트레오술판, 트리메렉세이트, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, VP-16, 및 젤로다를 포함한다.
유용한 암 화학요법 약물은 또한 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티포스파오라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비에힌, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우리아, 예컨대 칸누스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모이니신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이담비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 퀄라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트, 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈 디데옥시루리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 및 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론, 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 르네피티오스탄, 및 테스톨락탐; 항-아드레날린, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트리올스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노렐불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미토산트론; 노피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라진; 프로카바진; PSK(등록상표); 라족산; 시조프란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 데카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; thiotEPa; 탁솔, 예를 들면 파클리탁셀(TAXOL(등록상표), Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지 프린스톤 소재) 및 독세탁셀(TAXOTERE(등록상표), Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라스틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 네벨빈; 노바스트론; 테니소포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로니틴(DMFO); 레티노산; 에스퍼라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4-(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)을 포함한 항에스트로겐; 및 항안드겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 루프롤라이드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 약학적 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.
사이토킨이 또한 치료제로서 사용될 수 있다. 그러한 사이토킨의 예로는 림포킨, 모노킨, 및 전형적인 폴리펩티드 호르몬이 있다. 사이토킨 중에서도 특히 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 파라티오이드 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 글리코프로테인 호르몬, 예컨대 소낭 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체형성 호르몬(LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프롤락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자 -α 및 -β; 성기관 억제 물질; 마우스 고다나도트리핀-관련된 펩티드; 인히빈; 액티빈; 맥관 내피 세포 인자; 인테그린; 트롬보포이테인(TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-β; 혈소판 성장 인자; 전환 성장 인자(TGF), 예컨대 TGF-α 및 TGF-β; 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴(EPO); 골유도성 인자; 인터페론, 예컨대 인터페론-α, -β 및 -γ, 콜로니 자극 인자(CSF), 예컨대 마크로파지-CSF(M-CSF); 과립구-마크로파지-CSF(GM-CSF); 및 과립구-CSF (GCSF); 인터류킨(IL), 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자, 예컨대 TNF-α또는 TNF-β; 및 LIF 및 키트 리간드(KL)을 포함한 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 사이토킨은 천연 공급원으로부터 또는 자연 서열 사이토킨의 재조합 세포 배양 및 생물학적 활성 등가물로부터 유래된 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 항체 기초한 치료제, 예컨대 헤르셉틴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 나노입자일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자는 열적 오블레이션(thermal oblation) 또는 열적 요법에 사용될 수 있는 나노입자일 수 있다. 그러한 나노입자의 예는 철 및 금 나노입자를 포함한다.
조영제
조영제는 포유동물 또는 인간과 같은 동물의 체내 표적화된 부위에 대한 영상 정보를 제공할 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 그 조영제는 자기 공명 영상(MRI)에 사용하기 위한 자성 물질, 예컨대 철 산화물 또는 가돌리늄 함유 화합물을 포함할 수 있다. 광학 영상의 경우, 활성제는 예를 들면 반전도체 나노결정 또는 양자 도트일 수 있다. 광학 간섭성 단층 찰영 영상의 경우, 조영제는 금속, 예를 들면 금 또는 은 나노입자일 수 있다.
투여
옵소닌 작용성 마이크로입자(들) 또는 나노입자(들)는, 질환과 같은 생리학적 병태를 치료, 예방 및/또는 모니터링하기 위해서, 적합한 투여 방법을 통해, 인간과 같은 환자에게 복수의 입자를 포함하는 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 옵소닌 작용성 마이크로입자(들) 또는 나노입자(들)는, 투여시, 입자가 환자의 혈액에서 옵소닌 작용을 수행할 수 있도록, 투여된다. 특정 용도에 이용된 구체적인 방법은 주치의에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 그 조성물은 다음의 경로: 국소, 비경구, 통기/폐, 경구, 질 및 항문 중 하나에 의해 투여될 수 있다.
입자는 종양학적 용도, 예를 들면 암 또는 암과 관련된 종양과 같은 병태를 치료 및/또는 모니터링하는데 매우 유용할 수 있다.
대다수의 치료 용도는 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.) 및 피하(s.c.) 주사를 포함하는 비경구 투여 중 일부 유형을 포함한다. 입자의 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 상기 인용된 투여의 비경구 투여의 예는 국소 투여의 예이다. 혈관내 투여는 국소 또는 전신일 수 있다. 국소 투여 전달은 CAT-스캔 안내된 카테터와 같은 안내된 카테터 시스템의 이용에 의해 공지된 병소의 부근에 치료 물질을 유도하는데 사용될 수 있다. 볼러스 i.v. 주사 또는 연속적/트리클-공급 i.v. 주입과 같은 일반적인 주사는 전형적으로 전신이다.
바람직하게는 옵소닌 작용성 입자를 포함하는 조성물은 i.v. 주입을 통해, 유관내 투여를 통해 또는 종양내 경로를 통해 투여된다.
옵소닌 작용성 입자는 다수의 입자를 함유하는 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 그 입자는 그 치수 및 함량이 균일하다. 현탁액을 형성시키기 위해서, 상기 설명된 바와 같은 입자는 임의 적합한 수성 캐리어 비히클 중에 현탁될 수 있다. 적합한 약학적 캐리어가 사용된 용법 및 농도에서 수용자에 대하여 비독성이고 제제내 다른 성분과의 상용성이 있는 것이다. 마이크로제조된 입자의 현탁액의 제조는, 예를 들면 US 특허 출원 공개 번호 20030114366에 기술되어 있다.
본원에 설명된 실시양태는 후술하는 작동 실시예에 의해 추가 예시되어 있지만, 그 실시예에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
실시예
나노다공성 반구상 규소 마이크로입자는 오스틴 소재의 더 유니버시티 오브 텍사스의 마이크로일렉트로닉스 리서치 센터에서 설계, 조작, 및 제조하였다. 평균 직경이 1.6 ± 0.2 및 3.2 ± 0.2 μm이고 소공 크기 범위가 5-10 또는 30-40 nm인 2가지 크기의 마이크로입자를 조작하였다(다공도는 상이한 용도에 따라 변경할 수 있다). 가공에 대한 상세한 내용은 문헌[Tasciotti E. et al, 2008 Nature Nano technology 3, 151 - 157]에 개시되어 있다.
요약하건대, 비저항(resistivity)이 0.005 ohm-cm인 다량 도핑된 p++형(100) 규소 웨이퍼(Silicon Quest, Inc, 캘리포니아 산타 글라라 소재)를 규소 공급원으로서 사용하였다. 저압 화학 증착(LPCWD) 시스템을 이용하여 저-응력 규소 질화물 100 nm 층을 침착시켰다. 콘택트 얼리너(contact aligner)(EVG 620 aligner) 및 AZ5209 포토레지스트를 사용하는 표준 포토리소그래피를 이용하여 웨이퍼 위로 마이크로입자를 패턴화하였다. 입자 패턴 상의 질화물을 CF4 기초 반응성 이온 에칭(RIE)으로 제거하였다. 포토레지스트를 피란하 용액(piranha solution) 중에서 스트립핑한 후, 2 단계 전기화학 에칭을 위해 웨이퍼를 수제 테플론 전지에 배치하였다. 우선, 웨이퍼는 플루오르화수소산(HF)과 에탄올의 혼합물(1:1 v/v) 중에서 전류 밀도 6 mA/cm2를 3.2 μm 입자의 경우 105 초 동안 또는 1.6 μm 입자의 경우 40 초 동안 인가함으로써 각각 에칭하였다. 이어서, HF와 에탄올의 혼합물(2:5 v/v) 중에서 6 초 동안 전류 밀도 320 mA/cm2를 변화시킴으로서 고 다공성 방출 층을 형성시켰다. 마지막으로, 에칭 후, HF 중에서 질화물 층을 제거하고, 이소프로필 알콜(IPA) 중에서 1 분 동안 초음파로 마이크로입자를 방출시켰다. 다공성 규소 마이크로입자를 함유하는 IPA 용액을 수집하고, 4℃에서 저장하였다. 그 마이크로입자의 형태를 SEM으로 검사하였다.
규소 마이크로입자의 산화
이소프로판올 알콜(IPA) 중의 규소 마이크로입자를 열판(110℃) 중에 유지된 유리 비이커에서 건조시켰다. 이어서, 그 건조된 마이크로입자를 피란하 용액(H2O2 1 부피와 H2SO4 2 부피)으로 처리하였다. 그 현탁액을 간헐적 초음파 처리하면서 110-120℃로 2 시간 동안 가열하여 마이크로입자를 분산시켰다. 이어서, 현탁액을 탈이온(DI)수로 그 현탁액의 pH가 ~5.5-6일 될때까지 세척하였다.
APTES 에 의한 규소 마이크로입자의 표면 개질
산화된 마이크로입자를 IPA 중에 3-4 회 세척하였다. 이어서, 이것을 0.5% (v/v) APTES (Sigma)를 함유하는 IPA 중에 2 시간 동안 실온에서 현탁시켰다. APTES 개질된 마이크로입자를 IPA 중에 세척하고, 저정하였다. APTES 개질은 제타 전위의 측정 및 아민 밀도의 열량계 분석에 의해 평가하였다. 후자는 제타 전위 측정과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.
PEG 컨쥬게이션
APTES 개질된 마이크로입자를 아세토니트릴 중에서 10 mM mPEG-SCM-5000 (메톡시 폴리에틸렌 글리콜 숙신이미딜 카르복시메틸; Laysan Bio Inc로부터 구입함)과 1.5 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 그 마이크로입자를 증류수 중에서 4-6회 세척하여 임의의 미반응된 PEG를 제거하였다. 제타 전위 측정을 이용하여 적당한 표면 코팅을 나타내었다.
1.6 μm 및 3.2 μm 규소 마이크로입자를 피란하 용액[30:70 (v/v); H2O2:H2SO4]로 산화시켜서 음으로 하전된 히드록시화 마이크로입자를 생성시켰다. 다음은 산화된 마이크로입자를 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES)으로 개질시키고, 이로써 양으로 하전된 아민 개질된 마이크로입자를 산출하였다. APTES 개질된 마이크로입자를 비교상 PEG로 추가 컨쥬게이트화하였다.
전체으로, 다음의 3가지 유형의 규소 마이크로입자: 1) 음으로 하전된 히드록실화 마이크로입자; 2) 양으로 하전된 아미노 개질된 마이크로입자; 3) PEG화 마이크로입자를 비교하였다.
혈관 내피 모델로서 공지되어 있는 HUVEC(human umbilical vein endothelial cell)[문헌(Klein et al., Pathobiology, 1994, 62, 199-208) 참조]를 이용하여, 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 마이크로입자로 항온 처리한 후 세포에 대하여 촬영하였다. HUVEC는 Lonza Walkersville, Inc (메릴랜드주 워커스빌 소재)로부터 구입하고, EBM(등록상표)-2 배지(Clonetics(등록상표), CC-3156) 중에서 배양하였다. 세포를 습도 조건화된 5% CO2 대기에서 37℃로 유지하였다. HUVEC 샘플은 Sciences CrC-150 Sputtering System (Torr International, Inc.)을 이용하여 금 10 nm 층으로 스퍼터 코팅하였다. SEM 사진을 고 진공 하에 20.00 kV에서 스폿 크기 3.0-5.0으로 검출기를 구비한 FEI Quanta 400 FEG ESEM을 사용하여 얻었다.
37℃에서 1 시간 후, 양성 및 음성 마이크로입자를 무혈청 배지 중의 HUVEC에 의해 내재화하였다(도 1A). 양성 및 음성 마이크로입자를 무혈청 배지 중에서 HUVEC에 의해 내재화하였지만, 놀랍게도, 혈청 옵소닌 작용은, 양으로 하전된 아미노개질된 입자에게 상당한 영향을 미치는 일 없이 음성 (산화된) 마이크로입자의 흡수를 억제하였다는 점을 발견하게 되었다.
옵소닌 작용의 경우, 입자를 얼음 상에서 1 시간 동안 100% 혈청 중에 현탁시켰다. 실험에서 혈청은 Clonetics(등로상표)으로부터 얻은 태아 소 혈청이었다. PEG에 의한 규소 마이크로입자의 표면 개질은 HUVEC에 의한 마이크로입자의 내재화를 억제하였다(도 1B). 도 1B에서, y-축은 내재화된 입자의 백분율이다. 도 1B에서 내재화 실험은 37℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 입자에 대한 세포의 비율은 각 실험에서 20개 입자 당 1개의 세포였다.
전염증성 사이토카인에 의한 내피 세포의 활성화는 세포 표면 수용체의 발현을 변경시킬 수 있고, 따라서 입자에 대한 결합을 변경시킬 수 있다. 문헌[Klein et al., Pathobiology, 1994, 62, 199-208]을 참조할 수 있다. 내피 세포(HUVEC)를 사이토킨[TNF-α (10 ng/ml) 및 IFN-γ (100 U/ml), 양자는 Invitrogen으로부터 구입함]으로 48 시간 동안 자극시켰다. 이어서, 자극된 HUVEC를 규소 입자, 음성(산 화된) 입자 또는 양성(아민(APTES) 개질된) 입자와 함께 항온 처리하고, 이어서 입자의 혈청 옵소닌 작용을 수행하였다. HUVEC에 의한 혈청 옵소닌 작용된 규소 마이크로입자의 내재화는 TNF-α 및 IFN-γ에 대한 노출을 수행하여 모든 군의 마이크로입자의 경우 강화되었다. 하지만, 옵소닌 작용된 양성 마이크로입자에 대한 명백한 선호도가 존재하였다. 도 3A를 참조할 수 있다. 내피 세포와 대조적으로, 마크로파지(J774 세포)는 혈청-옵소닌 작용된 음성 마이크로입자와 우선적으로 상호작용하였다. 마이크로파지에 의한 옵소닌 작용된 음성 산화 마이크로입자에 대한 그러한 선호도는 사이토킨(p = 0.045)의 존재 하에 현저히 강화되었다(11%). 도 3B를 참조할 수있다. 한편, 마크로파지에 의한 APTES 및 PEG 개질된 마이크로입자 흡수는 TNF-α 및 IFN-γ에 대한 노출에 의해 영향을 받지 않았다.
TNF-α 및 IFN-γ에 노출된 HUVEC 및 J774 세포에 대한 실험은 다음과 같이 제조하였다:
HUVEC(1.5 x 105개 세포/웰)를 6개 웰 플레이트 상에 시딩하고, 24 시간 후에 그 세포를 혈청 옵소닌 작용된 규소 마이크로입자(세포 당 20개의 마이크로입자)와 1 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고, 트립신화(HUVEC)에 의해 또는 스크랩핑(J774)에 의해 수집한 후, 1.0% BSA 및 0.1% 나트륨 아지드를 함유하는 PBS(FACS 세척 버퍼) 중에 현탁시켰다. 세포와의 마이크로입자의 회합은 488-nm 아르곤 레이저를 구비한 Becton Dickinson FACSCalibur Flowr 및 CellQuest 소프트웨어(Becton Dickinson; 캘리포니아주 산 호세 소재)를 사용하여 측부 분산을 측정함으로써 결정하였다. 데이터는 마이크로입자를 세포의 백분율(높은 측부 분산을 지닌 세포의 %)로서 표시된다. 입자의 부재 하에 세포로 인한 측부 분산은 제시된 데이타로부터 공제하였다.
J774A.1 마크로파지 세포는 American Type Culture Collection (버지니아주 마나사스 소재)으로부터 구입하였다. 성장 배지는 10% FBS, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 100 U/ml 페니실린(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스버드 소재)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)였다. 세포를 스크래핑으로 수집하였다.
디아그램 3C-D는 혈청의 존재 하에서 HUVEC (C) 및 J774 (D) 세포 (30 min, 37℃)에 의해 흡수된 규소 마이크로입자의 SEM 사진이다. 세포는 5 x 7 mm Silicon Chip Specimen Supports (Ted Pella, Inc., 캘리포니아주 레딩 소재)를 함유하는 24개 웰 플레이트 내에 웰 당 5 x 104 개 세포로 플레이팅 처리하였다. 세포가 컨플루언트 상태일 때, 마이크로입자를 함유하는 배지(1:10, 세포:마이크로입자, 0.5 ml/well)를 도입하고, 세포를 37℃에서 30 분 동안 항온 처리하였다. 샘플을 PBS로 세척하고, 2.5% 글루타르알데히드(Sigma-Aldrich; 미조리주 세인트 루이스 소재) 중에 30 분 동안 고정하였다. PBS 중에서 세척한 후, 세포는 상승하는 에탄올 농도((30%, 50%, 70%, 90%, 95%, 및 100%) 중에서 10 분 동안 각각 탈수하였다. 이어서, HUVEC를 50% 알콜-헥사메틸디실란(Sigma) 용액 중에서 10 분 동안 항온 처리하고, 이어서 순수 HMDS 중에서 5 분 동안 항온 처리한 후 건조기에서 밤새 항온 처리하였다. 전도성 접착제 테이프(12 mm OD PELCO Tabs, Ted Pella, Inc.)를 사용하여 견본을 SEM 스터브(stub)(Ted Pella, Inc.) 상에 장입하였다. 샘플은 Plasma Sciences CrC-150 Sputtering System (Torr International, Inc.)를 사용하여 금 층 10 nm로 스퍼터 코팅하였다. SEM 사진은, ETD (SE) 검출기를 구비한 FEI Quanta 400 FEG ESEM을 사용하여 고 진공 하에 20.00 kV, 스폿 크기 3.0-5.0에서 얻었다.
이 연구는 내피 세포의 혈관 표적화가 양으로 하전된 마이크로입자에 우선적으로 결합하는 혈청 옵소닌에 의해 강화될 수 있다는 점을 제시할 수 있다. 이와 대조적으로, 음으로 하전된 마이크로입자에 결합하는 혈청 옵소신은 내피 세포에 의한 흡수를 강력하게 억제한다. 다행히, 마크로파지와 같은 전문적 식세포는 음으로 하전된 옵소닌 작용된 마이크로입자에 대한 선호도를 나타내었다. 본 발명이 임의의 이론에 의해 어떠한 방식으로도 한정되지 않지만, 제시할 수 있는 바에 의하면, 음으로 하전된 마이크로입자에 대한 옵소닌 결합은 박테리아 또는 아포포틱(apopotic) 세포를 장식할 수 있는 혈철 성분과 상호 연관이 있을 수 있으며, 그들 양자는 순 음성 표면 전하를 갖고, 호중구 및 마크로파지에 의한 흡수 표적일 수 있다. 예를 들면, 문헌[Fadok,V.A. et al. J. Immunol. 148, 2207 - 2216 (1992)] 및 문헌[Dickson, J.S. & Koohmaraie, M. Appl. Environ. Microbiol. 55, 832-836 (1989)]을 참조할 수 있다. 유도된 혈청 옵소닌 작용을 통해 마이크로입자 흡수를 유도하는 것은 PEG화에 대한 필요성 및 동시발생하는 손상된 표적화 및 변경된 열화 속도를 피할 수 있다. 내피 세포에 의한 마이크로입자 내재화는, 만성 염증의 부위에서 음으로 하전된 마이크로입자의 매우 우수한 흡수를 지원하면서, 전염증성 사이토킨 자극에 의해 강화될 수 있다. 따라서, 양성 표면 전하를 지닌 옵소닌 작용된 마이크로조작된 입자는 염증 병리학, 예컨대 관상 동맥 질환, 맥관염 및 암과 관련된 내피를 우선적으로 표적화할 수 있다.
추가 문헌
1. 문헌[Campos S. The oncologist 2003;8 Suppl 2: 10-6]
2. 문헌[Lyass O, Uziely B, Ben-Yosef R, et al. Cancer 2000;89: 1037-47]
3. 문헌[Valero V. Oncology (Williston Park) 2002;16:35-43]
4. 문헌[Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al. Clinical breast cancer 2007;7:850-6]
5. 문헌[Gradishar WJ. Expert Opin Pharmacother 2006;7: 1041-53]
6. 문헌[Iyer AK, Khaled G, Fang J, Maeda H. Drug Discov Today 2006; 11 :812-8]
7. US 특허 출원 공개 번호 20070237827
전술한 내용이 특정의 바람직한 실시양태를 언급한 것이지만, 본 발명은 그러한 실시양태에 국한되는 것이 아닌 것으로 이해해야 한다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 다양한 변형예가 개시된 실시양태에 대하여 이루어질 수 있다는 점, 그리고 그러한 변형예가 본 발명의 영역 내에 속하는 것으로 의도된다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공개물, 특허출원 및 특허는 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.

Claims (37)

  1. 염증과 관련된 병태를 치료 또는 모니터링하기 위한 방법으로서,
    그러한 치료 또는 모니터링이 필요한 환자에게 하나 이상의 활성제를 포함하는 옵소닌 작용성(opsonizable) 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염증이 사이토킨 자극된 염증인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 병태가 관상 동맥 질환인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 병태가 맥관염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 병태가 암인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 맥관내 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 현탁액인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 친수성 중합체 사슬을 함유하지 않는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 마이크로 제조된 입자 또는 나노 제조된 입자인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 다공성 입자인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 나노다공성 입자인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 규소 다공성 입자인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 산화물 다공성 입자인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 규소 산화물 다공성 입자인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면이 아마노개질된(aminomodifed) 표면인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 아미노실란에 의해 아미노 개질된 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 활성제(active agent)가 치료제인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 조영제(inaging agent)인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 결과적으로 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 옵소닌 작용(opsonization)을 생성하고, 그 옵소닌 작용된 마이크로입자 또는 나노입자에 의한 염증과 관련된 세포의 표적화를 생성시키는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염증과 관련된 세포가 내피 세포인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 옵소닌 작용된 마이크로입자 또는 나노입자는 환자의 마크로파지에 의한 흡수를 피하는 것인 방법.
  23. 하나 이상의 활성제를 포함하는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는 것인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 용액을 더 포함하고, 여기서 상기 용액에는 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 현탁되어 있는 것인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 친수성 중합체 사슬을 함유하지 않는 것인 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 마이크로 제조된 입자 또는 나노 제조된 입자인 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 다공성 입자인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 나노다공성 입자인 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 규소 다공성 입자인 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 산화물 다공성 입자인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자가 규소 산화물 다공성 입자인 조성물.
  32. 제23항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면이 아미노개질된 표면인 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 아미노실란에 의해 개질된 것인 조성물.
  34. 제23항에 있어서, 상기 활성제가 치료제인 조성물.
  35. 제23항에 있어서, 상기 활성제가 조영제인 조성물.
  36. 제23항의 조성물을 포함하는 키트.
  37. 환자에서 염증 세포를 표적화하는 방법으로서,
    상기 환자에게 하나 이상의 활성제를 함유하는 옵소닌 작용성 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 마이크로입자 또는 나노입자의 표면은 (a) 양전하를 가지며, 그리고 (b) 표적화 리간드를 함유하지 않는 것인 방법.











KR1020117017488A 2008-12-23 2008-12-23 염증 표적화 입자 KR20110103442A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2008/014001 WO2010074675A1 (en) 2008-12-23 2008-12-23 Inflammation targeting particles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110103442A true KR20110103442A (ko) 2011-09-20

Family

ID=41011897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117017488A KR20110103442A (ko) 2008-12-23 2008-12-23 염증 표적화 입자

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20110311452A1 (ko)
EP (1) EP2373292A1 (ko)
JP (1) JP2012513462A (ko)
KR (1) KR20110103442A (ko)
CN (1) CN102264353A (ko)
AU (1) AU2008365627A1 (ko)
CA (1) CA2747318A1 (ko)
MX (1) MX2011006766A (ko)
WO (1) WO2010074675A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2590605A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Board of Regents of the University of Texas System Biodegradable scaffolds
EP2946793A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-25 Universitat Rovira I Virgili Silicon particles targeting tumor cells
CA3005250A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Sebacia, Inc. Methods of treating skin conditions using plasmonic nanoparticles
US20190117602A1 (en) 2017-04-17 2019-04-25 Indiana University Research And Technology Corporation Prevention and reversal of inflammation induced dna damage
WO2020196651A1 (ja) * 2019-03-28 2020-10-01 国立大学法人東北大学 がんの予防又は治療剤
EP4353241A1 (en) * 2021-06-11 2024-04-17 Osaka University Fine silicon particle-containing preventive or therapeutic agent for diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1714783A (zh) * 1998-03-06 2006-01-04 生物领域医疗公司 用于组织膨胀和治疗的可植入颗粒
US20030114366A1 (en) * 1999-01-11 2003-06-19 Francis J. Martin Microfabricated particles and method for treating solid tumors
EP1595534A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Universiteit Utrecht Holding B.V. Gel composition comprising charged polymers
DE102005016873A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Magforce Nanotechnologies Ag Nanopartikel-Wirstoff-Konjugate
MX2007013356A (es) * 2005-04-27 2008-03-26 Baxter Int Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas.
DE102005039579B4 (de) * 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
MX2009001461A (es) * 2006-08-08 2009-07-02 Univ Texas Suministro por etapas multiples de agentes activos.
US8920625B2 (en) * 2007-04-27 2014-12-30 Board Of Regents Of The University Of Texas System Electrochemical method of making porous particles using a constant current density
US8927509B2 (en) * 2008-05-20 2015-01-06 The Research Foundation Of State University Of New York Aptamer modulators of complement protein C3 and biologically active proteolytic products thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20110311452A1 (en) 2011-12-22
EP2373292A1 (en) 2011-10-12
AU2008365627A1 (en) 2011-07-14
CA2747318A1 (en) 2010-07-01
WO2010074675A1 (en) 2010-07-01
JP2012513462A (ja) 2012-06-14
MX2011006766A (es) 2011-10-19
CN102264353A (zh) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210338593A1 (en) Multistage delivery of active agents
EP2956119B1 (en) Nanoparticle delivery compositions
KR20110103442A (ko) 염증 표적화 입자
AU2007325512A1 (en) Particles for cell targeting
JP2012515201A (ja) 改変された生分解速度論を有する多孔性構造
US8361508B2 (en) Endocytotic particles
US8173115B2 (en) Particle compositions with a pre-selected cell internalization mode
JP2011529491A (ja) あらかじめ選択された細胞内在化様式を有する粒子組成物
Ferrari et al. Multistage delivery of active agents
Tang Biodegradable drug-loaded mucus penetrating nanoparticles for lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid