KR20110074771A

KR20110074771A - 이식 가능한 의료 장치

Info

Publication number: KR20110074771A
Application number: KR1020117011158A
Authority: KR
Inventors: 유푸 리; 레이몬드 에스 쉬시아스; 드보라 샤흐터; 잔드라 벡슬러
Original assignee: 드파이 인터내셔널 리미티드; 레이몬드 에스 쉬시아스; 유푸 리
Priority date: 2008-10-16
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2011-07-01
Also published as: CN102271725B; US20110276148A1; US10646623B2; AU2009305353A1; US20180140751A1; WO2010043710A3; GB0818933D0; JP2012505678A; US9849220B2; KR101643543B1; EP2349373A2; AU2009305353B2; ZA201103535B; CA2740854C; CA2740854A1; WO2010043710A2; CN102271725A; JP5507570B2

Abstract

장치 기재, 고도로 수용성인 약물을 포함하는 상기 기재 상의 피복물 및 상기 피복물 위에 놓인 보호층을 포함하는 이식 가능한 의료 장치가 기재된다. 상기 보호층은 중량 평균 분자량이 40,000 이하인 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.

Description

이식 가능한 의료 장치 {An implantable medical device}

본 발명은 이식 가능한 의료 장치에 관한 것이다.

의료 장치의 이식 부위에서는 감염을 억제하는 것이 바람직하다. 정형외과용 관절의 대체를 위한 수술 과정에서, 골 시멘트(bone cement) 조성물 내에 항생 물질을 제공하는 것이 알려져 있다.

의료 장치 표면 상의 피복물 내에 항생 물질을 제공하는 것이 공지되어 있다. US-A 제2007/0050010호에는 약물을 함유할 수 있는 피복물을 갖는 스텐트와 같은 혈관 이식물이 기재되어 있다. 약물 피복물의 분해를 방지하기 위해, 상기 피복물 상에는 보호용 중합체 층이 제공될 수 있다. 상기 중합체는, 피복물 내의 약물이 환자의 혈류 속으로 흡수되는 속도를 조정할 수 있다.

감염 위험을 최소화하기 위해서는 이식물 피복 층 내의 항생제가 이식 후 신속하게 방출되는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명은 이식 가능한 의료 장치를 제공하는 것으로, 상기 장치에서 약물 피복 층은 상부의 보호용 중합체 층을 갖고, 상기 층은 중량 평균 분자량이 40,000 이하인 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 락트산/글리콜산 공중합체를 포함한다.

따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은,

a. 표면을 갖는 장치 기재(device substrate),

b. 수용성 약물을 포함하는, 상기 기재의 표면 상의 피복물 및

c. 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중량 평균 분자량 40,000 이하의 중합체를 포함하는, 상기 피복물 위에 놓인 보호층

을 포함하는 이식 가능한 의료 장치를 제공한다.

본 발명의 장치는, 당해 장치를 이식하기 전, 예를 들면, 당해 장치의 제조, 이송, 수술전(pre-operation) 준비 및 이식 부위로의 전달 시에, 보호층이 피복물을 보호할 수 있다는 이점을 갖는다. 예를 들어, 보호층은 약물이 수분을 흡수하여 피복물의 물리적 구조를 약화시킬 수 있는 문제(이것은 조해성이 높은 약물 물질을 함유한 피복물에서 일어나는 특별한 문제일 수 있다)를 제한할 수 있다. 보호층은, 예를 들어 상기 장치가 조작되고 있을 때, 및 특히, 이식 동안 상기 장치가 수술 도구 또는 경조직(특히 골 조직)에 접촉될 수 있을 때, 피복물을 마모로부터 보호할 수 있다. 보호층은 장치가 이식된 후 제거됨으로써, 피복물 내의 약물이 흡수되도록 할 수 있다.

보호층의 제거는, 이식 시 체액과 접촉된 결과로서의 분해 또는 용해 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 보호층의 제거는, 중합체 매트릭스의 함수량을 증가시키도록 하는 체액의 흡수를 포함할 수 있다. 흡수된 물은 보호층을 통한 친수성 약물의 이동을 가능하게 할 수 있다. 흡수된 체액은 보호층을 팽윤시키는 데 사용될 수 있는 몇몇 중합체성 물질들을 생성할 수 있다. 흡수된 체액은, 예를 들어 수소 결합에 의해 보호층 내에 단단히 결합될 수 있는데, 이는 층을 약간 수축되게 할 수 있다.

바람직하게는, 보호층은 용해되어 아래에 놓인 재료(이는 장치 기재 또는 피복물 또는 또 다른 구성요소(component)일 수 있다)가 노출되도록 한다. 이는 장치의 구성요소와 천연 조직 사이의 상호작용(물리적 또는 화학적)이 예상되는 경우에 유리할 수 있다. 예를 들어, 이는 골과 기재의 연결부를 형성하도록 조골세포 부착이 예상되는 경우에 바람직할 수 있다. 보호층의 용해는 피복물을 체액에 노출시켜서 피복물 내의 약물이 흡수되도록 하는 데 필요할 수 있다. 체액에 처음 노출될 때 보호층이 팽윤됨으로써 피복물로부터의 약물 방출을 위한 초기 메카니즘이 제공될 수 있으며, 후속의 보호층의 용해에 의해 약물 방출이 촉진된다.

바람직하게는, 보호층의 두께는 약 20㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 15㎛ 이하, 예를 들면 약 10㎛ 이하이다. 이는 보호층 아래에 놓인 피복물로부터 약물이 신속하게 방출되도록 하는 것으로 밝혀졌다.

바람직하게는, 보호층의 두께는 약 3㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 약 5㎛ 이상, 예를 들면 약 8㎛ 이상이다. 이는 약물-함유 피복물에 적합한 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 보호층의 두께는 약 40㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 30㎛ 이하, 특히 약 20㎛ 이하, 예를 들면 약 15㎛ 이하 또는 약 12㎛ 이하이다. 바람직한 보호층은 5 내지 10㎛ 범위의 두께를 가질 수 있다.

바람직하게는, 보호층의 중합체의 분자량은 약 10,000 이상, 더욱 바람직하게는 약 15,000 이상이다. 이는 약물-함유 피복물에 적합한 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 보호층의 중합체의 분자량은 약 30,000 이하, 더욱 바람직하게는 약 25,000 이하, 예를 들면 약 20,000 이하이다. 이는 보호층 아래에 놓인 피복물로부터 약물이 신속하게 방출되도록 하는 것으로 밝혀졌다.

중합체 물질의 점도 평균 분자량은 다음의 마크-후윙크 식(Mark-Houwink equation)에 의해 고유 점도에 상관되어 있다:

IV = KM_v ^a

상기 식에서, K 및 a는 PLGA에 대해 각각 5.45×10^-4 및 0.73의 값을 갖는 상수이다. 중합체의 점도 평균 분자량은, 분자량 분포가 작은 경우 일반적으로 당해 중합체의 중량 평균 분자량에 가까울 것이다.

본 발명에 의해 제공되는 이점은, 수성 매질에 대해 고 용해성인 약물, 특히 조해성을 띠는 정도의 약물이 피복물에 함유된 경우에 특히 현저하다. 이러한 약물은 이식되기 전의 분해에 특히 민감할 수 있다. 적합한 종류의 약물의 예로는 항염증성을 갖는 약물, (골다공증 상태의 치료에 사용될 수 있는 것과 같은) 비스-포스포네이트, 통증 완화용 약물, 및 성장 인자가 포함된다.

바람직하게는, 상기 약물은 항생제이다. 항생제의 바람직한 그룹은 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신과 같은 아미노글리코사이드(또는 아미노글리칸)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 약물은 강산 함유 아미노글리코사이드의 염으로서 피복물 중에 존재한다. 예를 들어, 바람직한 약물은 겐타마이신 설페이트로서 존재한다. 바람직하게는, 상기 약물의 용해도는 40gㆍℓ^-1 이상이다. 용해도는, 25℃에서 탈이온수 중의 약물의 포화 용액을 제조하고 HPLC 장치를 사용하여 상기 용액의 농도를 측정함으로써 측정한다.

상기 약물의 용해도는 50gㆍℓ^-1 이상, 바람직하게는 약 100gㆍℓ^-1 이상, 더욱 바람직하게는 약 150gㆍℓ^-1 이상, 특히 약 200gㆍℓ^-1 이상, 예를 들어 약 250gㆍℓ^-1 이상, 또는 약 350gㆍℓ^-1 이상일 수 있다. 바람직하게는, 상기 약물은 용액, 특히 (예컨대 물을 80중량% 이상, 특히 95중량% 이상 포함하는) 수계 용매를 갖는 용액 중에서 기재의 표면에 도포되며, 여기서 상기 용액의 농도는 50gㆍℓ^-1 이상, 바람직하게는 약 100gㆍℓ^-1 이상, 더욱 바람직하게는 약 150gㆍℓ^-1 이상, 특히 약 200gㆍℓ^-1 이상, 예를 들어 약 250gㆍℓ^-1 이상, 또는 약 350gㆍℓ^-1 이상이다.

피복물은 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다.

피복물은 당해 피복물의 특성, 예를 들면 이의 물리적 특성을 최적화하기 위해 또는 이식 시 목적하는 조직 상호작용(tissue interaction)을 부여하기 위해 제공되는 추가의 재료들을 포함할 수 있다. 예컨대, 피복물은 약물을 위한 안정제 및 부형제, 예를 들면 라디칼 스캐빈저 및 기타의 산화방지제, pH의 국소 변화로부터 약물을 안정화시키는 시약, 및 건조제를 포함할 수 있다.

피복물은 바람직하게는 용액으로서 도포될 수 있으며, 이후에 하나 이상의 건조 기술을 사용함으로써 용매를 제거한다. 용매가 물을 포함하는 것이 종종 바람직할 것이다. 예를 들어, 도포된 피복물이 겐타마이신 설페이트로 필수적으로 이루어지는 경우, 피복물은 물 중의 겐타마이신 설페이트의 용액으로서 도포될 수 있다. 바람직하게는 물 중의 약물의 농도는 후속의 건조 시간을 최소화하는 데 도움이 되도록 높아야 한다. 예를 들어, 겐타마이신의 물 중 농도는 200 내지 400㎎ㆍ㎖^-1 범위일 수 있다.

상기 장치는 가열 단계를 거칠 수 있다. 이는 보호층에 사용된 중합체가 열가소성인 경우 특히 바람직하다. 가열 단계는, 용액 중의 피복물을 도포하고 보호층으로부터 용매를 제거한 후에 수행될 수 있다. 이는, 보호층 내의 불연속부들(discontinuities)을 제거하여 아래에 놓인 약물 피복물이 장치 이식 전에 더 잘 보호되도록 하는 데 도움을 줄 수 있다. 가열 단계는, 예를 들어 보호층 내의 불연속부들 또는 기타 불완전부들(imperfections) 또는 불일치부들(inconsistencies)을 통한 빠른 방출을 억제함으로써, 약물이 장치의 표면으로부터 방출되는 속도를 제어하는 데 도움을 줄 수 있다.

가열 단계는, 예를 들어 층들의 재료들의 산화를 최소화하기 위해 진공하에 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 가열 온도는 중합체의 연화점에 좌우될 것이다. 가열 단계는 중합체를 연화시켜서 중합체가 유동할 수 있도록 해야 한다. 중합체의 유동은 보호층 내의 불연속부들이 메워지도록 하기에 충분해야 한다. 중합체가 자유롭게 유동할 필요는 없다. 가열 조건을 좌우하는 인자로는 보호층의 중합체, 이의 분자량, 장치 기재의 열 질량, 및 보호층의 두께가 포함될 수 있다. 50:50 PLGA에 적합한 가열 조건은 진공하에 90분 동안 85℃ 내지 110℃의 온도에 노출시키는 것을 포함할 수 있다.

기재는 약물 피복물의 도포 동안 고정 장치(fixturing device) 내에 탑재될 수 있다. 고정 장치는 기재를 피복 노즐 아래에서 소정의 방식으로 회전 또는 이동시켜서 기재의 관련 표면 전체 위에 균일한 피복물을 제공하도록 설정될 수 있다.

피복물을 위한 용매는 열의 사용, 공기 스트림으로의 노출 등과 같은 기술에 의해 제거될 수 있다. 바람직한 건조 기술로는, 공기 스트림 중에 위치시키는 동안 적외선 공급원으로부터 방사선에 노출시키는 것이 포함될 수 있다. 피복물이 용액으로서 도포되는 경우, 이는 분무 기술에 의해 도포될 수 있는데, 이때 용액은 분무된 후 불활성 기체(예를 들어, 질소, 아르곤 또는 헬륨)의 스트림을 사용하여 기재 쪽으로 추진된다. 상기 용액은 미립자성 불순물들을 제거하기 위해 분무 전에 여과되어야 한다. 이러한 기술들은 공지되어 있다.

피복물은 기재의 표면에 직접 도포될 수 있다. 피복물은 기재 위에 제공된 중간층에 도포될 수 있다. 예를 들어, 장치가 이식될 때 유해한 조직 반응을 일으키는 물질이 기재에 포함된 경우, 몇몇 도포가 기재 위에 밀봉층을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 중간층은, 장치가 이식될 때 접촉하게 되는 물질에 대해 불활성인 중합체에 의해 제공될 수 있다.

바람직하게는, 약물은 기재(이는, 기재 표면 위 또는 기재 표면 내의 임의의 기공 또는 기타의 표면 피쳐(feature)와 관계없이, 기재의 총 면적을 일컫는다) 중의 1㎠당 약 50㎍ 이상, 바람직하게는 약 100㎍ㆍcm^-2 이상의 용량으로 기재 위에 존재한다. 바람직하게는, 약물은 약 200㎍ㆍcm^-2 이상, 더욱 바람직하게는 약 300㎍ㆍcm^-2 이상, 예를 들어 약 400㎍ㆍcm^-2 이상, 또는 약 800㎍ㆍcm^-2 이상의 용량으로 기재 위에 존재한다. 바람직하게는, 약물은 약 2000㎍ㆍcm^-2 이하, 더욱 바람직하게는 약 1500㎍ㆍcm^-2 이하, 특히 약 1000㎍ㆍcm^-2 이하, 예를 들어 약 500㎍ㆍcm^-2 이하, 또는 약 300㎍ㆍcm^-2 이하의 용량으로 기재 위에 존재한다.

일반적으로 약물 피복물은 희석제 또는 기타의 불활성 시약을 포함하지 않는 것이 바람직할 것이다. 약물 피복물은 환자에서의 유리한 반응을 촉진시키는 기타의 활성제들을 포함할 수 있을 것이다. 예를 들어, 약물 피복물은 골 조직의 성장을 촉진시킬 수 있는 약제를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 피복물의 두께는 약 10㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 7㎛ 이하, 예를 들어 약 5㎛ 이하이다.

바람직하게는, 피복물의 두께는 약 1㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 약 2㎛ 이상, 예를 들어 약 3㎛이다. 이는 약물-함유 피복물에 적합한 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

장치 기재의 표면 영역이 다공성인 경우(이는, 골 조직의 내성장(ingrowth)을 수용하기 위한 목적일 수 있다), 피복물 및 보호층의 측정 두께는 상기 기재의 상세 구조에 의해 정의되는 표면에 관하여 고려되어야 한다.

보호층은 락트산 또는 글리콜산 또는 이들 둘 다의 중합체로부터 형성될 수 있다. 바람직하게는, 보호층은 락트산/글리콜산 공중합체로부터 형성된다. 상기 산들은 이들의 에스테르 및/또는 산의 염 형태로 중합체 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 아세트산 무수물과의 반응 결과로서, 에스테르 말단 그룹을 도입하여, 중합된 산을 캡핑(capping)하는 것이 바람직할 수 있다.

바람직하게는, 중합체는 결정성보다는 무정형이 되도록 선택된다. 공중합체 중의 락트산은 d,l-락타이드 형태이며 무정형인 것이 바람직할 수 있다. 공중합체 중의 글리콜라이드의 양은, 공중합체가 중합체 내에 결정성 영역을 도입시키는 글리콜라이드 단량체의 블록들을 포함하지 않도록 충분히 낮게 유지되어야 한다. 무정형 중합체의 사용은, 용융 가공 기술을 이용하거나 용매 가공 기술을 이용하거나 이들 둘의 조합을 이용하기 때문에 가공이 더욱 용이하다는 이점을 갖는다.

락트산과 글리콜산의 공중합체는 화학식 HO-[CO-CH(CH₃)-O]_x-[CO-CH₂-O]_y-H로 나타낼 수 있다.

바람직하게는, 공중합체는 랜덤 공중합체이며 단량체 성분들 중의 하나의 상당한 블록들을 갖지 않는다. 적합한 공중합체는 락트산과 글리콜산으로부터 형성될 수 있으며, 여기서 x:y의 (몰) 비는 약 30:70 이상, 바람직하게는 약 40:60 이상, 특히 약 45:55 이상이다. 바람직하게는, 상기 비는 약 70:30 이하, 더욱 바람직하게는 약 60:40 이하, 특히 약 55:45 이하, 예를 들어 약 50:50이다. 이러한 중합체는, 이식 전 약물-함유 피복물을 위한 보호와, 이식 후 보호층 재료의 팽윤을 통한 약물의 용해에 대한 최소한의 저항, 및 용해의 관점에서 현저한 이점들을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이들 중합체는, 특히 이들이 무정형인 경우, 용융 가공 및/또는 용매 가공 기술을 사용하기 때문에 가공성의 이점을 가질 수 있다. 바람직하게는, 공중합체 중의 글리콜라이드 함량은 이식 후 공중합체가 충분히 신속하게 분해될 수 있도록 충분히 높게 유지된다.

바람직한 락트산/글리콜산 공중합체의 예로는 퓨락(Purac)(네덜란드 호린험)으로부터 상품명 PURASORB PDLG5002로 시판되는 것이 있다. 이 재료는 약 17,500의 중량 평균 분자량을 갖는다(보호층에 적합한 중합체는 피크 분포 주위에 분포된 분자량 범위를 가질 것으로 이해된다).

보호층은 당해 보호층의 특성, 예를 들어 이의 물리적 특성을 최적화하기 위해 또는 이식 시 목적하는 조직 상호작용을 부여하기 위해 제공되는 추가의 재료들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 보호층은 라디칼 스캐빈저 및 기타의 산화방지제, pH의 국소 변화로부터 약물을 안정화시키는 시약, 및 건조제를 포함할 수 있다.

보호층은 바람직하게는 용액으로서 도포될 수 있으며, 이후에 하나 이상의 건조 기술을 사용함으로써 용매를 제거한다. 용매는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 것이 종종 바람직할 것이다. 적합한 용매로는, 예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드가 포함될 수 있다. 예를 들어, 도포되는 피복물이 락트산/글리콜산 공중합체로 필수적으로 이루어지는 경우, 용매는 아세톤일 수 있다. 바람직하게는, 중합체는 약 0.1% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.0% 이상, 특히 약 5% 이상의 농도로 용액 중에 존재한다. 중합체는 약 20% w/w 이하, 바람직하게는 약 15% 이하, 예를 들어 약 10%의 농도로 용액 중에 존재할 수 있다. 이는 보호층의 성능을 위한 중합체의 최적 두께를 달성하기 위함이다. 이보다 묽은 중합체 용액을 사용하는 경우, 보호층의 특정 두께를 달성하기 위해 더 긴 분무 시간이 필요할 수 있다. 상기 두께는 보호층의 성능에 최적이다. 더 묽은 중합체 용액이 사용되는 경우, 보호층의 특정 두께를 달성하기 위해 더 긴 도포 시간이 필요할 것이다.

보호용 중합체 층은 정전기적 피복 공정을 사용하여 기재 위에 침착될 수 있다. 정전기적 공정의 사용은 기재의 표면 피쳐들에 정합되는 균일하게 얇은 중합체 층을 제공하는 데 도움을 줄 수 있다. 상기 기술은 피쳐들의 차폐를 막아주며, 보호층의 높은 정합 성질로 인해 기재 이식물의 표면적이 최소로 감소되면서 도포가 일어난다. 피복물의 모폴로지는 용액의 노즐 내로의 유동 속도에 의해 좌우된다. 균일하게 얇은 필름-형태의 정합 층을 위해서는, 더 낮은 유동 속도(예를 들어 1 내지 4㎖ㆍh^-1)가 바람직할 수 있다. 전압, 노즐과 기재 사이의 거리, 및 피복 시간의 길이도, 보호층의 최적 모폴로지를 위한 조정되고 특정된 값을 필요로 한다. 정전기적 공정 동안, 기재는, 대전된 피복물 입자들을 끌어당기기 위해 그라인딩(grinding)될 필요가 있다. 힙 스템(hip stem)과 같은 복잡한 기하구조의 경우, 이는 전문화된 고정물을 필요로 할 수 있다. 피복되지 않는 영역의 차폐가 요구되는 경우에는 고정 장치의 복잡성이 한층 더 증가될 수 있다. 고정 장치는, 피복 노즐 아래에서 기재를 소정의 방식으로 회전 또는 이동시켜서 기재의 관련 표면 전체 위에 균일한 피복물을 제공하도록 설정될 수 있다.

보호층을 위한 용매는 열의 사용, 공기 스트림으로의 노출 등과 같은 기술에 의해 제거될 수 있다. 바람직한 건조 기술로는 오븐에서 고온 공기에 노출시키는 것이 포함될 수 있다. 피복물이 용액으로서 도포되는 경우, 이는 분무 기술에 의해 도포될 수 있는데, 이때 용액은 분무된 후 불활성 기체(예를 들어, 질소, 아르곤 또는 헬륨)의 스트림을 사용하여 상기 기재 쪽으로 유도된다. 용액은 미립자성 불순물들을 제거하기 위해 분무 전에 여과되어야 한다. 피복물의 제어되는 도포를 촉진하기 위해, 용액의 액적에 전하를 인가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기술들은 공지되어 있다.

바람직하게는, 약물 피복물에 의해 덮여 있는 장치 기재의 면적은 보호층에 의해 덮여 있는 면적보다 더 작아서, 보호층이, 약물 피복물을 지나 장치 기재의 표면 위에 약물 피복물에 의해 덮인 영역 이상으로 확장되도록 한다. 이는 약물 피복물의 가장자리에서의 체액의 유입을 억제하기 위해 보호층을 장치 기재의 표면 위에 직접 밀봉할 수 있다는 이점을 갖는다.

본 발명의 장치는 정형외과용 이식물의 구성요소(component), 예를 들어 인공 관절의 구성요소, 골절 및 기타 외상의 치료에 사용하기 위한 네일(nail) 또는 골 플레이트(bone plate)와 같은 구성요소, 골 스크류(bone screw) 또는 핀과 같은 고정 구성요소, 및 척추 이식물 장치일 수 있다. 예를 들어, 당해 장치는 인공 엉덩이뼈 관절 또는 인공 무릎 관절 또는 인공 팔꿈치 관절 또는 인공 어깨 관절 또는 인공 손가락 관절 또는 인공 발목 관절의 구성요소일 수 있다. 피복물이 제공되어 있는 기재의 표면은 적어도 부분적으로는 금속, 예를 들어 스테인리스 스틸 또는 코발트 크롬 몰리브덴 합금 또는 티타늄 합금에 의해 제공된다. 이러한 재료들은 정형외과용 인공 관절 구성요소의 제조시의 용도에 대해 공지되어 있다. 기재의 표면에는, 장치가 이식되었을 때, 예를 들어 장치가 골강 내에 고정되도록 기재 표면 내로의 골 조직의 내성장을 촉진시키기 위해 유리한 반응을 촉진시키는 재료의 층이 도포되어 있을 수 있다. 예를 들어, 당해 장치에는 하이드록시 아파타이트 재료와 같은 세라믹 재료의 층에 도포되어 있을 수 있다.

피복물이 제공되어 있는 구성요소의 표면은 연마될 수 있다. 표면은 예를 들어 샌드 블라스팅(sand blasting)에 의해 조면화될 수 있다. 표면은, 예를 들어 드퓨이 오르소피딕스 인크(DePuy Orthopaedics Inc)로부터 상품명 Porocoat로 시판되는 구성요소에서와 같이 소결 금속 비드가 도포된 결과로서 또는 발포체 방식의 연속 기포 구조(open cell structure)의 형태로, 내부에 형성된 기공들을 가질 수 있다.

장치 기재 표면은 골 내성장을 촉진하기 위해 피쳐들을 함유할 수 있으며, 피복물은 이들 표면 피쳐들을 차폐하지 않아야 한다. 기재의 표면 전체에 걸쳐 약물의 정확하고 재현가능하며 균일한 용량을 달성하는 것이 바람직하다. 이러한 이유들로, 액적 크기에 대한 정밀한 제어하에 피복하는 분무기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 가장 통상적인 분무기(spray atomizer)에 대해, 분사제 압력은 액적 크기를 제어하는 파라미터이며, 따라서 최적 용량의 달성에 있어서 적합한 분사제 압력 파라미터의 선택에 주의를 기울여야 한다. 침착되는 약물 용량의 높은 재현성을 달성하는 것이 중요하기 때문에, 나노-액적을 분무할 수 있는 스프레이코터가 유리한 것으로 밝혀졌다. 표면 위에 침착되는 약물의 양은 약물이 기재 표면 위에 분무되는 시간 길이에 의해 결정된다. 분무 시간이 길수록 기재의 표면 위에 침착되는 약물의 양이 많아진다. 높은 수준의 정확도를 달성하기 위해서는 분무 주기의 수를 증가시키는 것보다는 분무 시간을 늘리는 것이 더욱 바람직하다. 피복 도포되는 동안 기재가 지나치게 습윤되는 경우, 적외선 가열 램프를 사용하여 중간 주기(mid-cycle)를 건조시키는 것이 가능하다. 약물의 적합한 용량이 달성될 때까지 피복/건조 단계를 번갈아 수행할 수 있다. 약물 피복물은 중합체 층이 침착되기 전에 건조될 수 있다. 건조는 공기-건조 또는 진공 건조 또는 통상의 가열 오븐에 의해 달성될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 이식 가능한 의료 장치의 제조방법으로서, 상기 방법은 수용성 약물을 포함하는 피복물을 상기 장치의 표면에 도포하고, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중량 평균 분자량 40,000 이하의 중합체를 포함하는 보호층을 상기 피복물 상에 도포함을 포함하는 방법을 제공한다. 당해 방법에 의해 제조되는 장치의 피쳐들은 본 발명의 장치 측면에 관련하여 앞서 논의되었다.

본 발명의 장치는 상기 장치를 환자에 이식하는 수술 방법에서 사용될 수 있으며, 여기서 상기 장치는 체액에 노출됨으로써 피복물 내의 약물이 기재 표면으로부터 방출되도록 하고, 특히 초기에 일시적 방출(burst release)로 환자를 약물에 노출시킨다. 바람직하게는, 약물의 90% 이상이 7일 이하, 더욱 바람직하게는 약 5일 이하, 특히 약 2일 이하, 더욱 특히는 약 1일 이하의 기간 내에 기재의 표면으로부터 방출된다. 약물의 90% 이상이 약 16시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 12시간 이하, 특히 약 8시간 이하, 예를 들어 약 4시간 이하의 기간 내에 기재의 표면으로부터 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 약물의 60% 이상이 약 10시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 7시간 이하, 특히 약 4시간 이하, 예를 들어 약 3시간 이하의 기간 내에 기재의 표면으로부터 방출되는 것이 바람직할 수 있다.

이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참조로 실시예에 의해 설명한다.

도 1은 피복된 티타늄 핀으로부터 방출되는 겐타마이신 설페이트의 양을 나타낸다.
도 2는 스타필로코쿠스 에피데르미스(staph epidermis)로 공격된, 겐타마이신 설페이트 및 PLGA 50/50의 1단계 피복으로 피복된 그릿-블라스팅(grit-blasting) 티타늄 쿠폰(coupon)에 대한 억제 시험 영역의 결과를 나타낸다.
도 3a는 피복되지 않은 그릿-블라스팅 티타늄 표면의 SEM 영상이다.
도 3b는 겐타마이신 및 PLGA 피복물을 갖는 그릿-블라스팅 티타늄 쿠폰의 표면의 SEM 영상이다. 이 쿠폰은 가열 단계를 거치지 않았다. 보호용 중합체 층의 노출된 표면이 고르지 않으며, 몇몇 영역에서는 상기 층의 두께가 다른 영역에 비해 더 큰 것을 볼 수 있다.
도 4는 피복되고 PBS에서 24시간 동안 항온처리되고 세정 및 건조된, 그릿-블라스팅 티타늄 쿠폰의 표면의 SEM 영상이다. 도 4a에서의 쿠폰은 2단계 피복 방법을 사용하여 겐타마이신/PLGA로 피복되었으며, 중합체 하층을 갖지 않는다. 도 4b에서의 쿠폰은 2단계 공정을 사용하는 피복 이전에 PLGA의 30초 분무에 의해 언더코팅(undercoating)되었다. 도 4c에서의 쿠폰은 2단계 공정을 사용하는 피복 이전에 PLGA의 60초 분무에 의해 언더코팅되었다.
도 5는 보호용 중합체 층의 두께 변화가 약물 방출율에 미치는 영향을 보여준다.
도 6은 보호층의 중합체의 분자량 변화가 약물 방출율에 미치는 영향을 보여준다.

실시예

실시예 1

항생제 피복물과 보호층은 2단계로 도포된다. 2단계 피복 방법을 사용함으로써 고 용량의 겐타마이신과 최소량의 중합체를 침착하는 것이 가능하다. 이식물 표면과 새로 형성되는 골 사이의 장벽으로서 작용할 수 있는 중합체의 양을 최소화하는 것은, 중합체의 최적의 고정에 있어 매우 중요하다.

2단계 방법의 제1 단계는 겐타마이신의 침착이다. 여기서, 겐타마이신을 고 농도(예를 들어, 200 내지 400㎎ㆍ㎖^-1)로 물에 용해시킨다. 상기 용액을 적합한 크기(예를 들어, 약 2.7㎛)의 필터를 사용하여 여과하여 불용성 불순물들을 제거한다. 이 용액을 원자화 노즐(예를 들어, 상품명 Tridek으로 시판되는 것)의 저장소로 옮긴다. 분사제로서의 공기 공급원(또는 질소, 아르곤, 헬륨과 같은 불활성 기체)이 관류(tubing)에 의해 노즐에 연결되어 있다. 분사제는 유체 분출물을 액적으로 분산시키는 데 사용된다. 피복되는 장치는 정지 상태이거나, 회전하는 고정 장치에 고정된다.

저장소 압력은 34.5kPa(5psi)로 설정하고 노즐 압력은 551.6kPa(80psi)로 설정하며 노즐과 기재 사이의 거리는 16 내지 18㎝로 설정한다. 기재에 용액을 4초간 분무한다. 기재가 건조된 것으로 보일 때까지 기재를 공기 건조시킨다. 피복 및 건조 주기를 3회 반복하여 기재 위에 1㎎ㆍcm^-2의 약물 목표 용량을 달성한다.

이후, 약물 피복된 기재를 락타이드와 글리콜라이드(이는 중합체 중에 50:50의 몰비로 존재한다)의 공중합체로 피복한다. 상기 공중합체는 퓨락에 의해 공급되었다. 중합체는 10% w/w의 농도로 아세톤에 용해되었다.

겐타마이신 층이 피니싱되면, 기재를 폴리(락타이드 코-글리콜라이드) 층으로 피복할 수 있다. 중합체 층의 목적은 선적, 취급, 삽입 등을 거치는 동안 겐타마이신 피복물의 모든 손실을 방지하기 위한 것이다. 중합체의 용액은, 중합체 펠릿을 10% w/w의 농도로 아세톤에 용해시킴으로써 제조한다. 노즐과 기재 사이의 거리는 약 6 내지 7㎝이고 유속은 4㎖ㆍhr^-1이다. 기재는 그라운딩되며, 노즐과 기재 사이의 전위차는 약 9 내지 12kV로 유지한다. 분무를 60초간 지속한다.

중합체 침착 후 건조 오븐에서 추가의 건조가 필요할 수 있다. 건조 후, 상기 피복된 장치는 포장되어 멸균 시설로 선적될 것이다. 멸균은 정형외과용 장치에 적합한 방법에 의해 달성될 것이다.

실시예 2

표면적이 각각 5㎠인 타티늄 쿠폰들의 세트를 먼저 겐타마이신 설페이트로 목표 용량 1㎎ㆍcm^-2으로 피복하였다. PLGA 탑코트(topcoat)의 피복을 위해, 상기 겐타마이신 피복된 시료들로부터 서브세트의 쿠폰들을 무작위로 선택하였다. 피복된 쿠폰들을 감마 방사선을 사용하여 멸균하였다.

두 종류의 쿠폰으로부터 탈이온수 중의 겐타마이신의 용출 속도를 분석한 결과, 보호용 상부 층을 함유한 쿠폰 상에는 중합체 탑코트를 갖지 않는 것들에 비해 훨씬 더 많은 양의 겐타마이신 겐타마이신 설페이트가 존재하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 탑 코트를 함유한 2개 세트의 쿠폰들로부터 용출된 겐타마이신 설페이트의 총량은 각각 4.9㎎ 및 6.9㎎이었다. 그러나, 탑코트를 갖지 않는 쿠폰들로부터 용출된 겐타마이신 설페이트의 총량은 각각 3.3㎎ 및 3.6㎎에 지나지 않았다. FTIR 및 XPS를 사용하여 용출 후의 쿠폰 표면을 분석한 결과, 용출 후 쿠폰들의 표면 위에 겐타마이신 설페이트가 잔류하지 않는 것으로 나타났다. 이 데이타는 중합체 탑코트의 존재의 중요성을 시사한다. 겐타마이신 피복물만을 함유하는 쿠폰은 선적 및 취급 동안 털어 없어질 수 있는 분말 슈가 피복물을 갖는 도너츠라고 생각될 수 있다. 중합체 탑코트의 첨가는 쿠폰 표면 상의 겐타마이신을 고정시킨다.

본 발명자들이 피복 기재 위에서 수행한 다수의 실험들은 1㎎ㆍcm^-2의 겐타마이신 설페이트 농도를 사용하고 있지만, 당해 피복 시스템은 매우 유동적이어서 0.01㎎ㆍcm^-2와 같이 낮은 용량 및 목표량 ㎎ㆍcm^-2을 초과할 수 있는 용량을 제공한다. 고 용량의 겐타마이신 설페이트를 중합체 매트릭스 내에 분산시키지 않고 분리된 층 내에 제공하는 경우 겐타마이신의 신속한 초기의 일시적 방출이 유도된다. 생리학적 매질에 함침된 후 최초 24시간 내에 겐타마이신 설페이트의 90%가 방출되고 나머지 10%는 48 내지 72시간에 방출된다(도 1 참조).

이와 대조적으로, 겐타마이신 설페이트와 중합체가 표면 위에 함께 침착되어 있는 1단계 피복을 사용하여 피복된 쿠폰들로부터 겐타마이신 설페이트의 방출 속도 및 생체효용성을 시험하였다. 겐타마이신 설페이트와 PLGA의 불상용성으로 인해, 적은 용량의 겐타마이신만이 PLGA/유기 용액과 혼화되도록 할 수 있다(겐타마이신 설페이트 대 PLGA의 비는 1:10이다). 약물 대 중합체의 비에서의 불균등으로 인해, 목표 용량의 겐타마이신 설페이트를 달성하기 위해서는 상당량의 중합체가 침착된다. 이러한 높은 중합체 농도는, 겐타마이신 설페이트의 방출 속도를 지체시켜서 MIC 미만의 농도를 야기한다. 이는 억제 시험 영역에서의 쿠폰의 생체효용성 시험 동안 입증된다. 시험의 최초 24시간 내에서 겐타마이신의 방출 속도는 너무 느려서 쿠폰 표면 위에서 세균이 실제로 성장할 수 있다(도 2).

당해 2층 피복 방법의 또 다른 이점은 중합체가 신속하게 소멸된다는 것이다. 이는 넓은 면적의 특수 공학적 표면 피쳐들이 노출되어 조골세포 부착에 이용될 수 있게 한다. 이러한 거의 피복되지 않은 표면을 달성하기 위한 시간 길이를 시험하였다. 티타늄 그릿-블라스팅 쿠폰을 겐타마이신(1㎎ㆍcm^-2)으로 피복하고 PLGA로 탑 코팅하였다. 쿠폰들을 PBS 중에서 밤새 항온처리하고, 세정하고 건조시켰다. 건조 후, 쿠폰 표면을 SEM으로 분석하였다. 24시간의 항온처리 동안, 대부분의 피복물이 소실되었고, 넓은 면적의 쿠폰 표면이 노출되었다. 피복물의 소실 및 쿠폰 표면의 노출에 대한 데이타를 도 3 및 4에 제시한다. 다른 2개 세트의 쿠폰을 제조하였고, 하나에는 먼저 저분자량 PLGA를 30초간 분무한 후 2층 코트를 도포하였고, 다른 하나에는 60초간 분무한 후 2층 코트를 도포하였다. 두 세트의 쿠폰을 상술한 바와 같이 PBS 중에서 항온처리하고, 세정하고 건조시켰다. SEM 분석 결과, 티타늄 표면에 접촉된 중합체 양의 증가는 항온처리 후 티타늄 표면 상의 피복물의 훨신 더 큰 체류를 유도하는 것으로 나타났다(도 4 참조).

FTIR 및 XPS 데이타는 항온처리 후 표면 위에 겐타마이신이 잔존하지 않으며 표면 위에 잔존하는 피복물의 패치들은 PLGA만으로 구성된다는 것을 보여준다. 패치들을 갖지 않는 영역을 또한 FTIR 및 XPS에 의해 분석하였으며, 이는 티타늄인 것으로 확인되었다.

피복되지 않은 티타늄 쿠폰, 중합체로 피복된 티타늄 쿠폰 및 2단계 시스템으로 피복된 티타늄 쿠폰의 표면 위에 MG63(사람 골육종) 세포를 평판 항온처리함으로써 시험관내에서 조골세포에 대한 피복물의 영향을 시험하였다. 특정한 시간 지점에서, 생존/사멸 분석(Live/Dead assay)을 사용하여 쿠폰을 꺼내고 고정시키고 염색하였다. 시료들을 공초점 현미경을 사용하여 분석하였다. 3일간의 세포 시험 동안, 피복되지 않은 시료와 2단계 시스템 시료 사이에서는 생존 세포 수에 있어서 현저한 차이가 나타나지 않았다.

실시예 3

그릿-블라스트 피니시를 갖는 2.54㎝ 직경의 티타늄 쿠폰을 브란슨 초음파 욕조(Branson ultrasonic bath) 내에서 60초간 이소프로필 알코올 중에 초음파 처리한 후, 탈이온수로 3회 세정하고, 100℃의 오븐에서 건조시켰다. 건조 후, 쿠폰을 칭량하고 기록하였다. 이후, 쿠폰의 테두리 영역을 금속 쿠폰 홀더로 1.9㎝ O-링을 사용하여 차폐시켰다.

겐타마이신 설페이트를 400㎎ㆍ㎖^-1의 농도로 정제수에 용해시키고, 2.7㎛ 나일론 시린지 필터를 통해 여과하였다. 겐타마이신 용액을 분무 노즐(예를 들어, 상품명 EFD 481로 시판되는 것)을 사용하여 분무하였다. 공정 파라미터들은 다음과 같았다:

니들 스트로크(Needle stroke) 설정값: 4.9

분무 거리: 17.78㎝

분사제 압력: 103kPa (15psi)

저장소 압력: 20.7kPa (3psi)

분무 주기는 4초이며 60초 간격으로 4회였다. 쿠폰을 60분간 공기 건조시킨 후, 질소 박스 내에서 밤새 저장하였다. 쿠폰을 차폐 해제시킨 후, 겐타마이신 설페이트 피복물 중량의 수득에 대해 칭량하였다.

50:50 PLGA, 0.20 IV 중합체(추정 점도 평균 분자량 16,500)를 100㎎ㆍ㎖^-1의 농도로 아세톤에 용해시켰다. 용액을 소형 세트백(setback)을 갖는 정전기적 노즐(예를 들어, 상품명 Terronics Dart로 시판되는 것)을 사용하여 겐타마이신-피복된 쿠폰 상에 분무하였다. 공정 파라미터들은 다음과 같았다:

분무 거리: 6.5㎝

유속: 4㎖ㆍhr^-1

전압: 9kV

분무 시간은 목적하는 두께에 대해 설정하였다. 예를 들어, 각 쿠폰 상에 약 5㎛ 및 10㎛ 두께를 제공하는 5.8㎎ 및 11.6㎎의 피복 중량을 수득하기 위해 각각 90초 및 180초를 설정하였다.

추가의 시료들을 다음과 같은 기타 재료들을 사용하여 제조하였다.

75:25 PLGA 0.73 IV (추정 점도 평균 분자량 126,000),

75:25 PLGA 0.23 IV (추정 점도 평균 분자량 19,000),

50:50 PLGA, 1.0 IV (추정 점도 평균 분자량 200,000)

이들 재료들을 20㎎ㆍ㎖^-1 농도를 갖는 용액을 사용하여 도포하였다. 유속 및 분무 시간은 기재 표면 위에 목적하는 약물 용량을 수득하도록 상응하게 조절하였다.

쿠폰을 오븐에서 진공하에 열에 노출시켰다. 보호층을 위해 50:50 PLGA 0.2 IV를 사용하여 제조된 시료는 90분간 85℃의 온도에 노출시켰다. 기타의 보호층 재료를 사용하여 제조된 시료들은 90분간 110℃의 온도에 노출시켰다. 가열 단계 전과 후 쿠폰들을 비교한 결과, 보호층은 가열 전 상태에서는 이의 두께가 일정하지 않아 어떤 영역에서는 층이 바람직하지 못하게 얇고 또 어떤 영역에서는 층이 바람직하지 못하게 두꺼우며, 또 다른 영역에서는 약물 피복물이 노출되어 있었지만, 가열 후 상태에서는 장치 표면 전체에 걸쳐 일반적으로 균일한 두께를 갖는 연속적 상태로 변화되었다.

실시예 4

피복된 중합체 중량, 중합체 밀도, 및 겐타마이신 약물 피복물과 중합체 보호층 둘 다의 광학 프로필러(optical profiler)(예를 들어, 상품명 Veeco Wyko NT9100로 시판되는 것)를 사용하여 측정된, 표면적 지수(SAI)에 의해 조절된 피복 면적을 사용하여 중합체 탑코트의 두께를 산출하였다.

실시예 3의 방법으로 제조된, 50:50 PLGA 0.2 IV로 피복된 쿠폰들을 보호용 중합체 층을 위로 향하게 하여 적합한 폴리프로필렌 용기에 개별적으로 투입하였다. 탈이온수 25㎖를 각 용기에 공급하였다. 용기들을 37℃로 예열된 오븐에 넣었다. 용기들을 목적하는 시점에서 꺼냈다. 용출 매질의 분취량을 HPLC-CAD 분석을 위한 자동 시료 채취기 바이알로 옮겼다. 용출 매질 중의 겐타마이신 함량을 HPLC-CAD에 의해 수득하였다. 예비-측정된 습도 및 역가를 조정하여 피복된 겐타마이신의 초기 중량을 통해 쿠폰의 방출율을 산출하였다.

겐타마이신 방출 속도를 2시간, 6시간, 24시간 및 72시간의 기간에 걸쳐 산출하였다. 보호층의 두께가 증가하면 방출 속도가 더 느려지는 것으로 밝혀졌다. 보호층의 중합체의 분자량이 증가하면 방출 속도가 더 느려지는 것으로 밝혀졌다.

실시예 5

용출 연구 중인 시료들을 목적하는 시점에서 용출 매질로부터 채취하였다. 건조된 시료들을 금의 박층으로 스퍼터링 피복하였다. 주사 전자 현미경(JEOL JSM-5900LV)을 사용하여 SEM 분석을 수행하였다. 대략 30㎟의 3개의 분리된 영역들을 쿠폰 표면 전체에 걸쳐 평가하였다. 영상은 표준 SEM 2차 전자 영상(SEI) 검측기 및 후방 산란 전자 영상(BEI) 검측기를 사용하여 포착하였다. BEI 영상은 백색 도트(dot)로서의 쿠폰 표면의 노출된 영역과 이보다 더 어두운 중합체 바탕을 명백하게 보여준다. 잔존하는 중합체의 비를 각 쿠폰 시료에 대한 3개의 BEI 영상을 사용하여 미디어사이버네틱스(MediaCybernetics)로부터의 Image Pro 6.2 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.

7일의 용출 연구 과정 동안, 쿠폰 표면으로부터 50:50 PLGA 0.2 IV 박층 피복물의 점진적 부식이 일어났다. 분석 결과, 2시간째의 용출 시료에서는 99.0% 중합체 면적인 반면, 7일째의 시료에서는 93.1% 중합체 면적인 것으로 나타났다.

7일간 용출 용액에 노출된 후, 두께, PLGA 분자량 및 중합체 조성의 영향을 도 6에 나타냈다. 50/50 PLGA 0.2 IV 재료의 얇은 피복물은 다른 것들보다 더 빠르게 분해되었다. 동일 물질에 의한 보다 두꺼운 피복물은 더 많은 중합체 도포량(coverage)을 보유한다. 50/50 PLGA 1.05 IV의 피복물 층은 7일 후 손상되지 않은 상태인 것으로 나타났다. 동일하게 낮은 IV를 가졌지만 L/G 비가 더 높은 75/25 PLGA도 더 느린 분해를 보였다.

Claims

a. 장치 기재(device substrate),
b. 수용성 약물을 포함하는, 상기 기재 상의 피복물 및
c. 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중량 평균 분자량 40,000 이하의 중합체를 포함하는, 상기 피복물 위에 놓인 보호층
을 포함하는, 이식 가능한 의료 장치(medical device).
제1항에 있어서, 상기 중합체의 중량 평균 분자량이 10,000 이상인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 보호층의 두께가 약 30㎛ 이하인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 층의 두께가 약 2㎛ 이상인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 중합체가 락트산/글리콜산 공중합체이고, 여기서 락트산 대 글리콜산의 중량비가 70:30 내지 30:70인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 약물이 약 250㎍ㆍcm^-2 이상의 용량으로 상기 기재에 도포되는, 장치.
제1항에 있어서, 상기 약물이 약 2000㎍ㆍcm^-2 이하의 용량으로 상기 기재에 도포되는, 장치.
제1항에 있어서, 25℃의 탈이온수 중에서 상기 약물의 포화 용액을 제조함으로써 측정한 상기 약물의 용해도가 40gㆍℓ^-1 이상인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 약물이 아미노글리코사이드 항생제를 포함하는, 장치.
제9항에 있어서, 상기 약물이 겐타마이신을 강산과의 염 형태로 포함하는, 장치.
제1항에 있어서, 정형외과용 인공 관절의 구성요소(component)인, 장치.
제1항에 있어서, 상기 피복물이 제공된 상기 기재의 표면이 적어도 부분적으로는 금속에 의해 제공되는, 장치.
제1항에 있어서, 상기 약물 피복물에 상기 보호층이 도포된 후, 상기 장치가, 상기 보호층의 중합체가 연화되어 유동하기에 충분한 열에 노출되어, 상기 약물 피복물에 상기 보호층을 도포하는 단계로부터 야기된 상기 보호층 중의 불연속부들(discontinuities)을 감소시키는, 장치.