CN102271725A - 可植入医疗装置 - Google Patents

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Abstract

一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置包括装置基体、在基体上包含非常易溶于水的药物的涂层和覆盖所述涂层的保护层。所述保护层包含聚合物，该聚合物选自重均分子量不大于40,000的聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸/乙醇酸共聚物。

Description

可植入医疗装置
本发明涉及可植入医疗装置。
需要控制医疗装置植入部位的感染。在更换整形外科关节的手术过程中，已知在骨接合剂组合物内提供抗生素物质。
已知在医疗装置表面上的涂层中提供抗生素物质。US-A-2007/0050010公开一种具有可包含药物的涂层的脉管植入物，如支架。可在涂层上提供保护性聚合物层，以防止药物涂层降解。聚合物可控制涂层中药物吸收进入患者血流的速率。
为了使感染风险最小化，在植入后植入物涂层中的抗生素快速释放可能是理想的。
本发明提供可植入医疗装置，其中药物涂层具有上覆的保护性聚合物层，其中所述层包含不大于40,000的重均分子量的聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸/乙醇酸共聚物。
因此，一方面，本发明提供一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置包括：
a.具有表面的装置基体，
b.在基体表面上包含水溶性药物的涂层，和
c.覆盖所述涂层的保护层，所述保护层包含聚合物，该聚合物选自重均分子量不大于40,000的聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸/乙醇酸共聚物。
本发明装置的优点是，在植入装置前，例如在制造、运输、术前制备和装置输送到植入部位期间，保护层可保护涂层。例如，可限制药物吸收水分，吸收水分然后可导致削弱涂层的物理结构(这可能是含高潮解药物的涂层的具体问题)。保护层可保护涂层不受磨损，例如，在操作装置时，特别是，在植入期间装置可能接触外科器械或硬组织(尤其骨组织)时。可使保护层在装置已植入后转移(displaced)，从而允许吸收涂层中的药物。
保护层转移可涉及由植入后与体液接触导致的降解或溶解或两者。保护层转移可涉及体液吸附，以便聚合物基质(matrix)的水含量增加。吸附的水可允许迁移通过亲水性药物的保护层。吸附的体液可能产生一些可用于保护层溶胀的聚合物物质。吸附的体液可例如通过氢键紧密结合于保护层内，这可导致层略微收缩。
优选保护层溶解，以使下面的物质(可以为装置基体或涂层或另一种组分)变得暴露。在观察装置的组分和天然组织之间相互作用(物理或化学)时，这可能是有利的。例如，在观察成骨细胞结合形成骨-基体连接时，这可能是需要的。保护层溶解可依赖涂层暴露于体液，以便吸收涂层中的药物。保护层在初始暴露于体液时溶胀可提供药物从涂层释放的初始机制，随后由溶解保护层促进药物释放。
优选保护层的厚度不大于约20μm，更优选不大于约15μm，例如，不大于约10μm。已发现，这允许从保护层下的涂层快速释放药物。
优选保护层的厚度为至少约3μm，更优选至少约5μm，例如，至少约8μm。已发现，这对含药物的涂层提供适合保护。优选保护层的厚度不大于约40μm，更优选不大于约30μm，尤其不大于约20μm，例如，不大于约15μm或不大于约12μm。优选的保护层可具有5至10μm的厚度。
优选保护层的聚合物的分子量为至少约10,000，更优选至少约15,000。已发现，这对含药物的涂层提供适合保护。优选保护层的聚合物的分子量不大于约30,000，更优选不大于约25,000，例如，不大于约20,000。已发现，这允许从保护层下的涂层快速释放药物。
聚合物物质的粘均分子量与特性粘度相关，通过Mark-Houwink方程计算：
IV＝KMv a
其中K和a为常数，对于PLGA分别具有5.45×10-4和0.73的数值。聚合物的粘均分子量一般会接近那种聚合物的重均分子量，如果分子量分布小。
在涂层包含非常易溶于含水介质的药物时，尤其达到潮解的程度，本发明提供的益处特别显著。此类药物可特别容易在植入前降解。适合药物类型的实例包括具有抗炎活性的药物、二膦酸盐(例如，可用于治疗骨质疏松症)、止痛药物和生长因子。
优选药物为抗生素。优选的抗生素种类包括氨基糖苷类(或氨基聚糖类)，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素和妥布霉素。优选药物作为氨基糖苷与强酸的盐存在于涂层中。例如，优选的药物作为硫酸庆大霉素存在。优选药物的溶解度为至少40g.l-1。通过在25℃制备药物在去离子水中的饱和溶液，并用HPLC仪器检测溶液浓度，可测定溶解度。
药物的溶解度可以为至少50g.l-1，优选至少约100g.l-1，更优选至少约150g.l-1，尤其至少约200g.l-1，例如至少约250g.l-1，或至少约350g.l-1。优选药物以溶液施加到基体的表面，尤其其中溶剂为水基的溶液(例如，包含至少80％重量水，尤其至少95％水)，其中其浓度为至少50g.l-1，优选至少约100g.l-1，更优选至少约150g.l-1，尤其至少约200g.l-1，例如至少约250g.l-1，或至少约350g.l-1。
涂层可包含多于一种药物。
涂层可包含另外的物质，此类物质提供优化的涂层性质(例如，其物理性质)或在植入时提供所需的组织相互作用。例如，涂层可包含药用稳定剂和赋形剂(例如自由基清除剂和其他抗氧化剂)、使药物稳定抗局部pH变化的物质(agents)和干燥剂。
涂层可优选作为溶液施加，其中溶剂随后用一种或多种干燥技术去除。通常优选溶剂包含水。例如，在施加的涂层基本上由硫酸庆大霉素组成时，涂层可作为水中硫酸庆大霉素的溶液施加。水中药物的浓度应优选高得可帮助使随后干燥次数最大限度地减少。例如，水中庆大霉素的浓度可以为200至400mg.ml-1。
可使装置经过加热步骤。在保护层所用聚合物为热塑性时，这特别优选。在以溶液施加涂层并从保护层去除溶剂后，可进行加热步骤。它可帮助消除保护层的间断，以便在装置植入前更好地保护下面的药物涂层。加热步骤可帮助控制从装置表面释放药物的速率，例如，通过抑制通过保护层中间断或其他缺陷或不一致的快速释放。
可优选在真空下进行加热步骤，例如以使层物质的氧化最大限度地减小。加热温度将取决于聚合物的软化点。加热步骤应使聚合物软化，以便其能够流动。聚合物流动应足以允许保护层中的间断闭合。聚合物不必自由流动。影响加热条件的因素可包括保护层的聚合物、其分子量、装置基体的热质量和保护层的厚度。50∶50 PLGA的适合加热条件可涉及在真空下暴露于85℃至110℃温度，保持90分钟。
在施加药物涂层期间，基体可固定在固定装置中。固定装置可构造成在涂覆喷嘴下以预定方式使基体旋转或以其它方式移动，以在基体的全部相关表面上提供均匀涂层。
涂层所用溶剂可通过多种技术去除，例如施加热量、暴露于空气流等。优选的干燥技术可包括在置于空气流的同时暴露于来自红外源的辐射。在涂层作为溶液施加时，可通过喷雾技术施加，其中使溶液雾化，然后用惰性气体流(例如，氮气、氩气或氦气)驱向基体。在喷雾前应将溶液过滤，以去除颗粒状杂质。此类技术是已知的。
涂层可直接施加到基体的表面。涂层可施加到在基体上提供的中间层。例如，对于一些应用，可优选在基体上提供鳞片层(scaling layer)，例如，在基体包含植入装置时产生不良组织反应的物质时。此中间层可由聚合物提供，所述聚合物对植入装置时与其接触的物质呈惰性。
优选药物以每平方厘米基体(指基体的总面积，不考虑基体表面上或表面中的任何孔或其他表面特征)至少约50微克的剂量存在于基体上，优选至少约100μg.cm-2。优选药物以至少约200μg.cm-2的剂量存在于基体上，更优选至少约300μg.cm-2，例如至少约400μg.cm-2或至少约800μg.cm-2。优选药物以不大于约2000μg.cm-2的剂量存在于基体上，更优选不大于约1500μg.cm-2，尤其不大于约1000μg.cm-2，例如，不大于约500μg.cm-2或不大于约300μg.cm-2。
一般优选药物涂层不包含稀释剂或其他惰性剂。药物涂层可包含其他活性剂是可能的，所述其他活性剂促进患者的有益反应。例如，药物涂层可包含可促进骨组织生长的药剂。
优选涂层厚度不大于约10μm，更优选不大于约7μm，例如，不大于约5μm。
优选涂层的厚度为至少约1μm，更优选至少约2μm，例如，约3μm。已发现，这对含药物的涂层提供适合保护。
在装置基体的表面区域多孔时，这可能是为了适应骨组织的向内生长，涂层和保护层的测量厚度应认为与基体详细结构限定的表面相关。
保护层可由乳酸或乙醇酸或两者的聚合物形成。优选所述层由乳酸/乙醇酸共聚物形成。酸可以其酯和/或酸的盐形式存在于聚合物中。例如，可优选引入酯端基，以将聚合的酸封端，例如，作为与乙酸酐反应的结果。
优选，选择聚合物使其为无定形而非结晶。共聚物中的乳酸可优选为d，l-丙交酯形式，并且为无定形。共聚物中乙交酯的量应保持足够低，以保证共聚物不结合将结晶区引入聚合物的乙交酯单体的嵌段。使用无定形聚合物具有用熔融处理技术或用溶剂处理技术或使用两者组合较容易处理的优点。
乳酸和乙醇酸的共聚物可由下式表示：
HO-[CO-CH(CH3)-O]x-[CO-CH2-O]y-H
优选共聚物为无规共聚物，并且没有单体组分之一的大量嵌段。适合共聚物可由乳酸和乙醇酸生成，其中x∶y之比(摩尔比)为至少约30∶70，优选至少约40∶60，尤其至少约45∶55。优选所述比例不大于约70∶30，更优选不大于约60∶40，尤其不大于约55∶45，例如约50∶50。已发现，在以下方面此类聚合物提供显著的益处：在植入前保护含药物的涂层，在植入后通过保护层物质溶胀、然后溶解的药物溶出抵抗最小。这些聚合物可具有使用熔融处理和/或溶剂处理技术处理能力的优点，尤其如果它们为无定形。优选共聚物中的乙交酯含量保持足够高，以保证共聚物在植入后可足够快速地降解。
优选的乳酸/乙醇酸共聚物的实例为Purac of Gorinchem，Netherlands以商标PURASORB PDLG5002销售的共聚物。此物质具有约17,500的重均分子量(应理解，保护层的适合聚合物具有围绕峰分布分布的分子量范围)。
保护层可包含另外的物质，此类另外的物质提供优化的保护层性质(例如，其物理性质)或在植入时提供所需的组织相互作用。例如，保护层可包含自由基清除剂和其他抗氧化剂、使药物稳定抗局部pH变化的药剂和干燥剂。
保护层可优选作为溶液施加，其中溶剂然后用一种或多种干燥技术去除。通常，优选溶剂包含一种或多种有机溶剂。适合溶剂可包括例如丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。例如，在施加的涂层基本上由乳酸/乙醇酸共聚物组成时，溶剂可以为丙酮。优选聚合物以至少约0.1％重量/重量浓度存在于溶液中，更优选至少约1.0％，尤其至少约5％。聚合物可以不大于约20％重量/重量浓度存在于溶液中，优选不大于约15％，例如约10％。目的是为了保护层性能达到最佳聚合物厚度。在使用更稀的聚合物溶液时，可能需要较长喷雾时间达到规定的保护层厚度。此厚度对保护层的性能最佳。如果使用更稀聚合物溶液，则需要更长施加时间来达到规定的保护层厚度。
保护性聚合物层可用静电涂覆方法沉积到基体上。使用静电方法可帮助提供与基体表面特征一致的均匀聚合物薄层。此技术防止所述特征掩盖，并且保护层的高保形性质致使以基体植入物表面积最低减小覆盖。涂层的形态受溶液进入喷嘴的流速影响。对于均匀的薄膜状保形层，较低流速可能是优选的(例如1至4ml.h-1)。对于保护层的最佳形态，电压、喷嘴和基体之间的距离以及涂覆时间长度也需要控制和规定的值。在静电方法中，需要基体接地，以吸引带电涂料颗粒。对于类似于髋部杆的复杂几何形状，这可能需要专业化固定装置。如果需要掩盖不要涂覆的区域，就可能进一步增加固定装置的复杂性。固定装置可构造成在涂覆喷嘴下以预定方式使基体旋转或以其它方式移动，以在基体的全部相关表面上提供均匀涂层。
保护层所用溶剂可通过多种技术去除，例如施加热量、暴露于空气流等。优选的干燥技术可包括在烘箱中暴露于热空气。在涂层作为溶液施加时，可通过喷雾技术施加，其中使溶液雾化，然后用惰性气体流(例如，氮气、氩气或氦气)驱向基体。在喷雾前应将溶液过滤，以去除颗粒状杂质。可优选将电荷施加到溶液小滴，以促进控制施加涂层。此类技术是已知的。
优选药物涂层覆盖的装置基体的面积小于保护层覆盖的面积，以便在超出药物涂层的装置基体表面上，保护层延伸超出药物涂层覆盖的区域。这样的优点是保护层可直接密封于装置基体的表面上，以抑制在药物涂层边缘体液进入。
本发明的装置可以为整形外科植入物部件(例如关节假体部件)、用于治疗骨折和其他创伤的部件(如指甲或骨板)、固定部件(如骨螺钉或骨针)和脊椎植入装置。例如，装置可以为髋关节假体或膝关节假体或肘关节假体或肩关节假体或指关节假体或踝关节假体的部件。在上面提供涂层的基体的表面至少部分由金属提供，例如不锈钢或钴铬钼合金或钛合金。此类材料已知用于制造整形外科关节假体部件。基体的表面可施加有以下的物质层：此类物质在装置植入时促进有利的反应，例如，促进骨组织向内生长进入基体表面，以将装置固定在骨腔中。例如，装置可使陶瓷材料层施加到它上面，例如羟基磷灰石材料。
可将在上面提供涂层的部件表面抛光。表面可例如通过喷砂粗糙化。表面可具有在其中形成的孔，例如，由于作为从DePuy OrthopaedicsInc以商标Porocoat得到的组分对其施加熔结的金属珠粒，或者在泡沫方式中以开孔结构形式。
装置基体表面可包含促进骨向内生长的特征，并且涂层不应掩盖这些表面特征。需要跨基体表面达到药物的精确、可再现且均匀的剂量。由于这些原因，可能需要使用喷雾涂覆，并且精确控制小滴大小。对于大多数常规喷雾器，抛射剂压力为控制小滴大小的参数，因此，在达到最佳剂量中选择适合抛射剂压力参数必须注意。由于达到高度沉积药物剂量再现性重要，因此发现能够喷射纳米小滴的喷涂器有用。在表面上沉积的药物的量由药物喷到基体表面的时间长度决定。喷雾时间越长，在基体表面上沉积的药物的量越大。为达到高水平精确度，更需要较长喷雾时间，而不是增加喷雾循环次数。如果基体在涂覆应用中变得太湿，可用红外加热灯干燥中间循环。涂覆/干燥步骤可以交替进行，直至达到适合药物剂量。可在沉积聚合物层之前使药物涂层干燥。可通过在真空或常规加热烘箱中空气干燥或干燥完成干燥。
另一方面，本发明提供一种制造可植入医疗装置的方法，所述方法包括：将包含水溶性药物的涂层施加到装置表面上，并在涂层上施加保护层，所述保护层包含聚合物，该聚合物选自重均分子量不大于40,000的聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸/乙醇酸共聚物。由此方法制造装置的特征在以上关于本发明的装置方面进行了讨论。
本发明的装置可用于其中装置植入患者的外科手术方法，其中装置暴露于体液，体液使涂层中的药物从基体表面释放，特别是使患者暴露于突释的药物。优选至少90％药物从基体表面，在不大于7天时间内释放，更优选不大于约5天，尤其不大于约2天，特别是不大于约1天。可优选至少90％药物从基体表面，在不大于约16小时时间内释放，更优选不大于约12小时，尤其不大于约8小时，例如不大于约4小时。可优选至少60％药物从基体表面，在不大于约10小时时间内释放，更优选不大于约7小时，尤其不大于约4小时，例如不大于约3小时。
以下通过实施例，并参考附图描述本发明，其中：
图1显示从经涂覆钛针释放的硫酸庆大霉素的量。
图2显示在喷砂处理的钛试样上抑制试验区域的结果，所述试样用硫酸庆大霉素和PLGA 50/50的一步涂覆法涂覆，用表皮葡萄球菌(staph epidermis)攻击。
图3a为未涂覆喷砂处理钛表面的表面SEM图像。
图3b为具有庆大霉素和PLGA涂层的喷砂处理的钛试样的表面SEM图像。此试样未经过加热步骤。可以看到，保护性聚合物层的暴露表面不平，并且层的厚度在一些区域大于其他区域。
图4显示经喷砂处理的钛试样表面的SEM图像，所述试样经涂覆、在PBS中温育24小时、冲洗并干燥。图4a中的试样用两步涂覆方法涂覆庆大霉素/PLGA，没有聚合物下层。图4b中的试样在用两步方法涂覆前通过30秒喷PLGA进行底涂。图4c中的试样在用两步方法涂覆前，通过60秒喷PLGA进行底涂。
图5显示保护性聚合物层厚度对药物释放速率变化的影响。
图6显示保护层聚合物分子量对药物释放速率变化的影响。
实施例
实施例1
在两个步骤施加抗生素涂层和保护层。通过使用两步涂覆方法，可沉积高剂量的庆大霉素，但用最少量的聚合物。使可在植入物表面和新成骨之间作为阻档层的聚合物的量最小，在聚合物的最佳固定中极为重要。
两步方法的第一步是沉积庆大霉素。在此，将庆大霉素以高浓度溶于水(例如，200至400mg.ml-1)。溶液用适合尺寸的过滤器(例如，约2.7μm)过滤，以去除不溶性杂质。将此溶液转移到雾化喷嘴(例如，以商标Tridek销售的喷嘴)的储器。空气源(或惰性气体，如氮气、氩气、氦气)作为抛射剂由管连接到喷嘴。用抛射剂使流体射流破碎成小滴。要涂覆的装置可以是静止的，或者固定到旋转固定装置。
将储器压力设定为34.5kPa(5psi)，将喷嘴压力设定为551.6kPa(80psi)，将喷嘴和基体之间的距离设定为16至18cm。基体用溶液喷雾4秒。使基体经空气干燥，直至显得干燥。重复涂覆和干燥循环三次，以在基体上达到1mg.cm-2的目标药物剂量。
经药物涂覆的基体然后用丙交酯和乙交酯的共聚物涂覆，所述丙交酯和乙交酯以50∶50的摩尔比存在于聚合物中。所述共聚物由Purac提供。将聚合物溶于丙酮，至10％重量/重量的浓度。
一旦庆大霉素层完成，基体就可涂覆上丙交酯-乙交酯共聚物层。聚合物层的目的是防止在运输、处理、插入等期间任何庆大霉素涂层损失。通过使聚合物粒料在丙酮中溶解到10％重量/重量浓度，可制备聚合物溶液。喷嘴和基体之间的距离为约6至7cm，流速为4ml.h-1。使基体接地，并在喷嘴和基体之间保持约9至12kV的电位差。继续喷雾60秒。
在聚合物沉积后，可能需要在干燥烘箱中进一步干燥。在干燥后，可将经涂覆装置包装运输到灭菌设备。可通过用于整形外科装置的适合方法完成灭菌。
实施例2
开始将各具有5cm2表面积的一组钛试样用硫酸庆大霉素涂覆到1mg.cm-2目标剂量。从这些庆大霉素涂覆的样品随机选择一个试样亚组，以便涂覆PLGA顶部涂层。经涂覆试样用γ辐射灭菌。
用两种类型试样分析去离子水中庆大霉素的洗脱速率表明，相对于没有聚合物顶部涂层的那些，在包含保护顶层的试样上存在显著较大量的硫酸庆大霉素。例如，从包含顶部涂层的两组试样洗脱的硫酸庆大霉素的总量分别为4.9和6.9mg。然而，从没有顶部涂层的试样洗脱的硫酸庆大霉素的总量只分别为3.3和3.6mg。用FTIR和XPS分析洗脱后的试样表面表明，在试样表面上洗脱后不保留硫酸庆大霉素。此数据表明聚合物顶部涂层存在的重要性。只含庆大霉素涂层的试样可想像为一种具有可在运输和处理期间振落的粉状糖涂层的油炸圈饼。加聚合物顶部涂层使庆大霉素固定到试样的表面上。
虽然我们对经涂覆基体进行的很多试验具有1mg.cm-2硫酸庆大霉素浓度，但此涂层系统高度灵活地提供低至0.01mg.cm-2的剂量和可超过mg.cm-2目标的剂量。在不连续层中提供高剂量硫酸庆大霉素而不在聚合物基质内分散使庆大霉素快速突释。在浸入生理介质后前24小时内释放90％硫酸庆大霉素，另外10％到48至72小时释放(参见图1)。
相比之下，用一步涂覆法涂覆的试样测试硫酸庆大霉素的释放速率和生物效力，其中硫酸庆大霉素和聚合物一起沉积于表面上。由于硫酸庆大霉素和PLGA的不相容性，仅小浓度的庆大霉素可与PLGA/有机溶液互溶(硫酸庆大霉素与PLGA之比为1∶10)。由于药物与聚合物的比例不相等，为了达到硫酸庆大霉素的目标剂量，要沉积显著量聚合物。此高聚合物浓度导致缓慢的硫酸庆大霉素释放速率，使浓度低于MIC。这在抑制试验区试样生物效力试验期间证明。在试验前24小时内，庆大霉素释放速率太低，以至于细菌能够实际在试样表面上生长(图2)。
这两层接近涂层的另一个优点是聚合物快速消失。这允许大面积的特殊工程表面特征暴露并用于成骨细胞附着。测试达到此实际未涂覆表面的时间长度。将钛喷砂处理的试样用庆大霉素(1mg.cm-2)涂覆，并用PLGA顶涂。将试样在PBS中温育过夜，冲洗并干燥。干燥后，试样表面用SEM分析。在温育24小时，很多涂层失去，并暴露大面积试样表面。与涂层损失和试样表面暴露相关的数据见图3和4所示。制备其他两组试样，一组在施加双层涂层前首先用低分子量PLGA喷30秒，另一组在施加双层涂层前喷雾60秒。两组试样均在PBS中温育，冲洗并干燥，如上所述。SEM分析表明，增加接触钛表面的聚合物的量使温育后钛表面上涂层的保留更大(见图4)。
FTIR和XPS数据证明，在温育后在表面上不保留庆大霉素，并且在表面上保留的涂层的碎片只由PLGA组成。没有碎片的区域也由FTIR和XPS分析，发现为钛。
通过在未涂覆钛试样、用聚合物涂覆的钛试样和用二步系统涂覆的钛试样的表面上接种MG63(人骨肉瘤)细胞，体外测试涂层对成骨细胞的作用。在特定时间点，将试样移除，固定，并用活/死测定法染色。样品用共焦显微镜分析。在测试细胞的三天期间，在未涂覆和二步系统之间活细胞数差异显然不显著。
实施例3
将用喷砂完成的2.54cm直径钛试样在异丙醇中在Branson超声浴中超声处理60分钟，然后用去离子水冲洗三次，并在烘箱中在100℃下干燥。干燥后，将试样称重并记录。利用金属试样固定器，用1.9cmO形环掩盖试样的边缘区域。
使硫酸庆大霉素在纯化水中溶解到400mg.ml-1浓度，并通过2.7μm尼龙注射滤器过滤。庆大霉素溶液用喷嘴(以商标EFD 481销售)喷雾。处理参数为：
针杆行程设置4.9；
喷雾距离17.78cm；
抛射剂压力103kPa(15psi)；
储器压力20.7kPa(3psi)；
喷雾循环为4秒4次，60秒间隔  试样经空气干燥60分钟，然后在氮气箱中储存过夜。为了得到硫酸庆大霉素涂层重量，使试样去掉掩盖物，然后称重。
使50∶50 PLGA(0.20 IV聚合物，估计粘均分子量16,500)在丙酮中溶解到100mg.ml-1浓度。溶液用具有小、收进(setback)的静电喷嘴(以商标Terronics Dart销售)喷到庆大霉素涂覆的试样上。处理参数为：
喷雾距离6.5cm；
流速4ml.h-1；
电压9kV。
根据所需厚度设定喷雾时间。例如，设定为90和180秒，以得到5.8和11.6mg涂层重量，分别在各试样上得到约5和10μm厚度。
如下用其他物质制备另外的样品。
75∶25 PLGA 0.73 IV(估计粘均分子量126,000)，
75∶25 PLGA 0.23 IV(估计粘均分子量19,000)，
50∶50 PLGA 1.0 IV(估计粘均分子量200,000)。
这些物质用具有20mg.ml-1浓度的溶液施加。相应调节流速和喷雾时间，以在基体表面上得到所需药物剂量。
使试样在真空下在烘箱中经过加热。使样品(该样品的保护层用50∶50 PLGA 0.2 IV制备)暴露于85℃温度，保持90分钟。用其他保护层物质制备的样品暴露于110℃温度，保持90分钟。在加热步骤前和后试样之间的比较显示，保护层从加热前态改变到加热后态，在加热前态中，其厚度可变，并且具有其中层不需要薄的区域和其中层不需要厚的其他区域，以及其中药物涂层暴露的还其他区域，在加热后态中其是连续的，并且跨装置表面具有大体均匀厚度。
实施例4
使用经涂覆聚合物重量、聚合物密度和用表面积指数(SAI)调节的涂层面积，计算聚合物顶部涂层厚度，用光学断面仪(以商标VeecoWyko NT9100销售)检测庆大霉素药物涂层和聚合物保护层两者。
将用实施例3的方法制备的用50∶50 PLGA 0.2 IV涂覆的试样单独放入适合的聚丙烯容器，并且保护性聚合物层面向上。将25ml去离子水提供到各容器。将容器放入预热到37℃的烘箱中。在所需时间点取出容器。将洗脱介质等分试样转移到自动取样管，用于HPLC-CAD分析。洗脱介质中的庆大霉素含量由HPLC-CAD得到。试样的释放百分数通过经涂覆庆大霉素初始重量，并调节预定的水分和效力来进行计算。
计算经2小时、6小时、24小时和72小时时间的庆大霉素释放速率。发现，增加保护层厚度导致较慢释放速率。发现，增加保护层聚合物分子量导致较慢释放速率。
实施例5
在所需时间点从洗脱介质取出洗脱研究下的样品。用薄金层溅涂经干燥样品。用扫描电子显微镜(JEOL JSM-5900LV)进行SEM分析。评价跨试样表面的三个约30mm2的单独区域。图像用标准SEM二次电子图像(SEI)检测器和反散射电子图像(BEI)检测器捕捉。BEI图像清楚地显示试样表面的暴露区域为白点，与较黑的聚合物背景形成对比。使用MediaCybernetics的Image Pro 6.2软件，用三个BEI图像分析各试样样品的其余聚合物部分。
在7天洗脱研究过程中，从试样表面出现50∶50 PLGA 0.2 IV薄层涂层逐渐侵蚀。分析表明，2小时洗脱样品有99.0％聚合物面积，与7天样品93.1％聚合物面积形成对比。
暴露于洗脱溶液7天后厚度、PLGA分子量和聚合物组成的影响显示于图6中。50/50 PLGA 0.2 IV物质薄涂层比其他的更快地降解。具有相同物质的较厚涂层保持更多的聚合物覆盖。50/50 PLGA 1.05 IV涂层在7天后显得完整。具有相同低IV但具有较高L/G比的75/25PLGA也显示较慢降解。

Claims (13)

1.一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置包括：
a.装置基体，
b.在基体上包含水溶性药物的涂层，和
c.覆盖所述涂层的保护层，所述保护层包含聚合物，该聚合物选自重均分子量不大于40,000的聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸/乙醇酸共聚物。
2.权利要求1的装置，其中所述聚合物的重均分子量为至少10,000。
3.权利要求1的装置，其中所述保护层的厚度不大于约30μm。
4.权利要求1的装置，其中所述层的厚度为至少约2μm。
5.权利要求1的装置，其中所述聚合物为乳酸/乙醇酸共聚物，其中乳酸与乙醇酸的重量比为70∶30至30∶70。
6.权利要求1的装置，其中所述药物以至少约250μg.cm-2的剂量施加到所述基体。
7.权利要求1的装置，其中所述药物以不大于约2000μg.cm-2的剂量施加到所述基体。
8.权利要求1的装置，其中通过在25℃制备药物在去离子水中的饱和溶液测定的药物溶解度为至少40g.l-1。
9.权利要求1的装置，其中所述药物包含氨基糖苷类抗生素。
10.权利要求9的装置，其中所述药物以与强酸形成盐的形式包含庆大霉素。
11.权利要求1的装置，所述装置为整形外科关节假体的部件。
12.权利要求1的装置，其中在其上提供涂层的基体表面至少部分由金属提供。
13.权利要求1的装置，所述装置在保护层施加到药物涂层后暴露于热，以充分使保护层的聚合物软化并流动，从而减少将其施加到药物涂层步骤所产生的保护层间断。
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