KR20110067148A - 다른 항균 화합물이 부가된 질화 헤테로사이클릭 항균 화합물의 신규한 배합 및 약품으로서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 질화 헤테로사이클릭 항균 화합물과 다른 항균 화합물의 배합물 및 약품으로서의 용도에 관한 것이다. 상기 질화 헤테로사이클릭 화합물은, 양쪽성이온으로서의 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산의 염의 형태를 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
(일반식 (Ⅰ)에서 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHR 래디컬(R은 (C1~C6) 알킬이고, n은 1 또는 2임)을 나타내고; R2는 수소 원자를 나타내며; R3 및 R4는 함께, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클로서, 선택적으로 하나 또는 여러 개의 R' 작용기(R' 작용기는 수소 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 래디컬로 구성되는 군에서 선택됨)로 치환되어 있는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클을 형성함)
다른 항균 화합물은 베타-락탐계, 모노박탐계 또는 페니실린계로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제, 아미노글리코사이드계, 글리실사이클린계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 글리코펩타이드계, 리포펩타이드계, 마크로라이드계, 케토라이드계, 린코사마이드계, 스트렙토그라민계, 옥사졸리디논계, 폴리믹신계 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대하여 치료적 활성을 가지는 것으로 알려져 있는 다른 화합물로 혼합되어 있다.
(일반식 (Ⅰ)에서 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHR 래디컬(R은 (C1~C6) 알킬이고, n은 1 또는 2임)을 나타내고; R2는 수소 원자를 나타내며; R3 및 R4는 함께, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클로서, 선택적으로 하나 또는 여러 개의 R' 작용기(R' 작용기는 수소 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 래디컬로 구성되는 군에서 선택됨)로 치환되어 있는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클을 형성함)
다른 항균 화합물은 베타-락탐계, 모노박탐계 또는 페니실린계로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제, 아미노글리코사이드계, 글리실사이클린계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 글리코펩타이드계, 리포펩타이드계, 마크로라이드계, 케토라이드계, 린코사마이드계, 스트렙토그라민계, 옥사졸리디논계, 폴리믹신계 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대하여 치료적 활성을 가지는 것으로 알려져 있는 다른 화합물로 혼합되어 있다.
Description
본 발명은 다른 항균 화합물이 부가된 질화 헤테로사이클릭 항균 화합물의 배합 및 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
다양한 항균 특성을 가지는 화합물이 알려져 있다. 본 발명자들은 기존의 항균 특성을 가진 화합물과 배합하면 항균 효과에 있어서 상승 효과를 발휘하는 새로운 항균 화합물을 합성하였다.
본 발명의 목적은 항균 성질에 있어서 새로운 상승 효과를 가지는 화합물들의 배합에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항균제와 같은 약품의 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 발명자들은 프랑스 특허출원 07 02663호에 기술되어 있으며 청구되어 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물과, 다른 항균 화합물의 새로운 배합물은 예상하지 못했던 획기적인 상승 효과(synergic effect)로 표현되는 매우 흥미로운 항균 특성을 갖는다는 점을 발견하였다.
특히 본 발명의 상승적 배합물의 독특한 성질은, 이들 배합물이 병원성 감염(nosocomial infection)은 물론이고 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)을 앓고 있는 환자들에서 빈번하게 접하게 되는 미생물 균주들인 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대하여 뛰어난 활성을 보인다는 점에 있다.
특히 이러한 흥미롭고 예상치 못한 활성은 선행기술의 화합물에서는 발휘되지 않았으며, 아래에 정의되어 있는 일반식 (Ⅰ)의 질화 헤테로사이클릭 화합물이 아닌 다른 R1 작용기를 포함하는 화합물을 기술하고 있는 WO 02/100860호 출원에 기재된 화합물에 대해서는 특히 발휘되어 있지 않다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 일반적으로 사용되는 항생제에 통상 내성을 가지는 균주에 대한 활성을 포함하여, 동물 감염 모델에 대하여 활성을 갖는 것으로 판명되었다. 본 발명의 이들 화합물은, β-락타마제(β-lactamases), 배출 펌프(efflux pump) 및 포린 돌연변이(porin mutation)와 같은 박테리아의 주요한 내성 메커니즘을 방해(counteract)할 수 있다.
이들 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
(일반식 (Ⅰ)에서 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHR 래디컬(R은 (C1~C6) 알킬기이고, n은 1 또는 2임)을 나타내고; R2는 수소 원자를 나타내며; R3 및 R4는 함께, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클로서, 선택적으로 하나 또는 여러 개의 R' 작용기(R' 작용기는 수소 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 래디컬로 구성되는 군에서 선택됨)로 치환되어 있는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클을 형성함)
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 양쪽성이온의 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산의 염의 형태이다.
본 발명의 출원인은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 현존하는 항균 화합물의 활성, 특히 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 및 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대한 항균 활성에 대한 효능을 증가시킨다는 사실을 발견하였다.
따라서 본 발명은 양쪽성이온(zwitterion)으로서 유리 형태이거나 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산의 염 형태인, 위에서 정의되어 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 다른 항균 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "다른 항균 화합물"이라는 표현은, 특히 베타락탐(beta lactam), 모노박탐(monobactam) 또는 페니실린을 의미하는 것으로, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제(beta-lactamases inhibitor), 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 글리실사이클린(glycylcycline), 테트라사이클린(tetracycline), 퀴놀론(quinolone), 글리코펩타이드(glycopeptide), 리포펩타이드(lipopeptide), 마크로라이드(macrolide), 케토라이드(ketolide), 린코사마이드(lincosamide), 스트렙토그라민(streptogramin), 옥사졸리디논(oxazolidinone), 폴리믹신(polymyxin) 및 녹농균 및 장내세균에 대하여 치료학적 활성을 가지는 것으로 알려져 있는 다른 화합물과 배합되어 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
아미노글리코사이드계(aminoglycosides) 항균 화합물의 예로는 아미카신(amikacin), 겐타마이신(gentamycin) 및 토브라마이신(tobramycin)을 포함한다.
베타-락탐계(beta-lactams) 항균 화합물의 예로는 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 에르타페넴(ertampenem) 및 PZ-601로 알려져 있는 화합물과 같은 카르바페넴계(carbapenems); 세파졸린(cefazolin), 세페핌(cefepime), 세포탁심(cefotaxime), 세폭시틴(cefoxitine), 세프타롤린(ceftaroline), 세프타지딤(ceftazidime), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프트리악손(ceftriaxone), 세푸록심(cefuroxime) 및 세팔렉신(cephalexine)과 같은 세팔로스포린계(cephalosporins); 아즈트레오남(zatreonam)과 같은 모노박탐계(monobactams); 페니실린계 및 아목시실린(amoxicillin), 아목시실린/클라부란산염(clavulanate), 암피실린(ampicillin), 암피실린/설박탐(sulbactam), 옥사실린(oxacillin), 피페라실린(piperacillin), 피페라실린/타조박탐, 티카르실린(ticarcillin), 티카르실린/클라부란산염 및 페니실린과 같은 베타-락타마제계(beta-lactamases) 억제제와의 배합물을 포함한다.
글리실사이클린계 및 테트라사이클린계 항균 화합물의 예로는 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린 및 티게사이클린(tigecycline)을 포함한다.
퀴놀론계(quinolones) 항균 화합물의 예로는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin)을 포함한다.
마크로라이드계(macrolides) 및 케토라이드계(ketolides) 항균 화합물의 예로는 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 록시트로마이신(roxithromycin) 및 텔리트로마이신(telithromycin)을 포함한다.
폴리믹신계 항균 화합물의 예로는 콜리스틴(colistin) 및 폴리믹신 B를 포함한다.
항균 화합물의 다른 예로는 포스포마이신(fosfomycin) 및 트리메토프림/설파메톡사졸(trimethoprim/sulfamethoxazole)의 배합을 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물에서, 본 명세서에서 사용된 "1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 래디컬"이라는 표현은, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 래디컬 및 직쇄 또는 측쇄의 펜틸 또는 헥실 래디컬을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 "2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 래디컬"이라는 표현은 특히 알릴 래디컬 및 직쇄 또는 측쇄의 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 래디컬을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 "방향족 헤테로사이클"이라는 용어는 특히 하기 리스트에서 선택되는 화합물을 의미하는데, 여기서 2개의 결합은 질화 고리(R3R4)와의 접속을 표시하고 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 산성 염(acid salts) 중에서, 다른 화합물 중에서도 염산, 브롬산(hydrobromic), 요오드산(hydroiodic), 황산 또는 인산과 같은 무기산(mineral acids)으로 형성된 염; 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산(benzoic), 말레산(maleic), 푸마르산(fumaric), 숙신산(succinic), 타르타르산(tartaric), 시트르산(citric), 옥살산(oxalic), 글리옥실산(glyoxylic), 아스파르트산(aspartic), 메탄-술폰산 및 에탄-술폰산과 같은 알칸-술폰산(alkane-sulfonic acid), 벤젠-술폰산 및 파라톨루엔-술폰산과 같은 아릴술폰산과 같은 유기산으로 형성된 염이 언급될 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 염기성 염 중에서, 다른 화합물 중에서도, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화암모늄과 같은 무기 염기로 형성된 염, 또는 예를 들면 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린(picoline), 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 모르폴린(morpholine), 벤질아민, 프로카인(procaine), 리신(lysine), 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민(N-methlyglucamine), 또는 알킬-포스포늄, 아릴-포스포늄, 알킬-아릴-포스포늄, 알케닐-아릴-포스포늄과 같은 포스포늄염(phosphonium salt), 또는 테트라-n-부틸-암모늄염과 같은 4급 암모늄과 같은 유기 염기로 형성되는 염이 언급될 수 있다.
위에서 정의된 상승 효과를 가지는 배합물 중에서, 본 발명은 특히 R3 및 R4는 함께, 선택적으로 치환되어 있는 피라졸릴 헤테로사이클 또는 트리아졸릴 헤테로사이클을 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 본 발명은 특히 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 및 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 위에서 정의된 것과 동일함)로 구성되는 군에서 선택되고, R3 및 R4에 의해 형성되는 상기 헤테로사이클은 (C1~C6) 알킬 래디컬로 치환되어 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 더욱 바람직하게는 본 발명은 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 위에서 정의된 것과 동일함)을 나타내고, R3 및 R4는 함께, (C1~C6) 알킬 래디컬에 의해 치환되어 있는 피라졸릴 고리를 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서도, 더욱 바람직하게는 본 발명은 양쪽성이온으로서 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산이 부가된 염의 형태인, 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물에서 선택되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로 [3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온(trans 8-(aminomethyl)-4,8-dihydro-1-methyl-5-(sulphooxy)-4,7-methano-7H-pyrazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(5H)-one),
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온(trans 8-(aminomethyl)-4,8-dihydro-5-(sulphooxy)-4,7-methano-7H-pyrazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(5H)-one),
- 트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온(trans 8-(methylaminomethyl)-4,8-dihydro-5-(sulphooxy)-4,7-methano-7H-pyrazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(5H)-one)
위에서 정의되어 있는 배합물 중에서, 특히 본 발명은 상기 다른 항균 화합물은 베타락탐계 또는 페니실린계 중에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제, 아미노글리코사이드계 및 폴리믹신계로 배합되어 있는 다른 항균 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 특히 본 발명은 상기 다른 항균 화합물은 토브라마이신, 메로페넴, 아즈트레오남, 세페핌, 세프타지딤, 피페라실린 중에서 선택되고, 필요하다면 타조박탐, 콜리스틴 및 폴리믹신 B로 배합되어 있는 다른 항균 화합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
a) 일반식 (Ⅱ)의 화합물을, 필요하다면 염기가 존재하는 상태에서, 카르보닐화제(carbonylating agent)와 반응시켜, 일반식 (Ⅲ)의 중간물을 얻는 단계;
(일반식 (Ⅱ)에서, R'1은 CN, 보호된 COOH, COOR 또는 (CH2)nR'5 래디컬(R'5는 보호된 OH, CN, NH2 또는 보호된 NHR, 보호된 CO2H, CO2R 래디컬을 나타냄)을 나타내고; n, R, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일하며, R3 및 R4에 의해 형성된 헤테로사이클에 선택적으로 존재하는 아미노알킬 치환기는 필요하다면 보호됨; ZH는 보호된 -NHOH기를 나타냄)
(일반식 (Ⅲ)에서, R'1, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일한 값을 가지며; X1은 수소 원자 또는 보호기이고 X2는 -Z-CO-X3기 (X3는 카르보닐화제의 나머지를 나타냄)이거나, X2는 -ZH기이고 X1은 CO-X3기 (X3는 위에서 정의된 것과 동일함))
b) 위에서 얻어진 중간물을 염기가 존재하는 상태에서 고리화(cyclised)시키는 단계; 및
c) 필요하다면, a) 단계가 선행하고/선행하거나, 적절한 순서로, 하기 하나 또는 다수의 반응에 의하여 b) 단계가 후행되는 단계를 포함한다.
- 반응성 치환기의 보호 반응
- 반응성 치환기의 탈보호 반응
- 에스테르화 반응
- 비누화 반응
- 황산화 반응
- 에스테르 환원 반응
- 알킬화 반응
- 카바모일화(carbamoylation) 반응
- 아지도(azido)기의 형성 반응
- 아지도기의 아민기로의 환원 반응
- 염화(salification) 반응
- 이온 교환 반응
- 부분입체 이성질체(diastereo isomers)의 분할 또는 분리 반응.
카르보닐화제로서, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 페닐클로로포름산 또는 p-니트로페닐 클로로포름산과 같은 아릴클로로포름산, 벤질클로로포름산과 같은 아랄킬클로로포름산, 메틸클로로포름산 또는 알릴클로로포름산과 같은 알킬 또는 알케닐클로로포름산, 터르-부틸이탄산염(tert-butyl dicarbonate)과 같은 알킬이탄산염(alkyl dicarbonate), 카르보닐-디이미다졸(carbonyl-diimidazol) 및 이들의 혼합물과 같은 반응물이 사용될 수 있으며, 디포스겐이 바람직하다.
바람직하게는 이 카르보닐화 반응은, 형성된 산을 중화시키는 염기 또는 염기의 혼합물이 존재하는 상태에서 수행된다. 이러한 염기로는 특히 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 피리딘, 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)과 같은 아민일 수 있다. 하지만, 염기로서 일반식 (Ⅱ)의 출발 화합물을 사용하여 작용시키는 것 또한 가능하다. 이 경우에 과량의 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 사용된다.
만약 필요하다면, 일반식 (Ⅱ)의 화합물은, 예를 들면 염산염 또는 트리플루오로아세트산염(trifluoroacetate)과 같은 산성염의 형태로 사용된다.
단계 b)에서 사용되는 염기로서는, 아민류, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수소화물(hydrides), 알코올레이트류(alcoholates), 아미드 또는 탄산염(carbonate)을 또한 사용할 수 있다.
아민으로는, 예를 들면, 전술한 리스트로부터 선택될 수 있다.
수소화물로서, 수소화나트륨(sodium hydride) 또는 수소화칼륨(potassium hydride)이 특히 사용될 수 있다.
알칼리 금속의 알코올레이트류로서, 바람직하게는 t-부틸화칼륨(potassium t-butylate)이 사용된다.
알칼리 금속의 아미드로서, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(lithium bis(trimethylsilyl)amide)가 특히 사용될 수 있다.
탄산염으로서, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이 특히 사용될 수 있다.
필요하다면, 일반식 (Ⅲ)의 중간물은 카르보닐화 반응을 수행하는 동안에 생성되는 산성염의 형태, 특히 염산염의 형태로 얻어질 수 있다. 이어서, 이러한 형태로 고리화(cyclisation) 반응에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 고리화 반응은, 일반식 (Ⅲ)의 중간물을 분리하지 않고 수행된다.
c) 단계에서 언급된 반응들은, 일반적으로 종래의 반응들로서, 본 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 사용되는 반응 조건의 예들은, WO 02/100860호 출원 및 WO 04/052891호 출원의 명세서에 기술되어 있다.
필요하다면, 보호를 요하는 반응성 치환기들은 카르복시산, 아민, 아미드, 하이드록시기(hydroxy) 및 히드록실아민 치환기이다.
산성 치환기의 보호 반응은 특히 알킬 에스테르, 알릴 에스테르, 벤질 에스테르, 벤즈하이드릴(benzhydryl) 에스테르 또는 p-니트로벤질 에스테르의 형태로 제공된다.
탈보호(deprotection) 반응은 비누화(saponification), 산 가수분해, 수소화분해(hydrogenolysis) 또는 가용성 산소가교 팔라듐 착화합물(soluble Palladium O complexes)을 사용하는 분해(cleavage)에 의하여 수행된다.
이러한 보호 및 탈보호 반응의 예로는 WO 02/100860호 출원 명세서에 제공되어 있다.
상황에 따라, 아민, 헤테로사이클릭 질소(heterocyclic nitrogen) 및 아미드가 특히 보호되는데, 벤질 유도체 또는 트리틸기가 도입된(tritylated) 유도체의 형태, 카르밤산염(carbamate), 특히, 알릴 카르밤산, 벤질 카르밤산, 페닐 카르밤산 또는 t-부틸 카르밤산염의 형태, 또는 t-부틸디메틸(tertbutyl dimethyl)-실릴, 트리메틸(trimethyl)-실릴, 트리페닐-실릴 또는 디페닐 t-부틸-실릴(tertbutyl-silyl) 유도체와 같은 실릴기가 도입된(silylated) 유도체의 형태, 또는 페닐술포닐알킬(phenylsulphonylalkyl) 유도체 또는 시아노알킬(cyanoalkyl) 유도체의 형태이다.
이 탈보호 반응은, 보호기의 특성에 따라, 액상 암모니아에 용해된 나트륨 또는 리튬에 의하거나, 수소화분해나 가용성 산소가교 팔라듐 착화합물을 사용하는 것에 의하거나, 산의 작용에 의하거나, 불화 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium fluoride) 또는 수산화나트륨이나 t-부틸화칼륨과 같은 강염기의 작용에 의하여 수행된다.
히드록실아민의 보호는 특히 벤질 에테르 또는 알릴 에테르의 형태로 수행된다.
에테르의 분해(cleavage)는 수소화분해 또는 가용성 산소가교 팔라듐 착화합물을 사용함으로서 수행된다.
알코올 및 페놀의 보호 반응은 종래의 방법으로 수행되는데, 에테르, 에스테르 또는 탄산염의 형태로 수행된다. 보호 반응과 관련한 에테르는 알킬에테르 또는 알콕시알킬에테르로서, 바람직하게는 메틸에테르 또는 메톡시에톡시메틸에테르, 아릴 에테르 또는 바람직하게는 예컨대 벤질 에테르인 아랄알킬 에테르, 또는 예컨대 위에서 언급된 실릴기가 도입된 유도체인 실릴기도입 에테르일 수 있다. 상기 에스테르는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 임의의 분해성(cleavable) 에스테르일 수 있으며, 바람직하게는 아세트산에스테르, 프로피온산 에스테르, 벤조산 에스테르 또는 p-니트로벤조산 에스테르이다. 상기 탄산염은 예를 들어, 메틸탄산염, t-부틸(tert-butyl)탄산염, 알릴탄산염, 벤질탄산염 또는 p-니트로벤질 탄산염일 수 있다.
탈보호 반응은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있는데, 특히 비누화, 수소화분해, 가용성 산소가교 팔라듐 착화합물에 의한 분해, 산성 매질에서의 가수분해 또는, 실릴기도입 유도체의 경우에는, 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)의 처리에 의하여 수행된다.
실험을 기술하는 부분에서 예들이 제시되어 있다.
황산화 반응(sulphatation reaction)은, SO3-피리딘 또는 SO3-디메틸포름아미드(SO3-dimethylform amide)와 같은 SO3-아민의 작용에 의하여 수행되는데, 피리딘에 용해되어 작용함으로써 생성된 염, 예컨대 피리딘 염은 이어서 예를 들어, 다른 아민염인 4급 암모늄(quaternary ammonium) 또는 알칼리 금속염과 교환될 수 있다. 실험을 기술하는 부분에서 예가 제시되어 있다.
알킬화 반응은, 상황에 따라, 알킬황산 또는 알킬할라이드(alkyl halide) 또는 치환된 알킬, 특히 유리되거나 에스테르화된 카르복시 래디컬에 의하여 치환된 알킬이 히드록시기가 도입된 유도체(hydroxylated derivatives), 에스테르 또는 케톤 엔올레이트(enolates), 헤테로사이클릭 아민 또는 질소에 대하여 작용함으로써 수행된다. 알킬화 반응은 아미노화(amination)를 감소시킴으로써 또한 수행될 수 있다.
필요하다면 생성물의 가용성 상(soluble phase)으로 산을 첨가함으로써, 산에 의한 염화(salification)가 수행된다. 염기에 의한 설푹시(sulphooxy) 치환기의 염화는 SO3-피리딘 착물(complex)이 작용하는 동안에 얻어지는 피리딘 염(pyridinium salt)을 사용하여 수행되며, 이 피리디늄염으로부터 다른 염들이 얻어진다. 수지에서의 이온 교환 반응이 또한 수행될 수 있다.
카바모일화 반응(carbamoylation reaction)은, 클로로포름산염(chloroformate) 또는 BOC-ON 형태(BOC-ON type)의 반응기를 사용한 뒤, 아민, 또는, 필요하다면, 암모니아 고무(ammoniac)를 사용하여 수행될 수 있다.
아지도기(azido group)는, 예를 들어 메실기가 도입된(mesylate) 형태의 중간물에 대한 아조타이드 나트륨(sodium azotide)의 작용에 의하거나 또는 미츠노부 형태(Mitsunobu type)의 반응에 의하여 도입될 수 있다.
아지드기(azide group)의 환원은, 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀의 작용에 의하여 수행될 수 있다.
거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 기술, 특히 크로마토그래피에 의하여 수행될 수 있다.
위에서 기술한 방법과 별도로, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 제조하고자 희망하는 화합물들의 치환기를 직접 유도하는(즉, 변환 반응 없이) R'1, R3, R4 및 HZ의 값을 갖는 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 처음부터 사용하는 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 필요하다면, 상기에서 언급된 것과 같은 반응성 치환기를 포함하는 이들 군의 화합물은 보호되고, 고리화 반응의 b) 단계 후 또는 합성 과정에서 임의의 다른 적절한 순간에 탈보호 반응이 일어난다. 이어서, 상기에서 기술된 것과 같은 보호 반응 및 탈보호 반응이 수행된다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물은, 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 환원제로 처리하여 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 얻고, 필요하다면 일반식 (Ⅴ)의 OH기를 이탈기(leaving group)로 치환하여 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 얻고, 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 Z1H2의 화합물(여기서 Z1은 보호된 -NH-OH기를 나타냄)로 처리한 다음, 필요하다면, 적절한 질소 원자의 탈보호제로 처리하는 방법에 의해 얻어진다.
(일반식 (Ⅳ)에서, R'1, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일하고, A는 수소 원자 또는 질소를 보호하는 작용기를 나타냄)
(일반식 (Ⅴ)에서, A, R'1, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)
(일반식 (Ⅵ)에서, A, R'1, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, R9는 이탈기를 나타냄)
또한, 일반식 (Ⅱ)의 화합물은, 위에서 정의된 것과 같은 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 히드록시기가 보호된 히드록시아민으로 처리하여 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 얻고, 이 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 얻고, 필요하다면, 이 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 적절한 질소 원자의 탈보호제로 처리하는 방법에 의해 얻어진다.
(일반식 (Ⅶ)에서, A, R'1, R'2, R3 및 R4는 위에서 정의된 것과 동일함)
(일반식 (Ⅷ)에서, A, R'1, R3 및 R4, n" 및 ZH는 위에서 정의된 것과 동일함)
이때, 질소 보호화제는 특히 위에서 언급되어 있는 화합물 중의 하나이다.
환원제는 특히 알칼리 붕소수소화물(alkaline borohydride)이다.
이탈기는 특히, 예를 들면 메실기(mesylate) 또는 토실기(tosylate)인 황산염으로서, 염기가 존재하는 상태에서 이에 상응하는 염화술포닐(sulfonyl chloride)의 작용에 의하여 얻어지거나, 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐으로서, 예를 들어 염화티오닐(thionyl chloride)이나 P(C6H5)3CBr4 또는 PBr3의 작용에 의하거나, 요오드 원자의 경우에는 황산염에 대한 알칼리 요오드의 작용에 의하여 얻어지는 할로겐이다.
탈보호화제는 특히 위에서 언급된 화합물 중의 하나이다.
일반식 (Ⅶ)의 화합물에 대하여 사용되는 환원제는 특히 시아노붕산수산화물나트륨(sodium cyanoborohydride) 또는 아세톡시붕산수산화물나트륨(sodium acetoxyborohydride)이다.
위에서 언급한 것과 같이, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 현존하는 항균 화합물의 활성을 강화시키는데, 특히 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대해서는 물론이고, 통상적으로 사용되는 항균제에 내성을 가지는 균주에 의한 동물 감염 모델에 대한 활성을 강화시킨다. 이와 같은 획기적이고 예상치 못한 항생 활성은 선행기술의 화합물들에서는 관찰되지 못하였다.
이러한 특성들로 인하여 본 발명에 다른 상승 효과를 가지는 배합물은 약품으로서 사용하기에 적합한데, 슈도모나스속(Pseudomonas)이나 장내세균(Enterobacteriaceae)에 의한 심각한 감염, 특히 병원성 감염의 치료는 물론이고, 일반적으로 위급한 상태에 있는 환자들의 주요한 감염의 치료에 적합하게 된다. 이러한 감염 질환들로는 특히 예를 들면 급성 폐렴/상부 기도에서의 만성 감염과 같은 기도 감염, 패혈증과 같은 혈액 감염, 요로(urinary tract)에 대한 급성 또는 만성 감염, 악성 외이도염(malignant external otitis) 또는 화농성 만성 이염(suppurative chronic otitis)과 같은 청각 시스템 감염, 피부염/감염된 외상(infected wounds)/모낭염(folliculitis)/화농피부증(pyoderma)/저항성 형태의 좌창(acne)과 같은 피부 또는 연조직 감염, 각막 궤양과 같은 눈의 감염, 특히 수막염(meningitis)이나 뇌농양(brain abscesses)인 신경계 감염, 심내막염(endocarditis)과 같은 심장 감염, 복장관절 농관절증(sternoarticular pyoarthrosis), 척추골수염(vertebral osteomyelitis) 및 골반관절염(pubic symphysitis)과 같은 뼈 및 관절 감염, 괴사성 장염(necrosing enterocolitis) 및 직장주위 감염(peri-rectal infection)과 같은 위장관(gastrointestinal tube) 감염이 될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 약품으로서, 특히 항생제로서, 위에서 정의되어 있는 상승 효과를 가지는 배합물에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 본 발명은 특히, R3 및 R4가 함께, 선택적으로 치환되어 있는 피라졸릴 헤테로사이클 또는 트리아졸릴 헤테로사이클을 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이며, 그 중에서도 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 및 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 위에서 정의된 것과 동일)이며, R3 및 R4에 의해 형성된 헤테로사이클은 (C1~C6) 알킬 래디컬에 의해 치환되어 있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물의 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 더욱 바람직하게는 본 발명은 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 위에서 정의된 것과 동일함)을 나타내고, R3 및 R4는 함께 (C1~C6) 알킬 래디컬에 의해 치환되어 있는 피라졸릴 고리를 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물의 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서도, 더욱 바람직하게는 본 발명은 양쪽성이온으로서 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산이 부가된 염의 형태인, 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물에서 선택되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배합물의 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로 [3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온
이들 배합물 중에서, 특히 본 발명은 아미노글리코사이드계, 베타락탐계 또는 페니실린계 중에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제 및 폴리믹신계로 배합되어 있는 항균 화합물을 함유하는 배합물의 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
이들 배합물 중에서, 특히 본 발명은 토브라마이신, 메로페넴, 아즈트레오남, 세페핌, 세프타지딤, 피페라실린 중에서 선택되고, 필요하다면 타조박탐, 콜리스틴 및 폴리믹신 B로 배합되어 있는 항균 화합물을 함유하는 배합물의 약품으로서의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 위에서 정의되어 있는 상승 효과를 가지는 배합물을 활성 주재(active principles)로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이 조성물은 경구, 직장, 비경구(parenterally), 특히 피부 또는 점막에 대한 국소적(topical) 응용에 의한 근육내 투여 또는 국부적인 방법에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 이 조성물은 고형상 또는 액상이며, 인간의 의약품으로서의 현재 사용되고 있는 약제학적 제형을 갖는다. 일례로, 단순 정제(simple)나 코팅된 정제(tablet), 캡슐(capsules), 과립(granules), 좌제(suppositories), 주사형(injectable) 조제, 연고, 크림, 겔과 같은 제형의 약품이며, 이들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 주재 또는 주재들은 이러한 약제학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 탈크(talc), 아라비아검(gum Arabic), 락토오스, 녹말(starch), 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 액상 또는 다른 매질, 동물 또는 식물 기원의 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜, 다른 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 함께 혼합될 수 있다.
이들 조성물들은, 예를 들면 발열원(pyrogen)이 없는 멸균수와 같은 적절한 용매에서 요구되는 것과 같이 용해될 수 있도록 설계되어 있는 동결건조물 형태(lyophilisate)를 특히 가질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 따라서 적어도 2개의 활성 주재를 가지는데, 이들 활성 주재는 동시에 투여되거나, 별도로 투여되거나 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 이들 주재는 예를 들면 키트 형태로 제공되어, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하고, 별도로 다른 항균 화합물을 투여할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 투여되는 복용량은 치료될 질환의 심각성 및 성질, 환자의 특성, 투여 경로 및 관련된 다른 항균 화합물에 따라 달라질 수 있다. 일례로, 실시예 1에서 기술하고 있는 화합물을 사용하여, 인간에게 경구 경로로 투여하는 경우에 하루에 0.250 내지 10 g 사이로 투여될 수 있거나, 근육내 투여 또는 정맥내 투여인 경우에는 하루에 0.25 내지 10 g 사이로 투여될 수 있다.
다른 항균 화합물의 복용량 역시 치료될 질환, 환자 특성, 투여 경로 및 관련 화합물에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 의사에 의해 처방된 통상적인 복용량을 따르면 되고, 예를 들어 프랑스 참조 비달(French reference Vidal)에 기술된 것과 같은 복용량이다. 이러한 복용량은 하루에 10 g까지의 범위일 수 있다. 하지만, 다른 항균 화합물에 대하여 일반식 (Ⅰ) 화합물에 의하여 제공되는 효과 증진의 결과, 배합물의 일부분으로서 다른 항균 화합물의 복용량은 표준 복용량에 비하여 감소될 수 있다.
본 발명의 배합물은 또한 수술을 수행하기 위한 살균제(disinfectant)로서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 배합물은 항균제로서 상승 효과가 있어서 예를 들어 슈도모나스속의 미생물은 물론 장내세균에 의한 감염에 효과가 있다.
따라서 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 하는 약품으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 항균 효과를 측정한 그래프.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 항균 효과를 측정한 그래프.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 항균 효과를 측정한 그래프.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 항균 효과를 측정한 그래프.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 항균 효과를 측정한 그래프.
하기 실시예에서 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 예시한다. 다른 항균 화합물은 잘 알려져 있으며 상업적으로 구입할 수 있다.
실시예
실시예 1 : 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염
단계 A :
6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸의 4,7-디하이드로-1-메틸-4-((페닐메톡시)아미노)-1H-피라졸로[3,4-e]피리딘-6(5H),7-디카르복실레이트 (B)
질소 분위기에서 교반과 함께, WO 02/100860호 출원에 기재되어 있는, 유도체 A (6-(1,1-디메틸에틸 및 7-메틸의 4,7-디하이드로-4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(5H),7-디카르복실레이트, 10 g, 32.12 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (100 mL)에 현탁하였다. 트리에틸아민 (14.30 mL, 10.28 mmol, 3.2 당량)을 첨가한 뒤 현탁액을 용해시켰다. 디클로로메탄 (12 mL, 1 volume)에 용해시킨 메탄술포닐클로라이드 (11.4 mL, 96.36 mmol, 3 당량) 용액을 반응 매질로 적가하고 -78 ℃로 냉각하였다. 30분 동안 접촉한 뒤, 알코올 A를 완전히 메실기로 변환시켰다.
O-벤질히드록실아민 염산화물 (O-benzylhydroxylamine hydrochloride, 25.4 g, 160.6 mmol, 5 당량)로부터 디클로로메탄에 용해된 O-벤질-히드록실아민을 새로 조제하였다. O-벤질히드록실아민 염산화물을 O-벤질히드록실아민 염산화물 (100 mL) 및 물 (50 mL) 혼합 용액에 용해시켰다. 2 N 가성소다 용액 (85 mL, 176.66 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 10분 동안 접촉시켜 상층액을 분리(decanted)한 뒤, 유기용매층을 45분 동안 황산마그네슘으로 건조시키고 부피가 반으로 되도록 농축시켰다. 이 용액을 위에서 조제된 메실 화합물로 -78 ℃에서 1 시간 이상 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 온도를 점진적으로 상온으로 상승시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시킨 뒤, 교반하고 상층액을 분리한 다음, 수용액층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기용매층을 포화 NaCl 용액 (200 mL)으로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 백색 비결정(amorphous) 분말을 회수하였으며, 크로마토그래피로 정제하여 예상되었던 유도체 B (8.25 g, 66%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 417.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1개의 부분입체이성질체 (2개의 회전 이성질체) δ (ppm) = 1.43 (s, 9H, tBu), 3.15 (dd, 1H, N-CH 2 -CH-N), 3.68/3.70 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.98 (m, 2H, N-CH 2 -CH-N), 4.6-4.8 (massive, 3H, NH-O-CH 2 -Ph, N-CH2-CH -N), 5.40/5.8 (s, 1H, CH-CO2Me), 7.22-7.31 (massive, 5H, Ph), 7.40 (s, 1H, H pyrazole).
단계 B :
트랜스 1-메틸-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,5,6,8-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8(7H)-메틸 카르복실레이트 (C)
상온에서, 디옥산 (50 mL)에 용해된 B (21 g, 50.42 mmol) 용액에 HCl/디옥산 4 N 용액 (400 mL, 15 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디옥산을 증발시켰다. 잔여물을 물 (100 mL)과 에틸아세테이트 (500 mL)의 혼합 용액에 교반시키면서 용해시켰다. 0 ℃에서 20%로 농축시킨 암모니아 용액 (42 mL)을 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속하였다. 상층액을 분리(decantation)한 뒤, 수용액층을 에틸아세테이트 (2 x 300 mL)로 다시 추출하였으며, 마지막 추출은 수용액층을 NaCl로 포화시킨 다음에 수행하였다. 유기용매층을 건조시킨 다음 농축시켰다. 황색 오일 형태의 탈보호 피페리딘 중간물 (m = 15.7 g, 98%)을 얻었으며, 이 중간물을 아세토니트릴 (400 mL)로 용해시켰다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (21 mL, 151.2 mmol, 3 당량)을 첨가한 다음에 디포스겐 (3.04 mL, 25.2 mmol, 0.5 당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 밤새 접촉시킨 뒤, 매질을 농축시킨 다음 에틸아세테이트 (500 mL)로 용해시키고 타르타르산 10% 용액 (200 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 상층액을 분리하였다. 유기용매층을 10% 타르타르산 용액 (2 x 200 mL)으로 세척한 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 건조시킨 뒤에 감압 농축시켰다. 얻어진 백색 생성물 (m = 15.3 g, 89%)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 1-8-디아자비사이클로[5,4.0]운데크-7-엔 (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 7.53 mL, 50.04 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)로 처리하고, 교반한 다음에 상층액을 분리하였다. 유기용매층을 물 (2 x 200 mL)로 세척한 다음 포화 NaCl 용액 (1 x 200 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 백색 고형체 형태의 예상되었던 유도체 C (m = 14.72 g, 85%)를 회수하였다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 343
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.25 (d, 1H, N-CH 2 -CH-N), 3.45 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 3.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3), 3.9 (s, 1H, N-CH2-CH -N), 4.7 (d, 1H, N-O-CH 2 -Ph), 5.02 (d, 1H, N-O-CH2-Ph), 5.22 (s, 1H, CH -CO2Me), 7.39-7.43 (massive, 6H, H pyrazole + Ph)
단계 C :
4,8-디하이드로-8-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온 (D)
질소 분위기 및 교반 하에서, 테트라하이드로퓨란 (150 mL)/메탄올 (50 mL)의 무수 혼합 용매에 용해된 C (5 g, 14.60 mmol) 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(lithium borohydride, 668 mg, 30.67 mmol, 1.2 당량)을 반응 매질에 첨가하였다. -10 ℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 추가적으로 1.2 당량의 LiBH4를 첨가하였다. 10% NaH2PO4 용액으로 반응을 냉각 상태에서 2 시간 동안 처리하였다. 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 감압 (200 mbar, 40 ℃) 증발시켰다. 잔류하는 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 교반한 뒤 상층액을 분리하였다. 수용액층을 100 mL 에틸아세테이트로 다시 추출하였다. 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축 건조하였다. 얻어진 옅은 황색 분말 (6.6 g)을 이산화실리콘 칼럼(용리액 에틸아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하여 유도체 D (3.2 g, 10.18 mmol, 64%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 315
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.16 (dd, 1H, N-CH 2 -CH-N), 3.48 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.81-3.91 (massive, 2H, CH2OH), 4.44 (m, 1H, N-CH2-CH -N), 4.48 (m, 1H, CHCH2OH), 4.88 (m, 2H, N-O-CH 2 -Ph), 5.20 (m, 1H, OH), 7.35-7.40 (massive, 6H, H pyrazole + Ph).
단계 D :
트랜스 4,8-디하이드로-1-메틸-8-[(메틸술포닐)옥시메틸)]-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온 (E)
질소 분위기 및 교반 하에서, 유도체 D (2.76 g, 8.78 mmol)를 상온에서 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각한 뒤, 트리에틸아민 (1.83 mL, 13.17 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)에 용해된 염화메실(mesyl chloride, 1.61 g, 14.05 mmol)을 적가하였다. 첨가 말미에 얼음 중탕(ice bath)을 제거하였다. 상온에서 1시간 동안 접촉시킨 뒤, 반응물을 교반하면서 NaH2PO4 10% 용액 (80 mL)으로 처리하였다. 교반 및 상층액을 분리한 뒤, 수용액층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 다시 추출하였다. 유기용매층을 건조시킨 다음, 감압 농축시켜, 예상되었던 유도체 E (3.44 g, 양적 수율)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 393
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.23 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 3.26 (s, 3H, CH3), 3.45 (d,1H, N-CH 2 -CH-N), 3.76 (s, 3H, CH3), 4.52 (m, 1H, N-CH2-CH-N), 4.58 (dd, 1H, CH-CH 2 -OMs), 4.66 (dd, 1H, CH-CH2-OMs), 4.88 (m, 3H, CHCH2OMs, N-O-CH 2 -Ph), 7.35-7.45 (massive, 6H, H pyrazole + Ph).
단계 E :
트랜스 8-(아지도메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온 (F)
질소 분위기 및 교반 하에서, 디메틸포름아미드 (70 mL)에 용해된 E (3.44 g, 8.78 mmol) 용액으로 즉시 아지드나트륨 (1.71 g, 26.3 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 65 ℃로 가열한 다음, 10% NaH2PO4 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 교반 및 상층액을 분리한 뒤, 수용액층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 다시 추출하였다. 유기용매층을 건조시킨 다음, 감압 농축하여 예상되었던 유도체 F (3 g, 8.78 mmol)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 340
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.20 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 3.48 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 3.66 (dd, 1H, CH-CH2-N3), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.92 (dd, 1H, CH-CH2-N3), 4.50 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 4.76 (dd, 1H, CHCH2ON3), 4.89 (m, 2H, N-O-CH 2 -Ph), 7.35-7.45 (massive, 6H, H pyrazole + Ph).
단계 F :
1,1-디메틸에틸의 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-카르밤산
질소 분위기 및 교반 하에서, 톨루엔 (5 mL)과 테트라하이드로퓨란 (5 mL)의 혼합 용매에 용해된 F (1.15 g, 3.39 mmol) 용액으로 1 M 트리메틸포스핀 용액 (3.4 mL, 3.4 mmol)을 상온에서 적가하였다. 3시간 동안 접촉시킨 뒤, 이 반응 매질로 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 용해된 BOC-ON (0.92 g 3.6 mmol) 용액을 적가한 다음 0 ℃로 냉각하였다. 반응 매질을 NaHCO3 10% 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 교반 및 상층액을 분리한 뒤, 수용액층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 다시 추출하였다. 유기용매층을 건조시킨 다음, 감압 농축하여 오일 2.2 g을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 이산화실리콘 칼럼 (용리액: 시클로헥산/에틸아세테이트 5/5)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상되었던 생성물 (0.62 g, 1.49 mmol, 70%)이 얻어졌다.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 414
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.39 (s, 9H, tBu), 3.05 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 3.19 (dd, 1H, CH-CH2-NHBOC), 3.27 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.78 (m, 1H, CH-CH 2 -NHBOC), 3.88 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 4.48 (dd , 1H, CHCH2NHBOC), 4.79 (d, 1H, N-O-CH2-Ph), 4.92 (d, 1H, N-O-CH2-Ph), 5.18 (m, 1H, H mobile), 7.35 (s, 1H, H pyrazole), 7.37-7.48 (massive, 5H, Ph).
단계 G :
1,1-디메틸에틸의 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-6-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-카르밤산의 피리딘 염
숯(charcoal)-담체 10% 팔라듐 (10 % palladium on charcoal, 140 mg)을 메탄올 (10 mL)에 용해된 G (0.6 g, 1.45 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 수소화 반응시켰다. 이어서 메탄올을 감압 증발시켜 탈-벤질 유도체를 얻었다.
MS (ES(+)): m/z [M+] = 324
탈-벤질 중간물을 피리딘/삼산화황 착물 (462 mg, 2.9 mmol)이 존재하는 상태에서 피리딘 (3 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 상온에서 밤새 반응을 유지하였다. 이어서 매질을 감압 농축시켰다. 정제되지 않은 반응 생성물을 이산화실리콘 칼럼 (용리액 100% 디클로로메탄 다음에 메탄올을 5%에서 20%까지 농도 구배)에서 크로마토그래피로 정제하여, 유도체 H (0.49 g, 1.25 mmol, 84%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M-] = 402
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) =1.41 (s, 9H, tBu), 3.30-3.80 (massive, 4H, 2 CH2), 3.72(s, 3H, CH3), 4.42 (dd, 1H, CHCH2ONHBOC), 4.64 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 7.21 (m, 1H, H mobile), 7.35 (s, 1H, H pyrazole), 8.02 (dd, 2H, pyridine), 8.54 (m, 1H, pyridine), 8.91 (m, 2H, pyridine).
단계 H :
1,1-디메틸에틸의 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-카르밤산의 나트륨염 (I)
2 N 가성 소다 (300 mL) 용액에 용해된 DOWEX 50WX8 수지 60 g 현탁액을 1 시간 동안 교반한 다음, 크로마토그래피 칼럼에 부었다. 중성 pH가 될 때까지 탈염수로 용리한 다음, 칼럼을 물/THF 90/10 혼합 용액으로 조정하였다. 최소한의 물로 용해된 유도체 H (0.49 g, 1.01 mmol)를 칼럼에 넣은 다음, 물/THF 90/10 혼합 용액으로 용리하였다. 기질을 함유하는 분획을 모아서 동결시켰다. 동결 용액을 동결 건조시켜 예상되었던 생성물 I (0.44 g, 1.03 mmol, 100%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M-] = 402
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) =1.39 (s, 9H, tBu), 3.30-3.72 (m, 7H, 2 CH2, CH3), 4.42 (m, 1H, CHCH2ONHBOC), 4.64 (s, 1H, N-CH2-CH-N), 7.16 (m, 1H, H mobile), 7.35 (s, 1H, H pyrazole).
단계 I :
트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염 (J)
질소 분위기에서, 디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 I (0.15 g, 0.35 mmol) 용액으로 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시킨 트리플루오로아세트산 (10 mL) 용액을 붓고 0 ℃로 냉각시켰다. 상온에서 1 시간 동안 교반하면서 반응을 유지하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 최소한의 물로 용해하였다. 용액을 동결한 다음 동결 건조하여 예상되었던 유도체 J (193 mg, 0.35 mmol, 100%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M-] = 301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) = 3.32 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 3.33-3.37 (m, 2H, 2CH), 3.43 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 3.74 (s, 3H, CH3), 4.73 (m, 2H, CH-CH2-NH3 +), 7.41 (s, 1H, H pyrazole), 8.10 (m, 3H, NH3 +)
실시예 2 : 트랜스 8-(아미노-메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염
단계 A :
트랜스 4,8-디하이드로-8-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온
질소 분위기에서, 특허 출원 WO 2004/052891호 (실시예 1, 단계 K)에 기재되어 있는 트랜스-4,5,6,8-테트라하이드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복시산 메틸 에스테르 (5 g, 15.2 mmol)를 무수 메탄올/테트라하이드로퓨란 1/1 혼합 용액 (100 mL)에 용해시켰다. 이어서 NaBH4 (2.3 g, 60.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 상온에서 교반한 다음, 10% NaH2PO4 수용액 (100 mL)으로 처리하였다. 증발시켜 건조한 뒤, 반응 혼합물을 물에 용해하였다. 형성된 침전물을 밤새 얼음에서 교반한 다음, 여과시키고 P2O5의 존재 하에서 적어도 24시간 동안 진공 건조시켜, 백색 분말 형태의 예상되었던 화합물 (3.3 g, 11.0 mmol, 72%)을 얻었다.
MS (ES(+)): m/z [M+] = 301
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) = 3.18-3.50 (ABX, 2H, N-CH 2-CH-N), 3.65-3.76 (ABX, 2H, N-CH-CH 2-OH), 4.34 (t, 1H, N-CH-CH2-OH), 4.46 (d, 1H, N- CH2-CH-N), 4.88 (s, 2H, CH 2-Ph), 7.29-7.43 (m, 5H, Ph), 7.66 (s, 1H, H pyrazole), 12.72 (broad, 1H, OH).
단계 B :
1,1-디메틸의 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-카르밤산
질소 분위기의 0 ℃에서, 실시예 2의 단계 A에서 얻어진 알코올 (1.73 g, 5.76 mmol)을 무수 피리딘 (35 mL)에 용해시켰다. 메탄술포닐클로라이드 (1.78 mL, 23 mmol)를 적가하였다. 상온에서 2시간 30분 동안 교반한 뒤, 반응 매질을 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL)으로 처리한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기용매층을 염화암모늄 포화 수용액으로 5회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공 농축하여, 황색 오일 형태의 예상되었던 디메실기 치환된(dimesylated) 유도체를 얻었다.
질소 분위기에서, 디메실기 치환된 유도체를 아지드나트륨 (1.12 g, 17.3 mmol)이 존재하는 상태에서, 무수 디메틸포름아미드 (45 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 필요하다면, 1 당량의 아지드를 첨가하여 변환을 완료시킨다. 반응이 완료되면, 혼합물을 NaH2PO4 10% 수용액 (100 mL)으로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기용매층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 진공 농축시켜 황색 오일 형태의 예상되었던 아지드를 얻었다.
질소 분위기에서, 이 중간물을 무수 에탄올 (absolute ethanol, 17.5 mL)의 반응물에 넣었다. 이어서, 디-터르-부틸 디카보네이트 (1.38 g, 6.34 mmol), 트리에틸실란 (1.38 mL, 8.64 mmol), Degussa제 숯-담체 10% 수산화팔라듐 (52 mg)을 순서대로 첨가하였다. 상온에서 밤새 방치한 뒤, 반응 혼합물을 여과한 다음, 농축하여 황색 원유(crude yellow oil)를 얻었다. 이 원유를 이산화실리콘 칼럼(용리액: CH2Cl2/MeOH, 구배: 100/0에서 1%씩 95/5까지)에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형체 형태의 예상되었던 화합물 (1.36 g, 3.40 mmol, 34%)을 얻었다.
MS (ES(+)): m/z [M+] = 401
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4 ): δ (ppm) = 1.51 (s, 9H, C(CH 3)3), 3.21-3.59 (m, 4H, N-CH 2-CH-N, N-CH-CH 2-NHBoc), 4.36 (m, 1H, N-CH-CH2-OH), 4.46 (m, 1H, N-CH2-CH-N), 4.99 (AB, 2H, CH 2-Ph), 7.41-7.52 (m, 5H, Ph), 7.63 (s, 1H, H pyrazole).
단계 C :
1,1-디메틸의 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-터르-부톡시카르바메이트-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸-카르밤산
실시예 2의 단계 B에서 얻어진 화합물 (104 mg, 0.26 mmol)을 무수 디클로로메탄 (2.5 mL)에 용해시킨 다음, 디-터르-부틸 디카보네이트 (114 mg, 0.52 mmol)와 디메틸아미노피리딘 (32 mg, 0.26 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 교반한 뒤, 반응 매질을 물로 처리하고, 수용액층을 분리한 다음, 유기용매층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조-생성물(crude product)을 이산화실리콘 칼럼 (용리액: CH2Cl2/AcOEt 90/10)에서 크로마토그래피로 정제하여, 예상되었던 생성물 (76 mg, 0.15 mmol, 59%)을 얻었다.
MS (ES(+)): m/z [M+] = 500
단계 D :
1,1-디메틸 트랜스 [[1-터르-부톡시카르바메이트-4,5,6,8-테트라하이드로-6-옥소-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-카르밤산의 피리딘 염
질소 분위기에서, 실시예 2의 단계 C에서 얻어진 화합물 (76 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드/CH2Cl2 1/3 무수 혼합 용액 (0.87 mL)에 용해시켰다. 50% 수분을 함유하는 숯-담체 10% 팔라듐 (49 mg)을 첨가하였다. 3회의 진공/질소 세정 뒤, HPLC에서 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 수소 분위기에 넣었다. 이어서 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 무수 디클로로메탄으로 3회 동시 증발시키고, 2 시간 동안 P2O5의 존재 상태에서 진공 상태의 돔(dome)에서 건조하였다.
질소 분위기에서, 피리딘/삼산화황 착물 (48 mg, 0.30 mmol)이 존재하는 상태에서 탈-벤질 유도체를 무수 피리딘 (0.43 mL)에 용해시켰다. HPLC에서 완전히 변환될 때까지 반응 혼합물을 상온에서 교반한 다음, 물을 첨가한 뒤에 증발, 건조시켰다. 이렇게 얻어진 조-생성물을 이산화실리콘 칼럼(용리액: CH2Cl2/MeOH 90/10)에서 크로마토그래피로 정제하여, 예상되었던 생성물 (47 mg, 0.083 mmol, 55%)을 얻었다.
MS (ES(-)): m/z [M-2*BOC] = 388
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4 ): δ (ppm) = 1.52 (s, 18H, 2 x C(CH 3)3), 3.50 (m, 4H, N-CH 2 -CH-N, CH 2 -NHBoc), 4.62 (m, 1H, CH-CH2-NHBoc), 4.85 (d, 1H, N-CH2 -CH-N), 7.72 (s, 1H, H pyrazole).
단계 E :
트랜스 8-(아미노-메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염
2 N 가성 소다 용액 (30 mL)에 용해된 DOWEX 50WX8 수지 6 g 현탁액을 1 시간 동안 교반한 다음, 크로마토그래피 칼럼으로 부었다. 중성 pH가 될 때까지 H2O로 세척한 뒤, 칼럼을 THF/H2O 10/90 혼합 용액으로 조정하였다. 실시예 2의 단계 D에서 얻어진 화합물 (47 mg, 0.08 mmol)을 최소한의 메탄올로 용해시킨 다음 칼럼에 넣었다. THF/H2O 10/90 혼합 용액으로 용리시킨 뒤, 예상되었던 생성물을 함유하는 분획을 수집, 동결한 다음 동결 건조시켜 예상되었던 나트륨염을 얻었다.
이 나트륨염을 질소 분위기에서 무수 디클로로메탄 (1.04 mL)에 용해시킨 다음 0 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산/무수 디클로로메탄 1/1 용액 (2.04 mL)을 적가하였다. 계속해서, 반응 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 증발 건조시킨 다음, 무수 디클로로메탄으로 동기 증발시키고, 얻어진 화합물을 물 (~ 2 mL)로 용해시킨 다음, 동결시키고, 동결 건조하여 옅은 황색 분말 형태의 예상되었던 염 (16 mg, 0.030 mmol, 36%)을 얻었다.
MS (ES(-)): m/z [M-] = 288
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ (ppm) = 3.37-3.69 (m, 4H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NH2), 4.81 (dd, 1H, CH-CH2-NH2), 4.98 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 7.79 (s, 1H, H pyrazole).
실시예 3 : 트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염
단계 A :
트랜스 [[[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-메틸아미노]트리메틸포스포늄요오드
질소 분위기 및 교반 하에서, 테트라하이드로퓨란 용액 (15 mL)에 용해된, 실시예 1의 단계 E에서 얻어진 유도체 (0.5 g, 1.25 mmol) 용액에 트리메틸포스핀 1 M 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 상온에서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 뒤, 반응 매질로 요오드메탄 (methane iodide, 0.12 g, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 신속하게 옅은 황색 침전물이 형성되었다. 상온에서 하룻밤 교반한 뒤, 반응 매질을 감압 농축하였다. 조-생성물을 디클로로메탄에서 분말화 하였다(triturated). 침전물을 여과하여, 황색 요오드 염 형태의 예상되었던 생성물 (0.42 g, 1.04 mmol, 84 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 2개의 이형태체(conformer)의 형태: δ (ppm) = 2.04 (s, 3H, CH 3P), 2.32 (s, 3H, CH 3P), 2.35 (s, 3H, CH 3P), 3.03 (s, 3H, P-NCH 3(A)-CH2), 3.05 (s, 3H, P-NCH 3(B)-CH2), 3.37 (m, 1H, N-CH 2-CH-N 또는 CH-CH 2-N(CH3)P), 3.44 (m, 1H, N-CH 2-CH-N 또는 CH-CH 2-N(CH3)P), 3.69 (m, 1H, N-CH 2-CH-N 또는 CH-CH 2-N(CH3)P), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.88 (m, 1H, N-CH 2-CH-N 또는 CH-CH 2-N(CH3)P), 4.05 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 4.59 (d, 1H, CH-CH2-N(CH3)P), 4.88 (d, 1H, N-O-CH 2 -Ph), 5.00 (d, 1H, N-O-CH 2-Ph), 7.35 (s, 1H, H pyrazole), 7.37-7.45 (massive, 5H, Ph).
단계 B :
트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온
실시예 3의 A 단계에서 얻어진 유도체를 탄산나트륨 수용액 (2.5 N, 9 mL)으로 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 30분 동안 55 ℃에서 교반하였다. 상온에서 냉각시킨 뒤, 에틸아세테이트 (25 mL)가 존재하는 상태에서 반응 매질을 염화나트륨으로 포화시켰다. 수용액층을 에틸아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 황색 오일 (0.26 g)을 얻었다. 반응 조-생성물을 실리카 칼럼 (용리액 100% 디클로로메탄, 이어서 메탄올 농도 구배 2%부터 10%까지)에서 크로마토그래피로 정제하여, 예상되었던 유도체 (0.084 g, 0.256 mmol, 26%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 328
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.97-3.00 (dd, 1H, N-CH 2-CH-N), 3.00 (CH-CH 2-NCH3), 3.15 (dd, 1H, CH-CH 2-NCH3), 3.9 (dd, 1H, N-CH 2-CH-N), 3.75 (s, 3H, CH3), 3.98 (d, 1H, CH-CH2-N(CH3)Boc), 4.72 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 4.90 (d, 1H, N-O-CH 2-Ph), 5.03 (d, 1H, N-O-CH 2-Ph), 7.30 (s, 1H, H pyrazole), 7.34-7.44 (massive, 5H, Ph).
단계 C :
1,1-디메틸에틸 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-메틸-카르밤산
실시예 3의 단계 B에서 얻어진 유도체 (80 mg, 0.244 mmol)를 디클로로메탄 용액 (1 mL)에 넣은 다음, 상온에서 트리에틸아민 (60 μL, 0.488 mmol)과 디-터르-부틸 디카보네이트 (106 mg, 0.488 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 상온에서 4 시간 교반한 뒤, 염화나트륨 포화 용액 (5 mL)을 반응 매질로 첨가하였다. 수용액층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기용매층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 비결정 백색 분말 (157 mg)을 얻었다. 반응 조-생성물을 실리카 칼럼(용리액 디클로로메탄 100%에 이어서 에틸아세테이트 농도 구배 20%에서 30%까지)에서 크로마토그래피 처리하여 예상되었던 유도체 (0.068 g, 0.159 mmol, 60%)를 얻었다.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 428
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.59 (s, 9H, C(CH 3)3), 3.05 (s, 3H, CH 3NBoc-CH2), 3.10 (m, 3H, N-CH 2-CH-N, CH-CH 2-NBoc), 3.75 (m, 1H, N-CH 2-CH-N), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.99 (s, 1H, N-CH2-CH-N), 4.75 (m, 1H,CH-CH2-N(CH3)Boc), 4.90 (d, 1H, N-O-CH 2-Ph), 5.02 (d, 1H, N-O-CH2-Ph), 7.37 (s, 1H, H pyrazole), 7.40-7.46 (massive, 5H, Ph).
단계 D :
1,1-디메틸에틸 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸]-메틸-카르밤산의 피리딘 염
실시예 1의 단계 G에서 지시된 것과 같이 진행하면서, 메탄올 (5 mL)에 용해된, 실시예 3의 단계 C에서 얻어진 화합물 (0.068 g, 0.159 mmol)을 탄소-담체 10% 팔라듐 (25 mg)이 존재하는 상태에서 반응시켜 탈-벤질 화합물을 얻었다.
MS (ES(+)): m/z [M+H]+ = 337
이 탈-벤질 중간물, 피리딘 (1 mL), 피리딘/삼산화황 착물 (50 mg, 0.318 mmol)을 반응시켜, 예상되었던 염 (0.045 g, 0.090 mmol, 100%)을 얻었다.
MS (ES (-)): m/z [M-H]- = 416
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) 2개의 이형태체 형태 : δ (ppm) = 1.53 (s, 9H, C(CH 3)3, 3.09 (s, 3H, CH 3(A)NHBoc), 3.10 (s, 3H, CH 3(B)NHBoc), 3.37 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.58 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.75 (s, 3H, CH3), 3.84 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.90 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 4.90 (m, 2H, N-CH-CH2-N,N-CH2-CH-N + signal H2O), 7.54 (s, 1H, H pyrazole), 8.16 (dd, 2H, pyridine), 8.70 (dd, 2H, pyridine), 8.94 (d, 1H, pyridine).
실시예 E :
1,1-디메틸에틸 트랜스 [[4,5,6,8-테트라하이드로-1-메틸-6-옥소-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-일]메틸 ]-메틸-카르밤산의 나트륨염
실시예 1의 단계 H에서 지시한 것과 같이 진행하면서, 실시예 3의 단계 D에서 얻어진 염 (0.045 g, 0.090 mmol), EOWEX 50WX8 수지 (30 g), 2 N 소다 (150 mL)를 반응시켜, 예상되었던 나트륨염 (0.039 g, 0.090 mmol, 100%)을 얻었다.
MS (ES (-)): m/z [M-H]- = 416
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) 2개의 이형태체 형태 : δ (ppm) =1.56 (s, 9H, C(CH 3)3), 3.09 (s, 3H, CH 3(A)NHBoc), 3.10 (s, 3H, CH 3(B)NHBoc), 3.37 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.64 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.75 (s, 3H, CH 3 ), 3.84 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 3.93 (m, 1H, BocN(CH3)-CH 2-CH 또는 N-CH 2-CH-N), 4.90 (m, 2H, N-CH-CH2-N,N-CH2-CH-N + signal H2O), 7.55 (s, 1H, H pyrazole).
단계 F :
트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온의 트리플루오로아세트산 나트륨염
실시예 1의 단계 I에서 지시한 것과 같이 진행하여, 실시예 3의 단계 E에서 얻어진 나트륨염 (0.039 g, 0.088 mmol), 디클로로메탄 (5 mL), 트리플루오로아세트산/무수 디클로로메탄 1/1 혼합 용액 (4 mL)을 사용하여, 예상되었던 생성물 (39 mg, 0.08 mmol, 100%)을 얻었다.
MS (ES (-)) : m/z [M-H]- = 315
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) = 2.76 (s, 3H, CH3NH+ 2-CH2), 3.30-3.50 (m, 4H, N-CH 2 -CH-N, NH+ 2-CH 2-CH), 3.75 (s, 3H, CH3), 4.74 (m, 1H, N-CH2-CH-N), 4.82 (d, 1H, CH-CH2-NH+ 2CH3), 7.43 (s, 1H, H pyrazole), 8.67 (m, 2H, NH3 +).
실시예 4 : 약제학적 조성물
다음을 함유하는 주사용 조성물을 조제하였다.
- 실시예 1의 화합물 : 300 mg
- 토브라마이신 : 500 mg
- 멸균 수용성 부형제 : q.s.p. (충분량) 5 ㎤
다음을 함유하는 주사용 조성물을 조제하였다.
- 실시예 1의 화합물 : 200 mg
- 세프타지딤 : 500 mg
- 멸균 수용성 부형제 : q.s.p. (충분량) 5 ㎤
살균 활성 측정
목표:
항생제의 생체외(in vitro) 살균 활성은, 주어진 단일 시간 및 장시간 후에 박테리아의 0.001%가 생존하는 최소 농도를 보이는 것으로 측정하였다.
생성물
시험되는 생성물의 무게를 측정하고 용융시킨 다음, 시험되는 농도에 따라 얻어진 모액(stock solution)을 배지에서 희석시키고, 각각의 희석 용액을 최종적으로 1/40 희석 농도(총 부피 20 mL 중에 0.5 mL)로 하였다.
방법
시험되는 생성물(생성물 단독 및 배합물)의 최소저해농도(minimum inhibitory concentrations, MICs)를 미리 측정하였다.
- 시험되는 생성물 및 대조군 모액(stock)에 대한 각각의 농도를 측정하기 위하여, 18.5 mL 감수성검사 배지(뮐러-힌튼 배지, Muller-Hinton medium, Ca2 ++)를 함유하는 삼각플라스크를 준비한다.
- 배양액(broth)에서 밤새 배양하거나 또는 미생물 현탁액의 광학 밀도(optical density, OD) = 1로부터, 1/100 희석액을 조제한다.
- 샘플을 교반하면서 37 ℃에서 2 시간 동안 교반한다.
- OD를 측정하여 0.5보다 크면, 샘플을 1/10로 희석한다.
- 교반된 배양액 또는 그 희석액 1 mL로 각각의 삼각플라스크에 접종한다. 초기 접종 농도는 1 x 106 CFU/mL로 함.
- 다양한 항생제 용액을 0.5 mL 부피로 첨가하고, 0.5 mL의 배지를 대조군 삼각플라스크에 첨가함.
- 0.1 mL 부피로, 대조군 삼각플라스크 = TO로 번호 부여.
- 이 플라스크를 교반하면서 37 ℃에서 접종.
- 각각의 샘플링 시점 (2, 4, 6, 24, 48 시간)에서, 각각의 삼각플라스크에서 0.1 mL 부피의 샘플을 취한 뒤, 번호 부여.
- 37 ℃에서, 번호를 붙인 모든 샘플에 대한 플레이트를 항온배양 (24시간 - 48 시간).
파라미터 측정
- 콜로니수를 계수.
- 시간 변화에 따른 CFU/mL에 대하여 측정된 값을 점으로 이어서 곡선을 그림.
- 항균 효과 = 초기 접종과 비교하여 3 log 값 감소로 측정
참고문헌 (Bibliography)
PETERSON L.R., SHANHOLTZER C.J., Tests for bacterial effects of antimicrobial agents: technical performance and clinical relevance, Clin. Microb. Rev., 1992, 5, 420-432;
COURVALIN P., DRUGEON H., FLANDROIS J.P., GOLDSTEIN F., Bactㅹricidie. Aspects thㅹoriques et thㅹrapeutiques. Ed. Maloine, Paris, 1991.
감수성 균주 P. aeruginosa (391HT2)를 대상으로 항균 활성을 측정하였다.
MIC는 마이크로플레이트에서 측정하였다:
- 세프타지딤/CAZ : 2 ㎍/mL
- 시프로플록사신/CIPRO : 1 ㎍/mL
- 토브라마이신/TOBRA : 1 ㎍/mL
- 실시예 1의 생성물 (NXL105) : 0.25 ㎍/mL
항균 시험을 위하여, 10 mL 부피의 항균 조건 (기하급수적인 미생물 성장 조건)에서 MICs를 측정하였다:
- CAZ : 8 ㎍/mL
- CIPRO : 2 ㎍/mL
- TOBRA : 1 ㎍/mL
- 실시예 1의 생성물 : 0.25 ㎍/mL
실시예 1의 생성물을 단독에 대하여 또는 배합물에 대하여, 도면으로 첨부한 플레이트 1 내지 3에서의 항균 활성을 48시간 후에 측정하였다. 도면에서는 배합물에 대하여 48 시간 경과한 후 미생물 재-성장이 전혀 존재하지 않는다는 점을 보여주고 있다.
상승 효과의 증명 - MICs의 측정:
생체 외(in vitro) 활성, 액상 매질 내의 희석 방법:
일련의 시험용 96-well 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)를 준비하고, 이 플레이트에 동일한 양의 멸균 영양 배지를 분산시켰다. 시험될 생성물의 양을 증가시키면서, 즉 항균 화합물 단독으로 또는 본 발명에 따른 실시예 1 의 일반식 (Ⅰ)의 화합물과의 배합물을, 각각의 비율을 2:1 및 4:1로 하여 각각의 플레이트로 분산시킨 다음, 각각의 플레이트로 Pseudomonas aeruginosa 또는 Enterobacteriaceae의 미생물 균주를 접종하였다. 37 ℃ 오븐에서 항균배양하고 24시간 경과 후, 투과조명(trans-illumination)에 의하여 박테리아의 성장 억제를 분석하였다. 투과조명으로 인하여, ㎍/㎖로 표시되는, 최소저해농도(minimum inhibition concentration, MIC)를 측정할 수 있다.
하기 모든 테스트 결과 (MIC 및 FIC)에서 항균 화합물을 다음과 같이 표시하였다:
- 세프타지딤(Ceftazidime) = CAZ
- 메로페넴 (Meropenem) = MRP
- 아즈트레오넴 (Aztreonem) = AZT
- 레보플록사신 (Levofloxacin) = LVX
- 실시예 1의 화합물 = 화합물 A (Cpd A)
상승 활성의 증명 - 분획 억제 농도(
Fractional
Inhibitory
Concentrations
, FICs)의 측정
활성 상승 효과 측정을 위한 체커보드 기법
목표: 본 연구의 목적은, 화합물 B에 내성을 갖는 장내세균 및 비-장내세균 균주에 대하여, 1/2, 1/4, 1/8, 1/16 및 1/32로 희석하여, 화합물 B의 MIC를 감소시키는데 요구되는, 화합물 A의 농도를 측정하는 것이었다.
전술한 목표는 체커보드 기법(checkerboard technique)에 의해 수행되었다. 항균 활성을 가지는 배합을 분석하기 위해 이 기법이 사용되었다.
이 기법은, 마이크로타이터 플레이트를 가로질러 연속적으로 억제제인 화합물 A를 적정하면서 동시에 마이크로타이터 플레이트에서 연속적으로 화합물 B를 감소 희석시켜 적정하는 것으로 구성되어 있다. 다음에 플레이트를 분석 대상이 되는 미생물 균주로 접종하여, 미생물이 밤새 성장할 수 있도록 한다. 이 마이크로타이터 체커보드 내의 각각의 웰(well)에서, 억제제 및 항균 화합물이 각각 다른 농도로 배합되어 있어서, 2개 화합물 사이에서의 임의의 상승 효과를 완전히 측정할 수 있다.
플레이트 판독:
각각의 웰(well)에서 미생물 성장을 위하여 플레이트를 계수하였다. 각각의 열(row)에서 더 이상의 성장이 일어나지 않는 마지막 시점(MICs)을 측정하고, 이들 각각의 음-성장(growth-negative) 웰에서 화합물 A와 화합물 B의 농도를 사용하여 상승 수준을 측정하였다.
상승 효과는, 배합된 약품의 분획억제농도를 의미하는 FIC 지수로 표시된다.
2개 항균제의 배합에 대한 분획억제 농도(FIC)의 계산
(A)/(MICA) + (B)/(MICB) = FICA + FICB = FIC 지수
(A)는 웰 내의 화합물 A의 농도로서, 하나의 분석 웰이 화합물 B를 역시 함유하고 있는 경우 그 열(row)에서 성장을 억제하는 항생제 A의 최소 농도이다. (MICA)는 성장을 억제하는 단독으로의 화합물 A의 최소 농도이다. FICA는 약품 A의 분획억제농도이다. (B), (MICB), FICB는 화합물 B에 대하여 동일한 양식으로 정의된다. FIC 지수 값이 ≤ 0.5인 경우, 상승 효과가 있다고 간주한다.
FIC ≤ 0.5 = 상승 효과
FIC ≤ 0.5 = 상승 효과
Claims (13)
- 양쪽성이온으로서의 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산의 염의 형태인 일반식 (Ⅰ)의 항균 화합물과; 다른 항균 화합물의 상승 효과를 가지는 배합물.
(일반식 (Ⅰ)에서 R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHR 래디컬(R은 (C1~C6) 알킬기이고, n은 1 또는 2임)을 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3 및 R4는 함께 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클로서, 선택적으로 하나 또는 여러 개의 R' 작용기(R' 작용기는 수소 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 래디컬로 구성되는 군에서 선택됨)로 치환되어 있는 5원자 방향족 질화 헤테로사이클을 형성함)
- 제 1항에 있어서,
상기 다른 항균 화합물은 아미노글리코사이드계, 베타-락탐계, 모노박탐계, 페니실린계로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제, 글리실사이클린계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 글리코펩타이드계, 리포펩타이드계, 마크로라이드계, 케토라이드계, 린코사마이드계, 스트렙토그라민계, 옥사졸리디논계, 폴리믹신계, 및 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대하여 치료적 활성을 가지는 것으로 알려져 있는 다른 화합물과 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
일반식 (Ⅰ)의 화합물에서, R3 및 R4는 함께, 선택적으로 치환되어 있는 피라졸릴 헤테로사이클 또는 트리아졸릴 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ)의 화합물에서, R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 및 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 제 1항에서 정의된 것과 동일함)로 구성되는 군에서 선택되고, R3 및 R4에 의해 형성되는 상기 헤테로사이클은 (C1~C6) 알킬 래디컬로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ)의 화합물에서, R1은 (CH2)n-NH2 래디컬 또는 (CH2)n-NHCH3 래디컬(n은 제 1항에서 정의된 것과 동일함)을 나타내고, R3 및 R4는 함께, (C1~C6) 알킬 래디컬에 의해 치환되어 있는 피라졸릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 양쪽성이온으로서 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산이 부가된 염의 형태인, 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 배합물.
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 다른 항균 화합물은 베타락탐계 또는 페니실린계로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 베타-락타마제계 억제제, 아미노글리코사이드계 및 폴리믹신계와 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 다른 항균 화합물은 토브라마이신, 메로페넴, 아즈트레오남, 세페핌, 세프타지딤, 피페라실린으로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 타조박탐, 콜리스틴 및 폴리믹신 B와 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 제 1항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 양쪽성이온으로서 유리 형태 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산이 부가된 염의 형태인, 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이며; 상기 다른 항균 화합물은 토브라마이신, 메로페넴, 세페핌, 세프타지딤, 아즈트레오남, 레보플록사신, 피페라실린으로 구성되는 군에서 선택되고, 필요하다면 타조박탐, 콜리스틴 및 폴리믹신 B와 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-1-메틸-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로 [3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온,
- 트랜스 8-(메틸아미노메틸)-4,8-디하이드로-5-(설푹시)-4,7-메타노-7H-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(5H)-온
- 약품으로서, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 정의되어 있는 배합물.
- 약품으로서, 제 9항에 정의되어 있는 화합물.
- 제 11항에 기재되어 있는 적어도 하나의 약품을 활성 주재로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 12항에 기재되어 있는 적어도 하나의 약품을 활성 주재로 함유하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0805618A FR2936951B1 (fr) | 2008-10-10 | 2008-10-10 | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
| FR0805618 | 2008-10-10 |
Publications (1)
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