KR20110042145A - 생물학적 이미징을 위한 ｉｃｇ 도핑된 실리카 나노파티클 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ICG(indocyanine green) 도핑된(doped) 실리카 나노파티클 및 이것의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 생물학적 이미징을 위한 근-적외선 형광 나노 프로브로서 사용될 수 있는, PEI(polyethylenimine), aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin 등과 같이 양전하를 가지는 분자와 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클 그리고, ICG를 코어인 양전하 분자와 접합시키는 단계; 및 상기 양전하 분자와 접합된 ICG를 실리카 나노파티클내로 함유시키는 단계를 포함하는 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법으로 합성된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클은 나노 레벨에서 크기 조절이 용이하고 표면 변형을 위한 다양한 방법이 가능할 뿐만 아니라 낮은 누출, 낮은 독성, 낮은 백화현상 및 생체외 및 생체내 이미징에 충분히 적용가능한 높은 민감도, 및 지속적 안정성을 갖는 장점을 갖는다.
ICG, 실리카 나노파티클
Description
본 발명은 ICG(indocyanine green) 도핑된(doped) 실리카 나노파티클 및 이것의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 양이온 첨가제를 사용하여 보다 안정적으로 ICG를 도핑할 수 있으며 형광의 세기도 증가시킬 수 있고, 물질 자체의 안정도도 높일 수 있는 ICG 도핑된 실리카 나노파티클 및 그 제조방법에 관한 것이다.
NIR(Near-infrared ; 근-적외선) 형광제는 생체 이미징 및 생체내의 질병 표지물질을 탐지하기 위한 중요한 도구를 제공하여 왔다. 대부분의 생물학적 매체내에 NIR 광은 상대적으로 넓은 투과 깊이를 나타내므로, 별다른 손상없이도 생체 시스템의 기관 및 부드러운 조직내로 깊은 부위의 이미징을 제공하는 능력이 있다(Cheong, W., et. al., IEEE Journal of Quantum Electronics, 1990. 26(12): p. 2166-2185). 생물학적 응용에 있어서, NIR 형광 흡수 밴드는 대부분의 생물학적 조직의 본질적 형광 및 글래스 서비스(glass service) 또는 용매 산란으로부터 용이하게 분리될 수 있으므로, 배경 노이즈를 억제할 수 있다(Anderson, R. and J. Parrish, Journal of Investigative Dermatology, 1981. 77(1): p. 13-19). 생체 표지물질로서, 이것은 매우 긴 순환 반감기, 표적까지의 정확한 도달(targetability), 종양 부위에의 축적, 작용 부위에 장기간의 체류를 필요로 하므로, 낮은 독성(Taichman Gc Fau - Hendry, et. al., The use of cardio-green for intraoperative visualization of the coronary circulation: evaluation of myocardial toxicity. (0730-2347 (Print))의 주입가능한 ICG 염료는 커다란 관심의 대상이었다.
그러나, 최근까지도, FDA(U.S. Food and Drug Administration ; 미국 식의약청)에 의해 승인된 유일한 NIR 프로브는 조직에 대한 ICG(indocyanine green) 뿐이었다. ICG는 카르보시아닌(carbocyanine) 염료이고, 각각 ~780 ㎚ 및 ~820 ㎚에서 최대 흡수 및 방출을 나타내는 빛의 NIR 지역에서 흡수 및 형광을 나타낸다. ICG는 혈관촬영법에서 광학 이미징(Florian Sch?t, et. al., Clinical and Experimental Ophthalmology, 2002. 30(2): p. 110-114) 및 센티넬(sentinel) 노드 생체부검 지침(Motomura, K., et al., Sentinel node biopsy guided by indocyanine green dye in breast cancer patients. 1999, FPCR. p. 604-607) 및 기타 목적을 위한 물질로 임상학적으로 사용된다. 앞서 언급했듯이, 이들 파장은 상대적으로 투과성이 높고, 생물학적 조직내 광의 투과 깊이가 깊다(Anderson, R. and J. Parrish, Journal of Investigative Dermatology, 1981. 77(1): p. 13-19). 그러나, 몇 가지 물리화학적 특성이 생체밖 및 생체내 이미징에서 ICG의 사용을 제한시킨다. 약물동력학(Pharmacokinetics)은 매우 빠르고, ICG는 2~4 분의 혈장 반감기를 갖고 순환계로부터 빠르게 제거를 유도하는 단백질에 결합하고(Desmettre, T., et. al., Survey of Ophthalmology, 2000. 45(1): p. 15-27 ; Serge Mordon, et. al., Lasers in Surgery and Medicine, 1997. 21(4): p. 365-373), 수용성 ICG는 낮은 형광 양자수율과 비특이적 ??칭(quenching)을 갖는다(Benson, R. and H. Kues, Physics in Medicine and Biology, 1978. 23(1): p. 159-163). ICG 화합물은 열적 분해 및 광분해를 진행하므로, ICG 용액은 불안정하다. 물, 염 용액, 혈장, 및 혈액과 같은 생리학적으로 관련된 용액내에서 ICG는 불안정하다고 보고되었다. 상기 분자의 산화 및 2량체 분해 때문에, 상기 ICG는 감소된 흡수, 감소된 형광을 나타낸다(Vishal Saxena, M.S. and Jun Shao,, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003. 92(10): p. 2090-2097).
최근에, 다양한 나노물질이 개발되고 조절된 크기와 형태를 갖고 널리 사용되었다. 따라서, 형광단(fluorophore)이 도핑된(doped) 실리카 나노파티클(NP ; nanoparticle)의 합성에 또한 관심이 집중되어 왔다. 이때 염료는 실리카 매트릭스(matrix)내 안쪽으로 보호되므로, NP는 백화현상(photobleaching) 및 광분해(photodegradation) 현상을 억제함으로써 주위 환경으로부터 염료를 효과적으로 보호하는 차단제를 제공한다. 상기 실리카 매트릭스는 염료를 보호할 뿐만 아니라 몇 가지 독특한 특징을 제공하는데, 생체적합성 물질이어야 하며, 불리한 환경에서도 매우 안정해야 한다. 몇 가지 종류의 무기 및 유기 염료 도핑된 실리카 나노파티클이 개발되었다(Santra, S., et al., Journal of Biomedical Optics, 2001. 6: p. 160 ; Yan, J., et al., Nano Today, 2007. 2(3): p. 44-50). 그러나, 상기 ICG 염료는 음성 전하를 띤 ICG 염료와 음성 전하를 띤 실리카 매트릭스 사이에 전기적 반발력 때문에 실리카 형광 나노파티클을 형성하기 위하여 직접 실리카내로 캡슐화될 수는 없었다.
NIR 형광 표지물질에 대한 앞서의 연구에서, ICG 분해 및 빠른 혈액 정리(clearance)의 본질적 문제를 처리하기 위하여 폴리머에 기반한 수용체가 사용되었다. Saxena 등(Saxena, V., et. al., International journal of pharmaceutics, 2004. 278(2): p. 293-301)은 ICG 화학 안정성이 증가되고, 정리(clearance) 시간이 길어지는 ICG를 함유하는(최대 29wt% 까지) ~300 ㎚ PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)) 파티클을 제조하였다; Yu, J. 등(Yu, J., et al., Chemistry of Materials, 2007. 19(6): p. 1277-1284)은 나노파티클-조립된 실리카 나노파티클 캡슐을 포함하는 ICG를 보고하였다. 이러한 기술 등에서, ICG는 향상된 광학적 안정성을 입증하였다. 그러나, 이들 운반체는 생리적 조건하에서 8시간 이내에 78% ICG가 상실되는 뚜렷한 누출이라는 문제점이 있었다. 이어서, 캡슐화된 ICG 보유를 향상시키기 위한 실리카-중합체 복합체 마이크로 캡슐이 개발되었지만(37℃에서 8 시간 동안 17% ICG 누출), 나노파티클을 갖는 쉘(shell)의 첨가는 상기 파티클의 크기를 0.4 ㎛에서 1.0 ㎛로 증가시켰다. 실리카 나노파티클은 염료 누출 및 광탈색을 보다 효과적으로 막을 수 있다. 상기 방법은 나노 레벨에서 크기를 조절하기 용이하다.
이에, 본 발명자들은 NIR 염료 운반 물질의 새로운 형태의 ICG 염료-도핑된 실리카 NP를 개발하고자 노력하던 중, PEI(polyethylenimine) 등을 이용하여 성공적으로 ICG를 포획하여 ICG를 코어인 PEI와 접합시켰고, 이를 Stㆆber 방법에 의한 실리카를 사용하여, ICG 도핑된 실리카 나노파티클을 제조하는데 성공하고, 상기 나노파티클이 높은 민감성과 낮은 누출율을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생체외 및 생체내 이미징에 활용가능한 코어에 염료가 함유된 실리카 나노파티클을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 나노파티클의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생물학적 이미징을 위한 근-적외선 형광 나노 프로브로서 사용될 수 있는 PEI(polyethylenimine), aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin 등과 같이 양전하를 가지는 분자와 접합된 ICG(indocyanine green) 도핑된(doped) 실리카 나노파티클을 제공한다.
또한, 본 발명은 ⅰ) ICG를 코어인 양전하 분자와 접합시키는 단계; 및 ⅱ) 상기 양전하 분자와 접합된 ICG를 실리카 나노파티클내로 함유시키는 단계;를 포함하는 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법을 제공한다.
그리고, 상기 사용하는 양전하 분자가 고분자인 경우, 형광의 세기가 더욱 강한 실리카 나노파티클을 만들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생물학적 이미징을 위한 근-적외선 형광 나노 프로브로서 사용될 수 있는 PEI(polyethylenimine), aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin 등과 같이 양전하를 가지는 분자와 접합된 ICG(indocyanine green) 도핑된(doped) 실리카 나노파티클을 제공한다.
본 발명의 양전하를 가지는 분자와 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클에 있어서, 상기 양전하를 가지는 분자는 PEI인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 ⅰ) ICG를 코어인 양전하 분자와 접합시키는 단계; 및 ⅱ) 상기 양전하 분자와 접합된 ICG를 실리카 나노파티클내로 함유시키는 단계;를 포함하는 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법에 있어서, 상기 양전하 분자는 PEI, aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자인 것이 바람직하고, PEI인 것이 보다 바람직하다.
상기 양전하 분자는 PEI와 같은 고분자를 사용할 경우 형광이 더욱 강해질 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법에 있어서, 상기 ⅱ) 단계에 사용된 실리카 나노파티클의 가수분해 TEOS(tetraethyl orthosilicate)에 의해 생성되는 것이 바람직하다.
근적외선은 가시광선보다 생체 투과도가 높고 산란된 빛의 방해효과가 작아 서 생체 이미징 연구에 활용 가능성이 높다. 다양한 근적외선 염료들이 개발되었는데 특히 indocyanine green은 미국 FDA의 승인을 받아서 임상 수술에도 사용되고 있다. 하지만 음전하를 가지는 indocyanine green은 음전하의 실리카와 반발력이 있어서 실리카 나노 입자 내부로 들어가지 않는 문제가 있다. 이를 해결하기 위해서 본 발명은 염료 용액에 양전하를 가지는 분자를 첨가하는 방법을 이용하였다. 양전하 분자로는 저분자인 aminopropyl trimethoxysilane부터 양이온 고분자인 polyethyleneimine, 단백질인 bovine serum albumin 등이 사용 가능하며 이를 이용하여 indocyanine green이 도핑된 나노 입자를 만들었다.
본 발명에서, 본 발명자들은 NIR 염료 운반 물질의 새로운 형태의 ICG 염료-도핑된 실리카 NP를 고안하였다. 상기 방법은 성공적으로 실리카 매트릭스 내부에 ICG 염료를 포획하고 ICG 염료 도핑된 실리카 나노파티클의 민감성을 향상시킨다. 대표적으로 PEI는 양성 아민 그룹을 갖고 ICG는 음성 전하를 가지므로, 실리카 매트릭스 내부에 성공적으로 ICG를 포획하기 위하여, 먼저, ICG를 코어인 PEI(polyethylenimine)와 접합시킨다. 그리고 나서, 코어로서 PEI 접합된 ICG를 그리고 Stㆆber 방법에 의하여 쉘로서 가수분해 TEOS(tetraethyl orthosilicate)로 생성된 실리카를 사용하여, ICG 도핑된 실리카 나노파티클이 제조되었다(Stober, W. and A. Fink, Bohn,(1968) Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range. Colloid Interface Sci. 26: p. 62:69 ; Wang, L. and W. Tan, Multicolor FRET silica nanoparticles by single wavelength excitation. Nano letters, 2006. 6(1): p. 84). 상기 결과는 PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클인 높은 민감성과 낮은 누출율을 표시하였음을 나타낸다. ICG는 친수성 설페이트 그룹과 소수성 디메틸레이트티드 벤조인도 트리카르보시아닌 그룹의 양쪽성 성질 때문에 복잡한 용액 특성을 가지므로(도 1 참조), ICG는 수용성 용매에서 단지 1.3%의 낮은 양자수율을 갖는 약한 형광단(fluorophore)이다. 그것은 농도에 따라서 물속에서 응집체를 형성한다. 본 발명자들이 의도한 것은, ICG 염료가 중합체 사슬의 각 아민 그룹에 고정되고 상기 아민 그룹은 ICG 분자가 서로 응집되게 하므로, 이러한 종류의 구조는 자기 퀀칭을 감소시킨다는 것이다. PEI 접합된 ICG는 매우 커다란 분자이므로, 이것은 염료 누출을 감소시킨다. 본 발명은 나노 레벨에서 크기 조절의 용이, 표면 변형을 위한 다양한 방법, 낮은 누출, 낮은 독성, 낮은 백화현상 및 생체외 및 생체내 이미징에 충분히 적용가능한 높은 민감도를 갖는 PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 성공적인 합성을 설명한다.
양이온 첨가제는 염료 분자가 실리카 나노 입자 내부로 들어가게 하는 역할과 더불어 나노 입자의 형광 세기도 증가시키는 역할을 한다. 나노 입자 내부에 염료의 농도가 너무 높으면 주변 분자의 형광을 재흡수하거나 산란이 증가해서 형광이 줄어든다. Wiesner는 코어(core)와 껍질(shell)의 개념을 도입했는데 본 발명에서는 고분자의 첨가제를 넣을 경우 나노 입자 내부에서 염료 분자가 분산되어 형광 신호가 증가되는 방법을 이용하였다.
또한, 근적외선 염료가 도핑된 실리카 나노 입자의 생체 이미징에 적용 가능성을 알아보기 위해서 나노 입자 용액을 유리판위에 고정화시키고 돼지고기를 쌓은 후 투과도 실험을 하였다. 도 8에 제시한 바와 같이 2.5 cm 두께의 돼지고기도 통과해서 형광이 나오는 것이 관찰되었다.
본 발명자들은 Stober 방법을 사용하여 PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클 및 ICG 도핑된 실리카 나노파티클을 제조하였다. 구체적으로, 코어가 되도록 ICG를 에틸렌이민 중합체에 접합시키고, APTS 및 PEI 용액을 ICG/DMSO 용액에 첨가하여 PEI와 APTS에 ICG를 연결함으로써 실리카 나노파티클에 ICG-PEI를 공유 접합시켰다. 그리고 나서, 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 용액을 상기 혼합액에 첨가하여 활성화 반응이 일어나게 하였다. 동일하게 상기 Stㆆber 방법을 사용하여 또한 ICG 도핑된 실리카 나노파티클을 합성하였는데, 코어가 단지 ICG뿐이라는 점 이외에는 모두 동일하다.
PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 특성을 분석하였다. 즉, 상기 나노파티클의 크기 및 형광 강도를 측정하였다. ICG는 분자에 지용성 특성을 부여하는 2개의 폴리사이클릭(polycyclic) 부분과 분자에 친수성 특성을 부여하는 각 폴리사이클릭 부분에 결합된 설페이트 그룹을 갖는다. 중성 pH에서 ICG의 음성 설페이트 그룹과 음성 전하를 띤 실리카 매트릭스 사이에 반발력 때문에 ICG는 실리카 나노파티클내로 도핑될 수 없다. ICG은 음성 설페이트 그룹은 APTS의 양성 아민 그룹과 접합될 수 있고, 그 이후에는 상기 Stㆆber 방법으로 실리카 나노파티클 내로 도핑될 수 있으나, ICG는 농도에 따라 물속에서 응집체를 형성한다. 또한, ICG가 수용성 용매에서 낮은 양자 수율로 작용하므로, 상기 ICG 도핑된 실리카 나노파티클은 신호가 너무나 약하므로 생체 이미징을 수행하기가 어렵다.
그에 반하여, ICG에 PEI가 접합된 코어 구조는 ICG 분자가 서로 응집되게 하며 신호 강도를 대략 2배 증가시키므로, 생물학적 이미징을 위한 근-적외선 형광 나노 프로브로서 사용될 수 있다(도 2 참조).
본 발명자들은 수용성 상에서 ICG-PEI 도핑된 실리카 나노파티클의 광안정성을 연구하였다. ICG-PEI 도핑된 NP는 ICG 염료만 도핑된 NP 보다 낮은 백화현상을 나타내었고, 광 방출 강도도 높다. 이것은 ICG가 PEI 중합체에 접합되고 실리카 매트릭스내로 도핑될 때, ICG 염료의 광안정성이 증가되었기 때문이다(도 3 참조).
나노파티클 용액의 형광 강도의 변화에 따라 실리카 나노파티클로부터 ICG 염료의 누출을 측정하였다. ICG 염료 도핑된 실리카 NP의 방출 강도는 여전히 최초 방출 강도의 78%를 유지하였고, ICG-PEI NP는 90%를 유지하였다(도 4 참조). 이것은 PEI가 긴 사슬의 중합체이므로 실리카 나노파티클이 효과적으로 염료 누출을 막을 수 있음을 나타낸다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법으로 합성된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클은 나노 레벨에서 크기 조절이 용이하고 표면 변형을 위한 다양한 방법이 가능할 뿐만 아니라 낮은 누출, 낮은 독성, 낮은 백화현상 및 생체외 및 생체내 이미징에 충분히 적용가능한 높은 민감도, 및 지속적 안정성을 갖는 장점을 갖는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 치환 및 균등한 타 실시예로 변경할 수 있음은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.
<실시예 1> 재료
ICG(Indocyanine green), APTS(3-(aminopropyl)triethoxysilane) 및 PBS(phosphate buffered saline ; 인산 완충 식염수)는 Sigma(St. Louis, MO)사로부터 구입하였다. PEI(polyethylenimine) 용액(MW 60,000)은 Supelco사로부터 구입하여 아세톤을 사용하여 제조되었다. TEOS(Tetraethyl orthosilicate) 및 29 wt% 수용성 암모니아 용액은 Aldrich(Milwaukee, WI)사로부터 구입하였다. PEG-silane(2-[Methoxy(polyethylenoxy)propyl] trimethoxysilane, 90%)은 Gelest(Morrisville, PA)사로부터 구입하였다.
<실시예 2> PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클 및 ICG 도핑된 실리카 나노 파티클의 제조
Stㆆber 방법을 사용하여 PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클을 합성하였다(Stober, W. and A. Fink, Bohn,(1968) Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range. Colloid Interface Sci. 26: p. 62:69 ; Wang, L. and W. Tan, Multicolor FRET silica nanoparticles by single wavelength excitation. Nano letters, 2006. 6(1): p. 84). 먼저, 코어가 되도록 ICG를 에틸렌이민 중합체에 접합시켰다. 3.08 ㎖ APTS 및 PEI 용액 3 ㎎(50 nM)을 1 ㎖ ICG/DMSO 용액(11 mM)에 첨가하고, 상기 혼합액을 17시간 동안 격렬히 교반하여 PEI와 APTS에 ICG를 연결함으로써 실리카 나노파티클에 ICG-PEI를 공유 접합시켰다. 그리고 나서, 1.244 ㎖ 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 용액을 상기 혼합액에 첨가하고 실온에서 5시간 동안 계속하여 활성화 반응이 일어나도록 하였다. 355 ㎖ TEOS를 첨가한 후에, 상기 혼합액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 30분 동안 13,800 rpm에서 원심분리에 의하여 반응되지 않은 실리카 화합물로부터 상기 실리카 나노파티클을 분리하고 에탄올로 두 번 그리고 PBS로 몇 번 세처하였다. 최종 산물을 PBS에 재분산시키고, 추후 사용을 위해 4℃의 암실에 보관하였다. 상기 Stㆆber 방법을 사용하여 또한 ICG 도핑된 실리카 나노파티클을 합성하였다. 이것의 코어는 단지 ICG뿐이다. 1 ㎖ ICG 용액에 3.08 ㎖ APTS을 첨가하고, 상기 혼합액을 17시간 동안 격렬히 교반하여 ICG와 APTS를 연결함으로써 상기와 동일한 방법으로 실리카 나노파티클에 ICG를 공유 접합시켰다.
<실시예 3> PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 특성분석
주사 전자현미경(H-7600, Hitachi, Tokyo, Japan)하에서 상기 실시예 2에서 제조된 나노파티클의 형태를 조사하였다. 상기 나노파티클의 크기는 이미지 J에 의해 측정되었다. Varioskan Flash spectral scanning multimode reader(Thermo Fisher Scientific NYSE: TMO)로 형광 강도를 측정하였다. 모든 연구에 사용된 여기 파장은 789 ㎚ 이다.
구조적으로 ICG는 분자에 지용성 특성을 부여하는 2개의 폴리사이클릭(polycyclic) 부분과 분자에 친수성 특성을 부여하는 각 폴리사이클릭 부분에 결합된 설페이트 그룹을 갖는 복잡한 분자구조를 갖는다. 따라서, ICG는 DMSO, 메탄올, 아세토나이트릴 등등과 같은 다양한 유기 용매에 용해성을 나타낸다. 중성 pH에서 ICG의 음성 설페이트 그룹과 음성 전하를 띤 실리카 매트릭스 사이에 반발력 때문에 ICG는 실리카 나노파티클내로 도핑될 수 없었다. ICG은 음성 설페이트 그룹은 APTS의 양성 아민 그룹과 접합될 수 있고, 그 이후에는 상기 Stㆆber 방법으로 실리카 나노파티클내로 도핑될 수 있다. 그러나, ICG는 농도에 따라 물속에서 응집체를 형성한다. 또한, ICG가 수용성 용매에서 낮은 양자 수율로 작용하므로, 상기 ICG 도핑된 실리카 나노파티클은 신호가 너무나 약하므로 생체 이미징을 수행하기가 어렵다.
본 발명자들은 정전기적 상호작용을 통하여 ICG에 PEI가 접합된 코어 구조를 고안하였고, 이러한 종류의 구조는 ICG 분자가 서로 응집되게 하며, 신호 강도를 대략 2배 증가시킨다. 따라서, PEI 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클은 생물학적 이미징을 위한 근-적외선 형광 나노 프로브로서 사용될 수 있는 충분한 민감성을 제공한다(도 2).
<실시예 4> 비결합된 ICG 염료와 ICG-PEI 도핑된 실리카 나노파티클의 광안정성
DMSO내 2 ㎎/㎖ ICG 및 PBS 완충액내 5 ㎎/㎖ ICG-PEI 도핑된 나노파티클의 용액을 제조하였다. Varian Carey Eclipse Fluorescence Spectrophotometer를 사용하여 매 90분마다 7번에 걸쳐 시료를 790 ㎚에서 여기시키고 820 ㎚에서 방출 파장을 기록하였다. 상기 용액을 UV 광에 노출시켰다.
본 발명자들은 수용성 상에서 ICG-PEI 도핑된 실리카 나노파티클의 광안정성을 연구하였다. 상기 ICG 염료 도핑된 NP는 약간의 백화현상을 나타내었고, 광 방출 강도는 약 87.8%로 감소되었다. 그러나, 순수한 ICG 염료의 강도는 약 15.6%로 감소하였다. 이러한 결과는 염료 도핑된 실리카 나노파티클이 ICG 염료 안정성을 증진시킴을 나타낸다. ICG-PEI 도핑된 NP 또한 약간의 백화현상을 나타내었고, 방출 강도는 약 93.7%로 감소하였다. 이것은 ICG가 PEI 중합체에 접합되고 실리카 매트릭스내로 도핑될 때, ICG 염료의 광안정성이 증가되었음을 입증한다(도 3).
<실시예 5> 실리카 나노파티클로부터 염료 누출
상기 나노파티클 용액의 형광 강도의 변화에 따라 실리카 나노파티클로부터 ICG 염료의 누출을 측정하였다. 2 ㎖ PBS 완충액내 10 ㎎ 나노파티클을 분산시켰다. 나노파티클 시료를 13,800 rpm에서 15분 동안 원심분리하고 새로운 2 ㎖ PBS 완충액에 재분산시키고 실온의 암실에 보관하였다. 일주일 동안 세척한 후에 매 24시간마다 NP내 ICG 염료의 총 형광 강도를 분석하였다.
PBS 완충액에 일주일 동안 보관한 이후에 ICG 염료 도핑된 실리카 NP의 방출 강도는 여전히 최초 방출 강도의 78%를 유지하였고, ICG-PEI NP는 90%를 유지하였다(도 4). 상기 결과는 실리카 나노파티클이 효과적으로 염료 누출을 막을 수 있으며, 이것은 PEI가 긴 사슬의 중합체이므로 보다 효과적으로 염료 누출을 막을 수 있음을 나타낸다.
한편, 본 발명의 구체적 범위는 상기 기술한 실시예 보다는 특허청구범위에 의하여 한정지어지며, 특허청구 범위의 의미와 범위 및 그 등가적 개념으로 도출되는 모든 변경 및 변형된 형태를 본 발명의 범위로 포함하여 해석하여야 한다.
도 1은 본 발명에 사용된 ICG(indocyanine green)의 구조식이고,
도 2는 실리카 나노파티클내 ICG 염료의 백화현상(Photobleaching)을 도식적으로 나타낸 것이고,
도 3은 실리카 나노파티클내 ICG 염료의 백화현상을 나타낸 그래프이고,
도 4는 실리카 나노파티클로부터 염료 누출을 나타낸 그래프이고,
도 5는 합성한 나노 입자의 TEM 이미지이고,
도 6은 나노 입자의 흡수와 형광 스펙트럼이고,
도 7의 좌측은 고분자인 polyethyleneimine를 첨가한 나노 입자이고, 우측은 저분자인 aminopropyl trimethoxysilane을 첨가한 경우의 형광 세기를 나타낸 그래프이고,
도 8은 돼지고기 두께에 따른 형광의 투과 이미지이다.
Claims (6)
- 양전하를 가지는 분자와 접합된 ICG(indocyanine green) 도핑된(doped) 실리카 나노파티클.
- 제 1항에 있어서, 상기 양전하를 가지는 분자는 PEI(polyethylenimine), aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 실리카 나노파티클.
- 제 1항에 있어서, 상기 양전하를 가지는 분자는 고분자인 것을 특징으로 하는 실리카 나노파티클.
- ⅰ) ICG를 코어인 양전하 분자와 접합시키는 단계; 및ⅱ) 상기 양전하 분자와 접합된 ICG를 실리카 나노파티클내로 함유시키는 단계;를 포함하는 양전하 분자가 접합된 ICG 도핑된 실리카 나노파티클의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 양전하 분자는 PEI, aminopropyl trimethoxysilane 및 bovine serum albumin으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자인 것을 특징으로 하는 실리카 나노파티클의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 양전하 분자는 고분자를 사용함으로써 형광의 강도를 높일 수 있는 것을 특징으로 하는 실리카 나노파티클의 제조방법.
Priority Applications (2)
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