JP6141186B2 - 非常に効率的なエネルギー移動及び調整可能なストークシフトを特徴とする複数の色素がドープされたシリカナノ粒子 - Google Patents
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Description
発光色素は、影響力の大きな分野における数多くの用途、例えば、環境及び食品分析、セキュリティ、並びに医療診断のために広く使用されているマーカーである。蛍光測定は、通常、非常に感度が高く、低コストであり、容易に行うことができ、多目的に使用でき、サブミクロンの視覚化及びサブミリ秒の時間分解能を提供する(L. Prodi, New J. of Chem. 2005, 29, 20-31)。
驚くべきことに、WO2010013136及びWO2010013137に開示されている特定のシリカナノ粒子を、特定のスペクトル特性が付与されている色素の選択との組合せで使用することによって、自己消光の問題が予想外にも回避される、又は少なくとも実質的に低減され、大きなストークスシフトが単一励起波長を使用しても得られることが見いだされた。同時に、最も長波長の色素のみが、より短い励起波長であっても有意な蛍光を呈する。
a.実質的に親水性のシェル及び実質的に疎水性の中心部分を有するミセルと、
b.ミセルの中心部分の領域に位置し、シリケートネットワークを含むコアと、
c.少なくとも1種類の界面活性剤の複数の分子であって、以下の構造
M1−Hydro1−Lipo−Hydro2−M2
(式中、
Lipoは、実質的に疎水性の鎖を表し、
Hydro1及びHydro2は、互いに独立して、それぞれの実質的に親水性の鎖を表し、
M1は、認識官能基であり、
M2は、−H、−OH、認識官能基及びヘテロ基からなる群より選択される)
を有する官能化界面活性剤の少なくとも1種類の分子を含む複数の分子と、
d.第1及び少なくとも第2の色素であって、前記第1及び前記少なくとも第2の色素は、エネルギー移動過程におけるドナー−アクセプター対のそれぞれの関係を持つ色素であり、考慮するスペクトル領域についてのモル吸光係数ε≧10,000M-1cm-1、蛍光量子収率Φ≧0.01、前記ドナーと前記アクセプター色素との間でのフェルスター(Foerster)理論による十分な重なり積分を有し、前記色素は親油性(lipophylic)(水に不溶性)であってよいし、又は官能基(例えばアミン、−COOH、−N3、アルキン、アルケン、アクリロイル、−SH、マレイミド、アルデヒド、−OH、イソチオシアネート、スルホニルクロリド、ヨードアセチル、TCT(2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン)若しくは活性化カルボン酸基、例えばNHS及びNHS−スルホエステル(N−ヒドロキシスクシンイミド及びスルホN−ヒドロキシスクシンイミド)、TFPエステル(2,3,5,6−テトラフルオロフェノール)、PFPエステル(ペンタフルオロフェノール)、HOBtエステル(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、トリアルコキシシラン部分の導入に有用なN−アシルイミダゾールを持っていてもよい色素と
を含むシリカナノ粒子である。
−最大700〜800nmまでの非常に大きなストークスシフト、
−最も高いエネルギーを有するドナー(最も青いドナー)さえ励起させる非常に高い輝度、
−最後のアクセプターを除く全ての色素のほとんど無視できる残留強度。
本発明のシリカナノ粒子はWO2010/013136及びWO2010/013137に開示されており、そこに記載されている方法によって調製することができる。上記文献に開示されている全ての態様、条件及び教示は、本発明においても適用可能である。
DB、DR、DC5、DBR、DBC5、DRC5、DBRC5、DBRC5C7;D2B2、D2R、D2C5、D2C5C2、D2B2C5、D2B2C2、D2B2C5C2;D2B2RC5
である。
本発明をより十分に理解するために、1種類の色素のみがドープされたナノ粒子の最も重要なパラメータを表3に示す。
等式1に従って得られたデータは、アクセプターの蛍光の増感を検査して概算されたデータと、実験エラー内で常に完全一致しており、ドナーからアクセプターへの他の非活性化過程が無視できたことを示唆した。ET過程の高い効率により、研究された全てのナノ粒子ついて、励起スペクトルは吸収スペクトルと非常に類似していた。D、B及びB1を含有するナノ粒子の例示的な場合、我々は特に、ナノ粒子当たりのドナー分子の数の光物理学的性質に対する効果を調査した。この手法は一見して、あまり適切でないように想定され得るが、それは、唯一の興味深い特徴として、エネルギー移動過程のための可能な限り高い効率を得ると考えられてこなかったからである。この目標は、実際、ナノ粒子内部のアクセプターの濃度を増加させるより有効な方法で達することができ、なぜならこの後者単位の濃度が変化する場合のみ、その励起状態におけるドナー、及びアクセプターの間の平均距離が変化するからである。結果として、他の過程の非存在下で、アクセプターの濃度のみがヘテロ−エネルギー移動の効率に対する効果を有するはずである。しかしながら、大きなストークスシフト及び単一波長励起の可能性を有するためには、励起はドナーに対して行われるべきであり、分析学的観点から、アクセプター分子の数の増加は、輝度における有意な増加をもたらさないが、一方ドナー分子の数の増加はもたらす。
しかしながら、エネルギー移動過程の導入は、Dについて観察された寄生自己消光過程への非常に競合的な経路を提供し、エネルギー移動の効率が高いドープ程度についても相対的に高い(>85%)ままであるという結果を伴うことに留意すべきである。この結果は、分析学的観点から重要な利点をもたらし、即ち、BodipyのB又はB1の放射を見るがクマリンDを励起しない系の輝度は(これらのナノ粒子が想定された実験条件)、0.05%から0.4%のDのドープ程度を増加させる際に5倍の増加を受け、それで、Dのみが存在する時には観察することができない効果である信号の平行増加を達成することができる(図1も参照のこと)。この結果は、我々の知るところではこれまで文献においてまだ報告されておらず、新規ナノ粒子の設計のために重要であり、というのは、フルオレセインとして、自己消光現象を被ることが知られている色素を使用する可能な方法を示唆しているからである。
Bodipy TM−Phトリエトキシシラン(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)、B2
Bodipy TM−Etトリエトキシシラン(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(3−オキソ−3−((3−(トリエトキシ−シリル)プロピル)アミノ)プロピル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)、B1
クマリン343−トリエトキシシラン(11−オキソ−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2,3,5,6,7,11−ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[2,3−f]ピリド[3,2,1−ij]キノリン−10−カルボキサミド)、D2
Bodipy TMDE−Ph−COOMe(2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(4−(メトキシカルボニル)−フェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)
例10
Bodipy TMDE−Ph−COOH(8−(4−カルボキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)
Bodipy TMDE−Phトリエトキシシラン(2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)、B
ローダミンBトリエトキシシラン誘導体、Rの合成
ローダミンB誘導体Rを、報告した手順を使用して合成した。[J. Phys. Chem. B, 2010, 114(45), 14606-14613.]
DEACトリエトキシシラン。7−(ジエチルアミノ)−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボキサミド(7−(ジエチルアミノ)−N−(3−(トリエトキシシリル)−プロピル)クマリン−3−カルボキサミド)、Dの合成
窒素雰囲気下にて、3−アミノプロピルトリエトキシシラン34μL(APTES、0.14mmol、2当量)、7−(ジエチルアミノ)クマリン−3−カルボン酸19mg(DEAC、0.07mmol、1当量)、トリエチルアミン20μL(TEA、0.14mmol、2当量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド26mg(EDC、0.14mmol、2当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物20mg(HOBt、0.14mmol、2当量)を、ジクロロメタン中に溶解させ、終夜室温で撹拌した。
ESI-MS (M + H+) = 465.
ナノ粒子合成
コアシェルシリカ−PEG(ポリエチレングリコール)ナノ粒子を、前に報告した手順を用いて合成した。[J. Phys. Chem. B, 2010, 114(45), 14605-14613]典型的な調製において、Pluronic F127 100mg及び所望量のシラン化又は水不溶性色素(複数可)をジクロロメタン1.0〜2.0mLで、20mLのガラスシンチレーションバイアル中で慎重に可溶化した。溶媒を均質溶液から、穏やかな窒素流によって及び引き続いて真空下にて室温で蒸発させた。NaCl(68.6mg)を固体残渣に添加し、混合物を25℃にて電磁攪拌下で、酢酸1Mを1565μL用いて可溶化した。TEOS(179μL、0.80mmol)を次いで生じた水性均質溶液に、続いてTMSCl(10μL、0.08mmol)を180分後に添加した。
特に酸性環境において安定でない色素で使用することができる代替の合成スキーム
典型的な調製において、Pluronic F127 100mg及び所望量のシラン化又は水不溶性色素(複数可)をジクロロメタン1.0〜2.0mLで、20mLのガラスシンチレーションバイアル中で慎重に可溶化した。溶媒を均質溶液から、穏やかな窒素流の手段によって及び引き続いて真空下にて室温で蒸発させた。NaCl(68.6mg)を固体残渣に添加し、混合物を25℃にて電磁攪拌下で、水1565μLを用いて可溶化した。TMOS(119μL、0.8mmol)を次いで生じた水性均質溶液に、続いてTMSCl(10μL、0.08mmol)を15分後に添加した。
[Lakowicz, J. R., Principles of Fluorescence Spectroscopy, Third Edition, Lakowicz, J. R., Springer 2006]。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
a.実質的に親水性のシェル及び実質的に疎水性の中心部分を有するミセルと、
b.前記ミセルの中心部分の領域に位置し、シリケートネットワークを含むコアと、
c.少なくとも1種類の界面活性剤の複数の分子であって、以下の構造
M 1 −Hydro 1 −Lipo−Hydro 2 −M 2
(式中、
Lipoは、実質的に疎水性の鎖を表し、
Hydro 1 及びHydro 2 は、互いに独立して、それぞれの実質的に親水性の鎖を表し、
M 1 は、認識官能基であり、
M 2 は、−H、−OH、認識官能基及びヘテロ基からなる群より選択される)を有する官能化界面活性剤の少なくとも1種類の分子を含む複数の分子と、
d.前記コアb)中の第1及び少なくとも第2の色素であって、前記第1及び前記少なくとも第2の色素は、エネルギー移動過程におけるドナー−アクセプター対のそれぞれの関係を有し、考慮するスペクトル領域についてモル吸光係数ε≧10,000M -1 cm -1 、蛍光量子収率Φ≧0.01、前記ドナー及び前記アクセプター色素との間でのフェルスター理論による十分な重なり積分を有し、前記色素は親油性であってよいし、又はトリアルコキシシラン部分の導入に有用な官能基を持っていてもよい色素と
を含むシリカナノ粒子。
[2]
前記官能基がアミン、−COOH、−N 3 、アルキン、アルケン、アクリロイル、−SH、マレイミド、アルデヒド、−OH、イソチオシアネート、スルホニルクロリド、ヨードアセチル、TCT(2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン)又は活性化カルボン酸基、例えばNHS及びNHS−スルホエステル(N−ヒドロキシスクシンイミド及びスルホN−ヒドロキシスクシンイミド)、TFPエステル(2,3,5,6−テトラフルオロフェノール)、PFPエステル(ペンタフルオロフェノール)、HOBtエステル(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、N−アシルイミダゾールからなる群より選択される[1]に記載のナノ粒子。
[3]
前記ドナー色素がクマリン色素又はキサンテン誘導体色素である[1]又は[2]に記載のナノ粒子。
[4]
前記キサンテン誘導体色素がフルオレセイン又はその誘導体である[3]に記載のナノ粒子。
[5]
前記クマリン色素が7−(ジエチルアミノ)−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボキサミド(D)又は11−オキソ−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2,3,5,6,7,11−ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[2,3−f]ピリド[3,2,1−ij]キノリン−10−カルボキサミド(D2)である[3]に記載のナノ粒子。
[6]
前記アクセプター色素が(2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)(B)、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(3−オキソ−3−((3−(トリエトキシ−シリル)プロピル)アミノ)プロピル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン(B1)、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン(B2)、ローダミンBトリエトキシシラン誘導体(R)、シアニン2−((1E,3E,5E)−5−(1−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチルインドリン−2−イリ−デン)−ペンタ−1,3−ジエニル)−1−エチル−3,3−ジメチル−3H−インドリウムヨージドのトリエトキシシラン誘導体(C5)、シアニン2−((E)−2−((E)−2−(4−(5−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−5−オキソペンタンアミド)フェノキシ)−3−((Z)−2−(3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドール−2(3H)−イリデン)エチリデン)シクロ−へキサ−1−エニル)ビニル)−3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドリウムヨージドのトリエトキシシラン誘導体(C7)、及びシアニンナトリウム2−((E)−2−((E)−2−(4−(5−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−5−オキソペンタンアミド)フェニルチオ)−3−((Z)−2−(3−エチル−1,1−ジメチル−6−スルホナト−1H−ベンゾ[e]インドール−2(3H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキサ−1−エニル)ビニル)−3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドリウム−6−スルホネートのトリエトキシシラン誘導体(C2)からなる群から選択される[1]から[5]のいずれか一に記載のナノ粒子。
[7]
DB、DR、DC5、DBR、DBC5、DRC5、DBRC5、DBRC5C7及びD2B2C5C2からなる群より選択される色素の組合せを含む[5]及び[6]に記載のナノ粒子。
[8]
前記ナノ粒子がBR、BC5、RC5、BRC5からなる群より選択される色素の組合せを含む[1]に記載のナノ粒子。
[9]
治療、診断及びセラノステックにおける、特にはプローブとしての、[1]から[8]のいずれか一のナノ粒子の使用。
[10]
分析化学における、特にはプローブとしての、[1]から[8]のいずれか一のナノ粒子の使用。
[11]
[1]から[8]のいずれか一の、適切な量のナノ粒子を含む診断又はセラノステックの組成物。
Claims (10)
- a.親水性のシェル及び疎水性の中心部分を有するミセルと、
b.前記ミセルの中心部分の領域に位置し、シリケートネットワークを含むコアと、
c.少なくとも1種類の界面活性剤の複数の分子であって、以下の構造
M1−Hydro1−Lipo−Hydro2−M2
(式中、
Lipoは、疎水性の鎖を表し、
Hydro1及びHydro2は、互いに独立して、それぞれの親水性の鎖を表し、M1は、認識官能基であり、
M2は、−H、−OH、認識官能基及びヘテロ基からなる群より選択される)を有する官能化界面活性剤の少なくとも1種類の分子を含む複数の分子と、
d.前記コアb)中の第1のドナー色素及び少なくとも第2のアクセプター色素であって、前記第1及び前記少なくとも第2の色素は、エネルギー移動過程におけるドナー−アクセプター対のそれぞれの関係を有し、考慮するスペクトル領域についてモル吸光係数ε≧10,000M-1cm-1、蛍光量子収率Φ≧0.01、前記ドナー及び前記アクセプター色素との間でのフェルスター理論による十分な重なり積分を有し、前記色素は親油性であってよいし、又はトリアルコキシシラン部分の導入に有用な官能基を持っていてもよく;
前記第一の色素は7−(ジエチルアミノ)−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボキサミド(D)および11−オキソ−N−(3−(トリエトキシシリル)プロピル)−2,3,5,6,7,11−ヘキサヒドロ−1H−ピラノ[2,3−f]ピリド[3,2,1−ij]キノリン−10−カルボキサミド(D2)からなる群から選択され;
前記少なくとも前記第2の色素は(2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン)(B)、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(3−オキソ−3−((3−(トリエトキシ−シリル)プロピル)アミノ)プロピル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン(B1)、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(4−((3−(トリエトキシシリル)プロピル)カルバモイル)フェニル)−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン(B2)、ローダミンBトリエトキシシラン誘導体(R)、シアニン2−((1E,3E,5E)−5−(1−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチルインドリン−2−イリ−デン)−ペンタ−1,3−ジエニル)−1−エチル−3,3−ジメチル−3H−インドリウムヨージドのトリエトキシシラン誘導体(C5)、シアニン2−((E)−2−((E)−2−(4−(5−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−5−オキソペンタンアミド)フェノキシ)−3−((Z)−2−(3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドール−2(3H)−イリデン)エチリデン)シクロ−へキサ−1−エニル)ビニル)−3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドリウムヨージドのトリエトキシシラン誘導体(C7)、及びシアニンナトリウム2−((E)−2−((E)−2−(4−(5−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−5−オキソペンタンアミド)フェニルチオ)−3−((Z)−2−(3−エチル−1,1−ジメチル−6−スルホナト−1H−ベンゾ[e]インドール−2(3H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキサ−1−エニル)ビニル)−3−エチル−1,1−ジメチル−1H−ベンゾ[e]インドリウム−6−スルホネートのトリエトキシシラン誘導体(C2)からなる群から選択される、色素と
を含むシリカナノ粒子。 - 前記官能基がアミン、−COOH、−N3、アルキン、アルケン、アクリロイル、−SH、マレイミド、アルデヒド、−OH、イソチオシアネート、スルホニルクロリド、ヨードアセチル、TCT(2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン)および活性化カルボン酸基からなる群より選択される請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記活性化カルボン酸基がNHS及びNHS−スルホエステル(N−ヒドロキシスクシンイミド及びスルホN−ヒドロキシスクシンイミド)、TFPエステル(2,3,5,6−テトラフルオロフェノール)、PFPエステル(ペンタフルオロフェノール)、HOBtエステル(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、およびN−アシルイミダゾールからなる群より選択される請求項2に記載のナノ粒子。
- DB、DR、DC5、DBR、DBC5、DRC5、DBRC5、DBRC5C7及びD2B2C5C2からなる群より選択される色素の組合せを含む請求項1から3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子がBR、BC5、RC5、BRC5からなる群より選択される色素の組合せを含む請求項1から3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 治療、診断及びセラノステックにおいて使用するための請求項1から5のいずれか一項のナノ粒子。
- 治療、診断及びセラノステックにおけるプローブとして使用するための請求項6に記載のナノ粒子。
- 分析化学における請求項1から5いずれか一項のナノ粒子の使用(ヒトの治療、診断及びセラノステックにおける使用を除く)。
- 分析化学におけるプローブとしての請求項8に記載の使用。
- 請求項1から5のいずれか一項の、適切な量のナノ粒子を含む診断又はセラノステックのための組成物。
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