KR20110041553A - 트리피리딜 카르복사미드 오렉신 수용체 길항제 - Google Patents

트리피리딜 카르복사미드 오렉신 수용체 길항제 Download PDF

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KR20110041553A
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폴 제이. 콜먼
스와티 피. 머서
토마스 에스. 레거
앤서니 제이. 로이커
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 오렉신 수용체가 관여하는 신경학적 및 정신과 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 오렉신 수용체의 길항제인 트리피리딜 카르복사미드 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 오렉신 수용체가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에 있어서 상기 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.
화학식

Description

트리피리딜 카르복사미드 오렉신 수용체 길항제{Tripyridyl carboxamide orexin receptor antagonists}
오렉신(하이포크레틴)은 시상하부에서 생산된 2개의 신경펩타이드, 오렉신 A(OX-A)(33개 아미노산 펩타이드) 및 오렉신 B(OX-B)(28개 아미노산 펩타이드)를 포함한다(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 발견되었고, 이는 이 펩타이드들이 음식섭취 행동을 조절하는 중추 피드백 기전의 매개인자로서의 생리학적 역할을 시사한다(Sakurai T. et al., Cell,. 1998, 92, 573-585). 오렉신은 수면 및 각성 상태를 조절하여 기면증 또는 불면증 환자에게 잠재적인 신규 치료 접근법을 열어주었다(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 또한, 오렉신은 각성, 보상, 학습 및 기억에 역할을 하는 것으로 시사되어 있다(Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29(10), 571-577). 2가지 오렉신 수용체가 포유동물에서 클로닝되고 특성규명되었다. 이들은 G-단백질 커플링된 수용체의 상과(super family)에 속하고(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585); 오렉신-1 수용체(OX 또는 OX1R)는 OX-A에 선택적이고, 오렉신-2 수용체(OX2 또는 OX2R)는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B에 결합할 수 있다. 오렉신이 관여하는 것으로 추정되는 생리학적 작용은 오렉신 수용체의 2가지 아형인 OX 1 수용체 및 OX 2 수용체 중 하나 또는 둘 모두를 통해 발현되는 것으로 생각된다.
오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되고 우울증, 불안, 중독, 강박 장애, 정서적인 신경증, 우울성 신경증, 불안 신경증, 기분부전 장애, 행동 장애, 기분 장애, 성적 장애, 성심리 장애, 성 장애, 정신 분열증, 조울증, 정신 착란, 치매, 심각한 정신적 지체 및 헌팅턴의 질병 및 뚜렛 증후군과 같은 운동장애, 거식증, 과식증, 악액질, 조절결함 식욕 조절과 같은 섭식 장애, 비만, 중독성 음식섭취 행동; 과식/일소 음식섭취 행동, 심혈관 질환, 당뇨병, 식욕, 맛, 식사 또는 음용 장애, 구토, 메스꺼움, 멀미, 천식, 암, 파킨슨병, 커싱 증후군/질병; 호염기구 선종; 분비선종, 고프로락틴혈증, 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환, 염증성 장 질환, 위장 이상운동증, 위장 궤양, 프뢰리히(Froehlich) 증후군; 부신뇌하수체 질환; 뇌하수체 질환; 부신뇌하수체의 기능저하; 부신뇌하수체의 기능항진, 시상하부 성선기능저하증; 칼만(Kallman) 증후군 (후각 상실, 후각 감퇴); 기능적 또는 심인성 무월경, 뇌하수체기능저하증, 시상하부 갑상선기능저하증, 시상하부-부신 기능 장애, 특발성 고프로락틴혈증, 성장 호르몬 결핍증의 시상하부 질환, 특발성 성장 결핍, 소인증; 거인증; 말단비대증, 생물학적 및 일주기성 리듬 방해, 신경 장애, 신경병성 고통 및 하지 불안 증후군과 같은 질병과 관련된 수면 방해, 심장과 폐 질환, 급성 및 울혈 심장 마비, 저혈압, 고혈압, 요도 유지, 골다공증, 협심증, 심근 경색, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, 궤양, 알레르기, 양성 전립선 비대, 만성 신장 장애, 신장 질환, 장애성 포도당 내성, 편두통, 과민통, 고통, 과민통, 작열통 및 이질통과 같은 증강 또는 과장된 고통 감수성; 급성 통증, 화상 통증; 비정형 안면 통증, 신경병성 통증, 허리 통증, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 스포츠 부상 통증, HIV와 같은 감염 관련 통증, 화학요법 이후 통증, 발작후 통증, 수술후 통증, 신경통, 과민성 대장 증후군과 같은 내장 통증과 관련된 상태, 및 협심증, 방광의 요실금, 예컨대 절박성 요실금, 마약 내성 또는 마약 금단, 수면 장애, 수면 가사, 기면증, 불면증, 사건수면, 시차 증후군 및 탈억제-치매-파킨슨병-근위축증 합병증과 같은 질병분류학적 실체를 포함하는 신경변성 장애, 담창구-교뇌-흑질 변성, 간질, 발작 장애 및 일반 오렉신 시스템 기능이상과 관련된 다른 질환과 같은 병리들에 수많은 영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 오렉신 수용체의 길항제인 트리피리딜 카르복사미드 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 오렉신 수용체가 관여하는 신경학적 및 정신과 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 오렉신 수용체가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에 있어서 상기 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A는 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1 -6알킬[여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고(여기서, m이 0이거나 n이 0이면, 결합이 존재한다), 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(10) -(C=O)m-NR10R11[여기서, R10 및 R11은 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C1 - 6알킬,
(c) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6알케닐,
(d) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6알키닐,
(e) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬,
(f) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 페닐, 및
(g) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 헤테로사이클
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12(여기서, q는 0, 1 또는 2이고 R12는 상기 R10 및 R11의 정의 중에서 선택된다),
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2a, R2b 및 R2c는 이들에 의한 치환을 A의 원자가가 허용하지 않으면 존재하지 않을 수 있고, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 및 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 - 6알킬 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 6사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R6은 수소이거나, 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
R13은
(1) 할로겐,
(2) 하이드록실,
(3) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(4) -On-(C1 -3)퍼플루오로알킬,
(5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R14는
(1) 하이드록실,
(2) 할로겐,
(3) C1 - 6알킬,
(4) -C3 - 6사이클로알킬,
(5) -O-C1 - 6알킬,
(6) -O(C=O)-C1 - 6알킬,
(7) -NH-C1 - 6알킬,
(8) 페닐,
(9) 헤테로사이클,
(10) -CO2H, 및
(11) -CN
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 화학식 Ia에서, A, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c 및 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
상기 화학식 Ib에서, A, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b 및 R3c는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00004
상기 화학식 Ic에서, A, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c 및 R3a는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Id]
Figure pct00005
상기 화학식 Id에서, R1a, R1b, R2a, R2b 및 R3a는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ie]
Figure pct00006
상기 화학식 Ie에서, R1a, R1b, R2a, R2b 및 R3a는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 If]
Figure pct00007
상기 화학식 If에서, R1a, R1b, R2a 및 R2b는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ig]
Figure pct00008
상기 화학식 Ig에서, R1a, R2a 및 R2b는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 A가 페닐인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 A가 나프틸인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 A가 헤테로아릴인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 A가 피리딜인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 A가 피라지닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬,
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환되는, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜 및 피리미디닐 중에서 선택되는 헤테로아릴,
(7) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 페닐,
(8) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -O-페닐, 및
(9) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -NH-C1 - 6알킬 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬, 및
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐, 및
(3) C1 - 6알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로, 및
(4) 메틸
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬,
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -C3 - 6사이클로알킬,
(7) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환되는, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜 및 피리미디닐 중에서 선택되는 헤테로아릴,
(8) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 페닐,
(9) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -O-페닐, 및
(10) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -NH-C1 - 6알킬 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 C1 - 6알킬,
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -C3 - 6사이클로알킬, 및
(7) 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 -NH-C1 - 6알킬 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 C1 - 6알킬,
(4) 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 -O-C1 - 6알킬, 및
(5) -C3 - 6사이클로알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 브로모,
(5) C1 - 6알킬,
(6) 메톡시,
(7) t-부톡시,
(8) 디플루오로메틸,
(9) 트리플루오로메틸 및
(10) 사이클로프로필
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 에틸,
(5) 이소프로필,
(6) 메톡시,
(7) 디플루오로메틸, 및
(8) 사이클로프로필
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 A가 페닐 또는 피리딜이고 R2c가 수소이고 R2a 및 R2b가 독립적으로
(1) 클로로,
(2) 에틸,
(3) 이소프로필,
(4) 메톡시,
(5) 디플루오로메틸, 및
(6) 사이클로프로필
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3a, R3b 및 R3c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬,
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환되는, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜 및 피리미디닐 중에서 선택되는 헤테로아릴,
(7) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 페닐, 및
(8) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -O-페닐, 및
(9) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 -NH-C1 - 6알킬 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3a, R3b 및 R3c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 하이드록실,
(4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬, 및
(5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3a, R3b 및 R3c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐, 및
(3) C1 - 6알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3a, R3b 및 R3c가 독립적으로
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로 및
(4) 메틸
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3a가 수소이고, R3b가 수소이며 R3c가 수소인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R3a가 할로겐이고, R3b가 수소이며 R3c가 수소인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R3a가 클로로 또는 플루오로이고, R3b가 수소이며 R3c가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R4가 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R4가 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R4가 수소인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R5가 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R5가 수소 또는 메틸인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R5가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R6이 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R6이 C1 - 6알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R6이 C3 - 6사이클로알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R6이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R6이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 본 명세서 중 실시예의 표제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 나타날 수 있다. 분자에 존재하는 다양한 치환체의 본성에 따라 추가 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 각 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생산할 것이고, 가능한 광학 이성체 및 부분입체이성체는 혼합물로서, 그리고 순수 또는 부분 정제된 화합물로서 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 생각한다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 형태의 상기 화합물을 포괄하고자 한다. 화학식 I은 특정 입체화학 없이 화합물 클래스의 구조를 나타낸 것이다.
상기 부분입체이성체들의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본 명세서에 개시된 방법론의 적당한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성할 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 공지된 절대 입체형태의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 필요한 경우 유도체화된 결정형 중간체 또는 결정형 산물의 x선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요하다면, 각 에난티오머가 단리되도록 상기 화합물들의 라세믹 혼합물이 분리될 수 있다. 분리는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세믹 혼합물을 에난티오머적 순수 화합물에 커플링하여 부분입체이성체 혼합물을 만들고, 각 부분입체이성체를 표준 방법, 예컨대 분별결정 또는 크로마토그래피 등으로 분리하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적 순수 산 또는 염기를 이용한 염의 형성이다. 그 다음, 첨가된 키랄 잔기를 절단하여 부분입체이성체 유도체를 순수 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물의 라세믹 혼합물은 당업계에 공지된 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리할 수도 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 에난티오머는 당업계에 공지된 방법에 따라 입체형태가 알려진 시약 또는 광학적 순수 출발 물질을 이용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수도 있다.
당업자라면 잘 알고 있듯이, 본 명세서에 사용된 할로겐 또는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 것으로 생각한다. 이와 마찬가지로, C1 - 6알킬에서처럼 C1 -6은 선형 또는 분지형 배열로 탄소 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 보유하는 그룹을 나타내기 위한 것으로 정의되며, C1 -8 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 치환체로 독립적으로 치환되는 것으로 지정되는 그룹은 다수의 상기 치환체들로 독립적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "헤테로사이클"이란 용어는 불포화 및 포화 헤테로사이클릭 잔기를 모두 포함하고, 여기서 불포화 헤테로사이클릭 잔기(즉, "헤테로아릴")는 벤조이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사제핀, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르보리닐, 신노리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 이의 N-옥사이드를 포함하고, 포화 헤테로사이클릭 잔기는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐 및 테트라하이드로티에닐 및 이의 N-옥사이드를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산, 예컨대 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기 유래의 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 제1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정 구체예로는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 고체 형태의 염은 하나보다 많은 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태일 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기 유래의 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 치환된 아민, 예컨대 자연발생의 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 약제학적으로 허용되는 비독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특정 양태로는 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학식 I 화합물에 대한 언급은 또한 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 예로는 실시예 및 이하에 개시되는 화합물의 용도가 있다. 본 발명에 속하는 구체적인 화합물로는 이하 실시예에 개지된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 오렉신 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물과 같은 환자의 오렉신 수용체 활성에 길항작용하는 방법에 유용하다. 본 발명은 오렉신 수용체 활성의 길항제로서 본 명세서에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 영장류, 특히 사람 외에도, 다양한 다른 포유동물은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 사람 및 동물 중의 본원에 언급한 장애 및 질환을 치료하거나 오렉신 수용체 활성에 길항작용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 치료된 피검체는 일반적으로 포유동물, 예컨대 사람, 남성 또는 여성이다. "치료학적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 여타 임상의가 모색하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유인하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업자라면, 본 발명의 화합물의 유효량으로 현재 신경학적 및 정신과적 장애에 걸린 환자를 치료하거나 또는 상기 장애에 걸린 환자를 예방적으로 치료하여 상기 장애에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인식하고 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 본 명세서에 기술된 신경학적 및 정신과적 장애의 진행을 지연, 중단, 저지, 조절 또는 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하지만, 반드시 모든 장애 증상들의 완전한 제거를 시사하는 것은 아니고, 또한 특히 상기 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 전술한 상태의 예방적 치료를 의미한다. 화합물의 "투여" 및/또는 "투여하는"이란 용어는 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 "조성물"이란 용어는 특정 성분을 특정 양으로 함유하는 산물(product)뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분들의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 산물을 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 약제학적 조성물에 관한 경우, 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 함유하는 산물뿐만 아니라 임의의 2 이상의 성분들의 배합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 산물을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 임의의 조성물을 포괄한다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고 수용체에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
오렉신 수용체 OX1R 및/또는 OX2R 길항제로 사용되는 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 "FLIPR Ca2 + 유량 분석"(Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280: 976-981, 2001)을 비롯한 당업계에 공지된 방법론에 의해 지나친 실험없이 쉽게 결정될 수 있다. 통상의 실험에 따르면, 본 발명의 화합물의 OX1 및 OX2 수용체 길항작용적 활성은 다음과 같은 실험 방법에 따라 측정되었다. 세포내 칼슘을 측정하기 위해, 래트 오렉신-1 수용체 또는 사람 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 2mM L-글루타민, 0.5 g/ml G418, 1% 하이포크산틴-티미딘 보충제, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10% 열불활성화된 소태아 혈청(FCS)을 함유하는 이스코브 변형 DMEM에서 증식시킨다. 세포는 폴리-D-리신이 코팅된 벡톤-디킨슨 블랙 384-웰 투명 바닥 멸균 평판에 20,000 세포/웰씩 접종했다. 모든 시약은 GIBCO-Invitrogen Corp. 제품이었다. 접종된 평판은 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양했다. 효능제(agonist)로서 Ala-6,12 사람 오렉신-A는 1% 소혈청알부민(BSA)에 1mM 스톡 용액으로 제조하고 70 pM의 최종 농도로 분석에 사용하기 위해 분석 완충액(20mM HEPES, 0.1% BSA 및 2.5mM 프로베네시드, pH 7.4를 함유하는 HBSS)에 희석했다. 검사 화합물은 DMSO에 10mM 스톡 용액으로 제조하고, 그 다음 384웰 평판에서 먼저 DMSO로, 그 다음 분석 완충액으로 희석했다. 분석 당일에, 세포는 100㎕ 분석 완충액으로 3회 세척하고 그 다음 1 μM Fluo-4AM 에스테르, 0.02% 플루론산 및 1% BSA를 함유하는 60 ㎕ 분석 완충액에서 60분(37℃, 5% CO2) 동안 항온처리했다. 그 다음, 염료 로딩 용액을 흡인제거하고, 세포를 100 ㎕ 분석 완충액으로 3회 세척했다. 동일 완충액 30 ㎕를 각 웰마다 남겨두었다. 형광 이미지화 평판 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 검사 화합물은 25㎕ 용적으로 평판에 첨가하고, 5분 동안 항온처리한 뒤, 마지막에 효능제 25㎕를 첨가했다. 형광은 각 웰마다 5분 동안 1초 간격으로 측정하고 각 형광 피크의 높이는 길항제 대신 완충액과 70 pM Ala-6,12 오렉신-A에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교했다. 각 길항제마다 IC50 값(효능제 반응의 50%를 저해하는데 필요한 화합물의 농도)이 측정된다. 대안적으로, 화합물 효능은 OX1 또는 OX2 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막에서 저해 상수(Ki)를 측정하는 방사능리간드 결합 분석(Bergman et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008, 18, 1425-1430)에 의해 평가될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 화합물의 고유 오렉신 수용체 길항제 활성은 상기 분석법으로 측정할 수 있다.
구체적으로, 다음 실시예들의 화합물들은 전술한 분석법에서 일반적으로 약 50 μM 미만의 IC50으로 래트 오렉신-1 수용체 및/또는 사람 오렉신-2 수용체에 길항작용하는 활성을 나타냈다. 본 발명의 많은 화합물들은 전술한 분석법에서 약 100 μM 미만의 IC50으로 래트 오렉신-1 수용체 및/또는 사람 오렉신-2 수용체에 길항작용하는 활성을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물들은 방사능리간드 결합 분석에서, 일반적으로 오렉신-1 및/또는 오렉신-2 수용체에 대해 Ki < 100nM의 활성을 나타낸다. 추가 데이터는 이하 실시예에 제공했다. 이러한 결과는 오렉신-1 수용체 및/또는 오렉신-2 수용체의 길항제로 사용되는 화합물의 고유 활성을 시사한다. 또한, 본 발명은 오렉신-1 수용체 및/또는 오렉신-2 수용체의 효능제로서의 활성을 보유하는 본 발명의 일반적 범위에 속하는 화합물을 포함한다. 다른 피리딜 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 예상치않은 성질, 예컨대 구강 생체이용율의 증가, 대사 안정성, 대사 효소의 저해 감소(예컨대 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 저해), 수송인자의 저해 감소(예컨대, p-당단백질/PGP 저해의 감소) 및/또는 다른 수용체, 예컨대 사람 오렉신-2 수용체에 대한 선택성을 나타낸다.
오렉신 수용체는 광범한 생물학적 기능에 연관되어 있다. 이것은 이 수용체가 사람 또는 다른 종의 다양한 질환 과정에 관여하는 잠재적 역할을 시사했다. 본 발명의 화합물은 다음과 같은 하나 이상의 상태 또는 질환을 포함하는, 오렉신 수용체와 관련된 다양한 신경학적 및 정신과 장애의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 호전시키거나, 조절하거나 또는 감소시키는데 유용성이 있다: 수면 장애 또는 수면 방해, 예컨대, 수면의 질의 향상, 수면의 질의 개선, 수면 효율 증가, 수면 유지 증대; 피검체가 자는 시간을 피검체가 자려고 시도하는 시간으로 나누어 계산한 값의 증가; 수면 개시의 개선; 수면 잠복기 또는 개시기(잠드는데 걸리는 시간)의 단축; 잠들기 어려움의 감소; 수면 연속성 증가; 수면 중에 깨어 난의 횟수의 감소; 수면 중 간헐적 깨어남의 감소; 야간 각성 감소; 1차 수면 개시 후 깨는데 걸리는 시간의 감소; 총 수면 양의 증가; 수면 단편화 감소; REM 수면 한차례의 타이밍, 빈도 또는 기간의 변경; 서파(즉, 단계 3 또는 4) 수면 한차례의 타이밍, 빈도 또는 기간의 변경; 단계 2 수면의 양과 비율의 증가; 서파 수면의 촉진; 수면 중에 EEG-델타 활성의 증강; 야간 각성, 특히 새벽 각성의 감소; 주간 기민함의 증가; 주간 졸림 감소; 지나친 낮잠의 치료 또는 감소; 수면 강도에 대한 만족의 증가; 수면 유지 증가; 특발성 불면증; 수면 문제; 불면증; 과면증, 특발성 과면증, 반복 과면증, 고유 과면증, 기면증, 중단 수면, 수면 가사, 각성, 야간 간대성근경련, REM 수면 중단, 제트 래그, 교대 근로자 수면 방해, 수면부전증, 야간 공포, 우울증, 감정/기분 장애와 관련된 불면증, 알츠하이머 질환 또는 인지 손상뿐만 아니라, 몽유병 및 야뇨증, 노화 동반 수면 장애; 알츠하이머 일몰; 일주기성 리듬 관련 상태뿐만 아니라 교대근무 일정 및 시간대를 거친 여행과 관련된 정신 및 신체 장애, 부작용으로 REM 수면의 감소를 유발하는 약물로 인한 상태; 섬유조직염; 수면 중에 호흡 장애와 관련이 있는 근육 통증 또는 수면 질식 및 비강장성 수면으로 나타나는 증후군; 수면 질의 감소로부터 초래되는 상태; 학습 증가; 기억 증대; 기억 저장 증가; 과식과 관련된 음식섭취 장애 및 이와 관련된 합병증, 폭식 장애, 비만(유전자적 또는 환경적이든지 간에 임의의 원인으로 인한 비만), 비만-관련 장애, 예컨대 과식 및 신경성 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 고 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지혈증, 자궁, 유방, 전립선 및 결장 암, 골관절염, 폐쇄 수면 가사, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상적인 심장 리듬과 부정맥, 심근 경색, 울혈 심장 마비, 관상 심장 질환, 급사, 뇌졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더 윌리(Prader-Willi) 증후군, 프뢰리히 증후군, GH-결손 피검체, 저신장증의 정상적 변형, 터너 증후군 및 대사 활동 감소 또는 제지방 질량의 백분율로서 기초에너지소비량의 감소를 나타내는 다른 병리학적 상태, 예컨대 소아 급성 림프아세포 백혈병, X 증후군으로 알려진 신진대사이상, 인슐린 내성 증후군, 생식호르몬 이상, 성 및 생식 기능이상, 예컨대 장애성 생식력, 불임, 남성 성선기능저하증 및 여성 다모증, 모 비만과 관련된 태아 결함, 위장 운동 장애, 장운동 운동장애, 비만-관련 위식도 역류, 시상하부 질환, 뇌하수체 질환, 호흡기 장애, 예컨대 비만-저호흡 증후군(픽위키안 증후군), 호흡곤란, 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계 전신 염증, 동맥경화증, 고지혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍, 신장암, 마취제 위험 증가, 비만의 2차 결과의 위험 감소, 예컨대 좌심실 비대 위험의 감소; 비정상적 진동 활동이 뇌에서 일어나는 질환 또는 장애, 예컨대, 우울, 편두통, 신경병성 통증, 파킨슨병, 정신병 및 정신분열증, 뿐만 아니라 특히 시상하부를 통한 활성의 비정상적 연결이 있는 질환 또는 장애; 인지 기능 증가, 예컨대 정상적인 건강한 소아, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 일어나고, 또한 정신병, 신경, 심혈관 및 면역 장애에서도 일시적 또는 만성적으로 일어나는 모든 종류의 주의, 학습 및 기억 기능에 결핍을 포함하는 인지 기능이상; 기억 향상; 기억 저장 증가; 면역 반응 증가; 면역 기능 증가; 핫플래시; 도한; 수명 연장; 정신분열증; 심장 리듬과 같은 신경계에 의해 부과되는 흥분/이완 리듬에 의해 조절되는 근육 관련 장애; 혈관확장 또는 혈관수축과 같은 세포 증식 및 혈압 관련 상태; 암; 부정맥; 고혈압; 울혈성 심부전; 생식기/비뇨기계의 상태; 성기능 및 생식력 장애; 신장 기능의 적정성; 마취제에 대한 반응성; 기분 장애, 예컨대 우울 또는 더 구체적으로 우울성 장애, 예컨대 단회 에피소드적 또는 재발 주요 우울 장애 및 기분부전 장애, 또는 조울증, 예컨대 조울증 I, 조울증 II 및 순환성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 및 약물-유도 기분 장애; 불안 장애, 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 범불안장애, 강박장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 약물-유도 불안 장애 및 일반적인 의학적 상태로 인해 불안; 급성 신경 정신과 장애, 예컨대 심장 바이패스 수술 및 이식에 뒤따른 대뇌 결손, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 대뇌 국소 빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 주생기 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경원 손상; 헌팅톤 무도병; 근위축성측삭경화증; 다발성 경화증; 안구 손상; 망막 병증; 인지 장애; 특발성 및 약물-유도 파킨슨병; 근육 경련 및 강직과 관련된 장애, 예컨대 떨림, 간질, 경련, 발작 장애, 부재 발작, 복합 부분 및 전신 발작; 레녹스-가스타우트(Lennox-Gastaut) 증후군; 인지 장애, 예컨대 치매(알츠하이머 질환, 국소 빈혈, 외상, 혈관 문제 또는 뇌졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠 펠트-야콥병, 주생기 저산소증, 기타 일반적인 의학 상태 또는 약물 남용과 관련된 것); 정신 착란, 건망증 장애 또는 연령 관련 인지 저하; 정신 분열증 또는 정신병, 예컨대 정신 분열증(망상형, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 순간 정신 장애, 공유 정신 장애, 일반적인 의학 상태 및 약물-유발 정신병으로 인한 정신 장애; 다중 인격 증후군 및 외상후기억상실 장애를 비롯한 해리 장애; 약물-관련 장애, 약물 사용, 약물 남용, 약물 추구, 약물 복위, 모든 종류의 심리적 중독 및 신체적 중독 및 중독성 행동, 보상 관련 행동(예컨대, 약물-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 건망증 장애, 정산병 또는 불안 장애; 내성, 식탐, 의존성, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 몰핀, 니코틴, 아편양제제, 펜사이클리딘, 진정제, 최면제 또는 불안완화제를 비롯한 약물로부터의 금단이나 재발); 운동 장애, 예컨대 무동증 및 무동성-경직 증후군(예컨대, 파킨슨병, 약물-유발 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 다발신경계 위축, 피질기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매합병증 및 기저 신경절 석회화), 만성 피로 증후군, 피로, 예컨대 파킨슨 피로, 다발경화성 피로, 수면 장애 또는 일주기성 리듬 장애로 인한 피로, 약제-유도 파킨슨증(예컨대, 신경이완제-유도 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 긴장이상, 신경이완제-유발 급성 정좌불능증, 신경이완제-유발 만기 운동장애 및 약제-유발성 자세 진전), 질 드 라 뚜렛 증후군, 간질 및 운동장애[예컨대, 진전(예, 휴식 진전, 본태성 진전, 자세 진전 및 의향성 진전), 무도병(예, 시든햄 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전 무도병, 신경극세포증, 증후성 무도병, 약물-유발 무도병 및 편무도병), 간대성근경련(예컨대, 범간대성근경련 및 국소근대성간경련), 틱(예컨대, 단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱), 하지불안증후군 및 긴장이상(예컨대, 범긴장이상, 예컨대 특발성 긴장이상, 약물-유발 긴장이상, 증후성 긴장이상 및 발작성 긴장이상, 및 국소 긴장이상, 예컨대 안검경련, 구강하악골 긴장이상, 경련성 발성장애, 경련성 사경, 축성 긴장이상, 긴장이상성 서경 및 반신불수성 긴장이상); 주의력결핍/과다활동 장애(ADHD); 품행장애; 편두통(편두통성 두통 포함); 두통; 과민통; 통증; 통증에 대한 증강 또는 과장된 감수성, 예컨대 과민증, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 하상 통증; 비정형 안면 통증, 신경병성 통증; 허리 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 부상 통증; HIV와 같은 감염 관련 통증, 화학요법후 통증; 발작후 통증; 수술후 통증; 신경통; 구토, 메스꺼움, 멀미; 위장 이상운동증; 위궤양; 칼만 증후군(후각상실); 과민성 대장 증후군과 같은 내장 통증과 관련된 상태; 및 협심증; 섭식 장애; 요실금; 약물 내성, 약물 금단(아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제 등); 정신병; 정신분열증; 불안(범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애 포함); 기분 장애(예, 우울, 조증, 조울증); 삼차신경통; 청각 상실; 이명; 신경원 손상, 예컨대 안구 손상; 망막병증; 눈의 황반변성; 구토; 뇌부종; 통증, 예컨대 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 뼈 및 관절 통증(골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막통증(근육 손상, 섬유조직염), 수술주변 통증(전신수술, 부인과), 만성 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 삼차신경통, 편두통 및 편두통성 두통.
따라서, 특정 양태에서 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 필요로 하는 포유동물 환자의 수면의 질을 향상시키고; 수면 유지를 증대시키며; REM 수면을 증가시키고; 단계 2 수면을 증가시키며; 수면 패턴의 단편화를 줄이고; 불면증 및 모든 종류의 수면 장애를 치료하고; 신경병성 통증 및 하지불안 증후군을 비롯한 신경 장애와 같은 질환과 관련된 수면 방해를 치료하거나 조절하고; 중독증을 치료하거나 조절하며; 정신활성 약물 사용 및 남용을 치료하거나 조절하며; 인지를 증대시키고; 기억 저장을 증가시키고; 비만을 치료하거나 억제하고; 당뇨병 및 식욕, 맛, 식사 또는 음용 장애를 치료하거나 조절하고; 시상하부 질환을 치료하거나 조절하고; 우울증을 치료하거나 조절하고; 간질, 예컨대 부재 간질의 위험을 치료, 조절, 호전 또는 감소시키며; 통증, 예컨대 신경병성 통증을 치료하거나 조절하고; 파킨슨병을 치료하거나 조절하고; 정신병을 치료하거나 조절하고; 기분부전, 기분, 정신병 및 불안 장애를 치료하거나 조절하고; 우울증, 예컨대 주요 우울증 및 주요 우울 장애를 치료하거나 조절하고; 조울증을 치료하거나 조절하고; 또는 정신분열증의 위험을 치료, 조절, 호전 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가로 여기에 언급된 질환, 장애 및 상태를 예방, 치료, 조절, 호전 또는 감소시키는 방법에 유용하다. 본 발명의 조성물에서 활성 성분의 투약량은 변경될 수 있지만, 활성 성분의 양은 적당한 투약 형태가 수득될 정도이어야 할 필요가 있다. 활성 성분은 최적의 약제학적 효능을 제공하는 투약량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 사람)에게 투여될 수 있다. 선택 투약량은 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 달라진다. 용량은 질환의 성질 및 질병의 중증도, 환자의 체중, 이에 따른 환자의 특별 규정식, 동시 투약 및 당업자가 인식하는 다른 요인들에 따라 환자마다 달라질 것이다. 오렉신 수용체의 효과적인 길항작용을 수득하기 위해, 일반적으로 0.0001 내지 10mg/kg 체중 사이의 투약량 수준이 환자, 예컨대 사람 및 노인에게 투여된다. 투약량 범위는 일반적으로 1회 용량 또는 다회 용량으로 투여될 수 있는 약 0.5mg 내지 1.0g/환자/일 사이일 것이다. 한 양태에서, 투약량 범위는 약 0.5mg 내지 500mg 사이; 다른 양태에서는 약 0.5mg 내지 200mg/환자/일 사이; 또 다른 양태에서는 약 5mg 내지 50mg/환자/일 사이일 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.5mg 내지 500mg 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1mg 내지 250mg 활성 성분을 함유하는 것과 같은 고체 투약량 제형으로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 1mg, 5mg, 10mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 200mg 또는 250mg 활성 성분을 함유하는 고체 투약량 제형으로 제공될 수 있다. 경구 투여 시, 조성물은 치료받는 환자에게 투약량의 증후별 조정을 위해 1.0 내지 1000mg의 활성 성분, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일당 1 내지 4회, 예컨대 1일당 1회 또는 2회의 투약계획으로 투여될 수 있다. 화합물은 취침시간 전에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 취침시간 약 1시간 전에, 취침시간 약 30분 전에 또는 취침시간 직전에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물들의 병용이 단독 약물보다 더 안전하고 더 효과적인 경우, 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 나타낼 수 있는 질환 또는 상태의 위험을 치료, 예방, 조절, 호전 또는 감소시키기 위해 하나 이상의 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 통용되는 경로와 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 다른 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태의 약제학적 조성물이 고찰된다. 하지만, 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 다른 중복 일정으로 투여되는 치료법을 포함하기도 한다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독 사용될 때보다 적은 용량으로 사용될 수 있다는 것도 고려한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 외에도 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 병용물은 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 2 이상의 다른 활성 화합물과 본 발명의 화합물의 병용물을 포함한다.
이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 사용되는 질환 또는 상태의 위험을 예방, 치료, 조절, 호전 또는 감소시키는데 사용되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통용되는 양과 경로에 의해 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물 외에도 그러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 고려된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 외에도 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것도 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 화합물 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예컨대 본 발명의 화합물이 다른 제제와 병용될 때, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 병용물은 일반적으로 상기 범위 이내일 것이지만, 각 경우마다 각 활성 성분은 유효 용량이 사용되어야 한다. 이러한 병용물에서, 본 발명의 화합물과 다른 활성 제제는 별개로 또는 연합해서 투여할 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 제제(들)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여에 후속해서 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 수면의 질을 향상시키고 수면 장애 및 수면 방해를 예방 및 치료하는데 유용한 것으로 당업계에 공지된 다른 화합물, 예컨대 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병약, 항불안제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 사이클로피롤론, GABA 효능제, 5HT-2 길항제, 예컨대 5HT-2A 길항제 및 5HT-2A/2C 길항제, 히스타민 길항제, 예컨대 히스타민 H3 길항제, 히스타민 H3 역효능제, 이미다조피리딘, 약 진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌작용제, 다른 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, T형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아모다피닐, APD-125, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카프로모렐린, 카푸라이드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로르디아제폭사이드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 코나제팜, 사이프라제품, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜하이드라민, 독세핀, EMD-281014, 에플리반세린, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로리놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제품, 가복사돌, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 이부타모렌, 이미프라민, 인디플론, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, LY-156735, 마프로틸린, MDL-100907, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 메티프릴론, 미다플루, 미다졸람, 모다피닐, 네파조돈, NGD-2-73, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 오노트립틸린, 옥사제팜, 파르알데하이드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 퍼라핀, 퍼페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 라멜테온, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, TAK-375, 테마제팜, 티오리다진, 티아가빈, 트라카졸레이트, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레프론, 졸라제팜, 조피클론, 졸피뎀 및 이의 염, 및 이의 배합물 등과 함께 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 광선 요법 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법과 함께 처방될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 별도로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물로서 투여되는 당업계에 공지된 다른 화합물, 예컨대 비제한적으로 인슐린 증감제, 예컨대 (i) PPARγ 길항제, 예컨대 글리타존(예, 시글리타존; 다르글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존(MCC-555); 피오글리타존; 로시글리타존; 트로글리타존; 툴라릭; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 및 LY-300512 등; (iii) 비구아나이드, 예컨대 메트포민 및 펜포민; (b) 인슐린 또는 인슐린 모방체, 예컨대, 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라긴, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트라렌테); Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀); 및 GLP-1(7-36)-NH2); (c) 설포닐우레아, 예컨대 아세토헥사미드; 클로프로파미드; 디아비니스; 글리벤클라미드; 글리피자이드; 글리부라이드; 글리메피라이드; 글리클라자이드; 글리펜타이드; 글리퀴돈; 글리솔아미드; 톨라자미드; 및 톨부타미드; (d) α-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카보스, 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디미신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 및 MOR 14 등; (e) 콜레스테롤 저해제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 저해제(아토바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 다른 스타틴), (ii) 담즙산 흡수제/제거제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; Colestid®; LoCholest® 등, (ii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iii) 증식인자-활성인자 수용체 α 작용제, 예컨대 페노피브르산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (iv) 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코사이드, 예컨대 티퀘사이드; 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브 등, 및 (아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT)) 저해제, 예컨대 아바시미드, 및 멜린아미드, (v) 항산화제, 예컨대 프로부콜, (vi) 비타민 E, 및 (vii) 타이로미메틱; (f) PPARα 작용제, 예컨대 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질; 및 다른 피브르산 유도체, 예컨대 Atromid®, Lopid® 및 Tricor® 등, 및 WO 97/36579에 기술된 PPARα 효능제; (g) PPARδ 효능제, 예컨대 WO97/28149에 개시된 것; (h) PPAR α/δ 효능제, 예컨대 무라글리타자, 및 US 6,414,002에 개시된 화합물; (i) 항비만제, 예컨대 (1) 성장호르몬 분비촉진물질, 성장호르몬 분비촉진물질 수용체 효능제/길항제, 예컨대 NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, 및 L-163,255, 및 예컨대 미국 특허 5,536,716, 및 6,358,951, 미국 특허 출원 2002/049196 및 2002/022637, 및 PCT 출원번호 WO 01/56592 및 WO 02/32888에 개시된 것; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제; (3) 칸나비노이드 수용체 리간드, 예컨대 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 예컨대 리모나반트, 타라나반트, AMT-251 및 SR-14778 및 SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) 및 미국 특허 5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,624,941, 6,028,084, PCT 출원번호 WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO 03/007887, WO 04/048317, 및 WO 05/000809에 개시된 것; (4) 항비만 세로토닌촉진제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 및 시부트라민; (5) β3-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, 트레카드린, Zeneca D7114, SR 59119A; (6) 췌장 리파제 저해제, 예컨대 오르리스태트(Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 티사포닌, 디에틸움벨리페릴 포스페이트, 및 PCT 출원번호 WO 01/77094에 개시된 것; (7) 신경펩타이드 Y1 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, 및 미국 특허 6,001,836 및 PCT 출원번호 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, 및 WO 01/89528에 개시된 것; (8) 신경펩타이드 Y5 길항제, 예컨대 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104, 및 미국 특허 6,057,335; 6,043,246; 6,140,354; 6,166,038; 6,180,653; 6,191,160; 6,313,298; 6,335,345; 6,337,332; 6,326,375; 6,329,395; 6,340,683; 6,388,077; 6,462,053; 6,649,624; 및 6,723,847, 유럽 특허 EP-01010691, 및 EP-01044970; 및 PCT 국제특허 공개번호 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, 및 WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; 및 WO 04/031175에 개시된 것; (9) 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제, 예컨대 WO 01/21577 및 WO 01/21169에 개시된 것; (10) 멜라닌 농축 호르몬 1 수용체(MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (Takeda), 및 PCT 특허출원번호 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027에 개시된 것; (11) 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 효능제/길항제; (12) 오렉신 수용체 길항제, 예컨대 SB-334867-A, 및 본 명세서의 특허 공보들에 개시된 것; (13) 세로토닌 재흡수 저해제, 예컨대 플루옥세틴, 파르옥세틴 및 세르트랄린; (14) 멜라노코르틴 효능제, 예컨대 Melanotan II; (15) Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 효능제, 예컨대 CHIR86036 (Chiron), ME-10142, 및 ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141, 및 PT-14 (Palatin); (16) 5HT-2 효능제; (17) 5HT2C(세로토닌 수용체 2C) 효능제, 예컨대 BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 및 미국 특허 3,914,250, 및 PCT 출원번호 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 및 WO 02/40457에 개시된 것; (18) 갈라닌 길항제; (19) CCK 효능제; (20) CCK-A(콜레시스토키닌-A) 효능제, 예컨대 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR14613, 및 미국 특허 5,739,106에 개시된 것; (21) GLP-1 효능제; (22) 코르티코트로핀-방출 호르몬 효능제; (23) 히스타민 수용체-3(H3) 조절인자; (24) 히스타민 수용체-3(H3) 길항제/역 효능제, 예컨대 하이오퍼라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카르바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트,이모프록시판, GT2394 (Gliatech), 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]-카르바메이트; (25) β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1 저해제(β-HSD-1); (26) PDE(포스포디에스터라제) 저해제, 예컨대 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람, 및 실로밀라스트; (27) 포스포디에스터라제-3B (PDE3B) 저해제; (28) NE(노르에피네프린) 수송 저해제, 예컨대 GW 320659, 데스피라민, 탈서프람, 및 노미펜신; (29) 그렐린 수용체 길항제, 예컨대 PCT 출원번호 WO 01/87335, 및 WO 02/08250에 개시된 것; (30) 렙틴, 예컨대 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(Amgen); (31) 렙틴 유도체; (32) BRS3(봄베신 수용체 아형 3) 효능제, 예컨대 [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) 및 [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)프로필아미드, 및 Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75에 개시된 화합물); (33) CNTF(섬모 신경향성 인자), 예컨대 GI-181771(Glaxo-SmithKline), SR146131(Sanofi Synthelabo), 부타빈다이드, PD170,292 및 PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF 유도체, 예컨대 악소킨 (Regeneron); (35) 모노아민 재흡수 저해제, 예컨대 시부트라민; (36) UCP-1(탈공역 단백질)-1, 2, 또는 3 활성인자, 예컨대 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 레틴산; (37) 갑상선 호르몬 β 효능제, 예컨대 KB-2611 (KaroBioBMS); (38) FAS (지방산 합성효소) 저해제, 예컨대 Cerulenin 및 C75; (39) DGAT1(디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 저해제; (40) DGAT2(디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 저해제; (41) ACC2(아세틸-CoA 카르복실라제-2) 저해제; (42) 글루코코르티코이드 길항제; (43) 아실-에스트로겐, 예컨대 올레오일-에스트로겐, 문헌[del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)]에 개시된 것; (44) 디펩타이딜 펩티다제 IV (DP-IV) 저해제, 예컨대 이소류신 티아졸리다이드, 발린 피롤리다이드, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, 시타글립틴; 및 US 6,699,871, WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181에 개시된 화합물; (46) 디카르복실레이트 수송인자 저해제; (47) 글루코오스 수송인자 저해제; (48) 인산염 수송인자 저해제; (49) Metformin (Glucophage®); (50) Topiramate (Topimax®); (50) 펩타이드 YY, PYY 3-36, 펩타이드 YY 유사체, 유도체, 및 단편, 예컨대 BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) 신경펩타이드 Y2 (NPY2) 수용체 효능제, 예컨대 NPY3-36, N 아세틸 [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V 및 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) 신경펩타이드 Y4 (NPY4) 효능제, 예컨대 췌장 펩타이드(PP), 및 다른 Y4 효능제, 예컨대 1229U91; (54) 사이클로옥시게나제-2 저해제, 예컨대 에토리콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, BMS347070, 티라콕시브 또는 JTE522, ABT963, CS502 및 GW406381; (55) 신경펩타이드 Y1 (NPY1) 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) 아편양 길항제, 예컨대 날메펜(Revex®), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 날트렉손; (57) 11β HSD-1(11-베타 하이드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1) 저해제, 예컨대 BVT 3498, BVT 2733, 및 WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, US 6,730,690 및 US 2004-0133011에 개시된 것; (58) 아미노렉스; (59) 암페클로랄; (60) 암페타민; (61) 벤즈페타민; (62) 클로르펜터민; (63) 클로벤조렉스; (64) 클로포렉스; (65) 클로미노렉스; (66) 클로르터민; (67) 사이클렉세드린; (68) 덱스트로암페타민; (69) 디페메톡시딘, (70) N-에틸암페타민; (71) 펜부트라제이트; (72) 페니소렉스; (73) 펜프로포렉스; (74) 플루도렉스; (75) 플루미노렉스; (76) 푸르푸릴메틸암페타민; (77) 레밤페타민; (78) 레보파세토페란; (79) 메페노렉스; (80) 메탐페프라몬; (81) 메탐페타민; (82) 노르슈도에페드린; (83) 펜토렉스; (84) 펜디메트라진; (85) 펜메트라진; (86) 피실로렉스; (87) 피토팜 57; 및 (88) 조니사미드; (89) 뉴로메딘 U 및 이의 유사체 또는 유도체; (90) 옥신토모둘린 및 이의 유사체 또는 유도체, 및 (91) 뉴로키닌-1 수용체 길항제(NK-1 길항제), 예컨대 미국 특허 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833 및 5,637,699에 개시된 화합물을 포함하는 다른 화합물과 함께 이용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항우울제 또는 항불안제, 예컨대 노르에피네프린 재흡수 저해제(예컨대, 3차 아민 삼환식 화합물 및 2차 아민 삼환식 화합물), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역성 저해제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비전형적 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제 등과 함께 이용될 수 있다. 구체적인 제제로는, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린 및 트로트리프틸린; 시탈로프람, 둘록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레질린; 모클로베미드; 벤라팍신; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 버스피론, 플레시녹산, 제피론 및 이프사피론 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항알쯔하이머제; 베타-세크레타제 저해제; 감마-세크레타제 저해제; 성장 호르몬 분비촉진제; 재조합 성장호르몬; HMG-CoA 환원효소 저해제; NSAID, 예컨대 이부프로펜; 비타민 E; 항-아밀로이드 항체; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역길항제; 항체, 예컨대 독시사이클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 콜린에스터라제 저해제, 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 및 타크린; 성장 호르몬 분비촉진제, 예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로몰레린; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE IV 저해제; GABAA 역효능제; 또는 신경 니코틴 효능제와 함께 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병약, 항불안제, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌작용제, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 5HT-2 길항제 등, 예컨대 아디노졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 버스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸라이드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로르디아제폭사이드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 사이프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜하이드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제품, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파르알데하이드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 퍼라핀, 퍼페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 트라카졸레이트, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레프론, 졸라제팜, 졸피뎀 및 이의 염, 및 이의 배합물 등과 함께 이용될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 광선 요법 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법과 함께 처방될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적 대뇌외 데카르복실라제 저해제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라자이드의 존재 또는 부재 하에), 항콜린작용제, 예컨대 비페리덴(경우에 따라 이의 염산염 또는 락트산염으로서) 및 트리헥시페니딜(벤즈헥솔) 염산염, COMT 저해제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 저해제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린작용성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 보로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골라이드, 퍼골라이드 및 프라미펙솔과 함께 이용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라자이드, 레보도파와 카르비도파, 리수라이드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골라이드, 올란자핀, 퍼골라이드, 퍼페나진, 피몰자이드, 프라미펙솔, 리스페리돈, 설피라이드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센 또는 트리플루오페라진과 함께 이용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로사이클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 클래스의 신경이완제 중에서 선택되는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 페노티아진의 적당한 예로는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티옥산텐의 적당한 예로는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 한 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 한 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 한 예는 피모자이드이다. 인돌론의 한 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제로는 록사핀, 설피라이드 및 리스페리돈이 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 니코틴 효능제 또는 니코틴 수용체 부분 효능제, 예컨대 바레니클린, 아편양 길항제(예, 날트렉손(예컨대 날트렉손 데포 포함), 안타부스 및 날메펜), 도파민작용제(예, 아포모르핀), ADD/ADHD 제제(예, 메틸페니데이트 염산염(예, Ritalin® 및 Concerta®), 아토목세틴(예, Strattera®), 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI, 암페타민(예, Adderall®)) 및 항비만제, 예컨대 아포-B/MTP 저해제, 11베타-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11베타-HSD 타입 1) 저해제, 펩타이드 YY3-36 또는 이의 유사체, MCR-4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경작용제, β3 아드레날린 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5-HT2c 수용체 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 수용체 길항제, 리파제 저해제, 봄베신 수용체 효능제, 신경펩타이드-Y 수용체 길항제(예, NPY Y5 수용체 길항제), 갑상선호르몬 유사제, 디히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 다른 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모 신경향성 인자, 사람 통풍-관련 단백질 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역효능제, 및 뉴로메딘 U 수용체 효능제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 식욕감퇴제, 예컨대 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민; 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI); 할로겐화된 암페타민 유도체, 예컨대 클로르펜터민, 클로포렉스, 클로터민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 아편제 효능제, 리폭시게나제 저해제, 예컨대 5-리폭시게나제 저해제, 사이클로옥시게나제 저해제, 예컨대 사이클로옥시게나제-2 저해제, 인터루킨 저해제, 예컨대 인터루킨-1 저해제, NMDA 길항제, 산화질소 저해제 또는 산화질소 합성 저해제, 비-스테로이드성 소염제, 또는 사이토킨-억제성 소염제, 예컨대, 아세트아미노펜, 아스프린, 코디엔, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 서펜타닐, 선린닥, 테니댑 등과 같은 화합물과 함께 이용될 수 있다. 이와 유사하게, 본 발명의 화합물은 통증 경감제; 강화제, 예컨대 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드; 충혈 완화제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피노프린, 나파졸린, 자올로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시-에페드린; 진해제, 예컨대 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 또는 덱스트라메토판; 이뇨제; 및 진정성 또는 비-진정성 항히스타민과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 분무에 의해, 비측, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 통상의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보강제 및 각 투여 경로에 적당한 매개제를 함유하는 적당한 투약 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 온혈 동물, 예컨대 쥐, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등 외에도, 본 발명의 화합물은 사람에게 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물은 투약 단위 형태로 편하게 제공될 수 있고, 의약 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이의 혼합물과 균일하게 충분히 회합시킨 뒤, 필요하다면 산물을 원하는 제형으로 성형하여 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따라 원하는 효과를 산출하기에 충분한 양으로 포함된다. 본 명세서에 사용된, "조성물"이란 용어는 특정 함량의 특정 성분들을 함유하는 산물, 뿐만 아니라 특정 함량의 특정 성분들의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 산출되는 임의의 산물을 포괄하는 것으로 간주한다.
경구용의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 모양과 맛이 좋은 제조물로 만들기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지의 기술로 코팅할 수 있다. 또한, 경구용 조성물은 활성 성분과 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린을 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분과 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 오일 현탁액은 적당한 오일에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 수중유 에멀젼도 이용할 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입 투여용으로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법들에 의해 경피 패치로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 다음 반응식과 실시예들에 예시했다. 출발 물질은 당업계에 공지되거나, 여기에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조했다. 여기에 사용된 약어들은 다음과 같다: Me, 메틸; Et, 에틸; t-Bu, 3급-부틸; Ar, 아릴; Ph, 페닐; Bn, 벤질; Ac, 아세틸; ACN, 아세토니트릴; THF, 테트라하이드로푸란; DEAD, 디에틸아조디카르복실레이트; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민; NMM, N-메틸모르폴린; DMSO, 디메틸설폭사이드; EDC, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; HOBT, 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트; Boc, 3급-부틸옥시 카르보닐; Et3N, 트리에틸아민; DCM, 디클로로메탄; DCE, 디클로로에탄; BSA, 소혈청알부민; TFA, 트리플루오로아세트산; DMF, N,N-디메틸포름아미드; MTBE, 메틸 3급-부틸 에테르; SOCl2, 티오닐 클로라이드; CDI, 카르보닐 디이미다졸; PyClu, 1-(클로로-1-피롤리디닐메틸렌)-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트; T3P, 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드; rt, 실온; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피. 본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조할 수 있다.
일부 경우에, 최종 산물은 추가 변형이 예컨대 치환체의 조작을 통해 이루어질 수 있다. 이러한 조작으로는, 당업자에게 일반적으로 알려진 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응의 촉진이나 원하지 않는 반응 산물을 피하기 위해 변경될 수 있다. 이하 실시예는 본 발명이 더욱 완전하게 이해될 수 있도록 제공된 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시하기 위한 목적이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든지 제한하려는 것으로 간주되지 않아야 한다.
[반응식 A]
Figure pct00009
2,5-이치환된 니코틴 에스테르(A-2)는 A-1을 통해 5-위치에 선택적 스틸(Stille) 커플링과 그 다음 2-위치에 다른 스틸 커플링에 의해 합성될 수 있다. A-2와 같은 화합물은 트리메틸알루미늄에 의해 매개되는 아미노기 전이를 통해 최종 화합물로 진행되어 A-3을 제공할 수 있다.
[반응식 B]
Figure pct00010
2,5-이치환된 니코틴산(B-2)은 B-1을 통해 5-위치에 선택적 스즈키(Suzuki) 커플링과 그 다음 2-위치에 스틸 커플링에 의해 합성될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 B-2를 제공한다. B-2와 같은 화합물은 아미드 커플링을 통해 최종 화합물로 진행되어 B-3을 제공할 수 있다.
실시예 1
Figure pct00011
5- 브로모 -2,3- 디메톡시피리딘 (1-2)
2,3-디메톡시피리딘(1-1, 2.5g, 18.0mmol, 1.0당량)을 디클로로메탄:포화 NaHCO3(80ml:40ml)에 용해한 용액에 0℃에서 브롬(0.93ml, 18.0mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 고체 Na2SO3(약 10g)으로 켄칭시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다(3x100ml). 유기상은 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물은 정상상(normal phase) 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc, 실리카)를 통해 정제하여 농축 후 목적 산물(1-2)을 오일로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C7H8NO2 이론치 218.0, 실측치 218.0.
5,6- 디메톡시니코티노니트릴 (1-3)
5-브로모-2,3-디메톡시피리딘(1-2, 0.300g, 1.38mmol, 1.0 당량)을 디메틸포름아미드(3.9ml)에 용해한 용액에 구리(I) 시안화물(0.15g, 1.65mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 180℃로 40분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(50ml)와 물(50ml) 사이에 분배했다. 유기 상은 물(2x30ml) 및 염수(1x30ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc, 실리카)를 통해 정제하여 목적 산물(1-3)을 농축 후 백색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H8N2O2 이론치 165.1, 실측치 165.1.
1-(5,6- 디메톡시피리딘 -3-일) 메탄아민 (1-4)
질소 대기 하에 5,6-디메톡시니코티노니트릴(1-3, 0.600g, 3.65mmol, 1.0당량)을 메탄올(20ml)에 용해한 용액에 펄만(Pearlman) 촉매(0.205g, 0.292mmol, 0.08당량, 20중량%) 및 진한 염산(2.44ml)을 첨가하고, 반응물을 수소 대기 하에 방치했다. 2시간 후, 반응물은 질소 대기 하에 두고, 촉매를 제거하기 위해 셀라이트를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해하고, MgSO4 상에서 건조시킨 뒤, 농축하여 고순도의 오일성 고체(1-4)를 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H12N2O2 이론치 169.1, 실측치 169.1.
실시예 2
Figure pct00012
3- 사이클로프로필 -4- 메톡시벤조니트릴 (2-2)
3-브로모-4-메톡시벤조니트릴(2-1, 5.0g, 23.6mmol, 1.0당량), 3염기성 인산칼륨 수용액(65.0ml, 1.27M, 3.5당량), 사이클로프로필보론산(10.1g, 118mmol, 5.0당량), Pd(OAc)2(0.539g, 2.36mmol, 0.1당량) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.661g, 2.36mmol, 0.1당량)의 혼합물을 탈기 톨루엔(103ml)에서 교반하고 80℃까지 3시간 동안 가열했다. 추가량의 사이클로프로필보론산(1.0g, 1.16mmol, 0.5당량)을 첨가하고 용액을 80℃에서 16시간 동안 추가 가열하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 염수와 EtOAc 사이에 분배했다. 유기 상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 오렌지색 오일을 수득했다. 오일은 정상상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 산물(2-2)을 황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J=8.4, 20 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 20 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.97(m, 2H), 0.65(m, 2H).
1-(3- 사이클로프로필 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민 (2-3)
디에틸 에테르 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(17.3ml, 1.0M, 17.3mmol, 3.0 당량)는 0℃에서 질소 대기 하에 테트라하이드로푸란(28.9ml) 중의 3-사이클로프로필-4-메톡시벤조니트릴(2-2, 1.0g, 5.77mmol, 1.0당량) 용액에 20분 동안 조심스럽게 첨가했다. 수득되는 어두운 오렌지색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물(1.0ml), 15% NaOH 수용액(1.0ml) 및 물(3.0ml)의 순서로 조심스럽게 켄칭시켰다. 수득되는 에멀젼은 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물에 여러 스페출라 양의 황산마그네슘을 첨가하여 모든 물을 제거했다. 전체 혼합물을 황산나트륨 패드를 통해 여과하고 에틸아세테이트로 세척했다. 수집한 여과물을 농축하여 산물(2-3)을 황색 오일로서 수득했다. ESI+ MS[M-16]+ C11H15NO: 161.1 실측치, 161.2 요구치.
실시예 3
Figure pct00013
6- 브로모 -5- 메톡시피리딘 -2- 카르보니트릴 (3-2)
2-브로모-6-요오도-3-메톡시피리딘(3-1 또는 5-3, 2.1g, 6.69mmol, 1.0당량)을 디클로로메탄(17ml)에 용해한 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(2.0M, 4.35ml, 8.70mmol, 1.3당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 톨루엔설포닐 시안화물(1.8g, 10.03mmol, 1.5당량)을 디클로로메탄(5ml)에 용해한 용액을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 상온으로 4시간에 걸쳐 가온했다. 켄칭을 위해, 2N HCl을 중성 pH가 수득될 때까지 첨가했다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고 수성 상은 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출했다. 합한 유기 층은 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축한 뒤, 잔류물은 정상상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10-50% EtOAc)로 정제하여 산물(3-2)을 황갈색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C7H6BrN2O: 실측치 212.9, 요구치 213.0.
5- 메톡시 -6- 비닐피리딘 -2- 카르보니트릴 (3-3)
마이크로웨이브 바이알에서, 6-브로모-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(3-2, 200mg, 0.94mmol, 1.0당량), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(314mg, 2.35mmol, 2.5당량), 트리사이클로헥실포스핀(52.7mg, 0.19mmol, 0.2당량), 팔라듐(II) 아세테이트(21.1mg, 0.09mmol, 0.1당량) 및 트리칼륨 포스페이트(697mg, 3.29mmol, 3.5당량)를 톨루엔(10ml)과 물(0.5ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 20분 동안 가열하고, 그 후 EtOAc로 세정하면서 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중의 10-35% EtOAc)로 정제하여 산물(3-3)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C9H9N2O: 실측치 161.0, 요구치 161.1.
1-(6-에틸-5- 메톡시피리딘 -2-일) 메탄아민 이염산염(3-4)
5-메톡시-6-비닐피리딘-2-카르보니트릴(3-3, 88mg, 0.55mmol, 1당량)을 메탄올(3ml)에 현탁시킨 현탁액에 탄소 상의 팔라듐 수산화물(19.29mg, 0.03mmol, 0.05당량) 및 진한 염산(360㎕, 4.40mmol, 8당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과하고 메탄올로 세정한 뒤, 농축하여 목적 산물(3-4)을 이염산염 염으로서 수득했다. ESI+MS[M+H]+ C9H15N2O: 실측치 167.0, 요구치 167.2.
6- 사이클로프로필 -5- 메톡시피리딘 -2- 카르보니트릴 (3-5)
마이크로웨이브 바이알에서, 6-브로모-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(3-2, 300mg, 1.41mmol, 1.0당량), 칼륨 사이클로프로필(트리플루오로)보레이트(512mg, 3.52mmol, 2.5당량), 트리사이클로헥실포스핀(158mg, 0.56mmol, 0.4당량), 팔라듐(II) 아세테이트(63.2mg, 0.28mmol, 0.2당량) 및 트리칼륨 포스페이트(1046mg, 4.93mmol, 3.5당량)를 톨루엔(15ml)과 물(0.75ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 60분 동안 가열하고, 그 후 EtOAc로 세정하면서 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중의 10-35% EtOAc)로 정제하여 산물(3-5)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H11N2O: 실측치 175.1, 요구치 175.2.
1-(6- 사이클로프로필 -5- 메톡시피리딘 -2-일) 메탄아민 (3-6)
6-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(3-5, 115mg, 0.66mmol, 1당량)을 THF(2.6ml)에 용해한 용액에 0℃에서 LAH(1M, 1.98ml, 1.98mmol, 3당량)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 3시간에 걸쳐 상온으로 가온했다. 반응 혼합물을 EtOAc(2ml)로 희석하고, 물(50㎕), NaOH(20중량% 수용액, 50㎕) 및 물(100㎕)을 연속해서 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 산물(3-6)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H15N2O: 실측치 179.1, 요구치 179.2.
실시예 4
Figure pct00014
3,4- 비스(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (4-2)
밀봉 관에서 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(4-1, 750mg, 5.43mmol, 1.0 당량), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(3310mg, 21.7mmol, 4당량) 및 탄산칼륨(1800mg, 13.03mmol, 2.4당량)을 DMF(24.4ml) 및 물(2.7ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고 상온으로 냉각했다. HCl(6N, 10ml) 및 물(30ml)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반했다. pH 10이 수득될 때까지 NaOH(5N, 수용액)를 첨가했다. 혼합물을 MTBE(3x, 50ml)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시킨 뒤 농축하여 목적 산물(4-2)을 수득했다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 9.97(s, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 6.64(t, J=73.8Hz, 1H), 6.60(t, J=73.8Hz, 1H).
1-[3,4-비스( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ] 메탄아민 염산염(4-3)
3,4-비스(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(4-2, 100mg, 0.42mmol, 1당량)를 THF(840㎕)에 용해한 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(56mg, 0.46mmol, 1.1당량) 및 티타늄 에톡사이드(440㎕, 2.10mmol, 5.0당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(31.8mg, 0.84mmol, 2.0당량)를 적가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반했다. 메탄올(2ml)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20ml)와 염수(20ml) 사이에 분배하고 여과했다. 유기 상은 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)벤질]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득했고, 이를 메탄올(2.2ml)에 용해했다. 이 용액에 HCl(에테르 중에 2M, 655㎕, 3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 그 다음 농축하여 목적 산물(4-3)을 백색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M-NH2]+ C9H7F4O2: 실측치 223.0, 요구치 223.0.
실시예 5
Figure pct00015
2- 브로모 -3- 하이드록시 -6- 요오도피리딘 (5-2)
2-브로모-3-하이드록시피리딘(5-1, 28g, 161mmol)을 물(360ml)에 용해한 용액에 K2CO3(44.5g, 322mmol) 및 I2(40.8g, 161mmol)를 첨가했다. 이 시스템을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고 0℃로 냉각한 뒤, 용액으로부터 고체가 침전될 때까지 진한 염산으로 처리했다(pH 약 6.0). 고체를 여과 분리하고 건조시켜 표제 화합물(5-2)을 갈색 고체로서 수득했다. ESI+ MS C5H3BrINO: 실측치 299.8, 요구치 299.9.
2- 브로모 -3- 메톡시 -6- 요오도피리딘 (5-3)
2-브로모-3-하이드록시-6-요오도피리딘(5-2, 40g, 133mmol)을 DMF(80ml)에 용해한 용액에 K2CO3 (16.77g, 121mmol) 및 메틸 요오다이드(66.3g, 467mmol)를 첨가했다. 이 시스템을 100℃에서 45분 동안 교반하고 실온으로 냉각한 뒤, 물(650ml)로 처리하고 0.5시간 동안 교반했다. 용액으로부터 침전된 최종 고체는 여과 분리하고 건조시켜 표제 화합물(5-3)을 담갈색 고체로서 수득했다. ESI+ MS C6H5BrINO: 실측치 313.8, 요구치 313.9.
2,3- 디메톡시 -6- 요오도피리딘 (5-4)
2-브로모-3-메톡시-6-요오도피리딘(5-3, 34g, 108mmol)을 DMF(65ml)에 용해한 용액에 메톡시화나트륨(37ml, 162mmol, 메탄올 중에 4.37M)을 첨가하고 100℃로 가열했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고 포화 NaHCO3와 DCM 사이에 분배했다. 유기 상은 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 농축했다. 미정제 물질은 실리카에서 구배 용출(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(5-4)을 백색 분말로서 수득했다. ESI+ MS [M+H]+ C7H8INO2: 실측치 265.8, 요구치 266.0.
2,3- 디메톡시 -6- 시아노피리딘 (5-5)
2,3-디메톡시-6-요오도피리딘(5-4, 24.0g, 91mmol)을 DMF(181ml)에 용해한 용액에 구리 시안화물(9.73g, 109mmol)에 첨가하고 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 20분 동안 가열했다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배했다. 유기 상은 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축했다. 미정제 물질은 실리카 겔 상에서 구배 용출(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 목적 산물(5-5)을 회백색 결정형 분말로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H8N2O2: 실측치 165.0, 요구치 165.1
2,3- 디메톡시 -6- 아미노메틸피리딘 (5-6)
2,3-디메톡시-6-시아노피리딘(5-5, 5.1g, 31.1mmol)을 MeOH(260ml)에 용해한 용액에 펄만 촉매(2.18g, 3.11mmol, 20중량%) 및 진한 염산(20.0ml, 249mmol, 12M)을 첨가했다. 그 다음, 시스템은 벌룬을 통한 수소 대기 하에 1.5시간 동안 교반했다. 반응 내용물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올은 진공 제거했다. 미정제 혼합물을 그 다음 포화 Na2CO3을 이용하여 염기화한 뒤, 4:1 클로로포름:에탄올을 이용하여 추출했다. 유기 상은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 산물(5-6)을 상아색 반고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H12N2O2: M-16(-NH2), 실측치 152.06, 요구치 152.2.
실시예 6
Figure pct00016
3-에틸-4- 메톡시벤조니트릴 (6-2)
3-브로모-4-메톡시벤조니트릴(6-1, 0.3g, 1.42mmol)을 DMF(14ml)에 용해한 용액에 테트라에틸주석(0.56ml, 2.83mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.072g, 0.141mmol) 및 리튬 클로라이드(0.18g, 4.24mmol)를 첨가하고, 이 시스템을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃로 30분 동안 가열했다. 혼합물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배했다. 유기상은 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축했다. 미정제 물질은 실리카겔에서 구배 용출(헥산 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 목적 산물(6-2)을 투명한 오일로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H11NO: 실측치 162.1, 요구치 162.2.
3-에틸-4- 메톡시벤질아민 (6-3)
3-에틸-4-메톡시벤조니트릴(6-2, 0.12g, 0.71mmol)을 MeOH(3.5ml)에 용해한 용액에 펄만 촉매(0.020g, 0.036mmol, 20중량%) 및 진한 염산(0.47ml, 5.71mmol, 12N)을 첨가했다. 시스템은 그 다음 벌룬을 통한 수소 대기 하에 밤새 교반했다. 반응 내용물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매는 진공 제거하여 목적 산물(6-3)을 1HCl염 형태의 연어 살색 결정형 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H12N2O2: M-16(-NH2), 실측치 149.07, 요구치 149.2.
실시예 7
Figure pct00017
3- 메톡시 -4-에틸- 벤조니트릴 (7-2)
3-메톡시-4-하이드록시벤조니트릴(7-1, 2.0g, 13.4mmol)을 DCM(67ml)에 -78℃에서 용해한 용액에 디이소프로필에틸아민(3.0ml, 17.4mmol)과 그 다음 트리플릭 무수물(2.7ml, 16.0mmol)을 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 몇 조각의 얼음을 함유하는 분리 깔대기에 부은 뒤, 얼음물과 에테르 사이에 분배했다. 유기 상은 1N HCl과 이어서 10% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축하여 담황색 오일을 수득했다. 이 오일(2.7g, 9.60mmol)을 DMF(96.0ml)에 용해한 용액에 테트라에틸 주석(3.80ml, 19.2mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.491g, 0.960mmol) 및 LiCl(1.22g, 28.8mmol)를 첨가하고, 시스템을 오일조에서 80℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배했다. 유기 상은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 농축했다. 미정제 물질은 실리카겔에서 구배 용출(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물(7-2)을 담황색 결정형 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H11NO: 실측치 162.1, 요구치 162.2.
3- 메톡시 -4- 에틸벤질아민 (7-3)
3-메톡시-4-에틸-벤조니트릴(7-2, 1.5g, 9.31mmol)을 THF(45ml)에 용해한 용액에 0℃에서 LAH(40ml, 40.0mmol, THF 중에 1M)를 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 0℃에서 EtOAc로 0.5시간 기간 동안 조심스럽게 켄칭시키고 15분 동안 교반했다. 이 후, 이 혼합물에 물(1.5ml)을 첨가하고 15분 동안 교반한 뒤, 15% NaOH(1.5ml)를 첨가하고 다시 15분 동안 교반했다. 마지막으로, 물(4.5ml)을 첨가하고 15분 더 교반했다. 이 혼합물을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 투명한 반고체를 수득했다. 이 반고체를 에테르 중의 2.0M HCl(4.65ml, 9.3mmol)로 처리하고, 반응 내용물을 농축하여 목적 산물을 1HCl 염형태의 백색 분말(7-3)로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H12N2O2: M-16(-NH2), 실측치 149.1, 요구치 149.2.
실시예 8
Figure pct00018
2,3- 디메톡시 -5- 아미노메틸피라진 (8-2)
2,3-디클로로피라진(8-1, 3.5g, 23.5mmol)을 MeOH(115ml)에 용해한 용액에 메탄올 중의 NaOMe(15.0ml, 70.5mmol, 4.37M)를 첨가하고, 시스템을 밤새 교반했다. 그 다음, 반응 내용물을 중간 기공도의 유리질 깔대기를 통해 여과하고, 농축한 뒤, EtOAc와 물 사이에 분배했다. 유기 상은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축하여 투명한 오일을 수득했다. 이 DMF(17ml) 중의 투명 오일(2.5g, 17.8mmol)에 0℃에서 NBS(3.5g, 19.6mmol)를 첨가하고, 시스템을 밤새 교반했다. 시스템은 Na2SO3로 켄칭시킨 뒤, 얼음물에 부었다. 용액으로부터 침전되는 수득되는 고체는 여과 분리하고 건조시켜 백색 고체를 수득했다. 이 DMF(9ml) 중의 백색 고체(1g, 4.5mmol)에 구리 시안화물(0.45g, 5.0mmol)을 첨가하고 마이크로웨이브 반응기에서 185℃로 20분 동안 가열했다. 이 혼합물을 냉각하고 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 유기상은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축했다. 미정제 물질은 실리카 상에서 구배 용출(헥산 중의 0 내지 65% EtOAc)로 정제하여 백색 분말을 수득했다. MeOH(40ml) 중의 상기 백색 분말(0.740g, 4.5mmol)에 펄만 촉매(0.315g, 0.45mmol, 20중량%) 및 진한 염산(3.0ml, 36mmol, 12M)을 첨가했다. 이 시스템을 그 다음 벌룬을 통한 수소 대기 하에 1.5시간 동안 교반했다. 반응 내용물은 셀라이트 패드를 통해 여과한 뒤, 메탄올을 진공하에 제거했다. 미정제 혼합물을 그 다음 DCM에 용해하고, 포화 Na2CO3로 염기화하고 DCM으로 여러 번 추출했다. 유기상은 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 목적 산물(8-2)을 상아색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C7H11N3O2: M-16(-NH2), 실측치 152.8, 요구치 152.2.
실시예 9
Figure pct00019
6- 이소프로페닐 -5- 메톡시피리딘 -2- 카르보니트릴 (9-2)
마이크로웨이브 바이알에서, 6-브로모-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(9-1 또는 3-2, 200mg, 0.94mmol, 1.0당량), 칼륨 트리플루오로(이소프로페닐)보레이트(Molander, Gary A., J.Am.Chem.Soc.Commun. 2003, 125, 11148-11149)(347mg, 2.35mmol, 2.5당량), 트리사이클로헥실포스핀(52.7mg, 0.19mmol, 0.2당량), 팔라듐(II) 아세테이트(21.1mg, 0.09mmol, 0.1당량) 및 트리칼륨 포스페이트(697mg, 3.29mmol, 3.5당량)를 톨루엔(10ml) 및 물(0.5ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 20분 동안 가열한 뒤, EtOAc로 세정하면서 여과했다. 여과물을 농축하고 잔류물은 정상상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 15-40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(9-2)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H11N2O: 실측치 175.1, 요구치 175.2.
1-(6-이소프로필-5- 메톡시피리딘 -2-일) 메탄아민 이염산염(9-3)
6-이소프로페닐-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(9-2, 132mg, 0.76mmol, 1당량)을 메탄올(4ml)에 현탁시킨 현탁액에 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(26.6mg, 0.04mmol, 0.05당량) 및 진한 염산(500㎕, 6.06mmol, 8당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 메탄올로 세정한 후 농축하여 표제 화합물(9-3)을 이염산염으로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C10H17N2O: 실측치 181.1, 요구치 181.3.
실시예 10
Figure pct00020
2- 에톡시 -6- 요오도 -3- 메톡시피리딘 (10-2)
마이크로웨이브 바이알에서, 2-브로모-6-요오도-3-메톡시피리딘(10-1 또는 3-3, 150mg, 0.48mmol, 1당량)을 DMF(300㎕)에 용해했다. 이 용액에 에톡시화나트륨(268㎕, EtOH 중에 21중량%, 0.72mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 5분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3와 DCM 사이에 분배했다. 유기 상은 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 뒤 농축했다. 잔류물은 정상상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10-2)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C8H11INO2: 실측치 280.0, 요구치 280.1.
6- 에톡시 -5- 메톡시피리딘 -2- 카르보니트릴 (10-3)
2-에톡시-6-요오도-3-메톡시피리딘(10-2, 100mg, 0.36mmol, 1당량)을 DMF(675㎕)에 용해한 용액에 구리 시안화물(39mg, 0.43mmol, 1.2당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 20분 동안 가열한 뒤, DCM(50ml)과 물(50ml) 사이에 분배했다. 수성 층은 DCM(3x25ml)으로 추출하고, 유기 상은 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 농축한 뒤, 정상상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10-3)을 백색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C9H11N2O2: 실측치 179.1, 요구치 179.2.
1-(6- 에톡시 -5- 메톡시피리딘 -2-일) 메탄아민 이염산염(10-4)
6-에톡시-5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(10-3, 48mg, 0.27mmol, 1당량)을 메탄올(1.5ml)에 용해한 용액에 20중량% 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(9.5mg, 0.01mmol, 0.05당량) 및 진한 염산(177㎕, 2.16mmol, 8당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 메탄올로 세정한 뒤, 농축하여 표제 화합물(10-4)을 이염산염으로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C9H15N2O2: 실측치 183.1, 요구치 183.2.
실시예 11
Figure pct00021
메틸 6- 클로로 -2'- 플루오로 -5'- 메틸 -3,3'- 비피리딘 -5- 카르복실레이트 (11-2)
메틸 2-클로로-5-요오도니코토네이트(11-1, 0.25g, 0.84mmol, 1.0당량)를 디메틸포름아미드(5.6ml)에 용해한 용액에 25℃에서 2-플루오로-5-메틸-3-(트리부틸스탄닐)피리딘(0.34g, 0.84mmol, 1.0당량), 세슘 플루오라이드(0.38g, 2.52mmol, 3.0당량), 구리(I) 요오다이드(0.032g, 0.17mmol, 0.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.097g, 0.084mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이 시스템을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃로 5분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 물(3 x 20ml) 및 염수(1 x 10ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중에 0 내지 65% EtOAc, 실리카)로 정제하고 농축 후 고체로서 목적 산물(11-2)을 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C13H10ClFN2O2 이론치 281.0, 실측치 281.0.
메틸 2"- 플루오로 -5"- 메틸 -2,2':5',3"- 터피리딘 -3'- 카르복실레이트 (11-3)
메틸 6-클로로-2'-플루오로-5'-메틸-3,3'-비피리딘-5-카르복실레이트(11-2, 0.098g, 0.35mmol, 1.0당량)를 디메틸포름아미드(2.3ml)에 용해한 용액에 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(0.26g, 0.70mmol, 2.0당량), 세슘 플루오라이드(0.16g, 1.05mmol, 3.0당량), 구리(I) 요오다이드(0.013g, 0.070mmol, 0.2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.040g, 0.035mmol, 0.1당량)을 첨가하고, 이 시스템을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃로 10분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 물(3 x 10ml) 및 염수(1 x 10ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중에 10 내지 100% EtOAc, 실리카)를 통해 정제하여 목적 산물(11-3)을 농축 후 오일성 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C18H14FN3O2 이론치 324.1, 실측치 324.0.
N-(3,4- 디메톡시벤질 )-2"- 플루오로 -5"- 메틸 -2,2':5',3"- 터피리딘 -3'- 카르복사미드 (11-4)
3,4-디메톡시벤질아민(0.15g, 0.89mmol, 8.0당량)을 톨루엔(2.2ml)에 용해한 용액에 트리메틸알루미늄 용액(0.39ml, 0.78mmol, 7.0당량, 톨루엔 중에 2M)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 톨루엔(2ml) 중의 메틸 2"-플루오로-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복실레이트(0.036g, 0.11mmol, 1.0당량) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고 로첼(Rochelle) 염(20ml, 포화 용액)으로 켄칭시켰다. 유기 상은 로첼 염으로 세척하고(3 x 20ml, 포화 용액), 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중의 15 내지 100% EtOAc, 실리카)를 통해 정제하여 목적 산물(11-4)을 농축 후 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90(m, 1H), 8.35(d, J=4.0Hz, 1H), 8.25(bs, 1H), 8.07(bs, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.82(td, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.70(bs, 1H), 7.30-7.27(m,1H), 6.83-6.79(m, 3H), 4.51(d, J=5.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.41(s, 3H). HRMS[M+H] C26H23FN4O3 이론치 459.1827, 실측치 459.1827.
표 11
다음 화합물은 상기 방법론을 이용하지만, 상기 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 적당히 치환된 시약을 대체하여 제조했다. 필수 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 유기 합성 분야의 숙련된 자에 의해 과도한 실험 없이 쉽게 합성되었다.
Figure pct00022
실시예 12
Figure pct00023
메틸 5',6- 디클로로 -3,3'- 비피리딘 -5- 카르복실레이트 (12-2)
메틸 2-클로로-5-요오도니코토네이트(12-1, 28.0g, 94.0mmol, 1.0당량)를 디메틸포름아미드(270ml)에 용해한 용액에 25℃에서 3-클로로-5-피리딜보론산(15.1g, 96.0mmol, 1.0당량), PdCl2dppf(6.9g, 9.4mmol, 0.1당량), 탄산세슘(92.0g, 282mmol, 3.0당량) 및 물(17.0g, 941mmol, 10.0당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(500ml)과 EtOAc(1L) 사이에 분배하고, 물(3 x 300ml) 및 염수(1 x 500ml)로 세척하고, 유기 상은 황산마그네슘 상에서 건조했다. 여과 및 농축한 결과, 다음 반응에서 미정제물로 사용되는 갈색 고체가 수득되었다. ESI+ MS[M+H]+ C12H8Cl2N2O2 이론치 283.0, 실측치 282.9.
메틸 5"- 클로로 -2,2':5',3"- 터피리딘 -3'- 카르복실레이트 (12-3)
메틸 5',6-디클로로-3,3'-비피리딘-5-카르복실레이트(12-2, 7.6g, 26.8mmol, 1.0당량)를 디메틸포름아미드(107ml)에 용해한 용액에 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(13.8g, 37.6mmol, 1.4당량), 세슘 플루오라이드(12.2g, 81.0mmol, 3.0당량), 구리(I) 요오다이드(1.0g, 5.4mmol, 0.2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.1g, 2.7mmol, 0.1당량)을 첨가하고, 시스템을 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(300ml)로 희석한 뒤, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 물(3 x 100ml) 및 염수(1 x 100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중에 10 내지 100% EtOAc, 실리카) 및 그 다음 키랄 정상상 크로마토그래피(Chiracel OD, 10cm 컬럼, 헥산:IPA [1:1], 유속 150ml/분)로 정제하여 목적 산물(12-3)을 농축 후 백색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C17H12ClN3O2 이론치 326.1, 실측치 326.0.
나트륨 5"- 클로로 -2,2':5',3"- 터피리딘 -3'- 카르복실레이트 (12-4)
메틸 5"-클로로-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복실레이트(12-3, 3.05g, 9.36mmol, 1.0당량)를 THF/메탄올(22ml/4.5ml)에 용해한 용액에 10N 수산화나트륨(1.124ml, 11.2mmol, 1.2당량)을 첨가하고, 시스템을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃로 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각, 농축하고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml) 및 톨루엔(3 x 100ml)과 함께 공비혼합하여 목적 산물(12-4)을 백색 고체로서 수득했다. ESI+ MS[M+H]+ C16H10ClN3O2 이론치 312.0, 실측치 311.9.
5"- 클로로 -N-[(5,6- 디메톡시피리딘 -2-일) 메틸 ]-2,2':5',3"- 터피리딘 -3'- 카르복사미드 (12-5)
나트륨 5"-클로로-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복실레이트(12-4, 3.12g, 9.35mmol, 1.0당량)를 디메틸포름아미드(47ml)에 현탁시킨 현탁액에 1-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일)메탄아민(5-6, 1.65g, 9.82mmol, 1.05당량), EDC(3.58g, 18.7mmol, 2.0당량), HOAt(2.55g, 18.7mmol, 2.0당량) 및 디이소프로필에틸아민(4.83g, 37.4mmol, 4.0당량)을 첨가하고, 시스템을 60℃로 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트로 희석했다(300ml). 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(2 x 100ml), 물(2 x 100ml) 및 염수(1 x 100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤 농축했다. 잔류물은 정상상 크로마토그래피(헥산 중에 10 내지 100% EtOAc, 그 다음 EtOAc 중의 0 내지 23% 메탄올, 실리카)를 통해 정제하여 목적 산물(12-5)을 농축 후 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.95(d, J=2.5Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 8.66(d, J=2.0Hz, 1H), 8.38(d, J=5.0Hz, 1H), 8.26(d, J=2.5Hz, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.96(bs, 1H), 7.78(t, J=3.0Hz, 1H), 7.47(bs, 1H), 7.23(dd, J=7.5, 5.5Hz, 1H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.85(d, J=7.5Hz, 1H), 4.55(d, J=5.5Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 3H), HRMS[M+H] C24H20ClN5O3 이론치 462.1327, 실측치 462.1332.
표 12
다음 화합물은 상기 방법론을 이용하지만, 상기 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같이 적당히 치환된 시약을 대체하여 제조했다. 필수 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 유기 합성 분야의 숙련된 자에 의해 과도한 실험 없이 쉽게 합성되었다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
표
다음 표는 전술한 분석법으로 측정한 오렉신 수용체 길항제로서의 실시예 화합물의 대표적 데이터이다.
Figure pct00027
이상 본 발명을 설명하고 특정 양태와 관련하여 예시했지만, 당업자는 절차 및 프로토콜의 다양한 개조, 변화, 변형, 치환, 결실 또는 첨가가 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00028

    상기 화학식 I에서,
    A는 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) -(C=O)m-On-C1 -6알킬[여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고(여기서, m이 0이거나 n이 0이면, 결합이 존재한다), 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (10) -(C=O)m-NR10R11[여기서, R10 및 R11은 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C1 - 6알킬,
    (c) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6알케닐,
    (d) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6알키닐,
    (e) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬,
    (f) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 페닐, 및
    (g) 치환되지 않거나 R13으로 치환된 헤테로사이클
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
    (11) -S(O)2-NR10R11,
    (12) -S(O)q-R12(여기서, q는 0, 1 또는 2이고 R12는 상기 R10 및 R11의 정의 중에서 선택된다),
    (13) -CO2H,
    (14) -CN, 및
    (15) -NO2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2a, R2b 및 R2c는 이들에 의한 치환을 A의 원자가가 허용하지 않으면 존재하지 않을 수 있고, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (10) -(C=O)m-NR10R11,
    (11) -S(O)2-NR10R11,
    (12) -S(O)q-R12,
    (13) -CO2H,
    (14) -CN, 및
    (15) -NO2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (10) -(C=O)m-NR10R11,
    (11) -S(O)2-NR10R11,
    (12) -S(O)q-R12,
    (13) -CO2H,
    (14) -CN, 및
    (15) -NO2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 및 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 - 6알킬 중에서 선택되거나, R4 및 R5는 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 6사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R6은 수소이거나, 치환되지 않거나 R13 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
    R13은
    (1) 할로겐,
    (2) 하이드록실,
    (3) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬[여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (4) -On-(C1 -3)퍼플루오로알킬,
    (5) -(C=O)m-On-C3 -6사이클로알킬[여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐[여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐[여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸[여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (9) -(C=O)m-On-헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다],
    (10) -(C=O)m-NR10R11,
    (11) -S(O)2-NR10R11,
    (12) -S(O)q-R12,
    (13) -CO2H,
    (14) -CN, 및
    (15) -NO2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R14는
    (1) 하이드록실,
    (2) 할로겐,
    (3) C1 - 6알킬,
    (4) -C3 - 6사이클로알킬,
    (5) -O-C1 - 6알킬,
    (6) -O(C=O)-C1 - 6알킬,
    (7) -NH-C1 - 6알킬,
    (8) 페닐,
    (9) 헤테로사이클,
    (10) -CO2H, 및
    (11) -CN
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, 피리딜 및 피라지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬, 및
    (5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1a, R1b 및 R1c가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐, 및
    (3) C1 - 6알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 C1 -6-알킬,
    (5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
    (6) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -C3 - 6사이클로알킬, 및
    (7) 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 -NH-C1 - 6알킬 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 클로로,
    (3) 플루오로,
    (4) 에틸,
    (5) 이소프로필,
    (6) 메톡시,
    (7) 디플루오로메틸, 및
    (8) 사이클로프로필
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 하이드록실,
    (4) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1 - 6알킬, 및
    (5) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3a가 수소이고, R3b가 수소이고, R3c가 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, R5가 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 수소이고 R5가 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  12. N-(3,4-디메톡시벤질)-2"-플루오로-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2"-플루오로-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-(3,4-디메톡시벤질)-6"-플루오로-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    5"-클로로-N-[(5,6-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(5,6-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(5,6-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메톡시-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(5,6-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-6-플루오로-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(5,6-디메톡시피라진-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N[(6-에톡시-5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(6-에틸-5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(6-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[(6-이소프로필-5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    5"-시아노-N-[(5,6-디메톡시피리딘-2-일)메틸]-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    5"-클로로-N-[(6-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    5"-클로로-N-[(5,6-디메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-(4-에틸-3-메톡시벤질)-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드;
    N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)벤질]-5"-메틸-2,2':5',3"-터피리딘-3'-카르복사미드
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 의약에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 수면의 질의 향상을 필요로 하는 포유동물 환자의 수면의 질을 향상시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  17. 불면증의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 불면증을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  18. 비만의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자의 비만을 치료 또는 억제하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535769A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US7691878B2 (en) * 2007-08-27 2010-04-06 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
WO2010051237A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349267B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
EP2350010B1 (en) * 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5847087B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
CN102329264B (zh) * 2011-06-28 2015-03-04 中国科学院福建物质结构研究所 一种有机白光发射材料L-Cl的制备和用途
IN2014CN00827A (ko) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2016065586A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole, triazole and tetrazole orexin receptor antagonists
WO2016065585A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine isoxazole and isothiazole orexin receptor antagonists
WO2016065584A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine oxadiazole and thiadiazole orexin receptor antagonists
WO2016065587A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole orexin receptor antagonists
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
US9994570B2 (en) 2014-11-26 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepane orexin receptor antagonists
WO2016085784A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2016086357A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl oxazole orexin receptor antagonists
WO2016086358A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2016100157A2 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
US9987255B2 (en) 2014-12-19 2018-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
WO2016100161A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyldiamine orexin receptor antagonists
WO2016101118A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidoethyl azole orexin receptor antagonists
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
CA3016706A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
GB201702174D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707504D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US6194581B1 (en) 1995-04-07 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US6362009B1 (en) 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20040116479A1 (en) 2002-10-04 2004-06-17 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5
US7977354B2 (en) 2005-04-01 2011-07-12 Insa Rouen Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents
AU2006235302A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Merck & Co., Inc. Amidopropoxyphenyl orexin receptor antagonists
EP1954276A2 (en) 2005-11-22 2008-08-13 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
JP2010520223A (ja) 2007-03-02 2010-06-10 ノースウェスタン ユニバーシティ 発作関連障害のための組成物および方法
US8410142B2 (en) 2007-03-02 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridine carboxamide orexin receptor antagonists
JP2010535769A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051237A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349267B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
US20120065205A1 (en) 2009-06-01 2012-03-15 Mercer Swati P Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists

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