CN102171188A - 三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂 - Google Patents

三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂 Download PDF

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S.P.默瑟
T.S.雷格
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Abstract

本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。

Description

三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂
发明背景
食欲素(orexin，下丘脑泌素(hypocretin))包括下丘脑中所产生的两种神经肽∶食欲素A(OX-A)(33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)(28个氨基酸的肽)(Sakurai T. 等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。人们发现，食欲素能够在大鼠中刺激食物消耗，这说明，在调节摄食行为的中心反馈机制中，这些肽具有作为介质的生理学作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。食欲素调节睡眠和失眠的状态，提出了潜在地治疗发作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999, 98, 437-451)。食欲素还在觉醒、激励、学习和记忆中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosci., 2006, 29(10), 571-577)。在哺乳动物中，已经克隆和表征了两种食欲素受体。它们属于G蛋白偶联受体的超科(Sakurai T. 等人，Cell, 1998, 92, 573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A具有选择性，食欲素-2受体(OX2或OX2R)能够与OX-A以及OX-B结合。人们认为，假定食欲素所参与的生理作用是通过OX 1受体和OX 2受体（作为食欲素受体的两个亚型）的其中一个或两个来表达的。
在哺乳动物脑中可以发现食欲素受体，并且在例如下列病变中具有许多牵连：忧郁症；焦虑症；成瘾；强迫性的强制病症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；精神抑郁病症；行为失常；心情病症；性功能紊乱；性心理的功能紊乱；性别病症；精神分裂症；躁狂性忧郁症；精神错乱；痴呆；严重的智力迟钝和运动障碍，例如亨丁顿舞蹈症和妥瑞症；进食障碍，例如厌食，贪食症，恶病体质，失调的食欲控制；肥胖症；上瘾性摄食行为；狂吃/狂泻的摄食行为；心血管性疾病；糖尿病；食欲、味觉、进食或饮用失调；喷吐，呕吐，恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库兴氏综合症/疾病；嗜碱细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血症；脑下垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃机能障碍；胃溃疡；肥胖性生殖器退化；腺垂体疾病；脑下垂体疾病；腺垂体机能减退；腺垂体机能亢进；下丘脑的性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失，嗅觉减退)；功能性或心因性闭经；垂体机能减退；下丘脑的甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺功能紊乱；突发性的高催乳素血症；下丘脑病的生长激素缺乏；突发性的生长缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；受到干扰的生物和昼夜节律；与疾病例如神经错乱、神经性疼痛和多动腿综合征相关的睡眠障碍；心脏和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压症；尿储留；骨质疏松症；心绞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中风；蛛网膜出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡糖耐量削弱；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对疼痛敏感性增强或夸张，例如痛觉过敏、灼痛和触摸痛；急性疼痛；灼伤性疼痛；非典型性的面部疼痛；神经性疼痛；背痛；复合区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动创伤疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后的疼痛；手术后的疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的病症，例如过敏性肠综合症和心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；对麻醉剂或戒除麻醉剂的耐受性；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜眠病；失眠；深眠状态；时差综合症；和神经变性的病症，包括疾病分类实体，例如抑制解除-痴呆-震颤性麻痹-肌萎缩综合征；pallido-ponto-黑质体恶化；癫痫；癫痫发作病症及其它与普通食欲素系统功能紊乱相关的疾病。
本发明概述
本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且可有效用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。
本发明的详细说明
本发明涉及式I的化合物∶
Figure 381236DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
A选自苯基，萘基和杂芳基；
R1a、R1b和R1c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中m是0或1，n是0或1(其中如果m是0或n是0，则存在键)和其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11，其中R10和R11独立选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其未被取代或被R13取代，
(c)C3-6烯基，其未被取代或被R13取代，
(d)C3-6炔基，其未被取代或被R13取代，
(e)C3-6环烷基，其未被取代或被R13取代，
(f)苯基，其未被取代或被R13取代，和
(g)杂环，其未被取代或被R13取代，
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12, 其中q是0，1或2和其中R12选自R10和R11的定义，
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R2a，R2b和R2c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
并且如果A的化合价不允许该取代作用，则R2a，R2b和R2c可以不存在；
R3a，R3b和R3c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R4和R5独立选自氢和C1-6烷基，其未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，或R4和R5可以结合在一起以与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代；
R6是氢，C1-6烷基或C3-6环烷基，其未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代；
R13选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(4)-On-(C1-3)全氟烷基，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R14选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-O(C=O)-C1-6烷基，
(7)-NH-C1-6烷基，
(8)苯基，
(9)杂环，
(10)-CO2H，和
(11)-CN；
或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式Ia的化合物：
Figure 554729DEST_PATH_IMAGE002
Ia
其中A，R1a，R1b，R1c，R2a，R2b，R2c，R3a，R3b，R3c和R4由本文所定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式Ib的化合物：
Figure 299831DEST_PATH_IMAGE003
Ib
其中A，R1a，R1b，R1c，R2a，R2b，R2c，R3a，R3b和R3c由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式Ic的化合物：
Figure 267787DEST_PATH_IMAGE004
Ic
其中A，R1a，R1b，R1c，R2a，R2b，R2c和R3a由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式 Id的化合物：
Figure 550869DEST_PATH_IMAGE005
Id
其中R1a，R1b，R2a，R2b和R3a由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式 Ie的化合物：
Figure 262473DEST_PATH_IMAGE006
Ie
其中R1a，R1b，R2a，R2b和R3a由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式If的化合物：
Figure 127661DEST_PATH_IMAGE007
If
其中R1a，R1b，R2a和R2b由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括式Ig的化合物：
Ig
其中R1a，R2a和R2b由本文定义；或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括其中A是苯基的化合物。本发明的实施方案包括其中A是萘基的化合物。本发明的实施方案包括其中A是杂芳基的化合物。本发明的实施方案包括其中A是吡啶基的化合物。本发明的实施方案包括其中A是吡嗪基的化合物。
本发明的实施方案包括其中R1a、R1b和R1c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基，苯基或萘基所取代，
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基，咪唑基，吲哚基，吡啶基，和嘧啶基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(7)苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(8)-O-苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，和
(9)-NH-C1-6烷基，或-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代。
本发明的实施方案包括其中R1a、R1b和R1c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
本发明的实施方案包括其中R1a、R1b和R1c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)C1-6烷基。
本发明的实施方案包括其中R1a、R1b和R1c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)氯，
(3)氟，和
(4)甲基。
本发明的实施方案包括其中R2a，R2b和R2c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(6)-C3-6环烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(7)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基，咪唑基，吲哚基，吡啶基，和嘧啶基，其未被取代或被卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(8) 苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(9)-O-苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，和
(10)-NH-C1-6烷基，或-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代。
本发明的实施方案包括其中R2a，R2b和R2c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，和
(6)-C3-6环烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(7)-NH-C1-6烷基，或-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其未被取代或被卤素所取代。
本发明的实施方案包括其中R2a，R2b和R2c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，其未被取代或被卤素所取代，
(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素所取代，和
(5)-C3-6环烷基。
本发明的实施方案包括其中R2a，R2b和R2c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)氯，
(3)氟，
(4)溴，
(5)C1-6烷基，
(6)甲氧基，
(7)叔丁氧基，
(8)二氟甲基，
(9)三氟甲基，和
(10)环丙基。
本发明的实施方案包括其中R2a，R2b和R2c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)氯，
(3)氟，
(4)乙基，
(5)异丙基，
(6)甲氧基，
(7)二氟甲基，和
(8)环丙基。
本发明的实施方案包括其中A是苯基或吡啶基且R2c是氢且R2a和R2b独立选自以下的化合物：
(1)氯，
(2)乙基，
(3)异丙基，
(4)甲氧基，
(5)二氟甲基，和
(6)环丙基。
本发明的实施方案包括其中R3a，R3b和R3c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基，苯基或萘基所取代，
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基，咪唑基，吲哚基，吡啶基，和嘧啶基，其未被取代或被卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(7)苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，
(8)-O-苯基，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代，和
(9)-NH-C1-6烷基，或-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其未被取代或被卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基或-NO2所取代。
本发明的实施方案包括其中R3a，R3b和R3c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
本发明的实施方案包括其中R3a，R3b和R3c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)C1-6烷基。
本发明的实施方案包括其中R3a，R3b和R3c独立选自以下的化合物：
(1)氢，
(2)氯，
(3)氟，和
(4)甲基。
本发明的实施方案包括其中R3a是氢，R3b是氢和R3c是氢的化合物。本发明的实施方案包括其中R3a是卤素，R3b是氢和R3c是氢的化合物。本发明的实施方案包括其中R3a是氯或氟，R3b是氢和R3c是氢的化合物。
本发明的实施方案包括其中R4是氢或C1-6烷基的化合物。本发明的实施方案包括其中R4是氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括其中R4是氢的化合物。本发明的实施方案包括其中R5是氢或C1-6烷基的化合物。本发明的实施方案包括其中R5是氢或甲基的化合物。本发明的实施方案包括其中R5是氢的化合物。
本发明的实施方案包括其中R6是氢，C1-6烷基或C3-6环烷基的化合物。本发明的实施方案包括其中R6是C1-6烷基的化合物。本发明的实施方案包括其中R6是C3-6环烷基的化合物。本发明的实施方案包括其中R6是氢，甲基或乙基的化合物。本发明的实施方案包括其中R6是氢的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的主题化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并可以由此作为外消旋体和外消旋混合物，单一对映体，非对映体的混合物和单一非对映体存在。根据分子上各种取代基的性质，可以存在其它不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且混合物中的所有合适的旋光异构体和非对映体以及纯的或部分纯化的化合物包括在本发明主旨内。本发明包括这些化合物的所有这种异构形式。式I在没有具体的立体化学的情况下显示了这类化合物的结构。
这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离在本领域是已知的，可以通过本文所公开方法的合适变体来实现。它们的绝对立体化学可以由晶体产品或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如果需要的话，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂来衍生化。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。可以用本领域众所周知的方法进行分离，例如，化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体的混合物，而后用标准方法进行单一非对映体的分离，例如分级结晶或色谱法。使用对映体纯的酸或碱，偶合反应常常形成盐。然后通过加入的手性残余物的裂解，非对映体衍生物可以转变为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过层析法分离，使用手性固定相，该方法在本领域是众所周知的。或者，可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过本领域众所周知的方法，由立体有择合成来获得化合物的任何对映体。
本领域技术人员可以理解，本文使用的卤素或卤代意图包括氟、氯、溴和碘。类似地，在C1-6烷基中的C1-6定义为：具有1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链基团，使得C1-8烷基具体地包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。独立地被取代基取代的基团可以独立地被许多这种取代基取代。本文使用的术语“杂环”包括不饱和和饱和杂环部分，其中不饱和杂环部分(即“杂芳基”)包括：苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并氧氮杂
Figure 240160DEST_PATH_IMAGE009
，苯并
Figure 489875DEST_PATH_IMAGE010
唑基，咔唑基，咔啉基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基(indolinyl)，吲哚基，二氢吲哚基(dihydroindolyl)，indolazinyl，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异
Figure 209570DEST_PATH_IMAGE010
唑基，萘吡啶基，
Figure 519328DEST_PATH_IMAGE010
二唑基，
Figure 527736DEST_PATH_IMAGE010
唑基，唑啉，异
Figure 420922DEST_PATH_IMAGE010
唑啉，氧杂环丁烷基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢喹喔啉基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和其N-氧化物，其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基，1,4-二
Figure 915681DEST_PATH_IMAGE010
烷基，六氢氮杂
Figure 208122DEST_PATH_IMAGE009
基，哌嗪基，哌啶基，吡啶-2-酮基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，硫吗啉基，和四氢噻吩基和其N-氧化物。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。具体实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。固态盐可以存在多于一种晶体结构，并且还可以是水合物形式。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N’-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
当本发明化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸（包括无机和有机酸）制备。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。具体实施方案包括柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸和酒石酸。可以理解，本文中使用的式I化合物还包括药学上可接受的盐。
使用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。在本发明范围内的具体化合物包括选自下列的化合物：在下面的实施例中公开的化合物和其药学上可接受的盐和其单一对映体或非对映体。
主题化合物可用于在需要抑制的患者例如哺乳动物中拮抗食欲素受体活性的方法，该方法包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文所公开化合物作为食欲素受体活性的拮抗剂的用途。除了灵长类特别是人之外，各种其它哺乳动物也可以按照本发明的方法进行治疗。本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐在药物中的用途。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在人和动物中用于拮抗食欲素受体活性或治疗本文所提到的病症和疾病。
用本方法治疗的受试者通常是哺乳动物，例如人（男性或女性）。术语“治疗有效量”是指主题化合物的数量，该数量将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。可以理解，通过用有效量的本发明化合物来治疗目前患病的患者、或预防性治疗患病的患者，本领域技术人员可以影响神经和精神病症。本文使用的术语“治疗”和“医治”指的是所有这样的方法：在这些方法中，可以减缓、妨碍、抑制、控制或终止本文所描述的神经和精神病症的发展，但未必表明所有病症症状的全部消除，以及预防性治疗所提到病症，特别是在易感染这种疾病或病症的患者中。应该理解术语“给药”和/或“给予”化合物是指给需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前体药物。
本文使用的术语“组合物”意图包括含有指定数量的指定组分的产品，以及可直接或间接地由指定数量的指定组分的组合中得到的任何产品。就药物组合物而论，这种术语意图包括一种产品，该产品包含活性组分和构成载体的惰性成份，以及可直接或间接地从任何两种或更多种组分的组合、络合或聚集中得到的、或从一或更多种组分的分解中得到的、或从一或更多种组分的其它类型反应或相互作用中得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和药学上可接受的载体混合来制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分不矛盾，并且对其接受者无害。
按照本发明的化合物作为食欲素受体OX1R和/或OX2R拮抗剂的应用，可以利用本领域众所周知的方法而容易地确定（不用过度实验），包括“FLIPR Ca2+通量测定试验”(Okumura等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001)。在典型的实验中，按照下面的实验方法来测定本发明化合物的OX1和OX2受体拮抗活性。对于胞内的钙测定，使表达大鼠食欲素-1受体或人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Iscove’s改性的DMEM中生长，其包含2 mM L-谷氨酰胺，0.5g/ml G418，1%次黄嘌呤-胸腺嘧啶核苷添加物，100 U/ml青霉素，100 ug/ml链霉素和10%热失活的胎牛血清(FCS)。将细胞播种在Becton-Dickinson黑色384孔透明底部无菌平皿中（20,000个细胞/孔），平皿用聚D-赖氨酸涂渍。所有的试剂来源于GIBCO-Invitrogen Corp。将播种的平皿在37℃和5% CO2中培养过夜。以1 mM储备溶液(在1%牛血清白蛋白(BSA)中)的形式制备Ala-6,12人食欲素-A(作为激动剂)，并在测定试验缓冲液(HBSS，包含20 mM HEPES、0.1% BSA和2.5mM本尼米德，pH7.4)中稀释，在测定试验中以70pM的最后浓度使用。在DMSO中，将测定化合物制备为10 mM储备溶液，然后在384孔平皿中稀释，首先在DMSO中，然后在测定缓冲液中。在测定当天，将细胞用100 ul测定缓冲液洗涤3次，然后在60 ul测定缓冲液(包含1 uM Fluo-4AM酯，0.02% pluronic酸和1% BSA)中培养60 min(37℃，5% CO2)。然后吸出加载染料的溶液，用100 ul测定缓冲液将细胞洗涤3次。在每个孔中保留30 ul相同的缓冲液。在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices)内，将试验化合物加入到平皿中(25ul体积)，培养5min，最后加入25ul激动剂。以1秒间隔测定每个孔的荧光，测定5分钟，将每个荧光峰高度与70 pM Ala-6,12食欲素-A（用缓冲液代替拮抗剂）引起的荧光峰高度进行比较。对于每个拮抗剂，测定IC50值(抑制50%激动剂响应所需要的化合物浓度)。或者，通过放射性配体结合试验(描述在Bergman等人Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18，1425-1430中)可以评价化合物效能，其中，用表达OX1或OX2受体的CHO细胞所制备的膜来测定抑制常数(Ki)。可以在本发明中使用的化合物的内在食欲素受体拮抗剂活性可以通过这些试验来测定。
尤其是，在上述测定试验中，下面实施例的化合物在拮抗大鼠食欲素-1受体和/或人食欲素-2受体中具有活性，概括而言具有小于大约50μM的IC50值。在上述测定试验中，本发明的许多化合物在拮抗大鼠食欲素-1受体和/或人食欲素-2受体方面具有活性，IC50值小于大约100 nM。本发明的化合物还在放射性配体结合试验中具有活性，针对食欲素-1和/或食欲素-2受体概括而言具有Ki<100 nM。其它数据提供于以下实施例中。这种结果表现出了化合物用作食欲素-1受体和/或食欲素-2受体的固有活性。本发明还包括在本发明的概括范围之内的化合物，其具有作为食欲素-1受体和/或食欲素-2受体的激动剂的活性。对于其它吡啶化合物，本化合物显示了意想不到的性能，例如，提高的口服生物利用率、代谢稳定性、降低的代谢酶抑制（例如降低的细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制），降低的转运子抑制（例如降低的p-糖蛋白/PGP抑制）和/或关于其它受体（包括人食欲素-2受体）的选择性。
食欲素受体与各类生物学功能有关。这表明，这些受体在人或其它物种的各种疾病中具有潜在的作用。本发明的化合物在治疗、预防、改善、控制或降低与食欲素受体相关的各种神经和精神病症的危险方面具有实用性，包括一或多种下列病症或疾病∶睡眠失调，睡眠障碍，包括增强睡眠质量。提高睡眠质量、提高睡眠效率、增加睡眠持续；提高用下面方法计算的数值：受试者睡眠的时间除以受试者试图睡眠的时间；改善睡眠启动；减少睡眠等待或起始时间(入睡需要的时间)；减少入睡的困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减少睡眠期间的间歇性觉醒；减少夜间兴奋；减少开始睡眠之后的苏醒消耗的时间；提高睡眠总量；减少睡眠的断断续续；改变REM睡眠次数的时间、频率或持续时间；改变慢波(即3或4期)睡眠次数的时间、频率或持续时间；增加2期睡眠的数量和百分比；促进慢波睡眠；在睡眠期间增加EEG-delta活性；减少夜间的兴奋，特别是清晨觉醒；增加白天的警觉性；减少日间昏睡；治疗或减少过度的白天嗜睡；增加对睡眠强度的满意度；增加睡眠持续性；突发性的失眠；睡眠问题；失眠，睡眠过度，突发性的睡眠过度，再现性睡眠过度，内在的睡眠过度，嗜眠病，妨碍睡眠，睡眠呼吸暂停，失眠，夜间肌阵挛，REM睡眠中断，时差造成的睡眠障碍，轮班工人的睡眠障碍，睡眠失调，夜惊，与忧郁症、情感/心情失调、阿尔茨海默氏病或认知削弱以及梦行和遗尿相关的失眠，和老年伴有的睡眠障碍；阿尔茨海默氏夜间幻觉；与昼夜节律性相关的病症以及与跨时区旅行和与轮班工作日程相关的精神和物理性失调，由于药品造成的病症（该药品可导致REM睡眠减少的副作用）；肌纤维痛；非恢复性睡眠表现的综合症，和与睡眠期间的呼吸障碍有关的肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停；由睡眠质量削弱引起的病症；增加学习；加强记忆；提高记忆保持；与过度的食物摄入相关的进食障碍和与此相关的并发症，强制性进食障碍，肥胖症(由于任何原因，无论是遗传或环境原因)，肥胖症-相关的病症，包括进食过量和暴食症，高血压症，糖尿病，增加的血浆胰岛素浓度和胰岛素耐受性，血脂异常，高脂质血症，子宫内膜、乳房、前列腺和结肠癌，骨关节炎，梗阻性的睡眠呼吸暂停，胆石症，胆结石，心脏病，异常心脏周期性变动和心率失调，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，垂体综合征，GH缺乏的患者，正常变化的矮小身材，性功能延迟发育综合征和显示代谢活动减少或剩余能量消耗减少(全部不含脂肪物质的百分比)的其它病理性病症，例如患有急性淋巴母细胞性白血病的儿童，代谢性综合症(亦称综合症X)，胰岛素耐受性综合症，生殖激素异常，性和生殖功能紊乱，例如生育力削弱、不孕、男性的性腺机能减退和女性的多毛症，与母亲的肥胖症相关的胎儿缺陷，胃肠活动病症，胃肠活动障碍，肥胖症相关的胃-食管回流，下丘脑疾病，脑垂体疾病，呼吸障碍，例如肥胖症-肺换气不足综合症(匹克威克综合征)，喘息，心血管性病症，炎症，例如血管系统的系统性炎症，动脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，下背疼痛，胆囊疾病，痛风，肾癌，增大的麻醉危险，减少肥胖症的继发性结果的危险，例如减少左心室肥厚的危险；脑部出现异常振动活动的疾病或病症，包括忧郁症、偏头痛、神经性疼痛、帕金森氏症、精神异常和精神分裂症，以及有异常耦合活动的疾病或病症，特别是通过丘脑；增加认知功能，包括认识官能障碍，其包括在正常、健康、年轻、成年或老年人口中瞬时或长期地出现的，以及还在精神病学、神经病学、心血管和免疫病症中瞬时或长期地出现的所有类型的注意力、学习和记忆功能欠缺； 增强记忆；增加记忆保持力；提高免疫应答；提高免疫功能；热潮红；盗汗；延长寿命；精神分裂症；通过神经系统施加的刺激/弛豫周期性变动所控制的肌肉相关的病症，例如心搏节律，及其它心血管系统的病症；与细胞增殖相关的病症，例如血管舒张或血管紧张和血压；癌症；心律失常；高血压症；充血性心力衰竭；生殖/泌尿系统的病症；性功能和生育力的病症；肾脏功能充足；对于麻醉剂的响应性；心情病症，例如忧郁症，更尤其是抑郁症，例如，单一阵发性或复发性的主要抑郁症和精神抑郁症，或双相性精神障碍，例如双相I病症，双相II病症和循环性精神病症，由于一般医学病症造成的心情病症，和物质引起的心情病症；焦虑症，包括急性精神紧张性障碍，广场恐怖症，普遍焦虑症，强迫性的强制病症，恐慌发作，恐慌病症，创伤后精神紧张性障碍，分离焦虑症，社交恐怖症，特异性恐怖症，物质引起的焦虑症和由于普通医学病症造成的焦虑；急性神经和精神病症，例如心脏分流手术和移植之后的大脑缺陷，中风，缺血性中风，脑缺血，脊髓损伤，头损伤，产期缺氧，心动停止，低血糖的神经元损伤；遗传性舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化；多发性脑硬化；眼睛损伤；视网膜病；认知病症；突发性的和药品引起的帕金森氏症；筋转和与肌原纤维痉挛状态相关的病症，包括震颤，癫痫，惊厥，发作病症，失神发作，复合的部分和泛化发作；Lennox-Gastaut综合征 ；认知病症，包括痴呆(与下列相关：阿尔茨海默氏病，局部缺血，损伤，血管问题或中风，HIV疾病，帕金森氏症，亨丁顿舞蹈症，皮克氏病，早老痴呆症，产期缺氧，其它一般医学病症或物质滥用)；精神错乱，遗忘症或年龄相关的认知降低；精神分裂症或精神异常，包括精神分裂症(偏执狂型，紊乱型，紧张型或未分化型)，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，由于一般医学病症造成的精神病和物质引起的精神病；分裂病症，包括多重人格综合征和心因性遗忘；物质相关的病症，物质使用，物质滥用，物质寻找，物质恢复，各种类型的心理和物理上瘾和上瘾行为，与奖赏相关的行为 (包括物质引起的精神错乱，持续痴呆，持续遗忘症，精神病症或焦虑症；对下列物质的耐受性、上瘾性进食、依赖性、戒除或复发：酒精，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，吗啡，烟碱，阿片样物质，苯西克定，镇静剂，安眠药或抗焦虑药)；运动障碍，包括运动不能症和运动不能的刚性综合症(包括帕金森氏症，药物诱发的帕金森氏综合征，脑炎后震颤麻痹，进行性核上性的麻痹，多重系统萎缩，皮质基底核退化症，震颤性麻痹-ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)，慢性疲劳综合症，疲劳，包括帕金森氏疲劳，多发性脑硬化疲劳，由睡眠障碍或生理节奏病症所引起的疲劳，药物引起的震颤性麻痹(例如抗精神病药引起的震颤性麻痹，神经阻滞剂恶性综合征，抗精神病药引起的急性肌张力障碍，抗精神病药引起的急性静坐不能，抗精神病药引起的迟发性运动障碍和药物引起的姿势性震颤)，Gilles de Ia Tourette’s综合症，癫痫和运动障碍[包括震颤(例如休息震颤，原发性震颤，姿势性震颤和意向震颤)，舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病，亨丁顿舞蹈症，良性遗传舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状性舞蹈病，药品引起的舞蹈病和偏侧颤搐)，肌阵挛(包括广义性肌阵挛和局灶性肌阵挛)，抽搐(包括简单的抽搐，复杂的抽搐和有症状的抽搐)，多动腿综合征和肌张力障碍(包括广义性肌张力障碍，例如特发性肌张力障碍，药品引起的肌张力障碍，有症状的肌张力障碍和发作性肌张力障碍，和局灶性肌张力障碍，例如眼睑痉挛，口下颌肌张力障碍，间歇性的言语障碍，间歇性的斜颈，轴向肌张力障碍，张力障碍性指痉挛和偏瘫性肌张力障碍)；注意力缺陷/机能亢进病症(ADHD)；行为障碍；偏头风(包括偏头痛)；头痛；痛觉过敏；疼痛；疼痛的增强或夸张敏感性如痛觉过敏，灼痛，和异常性疼痛；剧痛；燃烧疼痛；非典型的脸疼痛；神经性的疼痛；背痛；复合区域疼痛综合征I和II；关节炎疼痛；运动创伤疼痛；与感染例如HIV有关的疼痛，化学疗法后的疼痛；中风后的疼痛；手术后的疼痛；神经痛；呕吐，恶心，喷吐；胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman ‘ s综合征(嗅觉缺失)；与内脏疼痛相关的病况如过敏性肠综合征，和绞痛；进食病症； 尿失禁；物质耐受性，物质戒除(包括，物质例如阿片剂，烟碱，烟制品，酒精，苯并二氮杂
Figure 65220DEST_PATH_IMAGE009
，可卡因，镇静剂，安眠药，等等)；精神异常；精神分裂症；焦虑(包括普遍焦虑症，恐慌病症和强迫性的强制病症)；心情病症(包括忧郁症，狂躁，双相性精神障碍)；三叉神经痛；听力损失；耳鸣；神经元损伤，包括眼睛损伤；视网膜病；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑浮肿；疼痛，包括急性和慢性疼痛状态，严重疼痛，难治的疼痛，炎症性疼痛，神经性疼痛，外伤后的疼痛，骨骼和关节疼痛(骨关节炎)，重复性运动痛，牙齿疼痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌原纤维损伤，肌纤维痛)，手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛，神经性疼痛，外伤后的疼痛，三叉神经痛，偏头风和偏头痛。
由此，在具体实施方案中，本发明提供了在有此需要的哺乳动物患者中用于下列的方法∶提高睡眠质量；增加睡眠持续性；增加REM睡眠；增加2期睡眠；减少睡眠模式的断断续续；治疗失眠以及全部类型的睡眠病症；治疗或控制与疾病如神经错乱（包括神经性疼痛和多动腿综合征）相关的睡眠紊乱；治疗或控制上瘾病症；治疗或控制对精神起显著作用的物质使用和滥用 ；提高认知能力；增加记忆保持力；治疗或控制肥胖症；治疗或控制糖尿病和食欲，味道，进食，或饮用病症；治疗或控制下丘脑疾病； 治疗或控制忧郁症；治疗、控制、改善或减少癫痫的危险，包括失神癫痫；治疗或控制疼痛，包括神经性疼痛；治疗或控制帕金森氏症；治疗或控制精神异常；治疗或控制精神抑郁，情绪，精神病和忧虑病症；治疗或控制忧郁，包括严重忧郁和严重忧郁病症；治疗或控制双极病症； 或治疗、控制、改善或减少精神分裂症的危险，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物。
主题化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善或降低本文所提到疾病、病症和症状的方法。可以改变本发明组合物中的活性组分的剂量，然而，活性组分的量必须使得获得合适剂型。可以给予需要这种治疗的患者(动物和人)活性组分，给予的剂量应该能够提供最佳药学效果。选择的剂量依赖于所需治疗效果、给药途径和治疗的持续时间。剂量将根据患者的不同而不同，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、然后患者遵循的具体饮食、共同作用的药物及本领域技术人员将认识到的其它因素。通常，将每天0.0001至10 mg/kg体重之间的剂量水平给予患者，例如人和过了中年的人，以获得食欲素受体的有效拮抗作用。剂量范围通常是每个患者每天大约0.5mg至1.0 g，可以以单一或多剂量形式给予。在一个实施方案中，剂量范围是每个患者每天大约0.5mg至500 mg；在另一个实施方案中，每个患者每天大约0.5mg至200 mg；在又一个实施方案中，每个患者每天大约5mg至50 mg。本发明的药物组合物可以提供于固体剂量制剂中，例如包含大约0.5mg至500 mg活性组分，或包含大约1 mg至250 mg活性组分。药物组合物可以提供于固体剂量制剂中，包含大约1 mg、5mg、10 mg、25mg、30mg、50 mg、80mg、100 mg、200 mg或250 mg活性组分。对于口服，组合物可以片剂形式提供，包含1.0至1000毫克活性组分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性组分，用于对所治疗患者进行剂量的症状性调节。可以以每天1至4次的方案给予化合物，例如每天一次或两次。该化合物可以在就寝时间之前给药。例如，该化合物可以在就寝时间以前约1小时、在就寝时间以前约30分钟或就寝时间以前立即给药。
对于可应用本发明化合物或其它药品来治疗、预防、控制、改善或降低疾病或症状的危险，本发明的化合物可以与一或多种其它药品组合使用，这时药品组合在一起比单独任何一个药品更安全或更有效。这种其它药物可以通过一定途径和以通常使用的数量给予，因此，可以与本发明化合物同时或顺序给予。当与一或多种其它药物同时使用本发明化合物时，包括含有这种其它药品和本发明化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合治疗还可以包括本发明化合物与一或多种其它药品以不同的重叠计划给予的疗法。还包括，当与一或多种其它活性组分组合使用时，与单独使用每个相比，本发明的化合物和其它活性组分的使用剂量可更低。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。上述组合不但包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括与两种或更多种其它活性化合物的组合。
同样，本发明化合物可以与其它药物组合使用，其它药物用于预防、治疗、控制、改善或降低本发明化合物所适用的疾病或病症的危险。这种其它药物可以通过一定途径和以通常为此使用的数量给予，与本发明化合物同时或顺序给予。当与一或多种其它药物同时使用本发明化合物时，包括除了本发明化合物之外还含有这种其它药品的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性组分的重量比可以改变，并且取决于每个组分的有效量。通常，使用各自的有效量。由此，例如，当本发明化合物与另一种药剂结合时，本发明化合物与其它药剂的重量比通常在大约1000:1至大约1:1000的范围，例如大约200:1至大约1:200。本发明化合物和其它活性组分的组合通常也在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效量。在这种组合中，本发明化合物和其它活性剂可以分开或结合给予。另外，给予一种成份可以在给予其它药剂之前、与其共同或在其之后给予。
本发明的化合物可以与其它化合物组合给予，这种其它化合物在本领域已知其可有效用于提高睡眠质量、预防和治疗睡眠病症和睡眠障碍，包括例如：镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑剂，抗组胺剂，苯并二氮杂
Figure 697190DEST_PATH_IMAGE009
，巴比妥酸盐，环吡咯酮（cyclopyrrolones），GABA激动剂，5HT-2拮抗剂包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂，组胺拮抗剂包括组胺H3拮抗剂，组胺H3反向激动剂，咪唑并吡啶，弱安定剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素产生的药剂，其它食欲素拮抗剂，食欲素激动剂，前动力蛋白激动剂和拮抗剂，吡唑嘧啶，T型钙通道拮抗剂，三唑并吡啶，等等，例如∶阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，armodafinil，APD-125，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普瑞林(capromorelin)，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，利眠宁，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉
Figure 348751DEST_PATH_IMAGE009
酸，氯乙双酯，氯氮平，conazepam，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇(dexclamol)，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，EMD-281014，依利色林(eplivanserin)，艾司唑仑，艾司佐匹克隆(eszopiclone)，乙氯维诺(ethchlorynol)，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，加波沙朵(gaboxadol)，导眠能，哈拉西泮，羟嗪，伊布莫仑(ibutamoren)，丙咪嗪，茚地普隆(indiplon)，锂，氯羟安定，氯甲西泮，LY-156735，马普替林，MDL-100907，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安宁，甲苯喹唑酮，美赛卜朗，咪达氟，咪达唑仑，莫达非尼(modafinil)，奈法唑酮，NGD-2-73，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，ornortriptyline，去甲羟基安定，仲醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，环丙二氮
Figure 394067DEST_PATH_IMAGE009
，普鲁米近，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，瑞美替昂(ramelteon)，瑞氯西泮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，TAK-375，替马西泮，硫利达嗪，噻加宾，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三甲氧苯酰吗啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，唑氟氮草，佐匹克隆，唑吡坦，和其盐，和其组合，等等，或本发明的化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激结合给予。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与本领域已知的其它化合物组合使用（分开给予或在相同药物组合物中给予），包括但不局限于∶胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ拮抗剂，例如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；罗格列酮；曲格列酮；tularik；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD)，GW-0207，LG-100641和LY-300512，等等)；(iii)双缩胍，例如二甲双胍和苯乙双胍；(b)胰岛素或胰岛素类似物，例如biota，LP-100，novarapid，地特胰岛素，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，胰岛素锌混悬液(长效和超长效)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(73-7)(胰岛素促生肽(insulintropin))；和GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲，例如醋酸己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列甲嗪；优降糖；格列美脲；格列齐特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；和甲苯磺丁脲；(d)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖，脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列醇；帕地霉素(pradimicin)-Q；柳氮定(salbostatin)；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14，等等；(e)胆固醇降低药剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀，伊伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，雷伐它汀(rivastatin)，罗苏伐他汀，西伐他汀，及其它他汀类（statins）)，(ii)胆汁酸吸收剂/多价螯合剂，例如考来烯胺，考来替泊，交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid®；LoCholest®，等等，(ii)烟醇，烟酸或其盐，(iii)增殖因子-活化受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特(Benzafibrate))，(iv)胆固醇吸收的抑制剂，例如植物醇酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷例如替奎安(Tiqueside)；和氮杂环丁酮例如依泽替米贝，等等，和(脂肪酰辅酶A∶胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂，例如阿伐麦布（avasimibe）和亚油甲苄胺(melinamide)，(v)抗氧化剂，例如普罗布考，(vi)维生素E，和(vii)拟甲状腺素药；(f)PPARα激动剂，例如苄氯贝特(beclofibrate)，苯扎贝特(Benzafibrate)，环丙贝特，氯贝特，依托贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；及其它纤维酸衍生物，例如Atromid®，Lopid®和Tricor®，等等，和PPARαWO 97/36579中描述的激动剂；(g)PPARδ激动剂，例如WO97/28149中公开的那些；(h)PPARα/δ激动剂，例如莫格他唑（muraglitazar），和公开在US 6,414,002中的化合物；和(i)抗肥胖症药剂，例如(1)生长激素促泌剂，生长激素促分泌剂受体激动剂/拮抗剂，例如NN703，海沙瑞林(hexarelin)，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255, 和例如公开于美国专利编号5,536,716和6,358,951, 美国专利申请编号2002/049196和2002/022637, 和PCT申请编号WO 01/56592和WO 02/32888中的那些；(2)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班，taranabant，AMT-251和SR-14778和SR 141716A(Sanofi Synthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY 65-2520(Bayer)和以下公开的那些：美国专利编号5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,624,941, 6,028,084, PCT申请编号WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO 03/007887, WO 04/048317, 和WO 05/000809；(4)抗肥胖症含血清素的药剂，例如芬氟拉明，右芬氟拉明，苯丁胺，和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，曲卡君(Trecadrine)，Zeneca D7114，SR 59119A；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical®)，Triton WR1339，RHC80267，利普司他汀(lipstatin)，四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)，茶皂素(teasaponin)，diethylumbelliferyl phosphate, 和PCT申请编号WO 01/77094中公开的那些；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BBO 3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879A, 和在以下中公开的那些：美国专利编号6,001,836, 和PCT专利公开号WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, 和WO 01/89528；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，FR226928，FR 240662，FR252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A和JCF-104, 以及以下中公开的那些：美国专利编号6,057,335; 6,043,246; 6,140,354; 6,166,038; 6,180,653; 6,191,160; 6,313,298; 6,335,345; 6,337,332; 6,326,375; 6,329,395; 6,340,683; 6,388,077; 6,462,053; 6,649,624; 和6,723,847, 欧洲专利编号EP-01010691, 和EP-01044970; 和PCT国家专利公开编号WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, 和WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; 和WO 04/031175；(9)黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂, 例如WO 01/21577和WO 01/21169中公开的那些；(10)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda), 和以下中公开的那些：PCT专利申请编号WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027；(11)黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲素受体拮抗剂，例如SB-334867-A，和在本文的专利公开中公开的那些；(13)血清素再摄取抑制剂例如氟西汀，帕罗西汀和舍曲林；(14)黑皮质素激动剂，例如 Melanotan(Melanotan)II；(15)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，CHIR86036(Chiron)；PT-141和PT-14(Palatin)；(16)5HT-2激动剂；(17)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R-1065, 和在以下公开的那些：美国专利编号3,914,250, 和PCT 申请公开号WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456, 和WO 02/40457；(18)甘丙肽拮抗剂；(19)CCK激动剂；(20)CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，例如AR-R15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR14613, 和在以下公开的那些：美国专利编号5,739,106; (21)GLP-1 激动剂；(22)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(23)组胺受体-3(H3)调节剂；(24)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(gliatech)，和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯；(25)β-羟基甾体脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；(26)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱，已酮可可豆碱，敏喘宁，西地那非，氨力农，米利酮，西洛酰胺，洛利普利(rolipram)，和西洛司特(cilomilast)；(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(28)NE(去甲肾上腺素)输送抑制剂，例如GW320659，despiramine，他舒普仑(talsupram)，和诺米芬新；(29)生长素释放肽受体拮抗剂, 例如在以下中公开的那些：PCT申请编号WO 01/87335, 和WO 02/08250；(30)瘦素，包括重组体人类瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组体甲硫氨酰基人类瘦素(Amgen)；(31)瘦素衍生物；(32)BRS3(韩蛙皮素受体亚型3)激动剂，例如[D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙酰胺，和公开在Pept. Sci. 2002 Aug；8(8)∶461-75中的那些化合物；(33)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD170,292和PD149164(Pfizer)；(34)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)；(35)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明；(36)UCP-1(非耦合蛋白-1)、2或3活化剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，视黄酸；(37)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(39)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(40)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(41)ACC2(乙酰辅酶羧化酶-2)抑制剂；(42)糖皮质激素拮抗剂；(43)酰基-雌激素，例如油酰基雌酮，公开在下列中：del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9:202-9(2001)；(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷，缬氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，SDZ 274-444, sitagliptin; 和在以下中公开的化合物：US 6,699,871, WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 和WO 03/000181；(46)二羧酸酯转运体抑制剂；(47)葡糖转运体抑制剂；(48)磷酸盐转运体抑制剂；(49)二甲双胍(Glucophage®)；(50)托吡酯(Topimax®)；(50)肽YY，PYY 3-36，肽YY类似物，衍生物和片段，例如BIM-43073D，BIM-43004C(Olitvak, D.A.等人，Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48(1999))；(51)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，例如NPY3-36，N乙酰基[Leu(28,31)]NPY 24-36，TASP-V，和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(52)神经肽Y4(NPY4)激动剂，例如胰腺肽(PP)，及其它Y4激动剂例如1229U91；(54)环加氧酶-2抑制剂，例如艾托考昔，西乐葆，伐地考昔，帕瑞考营，罗美昔布(lumiracoxib)，BMS347070，tiracoxib或JTE522，ABT963，CS502和GW406381；(55)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879A；(56)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(nalmefene)(Revex®)，3-甲氧基纳曲酮，纳洛酮，纳曲酮；(57)11β HSD-1(11-β羟基甾体脱氢酶型1)抑制剂，例如BVT 3498，BVT 2733, 和在以下中公开的那些：WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, US 6,730,690和US 2004-0133011；(58)阿米雷司；(59)amphechloral；(60)苯丙胺；(61)苄非他明；(62)对氯苯丁胺；(63)氯苄雷司；(64)氯福雷司；(65)氯氨雷司；(66)氯特胺；(67)环己异丙甲胺；(68)右旋苯丙胺；(69)二苯甲哌啶乙醇，(70)N-乙基安非他明；(71)芬布酯；(72)非尼雷司；(73)芬普雷司；(74)氟多雷司；(75)氟氨雷司；(76)呋甲苯丙胺；(77)左旋苯丙胺；(78)左法哌酯；(79)美芬雷司；(80)甲苯比妥；(81)脱氧麻黄碱；(82)去甲伪麻黄碱；(83)喷托雷司；(84)苯二甲吗啉；(85)苯甲吗啉；(86)匹西雷司；(87)phytopharm 57；和(88)唑尼沙胺；(89)神经介素U和其类似物或衍生物，(90)胃泌酸调节素和其类似物或衍生物，和(91)神经激肽-1受体拮抗体(NK-1拮抗剂)如公开在以下中的化合物：美国专利号编号5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，和5,637,699。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与兴奋剂或抗焦虑剂组合使用，包括：去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)，选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型性的兴奋剂，苯并二氮杂，5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体药剂包括∶阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；西酞普兰, 度洛西汀, 氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异唑肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺∶文拉法新；阿瑞匹坦；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，钾氯氮，地西泮，哈拉西泮，氯羟安定，去甲羟基安定和环丙二氮
Figure 728282DEST_PATH_IMAGE009
；丁螺环酮，氟辛克生，吉吡隆和伊沙匹隆，和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与下列药剂组合使用：抗阿尔茨海默氏病症的药剂；β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；生长激素促泌剂；重组体生长激素；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID’s，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉状蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素例如多西环素和甲哌力复霉素；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金胺(Memantine)；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏（galantamine），利凡斯的明，多奈哌齐和他克林；生长激素促泌剂例如伊布莫仑(ibutamoren)，伊布莫仑(ibutamoren)甲磺酸盐，和caproniorelin；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABAA反向激动剂；或神经元的烟酸激动剂。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与下列组合使用：镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑剂，环吡咯酮（cyclopyrrolones），咪唑并吡啶，吡唑嘧啶，弱安定剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素产生的药剂，苯并二氮杂
Figure 816324DEST_PATH_IMAGE009
，巴比妥酸盐，5HT-2拮抗剂，等等，例如∶阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，利眠宁，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉
Figure 817778DEST_PATH_IMAGE009
酸，氯乙双酯，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇(dexclamol)，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，导眠能，哈拉西泮，羟嗪，丙咪嗪，锂，氯羟安定，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安宁，甲苯喹唑酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，去甲羟基安定，仲醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，环丙二氮
Figure 16678DEST_PATH_IMAGE009
，普鲁米近，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，瑞氯西泮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三甲氧苯酰吗啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，唑氟氮草，唑吡坦，和其盐和其组合物，等等，或主题化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激结合给予。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与下列组合使用：左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药，例如比哌立登(任选以其盐酸盐或乳酸盐形式)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐，COMT抑制剂例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷酸受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与下列组合使用：醋奋乃静，阿仑替莫，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌丁苯，左旋多巴，带有苄丝肼的左旋多巴，带有卡比多巴的左旋多巴，麦角乙脲，克塞平，甲砜达嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，派迷清，普拉克索，利培酮，舒必利，四苯纳嗪，三己芬迪，硫利达嗪，氨砜噻吨或三氟拉嗪。
在另一个实施方案中，主题化合物可以选自下列的化合物组合使用：吩噻嗪，噻吨，杂环二苯并氮杂
Figure 419978DEST_PATH_IMAGE009
，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的抗精神病药。吩噻嗪的合适例子包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适例子包括氯普噻吨和氨砜噻吨。二苯并氮杂的例子是氯氮平。丁酰苯的例子是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的例子是派迷清。吲哚酮的例子是molindolone。其它抗精神病药包括克塞平、舒必利和利培酮。
在另一实施方案中，该主题化合物可以组合使用尼古丁激动剂或尼古丁受体部分激动剂如varenicline，鸦片类拮抗剂(例如纳曲酮(包括长效纳曲酮)，安塔布司，和纳美芬)，多巴胺能试剂(例如阿扑吗啡)，ADD/ ADHD试剂(例如盐酸哌醛甲酯(例如利他林®和Concerta®)，阿托西汀(例如Strattera®)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，苯丙胺(例如Adderall®))和抗肥胖试剂，如apo-B / MTP抑制剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1 (11β-HSD类型1)抑制剂，YY3-36肽或其类似物，MCR-4激动剂，CCK-A激动剂，一元胺再摄取抑制剂，拟交感神经试剂，β3肾上腺素能受体激动剂，多巴胺受体激动剂，促黑素细胞激素受体类似物，5-HT2c受体激动剂，黑色素浓缩物激素受体拮抗剂，来普汀(leptin)，来普汀(leptin)类似物，来普汀(leptin)受体激动剂，促生长激素神经肽(galanin)受体拮抗体，脂肪酶抑制剂，铃蟾素受体激动剂，神经肽-Y受体拮抗体(例如NPY Y5受体拮抗体)，拟甲状腺试剂，脱氢表雄甾酮或其类似物，糖皮质激素受体拮抗体，其他的食欲素(orexin)受体拮抗体，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，睫状节神经细胞营养因子，人刺鼠-相关的蛋白拮抗剂，ghrelin受体拮抗体，组胺 3受体拮抗体或逆向激动剂，和神经介素U受体激动剂，和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与减食欲剂组合使用，减食欲剂例如阿米雷司，胺非氯醛(amphechloral)，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右旋苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基安非他明，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，呋甲苯丙胺，左旋苯丙胺，左法哌酯，氯苯咪吲哚，美芬雷司，甲苯比妥，脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯二甲吗啉，苯甲吗啉，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)；卤化苯丙胺衍生物，包括对氯苯丁胺，氯福雷司，氯特胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，匹西雷司和西布曲明；和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与下列组合使用：阿片剂激动剂，脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白细胞间介素抑制剂，例如白细胞间介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或一氧化氮的合成抑制剂，非甾体抗炎剂，或细胞素-抑制抗炎剂，例如，与下列化合物组合使用：醋氨酚，阿司匹林，可待因(codiene)，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西汀，吡罗昔康，一种甾体止痛，舒芬太尼，苏林酸，替尼达普，等等。同样，主题化合物可以与下列一起给予：止痛药；增效剂例如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药，例如苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，氧甲唑啉，肾上腺素，萘唑啉，丁苄唑啉，六氢脱氧麻黄碱或左旋脱氧麻黄碱；止咳药例如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或右美沙芬；利尿药；和镇静剂或非镇静作用的抗组胺剂。
本发明的化合物可以以下列途径给药：口服，肠胃外(例如肌注，腹腔内，静脉内，ICV，脑池内注射或输液，皮下注射或植入)，吸入，鼻部，阴道，直肠，舌下或局部给药途径，并且可以单独或一起配制在含有适合于每个给药途径的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的合适剂量单位中。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马匹、牛、羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化合物还可有效用于人。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式提供，并且可以用药学领域众所周知的任何方法来制备。所有的方法包括将活性组分与构成一或多种助剂的载体结合的步骤。通常，药物组合物是如下制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如果需要的话，使产品成型为所需要的制剂。在药物组合物中，以足够产生预期效果的数量包含活性目标化合物（依据疾病的进程或状况）。本文使用的术语“组合物”意图包括含有指定数量的指定组分的产品，以及可直接或间接地由指定数量的指定组分的组合得到的任何产品。
意图用于口服使用的药物组合物可以按照药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。片剂含有活性组分与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；颗粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，凝胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以无包衣或可以用已知的技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长周期的持续作用。口服使用的组合物还可以以硬胶囊形式提供，在其中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与水或油介质(例如，花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。水悬剂可以包含活性物质与赋形剂（适合于制备水悬剂）的混合物。可以通过将活性组分悬浮在合适油中来配制油性混悬剂。还可以使用水包油乳化剂。适于制备水悬剂的可分散性粉剂和颗粒剂（通过加入水）提供活性组分与分散或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。本化合物的药物组合物可以是无菌的注射水溶液或油性混悬剂形式。本发明的化合物还可以以栓剂形式给予，用于直肠给药。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶、溶液剂或混悬剂，等等。还可以将本发明的化合物配制为吸入给药的形式。还可以利用本领域已知的方法将本发明的化合物配制为透皮贴片的给药形式。
在下面的方案和实施例中举例说明了制备本发明化合物的一些方法。按照本领域已知的或本文举例说明的方法制备起始原料。本文使用下列缩写∶Me∶甲基；Et∶乙基；t-Bu∶叔丁基；Ar∶芳基；Ph∶苯基；Bn∶苄基；Ac∶乙酰基；ACN:乙腈；THF∶四氢呋喃；DEAD∶偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA∶N,N-二异丙基乙胺；NMM:N-甲基吗啉；DMSO∶二甲亚砜；EDC∶N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；HOBT∶羟基苯并三唑水合物；Boc∶叔丁氧基羰基；Et3N∶三乙胺；DCM∶二氯甲烷；DCE∶二氯乙烷；BSA∶牛血清白蛋白；TFA∶三氟醋酸；DMF∶N,N-二甲基甲酰胺；MTBE∶甲基叔丁基醚；SOCl2∶亚硫酰氯；CDI∶羰基二咪唑；PyClu: 1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)-吡咯烷鎓六氟磷酸盐；T3P：1-丙基膦酸环酐 ；rt∶室温；HPLC∶高效液相色谱。可以通过各种方式制备本发明的化合物。
在某些情况下，可以将最终产物进一步改性，例如，通过操作取代基。这些操作可以包括但不局限于：还原，氧化，烷基化，酰化和水解反应，这些对本领域技术人员通常是已知的。在某些情况下，进行上述方案的顺序可以变化，以便促进反应或避免不想要的反应产物。提供下列实施例，以便可以更完全地理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，不应该将其理解为以任何方式来限制本发明。
方案 A
Figure 620201DEST_PATH_IMAGE011
2,5-二取代的烟碱酯(A-2)可经A-1通过在5-位上的选择性Stille偶合、随后在2-位上的另一种Stille偶合来合成。化合物如A-2可通过被三甲基铝介导的转氨作用得到A-3进展到最终的化合物。
方案B
Figure 357213DEST_PATH_IMAGE012
2,5-二取代的烟碱酸(B-2)可经B-1通过在5-位上的选择性Suzuki偶合随后在2-位上的Stille偶合来合成。该酯的水解提供B-2。化合物如B-2可通过酰胺偶合以提供B-3进展到最终的化合物。
实施例1
5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(1-2)
在0℃向2,3-二甲氧基吡啶 (1-1，2.5克，18.0毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷：饱和NaHCO3 (80毫升：40毫升)的溶液中添加溴(0.93毫升, 18.0毫摩尔，1.0当量)且反应混合物在25℃搅拌2小时。反应混合物用固体 Na2SO3(~ 10克)猝灭且含水相用二氯甲烷(3×100毫升)提取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中0至20% EtOAc，二氧化硅)纯化，在浓缩以后得到期望的油状产物(1-2)。ESI+ MS [M+H]+ C7H8NO2 计算值 218.0, 实测值218.0。
5,6-二甲氧基烟腈(1-3)
向5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(1-2，0.300克，1.38毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(3.9毫升)中的溶液中添加氰化铜(I)(0.15克，1.65毫摩尔，1.2当量)且反应混合物在180℃在微波反应器中加热40分钟。冷却反应混合物和在EtOAc (50毫升)和水(50毫升)之间分配。有机相用水(2 x 30毫升)和盐水(1 x 30毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中0至40% EtOAc，二氧化硅)纯化，浓缩以后得到为白色固体的期望产物(1-3)。ESI+ MS [M+H]+ C8H8N2O2 计算值 165.1, 实测值165.1。
1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲烷胺(1-4)
向5,6-二甲氧基烟腈(1-3，0.600克，3.65毫摩尔，1.0当量)在甲醇(20毫升)中的溶液中在氮气氛下添加Pearlman ‘ s催化剂(0.205克，0.292毫摩尔，0.08当量，20 wt%)和浓HCl (2.44毫升)，且反应被放置在氢气氛下。在2小时以后，反应被放置在氮气气氛下并过滤通过硅藻土而除去催化剂。反应混合物溶解于EtOAc，经MgSO4干燥和浓缩为高纯度的油状固体(1-4)。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2O2 计算值 169.1, 实测值169.1。
实施例 2
Figure 700655DEST_PATH_IMAGE014
3-环丙基-4-甲氧基苯基氰(2-2)
3-溴-4-甲氧基苯基氰(2-1，5.0g，23.6毫摩尔，1.0当量)，含水磷酸三钾(65.0毫升, 1.27 M，3.5当量)，环丙基硼酸(10.1克，118毫摩尔，5.0当量)，Pd(OAc)2 (0.539克，2.36毫摩尔，0.1当量)和三环己基膦(0.661克，2.36毫摩尔，0.1当量)的混合物在脱气甲苯(103毫升)中搅拌和被加热到80℃历时3小时。添加附加量的环丙基硼酸(1.0g，1.16毫摩尔，0.5当量)且该溶液在80℃进一步加热16小时以完全反应。冷却反应混合物和在盐水和EtOAc之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到橙色油。油通过正相柱色谱法(在己烷中0至10% EtOAc)纯化，得到产品(2-2)，为黄色油。1H NMR (CDCl3) 7.44 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.65(m, 2H)。
1-(3-环丙基-4-甲氧苯基)甲烷胺(2-3)
在二乙醚(17.3毫升, 1.0 M，17.3毫摩尔，3.0当量)中的氢化锂铝在0℃在氮气气氛下在 20分钟内小心地添加到3-环丙基-4-甲氧基苯基氰(2-2，1.0g，5.77毫摩尔，1.0当量)在四氢呋喃中(28.9毫升)的溶液中。所得的暗橙色混合物允许在0℃搅拌30分钟，然后小心地按以下顺序猝灭：水(1.0毫升)，15% NaOH水溶液(1.0毫升)和水(3.0毫升)。所得的乳液在室温搅拌30分钟。几刮勺量的硫酸镁被添加到混合物以除去任何水。整个混合物被滤过硫酸钠垫，用乙酸乙酯洗涤。收集的滤液被浓缩以得到产品(2-3)，为黄色油。ESI+ MS [M-16]+ C11H15NO: 161.1 实测值, 161.2 规定值。
实施例3
6-溴-5-甲氧基吡啶-2-腈(3-2)
向2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(3-1或5-3，2.1克，6.69毫摩尔，1.0当量)在二氯甲烷中(17毫升)的溶液中慢慢地在0℃添加异丙基氯化镁(2.0 M，4.35毫升, 8.70毫摩尔，1.3当量)且反应混合物被搅拌45分钟。反应混合物然后冷却到-78℃和慢慢地添加甲苯磺酰氰化物(1.8克，10.03毫摩尔，1.5当量)在二氯甲烷中(5毫升)的溶液。通过4小时使得反应混合物温热到环境温度。为猝灭，添加2 N HCl直到获得中性的pH。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配且含水相用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩且残余物通过正相柱色谱法(在己烷中10-50% EtOAc)纯化，得到为棕褐色固体的产品(3-2)。ESI+ MS [M+H]+ C7H6BrN2O: 212.9 实测值, 213.0 规定值。
5-甲氧基-6-乙烯吡啶-2-腈(3-3)
在微波小瓶中，6-溴-5-甲氧基吡啶-2-腈(3-2，200毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)，三氟(乙烯基)硼酸钾(314毫克，2.35毫摩尔，2.5当量)，三环己基膦(52.7毫克，0.19毫摩尔，0.2当量)，乙酸钯(II)(21.1毫克，0.09毫摩尔，0.1当量)，和磷酸三钾(697毫克，3.29毫摩尔，3.5当量)被悬浮在甲苯(10毫升)和水(0.5毫升)中。反应混合物在微波反应器中在130℃加热20分钟然后过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液且残余物通过正相柱色谱法(在己烷中10-35% EtOAc)纯化，得到产品(3-3)。ESI+ MS [M+H]+ C9H9N2O: 161.0 实测值, 161.1 规定值。
1-(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺二盐酸盐(3-4)
向5-甲氧基-6-乙烯吡啶-2-腈(3-3，88毫克，0.55毫摩尔，1当量)在甲醇(3毫升)中的悬浮体添加在碳上的氢氧化钯(19.29毫克，0.03毫摩尔，0.05当量)和浓HCl (360μL，4.40毫摩尔，8当量)且反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗，和浓缩以得到期望的产物(3-4)，为二盐酸盐。ESI+ MS [M+H]+ C9H15N2O: 167.0 实测值, 167.2 规定值。
6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-腈(3-5)
在微波小瓶中，6-溴-5-甲氧基吡啶-2-腈(3-2，300毫克，1.41毫摩尔，1.0当量)，环丙基(三氟)硼酸钾(521毫克，3.52毫摩尔，2.5当量)，三环己基膦(158毫克，0.56毫摩尔，0.4当量)，乙酸钯(II)(63.2毫克，0.28毫摩尔，0.2当量)和磷酸三钾(1046毫克，4.93毫摩尔，3.5当量)被悬浮在甲苯(15毫升)和水(0.75毫升)中。反应混合物在微波反应器中在130℃加热60分钟然后过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液且残余物通过正相柱色谱法(在己烷中10-35% EtOAc)纯化，得到产品(3-5)。ESI+ MS [M+H]+ C10H11N2O: 175.1 实测值, 175.2 规定值。
1-(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺(3-6)
向6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-腈(3-5，115毫克，0.66毫摩尔，1当量)在THF(2.6毫升)中的溶液中在0℃慢慢地添加LAH (1M，1.98毫升, 1.98毫摩尔，3当量)。搅拌反应混合物和允许在3小时内温热到环境温度。反应混合物然后用EtOAc(2毫升)稀释，顺序地添加水(50μL)、NaOH (水溶液，20 wt. %，50μL)和水(100μL)。反应混合物然后经MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到产品(3-6)。ESI+ MS [M+H]+ C10H15N2O: 179.1 实测值, 179.2 规定值。
实施例4
3,4-双(二氟甲氧基)苯甲醛(4-2)
在密封管中，3,4-二羟基苯甲醛(4-1，750毫克，5.43毫摩尔，1.0当量)，氯二氟乙酸钠(3310毫克，21.7毫摩尔，4当量)，和碳酸钾(1800毫克，13.03毫摩尔，2.4当量)被悬浮在DMF (24.4毫升)和水(2.7毫升)中。在100℃搅拌反应混合物4小时和冷却至环境温度。添加HCl (6 N，10毫升)和水(30毫升)和额外搅拌反应2小时。添加NaOH (5N，水溶液)直到获得pH值10。混合物用MTBE (3x，50毫升)提取，经MgSO4干燥和浓缩，得到期望的产物(4-2)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)。δ9.97 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=73.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J=73.8 Hz, 1H)。
1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]甲烷胺盐酸盐(4-3)
向3,4-双(二氟甲氧基)苯甲醛(4-2，100毫克，0.42毫摩尔，1当量)在THF(840μL)中的溶液中添加 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(56毫克，0.46毫摩尔，1.1当量)和乙醇钛(440μL，2.10毫摩尔，5.0当量)，反应混合物在环境温度搅拌4.5小时。反应混合物然后被冷却到0℃且逐份添加硼氢化钠(31.8毫克，0.84毫摩尔，2.0当量)和搅拌反应额外的1小时。慢慢地添加甲醇(2毫升)且反应混合物在EtOAc (20毫升)和盐水(20毫升)之间分配并过滤。有机相经MgSO4干燥和浓缩，得到粗制品N-[3,4-双(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其溶解于甲醇(2.2毫升)。向该溶液添加HCl (在醚中2M，655μL，3当量)，搅拌反应混合物30分钟。其然后被浓缩以得到期望的产物(4-3)，为白色固体。ESI+ MS [M-NH2]+ C9H7F4O2: 223.0 实测值, 223.0 规定值。
实施例5
2-溴-3-羟基-6-碘吡啶(5-2)
向2-溴-3-羟基吡啶(5-1，28克，161毫摩尔)在水(360毫升)的溶液中添加碳酸钾(44.5克，322毫摩尔)和I2(40.8克，161毫摩尔)。该体系在环境温度搅拌1.5h，冷却到0℃然后用浓HCl处理直到固体从溶液沉淀(pH ~ 6.0)。固体通过过滤分离和干燥以得到标题化合物(5-2)，为褐色固体。ESI+ MS C5H3BrINO: 299.8 实测值, 299.9 规定值。
2-溴-3-甲氧基-6-碘吡啶(5-3)
向2-溴-3-羟基-6-碘吡啶(5-2，40克，133毫摩尔)在DMF(80毫升)的溶液中添加碳酸钾(16.77克，121毫摩尔)和甲基碘(66.3克，467毫摩尔)。该体系在100℃搅拌45分钟，冷却至室温然后用水(650毫升)处理且搅拌0.5h。所得的从溶液沉淀的固体通过过滤分离和干燥以得到标题化合物(5-3)，为淡褐色固体。ESI+ MS C6H5BrINO: 313.8 实测值, 313.9 规定值。
2,3-二甲氧基-6-碘吡啶(5-4)
向2-溴-3-甲氧基-6-碘吡啶(5-3，34克，108毫摩尔)在DMF(65毫升)中的溶液中添加甲醇钠(37毫升, 162毫摩尔，4.37 M，在甲醇中)和被加热到100℃。搅拌该混合物10分钟和在饱和NaHCO3和DCM之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料通过梯度洗脱在二氧化硅(在己烷中0至20% EtOAc)上纯化，得到标题化合物(5-4)，为白色粉末。ESI+ MS [M+H]+ C7H8INO2: 265.8 实测值, 266.0 规定值。
2,3-二甲氧基-6-氰基吡啶(5-5)
向2,3-二甲氧基-6-碘吡啶(5-4，24.0克，91毫摩尔)在DMF(181毫升)中的溶液中添加氰化铜(9.73克，109毫摩尔)和在微波反应器中被加热到150℃20分钟。混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料通过梯度洗脱在硅胶上(在己烷中0至40% EtOAc)纯化，得到期望的产物(5-5)，为灰白色晶体粉末。ESI+ MS [M+H]+ C8H8N2O2: 165.0 实测值, 165.1 规定值。
2,3-二甲氧基-6-氨基甲基吡啶(5-6)
向2,3-二甲氧基-6-氰基吡啶(5-5，5.1g，31.1毫摩尔)在MeOH(260毫升)中的溶液中添加Pearlman’s催化剂(2.18克，3.11毫摩尔，20 wt%)和浓HCl (20.0毫升, 249毫摩尔，12M)。该体系然后在经气瓶的氢气氛下搅拌1.5小时。反应内容物被滤过硅藻土垫和在真空中除去甲醇。粗制混合物然后使用饱和Na2CO3碱化然后使用4:1氯仿：乙醇提取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到期望的产物(5-6)，为骨状物(bone)半固体。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2O2: M-16 (-NH2), 152.06 实测值, 152.2 规定值。
实施例 6
Figure 868146DEST_PATH_IMAGE018
3- 乙基 -4- 甲氧基苯基氰(6-2)
向3-溴-4-甲氧基苯基氰(6-1，0.3克，1.42毫摩尔)在DMF(14毫升)中的溶液中添加四乙基锡(0.56毫升, 2.83毫摩尔)，双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.072克，0.141毫摩尔)，和氯化锂(0.18克，4.24毫摩尔)且该体系在微波反应器中被加热到135℃历时30分钟。在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配混合物。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料通过在硅胶上梯度洗脱(在己烷中0至10% EtOAc)纯化，得到期望的产物(6-2)，为透明的油。ESI+ MS [M+H]+ C10H11NO: 162.1 实测值, 162.2 规定值。
3-乙基-4-甲氧基苄基胺(6-3)
向3-乙基-4-甲氧基苯基氰(6-2，0.12克，0.71毫摩尔)在MeOH(3.5毫升)中的溶液中添加 Pearlman’s催化剂(0.020克，0.036毫摩尔，20 wt%)和浓HCl (0.47毫升, 5.71毫摩尔，12 N)。该体系然后在经气瓶的氢气氛下搅拌过夜。反应内容物被滤过硅藻土垫和在真空中除去溶剂，得到期望的产物(6-3)，为橙红色结晶固体，以单HCl盐的形式。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2O2: M-16 (-NH2), 149.07 实测值, 149.2 规定值。
实施例7
Figure 597067DEST_PATH_IMAGE019
3-甲氧基-4-乙基-苯基氰(7-2)
向3-甲氧基-4-羟基苯基氰(7-1，2.0克，13.4毫摩尔)在DCM(67毫升)中的溶液中在-78℃添加二异丙基乙胺(3.0毫升, 17.4毫摩尔)，随后添加三氟甲磺酸酐(2.7毫升, 16.0毫摩尔)和在-78℃搅拌1小时。混合物倾倒入包含一些冰碎片的分液漏斗然后在冰水和醚之间分配。有机相用1N HCl然后10% Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到浅黄色油。向该油(2.7克，9.60毫摩尔)在DMF中(96.0毫升)的溶液中添加四乙基锡(3.80毫升, 19.2毫摩尔)，双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.491克，0.960毫摩尔)和LiCl (1.22g，28.8毫摩尔)且该体系在油浴中被加热到80℃1小时。在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配混合物。有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料通过在硅胶上梯度洗脱(在己烷中0至20% EtOAc)纯化，得到所需化合物(7-2)，为浅黄色结晶固体。ESI+ MS [M+H]+ C10H11NO: 162.1 实测值, 162.2 规定值。
3-甲氧基-4-乙基苄基胺(7-3)
向3-甲氧基-4-乙基-苯基氰(7-2，1.5克，9.31毫摩尔)在THF(45毫升)中的溶液中在0℃添加LAH (40毫升, 40.0毫摩尔，在THF中1M)和在0℃搅拌0.5h。在0.5h期间内在0℃小心地用EtOAc猝灭且搅拌15分钟。此后，添加水(1.5毫升)到该混合物且搅拌15分钟，随后添加15% NaOH (1.5毫升)和再次搅拌15分钟。最后，添加水(4.5毫升)且再搅拌15分钟。混合物经Mg2SO4干燥，过滤和浓缩，得到透明的半固体。该半固体用在醚(4.65毫升, 9.3毫摩尔)中2.0M HCl处理且反应内容物被浓缩以提供期望的产物，为白色粉末(7-3)，以单HCl盐的形式。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2O2: M-16 (-NH2), 149.1 实测值, 149.2 规定值。
实施例8
Figure 675882DEST_PATH_IMAGE020
2,3-二甲氧基-5-氨基甲基吡嗪(8-2)
向2,3-二氯吡嗪(8-1，3.5克，23.5毫摩尔)在MeOH(115毫升)中的溶液中添加在甲醇(15.0毫升, 70.5毫摩尔，4.37M)中的NaOMe且该体系被搅拌过夜。反应内容物然后滤过中等孔隙度的烧结漏斗，浓缩，和在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到透明的油。向在DMF(17毫升)中的该透明的油(2.5克，17.8毫摩尔)在0℃添加NBS (3.5克，19.6毫摩尔)，该体系被搅拌过夜。该体系用Na2SO3猝灭然后倾倒入冰水中。从溶液沉淀的所得固体通过过滤分离和干燥，得到白色固体。向在DMF(9毫升)中的该白色固体(1克，4.5毫摩尔)添加氰化铜(0.45克，5.0毫摩尔)且在微波反应器中被加热到185℃20分钟。混合物被冷却和在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料通过在二氧化硅上的梯度洗脱(在己烷中0至65% EtOAc)纯化，得到白色粉末。向在MeOH(40毫升)中的该白色粉末(0.740克，4.5毫摩尔)添加Pearlman’s催化剂(0.315克，0.45毫摩尔，20 wt%)和浓HCl (3.0毫升, 36毫摩尔，12M)。该体系然后在经气瓶的氢气氛下搅拌1.5小时。反应内容物被滤过硅藻土垫随后在真空中去除甲醇。粗制品混合物然后溶于DCM，使用饱和Na2CO3碱化然后用DCM提取若干次。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到期望的产物(8-2)，为骨状物固体。ESI+ MS [M+H]+ C7H11N3O2: M-16 (-NH2), 152.8 实测值, 152.2 规定值。
实施例9
Figure 363739DEST_PATH_IMAGE021
6-异丙烯基-5-甲氧基吡啶-2-腈(9-2)
在微波小瓶中，6-溴-5-甲氧基吡啶-2-腈(9-1或3-2，200毫克，0.94毫摩尔，1.0当量)，三氟(异丙烯基)硼酸钾(Molander，Gary A., J. Am. Chem. Soc. Commun. 2003，125，11148-11149)(347毫克，2.35毫摩尔，2.5当量)，三环己基膦(52.7毫克，0.19毫摩尔，0.2当量)，乙酸钯(II)(21.1毫克，0.09毫摩尔，0.1当量)，和磷酸三钾(697毫克，3.29毫摩尔，3.5当量)被悬浮在甲苯(10毫升)和水(0.5毫升)中。反应混合物在微波反应器中在130℃加热20分钟然后过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液且残余物通过正相柱色谱法(在己烷中15-40% EtOAc)纯化，得到标题化合物(9-2)。ESI+ MS [M+H]+ C10H11N2O: 175.1 实测值, 175.2 规定值。
1-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺二盐酸盐(9-3)
向6-异丙烯基-5-甲氧基吡啶-2-腈(9-2，132毫克，0.76毫摩尔，1当量)在甲醇(4毫升)中的悬浮体添加在碳上的氢氧化钯(26.6毫克，0.04毫摩尔，0.05当量)和浓HCl (500μL，6.06毫摩尔，8当量)且反应混合物在氢气氛下搅拌3小时。反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗，和浓缩以得到标题化合物(9-3)，为二盐酸盐。ESI+ MS [M+H]+ C10H17N2O: 181.1 实测值, 181.3 规定值。
实施例 10
2-乙氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶(10-2)
在微波小瓶中，2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(10-1或3-3，150毫克，0.48毫摩尔，1当量)溶解于DMF (300μL)。添加乙醇钠(268μL，在EtOH中21重量%，0.72毫摩尔，1.5当量)到该溶液，且反应在微波中在100℃加热5分钟。反应混合物在饱和NaHCO3和DCM之间分配。有机相用盐水洗涤一次，经Mg2SO4干燥并浓缩。残余物通过正相柱色谱法(在己烷中0-20% EtOAc)纯化以得到标题化合物(10-2)。ESI+ MS [M+H]+ C8H11INO2: 280.0 实测值, 280.1 规定值。
6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-腈(10-3)
向2-乙氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶(10-2，100毫克，0.36毫摩尔，1当量)在DMF(675μL)中的溶液中添加氰化铜(39毫克，0.43，毫摩尔，1.2当量)。反应混合物在微波反应器中在150℃加热20分钟，然后在DCM (50 毫升)和水(50毫升)之间分配。含水层用DCM(3×25毫升)萃取，有机相经Mg2SO4干燥，浓缩和通过正相柱色谱法(在己烷中20-50% EtOAc)纯化，得到标题化合物(10-3)，为白色固体。ESI+ MS [M+H]+ C9H11N2O2: 179.1 实测值, 179.2 规定值。
1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺二盐酸盐(10-4)
向6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-腈(10-3，48毫克，0.27毫摩尔，1当量)在甲醇(1.5毫升)中的溶液中添加在碳上的20 wt%氢氧化钯(9.5毫克，0.01毫摩尔，0.05当量)和浓HCl (177μL，2.16毫摩尔，8当量)且反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物过滤通过硅藻土，用甲醇冲洗，和浓缩以得到标题化合物(10-4)，为二盐酸盐。ESI+ MS [M+H]+ C9H15N2O2: 183.1 实测值, 183.2 规定值。
实施例 11
Figure 86025DEST_PATH_IMAGE023
6-氯-2’-氟-5’-甲基-3,3’-二吡啶-5-羧酸甲酯(11-2)
向2-氯-5-碘烟酸甲基酯(11-1，0.25克，0.84毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(5.6毫升)中的溶液中在25℃添加2-氟-5-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡啶(0.34克，0.84毫摩尔，1.0当量)，氟化铯(0.38克，2.52毫摩尔，3.0当量)，碘化铜(I)(0.032克，0.17毫摩尔，0.2当量)，和四(三苯膦)-钯(0)(0.097克，0.084毫摩尔，0.1当量)且该体系在微波反应器中被加热到125℃5分钟。冷却反应混合物和用乙酸乙酯(30毫升)稀释且反应混合物被滤过硅藻土垫。反应混合物用水(3×20毫升)和盐水(1 x 10毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中0至65% EtOAc，二氧化硅)纯化，浓缩以后得到为固体的期望的产物(11-2)。ESI+ MS [M+H]+ C13H10ClFN2O2 计算值 281.0, 实测值281.0。
2’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸甲酯(11-3)
向6-氯-2’-氟-5’-甲基-3,3’-二吡啶-5-羧酸甲酯(11-2，0.098克，0.35毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(2.3毫升)中的溶液中添加2-三-正丁基锡烷基吡啶(0.26克，0.70毫摩尔，2.0当量)，氟化铯(0.16克，1.05毫摩尔，3.0当量)，碘化铜(I)(0.013克，0.070毫摩尔，0.2当量)，和四(三苯膦)-钯(0)(0.040克，0.035毫摩尔，0.1当量)且该体系在微波反应器中被加热到135℃10分钟。冷却反应混合物和用乙酸乙酯(30毫升)稀释且反应混合物被滤过硅藻土垫。反应混合物用水(3×10毫升)和盐水(1 x 10毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中10-100% EtOAc，二氧化硅)纯化，浓缩以后得到期望的产物(11-3)，为油状固体。ESI+ MS [M+H]+ C18H14FN3O2 计算值 324.1, 实测值324.0。
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺(11-4)
向3,4-二甲氧基苄基胺(0.15克，0.89毫摩尔，8.0当量)在甲苯(2.2毫升)中的溶液中在环境温度添加三甲基铝溶液(0.39毫升, 0.78毫摩尔，7.0当量，在甲苯中2M)且反应混合物被搅拌45分钟。向该反应混合物添加2’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸甲酯(0.036克，0.11毫摩尔，1.0当量)在甲苯(2毫升)中的溶液且反应混合物被加热到100℃15h。冷却反应混合物和用乙酸乙酯(30毫升)稀释和用Rochelle’s盐(20毫升,饱和溶液)猝灭。有机相用Rochelle’s盐(3×20毫升,饱和溶液)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中15-100% EtOAc，二氧化硅)纯化，浓缩以后得到期望的产物(11-4)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 – 8.90 (m, 1H), 8.35(d, J = 4.0Hz, 1H), 8.25(bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 8.02 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.6, 2.0Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 6.83 – 6.79 (m, 3H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。HRMS [M+H] C26H23FN4O3 计算值 459.1827, 实测值459.1827。
表11
使用上述方法制备以下化合物，但是替换适当替代的反应剂，如上述反应方案和实施例中所述。必需的原材料是市售可得的，描述于文献中或由有机合成领域技术人员容易地合成而无需过度的实验过程。
Figure 906213DEST_PATH_IMAGE024
实施例12
Figure 258697DEST_PATH_IMAGE025
5’ ,6-二氯-3,3’-二吡啶-5-羧酸甲酯(12-2)
向2-氯-5-碘烟酸甲酯(12-1，28.0克，94.0毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(270毫升)中的溶液中在25℃添加3-氯-5-吡啶基硼酸(15.1克，96.0毫摩尔，1.0当量)，PdCl2dppf(6.9克，9.4毫摩尔，0.1当量)，碳酸铯(92.0克，282毫摩尔，3.0当量)和水(17.0克，941毫摩尔，10.0当量)。反应混合物在25℃被搅拌24 h。反应混合物在水(500 毫升)和EtOAc (1升)之间分配，用水(3×300毫升)和盐水(1 x 500 毫升)洗涤，有机相经硫酸镁干燥。过滤和浓缩产生棕色固体，其作为粗制品在后续反应中使用。ESI+ MS [M+H]+ C12H8Cl2N2O2 计算值 283.0, 实测值282.9。
5’’-氯-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸甲酯(12-3)
向5’ ,6-二氯-3,3’-二吡啶-5-羧酸甲酯(12-2，7.6克，26.8毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(107毫升)中的溶液中添加2-三-正丁基锡烷基吡啶(13.8克，37.6毫摩尔，1.4当量)，氟化铯(12.2克，81.0毫摩尔，3.0当量)，碘化铜(I)(1.0克，5.4毫摩尔，0.2当量)，和四(三苯膦)钯(0)(3.1克，2.7毫摩尔，0.1当量)且该体系被加热到80℃2小时。冷却反应混合物和用乙酸乙酯(300毫升)稀释且反应混合物被滤过硅藻土垫。反应混合物用水(3×100毫升)和盐水(1 x 100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中10-100% EtOAc，二氧化硅)随后手性正相色谱法(Chiracel OD，10厘米柱，己烷:IPA[1: 1]，流速150 mL/min)纯化，浓缩以后得到为白色固体的期望的产物(12-3)。ESI+ MS [M+H]+ C17H12ClN3O2 计算值 326.1, 实测值326.0。
5’’-氯-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸钠(12-4)
向5’’-氯-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸甲酯(12-3，3.05克，9.36毫摩尔，1.0当量)在THF/甲醇(22毫升/ 4.5毫升)中的溶液中添加10 N氢氧化钠(1.124毫升, 11.2毫摩尔，1.2当量)且该体系在微波反应器中被加热到135℃15分钟。冷却反应混合物，浓缩，和用乙酸乙酯(2 x 100毫升)和甲苯(3×100毫升)共沸，得到期望的产物(12-4)，为白色固体。ESI+ MS [M+H]+ C16H10ClN3O2 计算值 312.0, 实测值311.9。
5’’-氯-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺(12-5)
向5’’-氯-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-羧酸钠(12-4，3.12克，9.35毫摩尔，1.0当量)在二甲基甲酰胺(47毫升)中的悬浮体添加1-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基)甲烷胺(5-6，1.65克，9.82毫摩尔，1.05当量)，EDC (3.58克，18.7毫摩尔，2.0当量)，HOAt(2.55克，18.7毫摩尔，2.0当量)，和二异丙基乙胺(4.83克，37.4毫摩尔，4.0当量)且该体系被加热到60℃2小时。冷却反应混合物和用乙酸乙酯(300毫升)稀释。反应混合物用饱和碳酸氢钠(2 x 100毫升)，水(2 x 100毫升)和盐水(1 x 100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经正相色谱法(在己烷中10-100% EtOAc，然后在EtOAc中0至23%甲醇，二氧化硅)纯化，浓缩以后得到期望的产物(12-5)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.95(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.78 (t, J = 3.0Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 5.5Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.85(d, J = 7.5Hz, 1H), 4.55(d, J = 5.5Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。HRMS [M+H] C24H20ClN5O3 计算值 462.1327, 实测值462.1332。
表12
使用上述方法制备以下化合物，但是替换适当替代的反应剂，如上述反应方案和实施例中所述。必需的原材料是市售可得的，描述于文献中或由有机合成领域技术人员容易地合成而无需过度的实验过程。
Figure 29393DEST_PATH_IMAGE027
表
下表显示对于实施例化合物作为食欲素受体拮抗体如根据上述试验测定的代表性数据。
Figure 450010DEST_PATH_IMAGE028
尽管参考其某些具体实施方案来描述并且举例说明了本发明，本领域技术人员可以理解，可以在不背离本发明的精神和范围的条件下，对方法和方案进行各种修改、改变、修饰、代替、删去或增加。

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure 942150DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
A选自苯基，萘基和杂芳基；
R1a、R1b和R1c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中m是0或1，n是0或1 (其中如果m是0或n是0，则存在键)和其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11，其中R10和R11独立选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其未被取代或被R13取代，
(c)C3-6烯基，其未被取代或被R13取代，
(d)C3-6炔基，其未被取代或被R13取代，
(e)C3-6环烷基，其未被取代或被R13取代，
(f)苯基，其未被取代或被R13取代，和
(g)杂环，其未被取代或被R13取代，
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12, 其中q是0，1或2和其中R12选自R10和R11的定义，
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R2a，R2b和R2c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
并且如果A的化合价不允许该取代作用，则R2a，R2b和R2c可以不存在；
R3a，R3b和R3c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R4和R5独立选自氢和C1-6烷基，其未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代，或R4和R5可以结合在一起以与它们连接的碳原子形成C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代；
R6是氢，C1-6烷基或C3-6环烷基，其未被取代或被一个或多个选自R13的取代基所取代；
R13选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-(C=O)m-On-C1-6烷基，其中该烷基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(4)-On-(C1-3)全氟烷基，
(5)-(C=O)m-On-C3-6环烷基，其中该环烷基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(6)-(C=O)m-C2-4烯基，其中该烯基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(7)-(C=O)m-C2-4炔基，其中该炔基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(8)-(C=O)m-On-苯基或-(C=O)m-On-萘基，其中该苯基或萘基未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(9)-(C=O)m-On-杂环，其中该杂环未被取代或被一个或多个选自R14的取代基所取代，
(10)-(C=O)m-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13)-CO2H,
(14)-CN, 和
(15)-NO2;
R14选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-O(C=O)-C1-6烷基，
(7)-NH-C1-6烷基，
(8)苯基，
(9)杂环，
(10)-CO2H，和
(11)-CN；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中A选自：苯基，吡啶基和吡嗪基。
3.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
4.权利要求3的化合物，其中R1a、R1b和R1c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，和
(3)C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R2a，R2b和R2c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，和
(6)-C3-6环烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，
(7)-NH-C1-6烷基，或-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其未被取代或被卤素所取代。
6.权利要求5的化合物，其中R2a，R2b和R2c独立选自：
(1)氢，
(2)氯，
(3)氟，
(4)乙基，
(5)异丙基，
(6)甲氧基，
(7)二氟甲基，和
(8)环丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R3a，R3b和R3c独立选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和
(5)-O-C1-6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
8.权利要求7的化合物，其中R3a是氢，R3b是氢和R3c是氢。
9.权利要求1的化合物，其中R4是氢或C1-6烷基，和R5是氢或C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4是氢和R5是氢。
11.权利要求1的化合物，其中R6是氢。
12.化合物，其选自：
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-(3,4-二甲氧基苄基)-6’’-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
5’’-氯-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲氧基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-氟-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(5,6-二甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
5’’-氰基-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
5’’-氯-N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
5’’-氯-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-(4-乙基-3-甲氧基苄基)-5’’-甲基-2,2’:5’ ,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
N-[3,4-双(二氟甲氧基)苄基]-5’’-甲基-2,2’:5’,3’’-三联吡啶-3’-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用在药物中。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防睡眠障碍。
16.提高有此需要的哺乳动物患者的睡眠质量的方法，该方法包括：给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.在有此需要的哺乳动物患者中治疗失眠的方法，该方法包括：给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.在有此需要的哺乳动物患者中治疗或控制肥胖症的方法，该方法包括：给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20110831