KR20110040174A - 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨합병증 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명에서는 마치현 추출물의 혈당 강하 효과, 췌장의 인슐린 분비 촉진, 혈관염증 억제효과, 혈관내피세포 기능개선, 당뇨병성 신장 기능 개선효과, 죽상경화 병변 억제 효과 등을 확인하여, 본 발명의 마치현 추출물을 함유하는 조성물을 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강 기능성 식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
마치현 추출물, 당뇨병, 당뇨 합병증 질환, 혈당강하, 죽상경화증
Description
본 발명은 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
쇠비름과의 일년초인 쇠비름은 시골 길가에서 흔히 볼 수 있는데, 줄기와 잎은 삶아서 나물로 식용하고, 잎의 생김새가 말 이빨(馬齒)과 같기 때문에 한방에서 마치현, 한명으로 과자엽채라고 하는데, 잎이 큰 것은 약으로 쓰지 않고, 잎이 작은 것을 동쪽에 매어 2-3일 동안 햇볕에 말려서 홰나무방망이로 짓찧어 줄기와 마디를 버리고 잎만 사용한다. 동의보감에서는 마치현은 성질이 차고(寒) 맛이 시며(酸) 독이 없어 여러 가지 종기와 악창을 낫게 하고 대소변을 용이하게 하며, 쇠붙이에 다쳐서 생긴 헌데와 속에 누공이 생긴 것을 치료하며, 갈증을 멎게 하며 여러 가지 벌레를 죽인다고 한다. 또한 충독, 중풍, 이뇨제, 사독의 해독작용, 이질, 종 창, 자궁수축 등 다양한 지병에 사용한다. 그리고 쇠비름씨는 마치현자 라고 하여 청맹과니와 백예에 가루로 만들어 물에 타 먹는다고 한다. 쇠비름은 양념 등으로 버무려서 먹기도 하고 약재로도 활용되어 왔으며 과거 선조들의 민간요법에서는 충독, 사독 등의 해독제로도 사용되었고, 또한 아리비아 반도에서는 방부제, 항-괴혈병제제, 진경제, 이뇨제, 구충제, 피부 진정제로도 사용되었다. 그 외 근육이완 활성과 항암효과에 대한 연구도 보고되고 있다.
당뇨병은 대표적인 만성 성인병으로, 우리나라에서도 최근 들어 경제적 발전을 이루면서 과식, 운동 부족, 스트레스 증가는 물론 유전적 요인 등에 의해 급속도로 당뇨병 인구가 증가하여 현재 전체 인구의 약 5% 정도인 240만 명이 당뇨병을 앓고 있는 것으로 알려져 있으며, 향후 당뇨병 환자의 증가 속도는 적절한 예방 조치를 취하지 않으면 더욱 가속화되어 당뇨병 대란이 오고 고령화 사회와 더불어 사회적으로 가장 심각한 문제 중의 하나가 될 것으로 염려하고 있다.
당뇨병은 유전적, 환경적, 대사적 요인에 의해 췌장의 β-세포에서 인슐린 분비 감소 또는 말초 조직의 인슐린 저항에 의한 고혈당이 나타나게 되는데, 고혈당이 지속되면 미세한 혈관에 생기는 미세혈관 합병증뿐만 아니라 더 큰 혈관에 생기는 동맥경화증 같은 합병증의 발생 가능성이 높기 때문에 당뇨병 치료의 일차적 목표는 고혈당을 낮춰서 정상 수준의 혈당으로 유지하는데 있다. 당대사에 이상이 생기면 필연적으로 지질대사에도 이상이 생기는데, 인슐린의 기능장애와 고혈당은 지질대사의 이상을 초래하여 혈액 내 지방성분이 증가하고 이로 인해 혈관의 정상 적 기능이 손상되어 결과적으로 죽상경화증이 발생하게 된다. 즉, 당뇨병성 합병증으로 전신혈관으로 동맥경화에 의한 이상을 초래하고 심장과 신장을 망가뜨려 결국 협십증, 심근경색증과 같은 심혈관계 질환이나 신장질환, 말초부위 괴사, 백내장, 당뇨병성 망막증 등을 야기시킬 수 있다.
최근의 대규모 전향적, 후향적 당뇨병 역학조사 및 부검을 통한 검사에 의하면 당뇨병 환자의 주된 사망원인은 죽상동맥경화증에 의한 관상동맥질환 또는 뇌혈관 질환이며 고혈당을 비롯하여 고인슐린혈증, 이상 지질혈증, 고혈압, 흡연 등이 주된 위험인자이므로 죽상동맥경화증의 예방 및 치료를 위해서는 엄격한 혈당조절을 포함한 위험인자의 관리가 필수적이라고 하였다.
죽상경화증은 동맥에 서서히 진행되는 염증성 병변으로 심혈관 질환의 주원인이다. 국내에서도 서구화되면서, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증과 같은 질환이 증가되고 이로 인해 심혈관 질환에 의한 사망률이 증가되고 있어 죽상경화증의 병리기전과 치료에 대한 연구는 매우 중요한 의미가 있다. 죽상경화증은 저밀도 지단백 콜레스테롤이 혈관내피세포를 뚫고 들어가 산화되는 것을 시작으로 백혈구의 혈관 외 유출이나 사이토카인 (cytokine), 케모카인 (chemokine), 메탈로프로테이나제 (metalloproteinase)의 생성과 같은 혈관 내 염증과 거품 세포 (foam cell)의 형성, 혈관 평활근 세포의 증식과 이동, 플라크 (plaque)의 형성 및 파열 (rupture)에 이르기까지 모든 단계에 있어 염증이 관여하지만, 아직 이에 대한 자세한 기전 은 밝혀지지 않았다. 염증반응에 있어 중요한 전사인자 중 하나인 nuclear factor κB (NF-κB)는 염증 반응과 면역반응을 조절하고 세포의 증식 및 자연세포사 (apoptosis)에 관여하며 160개 이상의 유전자들을 조절할 뿐 아니라, 수많은 인자들에 의해 NF-κB의 활성이 유도된다. 또한 NF-κB의 활성을 유도하는 인자뿐 아니라 NF-κB에 의해 조절되는 유전자들이 죽상경화증에 직접 또는 간접적으로 관련이 있어 이에 대한 연구가 최근 활발히 진행되고 있다.
당뇨병은 완치는 곤란하지만, 조절이 가능한 질환이다. 당뇨병의 치료는 주로 혈당조절의 불량에 의해 발생하는 당뇨병성 합병증의 발생이나 진전의 방지를 목표로 하고 있으며, 특히 2형 당뇨병의 치료는 먼저 식사요법이나 운동요법으로 관리를 하고, 효과가 없으면, 경구혈당 강하제를 사용하고 있다. 경구혈당 강하제로서 설폰요소제와 바이구아나이드 등의 화합물이 혈당 강하제로서 주로 이용되지만 체중증가, 식욕감퇴, 피부발진, 오심, 구토, 설사 등의 부작용을 유발하므로 장기 투여시 문제가 된다.
그래서 보다 안전하고 당뇨병 예방 및 개선에 효과가 있는 천연물을 이용한 대체의약품 연구개발이 절실하다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없으면서 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환 치료에 효과적인 약제에 대해 예의 연구 노력한 결과, 독성이 없고 식용 가능한 마치현 추출물의 혈당강하효과, 췌장의 인슐린 분비 촉진, 항염증 작용, 혈관내피 세포 기능개선, 신장 기능 개선효과, 죽상경화 병변 진행 억제 등의 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨합병증 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 마치현 추출물은 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 생약재 추출방법에 의해 제조 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 마치현 추출물은,
(a) 건조된 마치현을 마쇄하고 용매로 추출하는 단계;
(b) 추출물의 찌꺼기를 걸러주고 원심 분리하는 단계; 및
(c) 원심 분리한 상층액을 여과하는 단계; 를 포함하여 수득될 수 있다. 또한, 상기 단계에서 여과액을 농축 시킨 후 동결 건조시키는 단계를 더 포함하여 수득될 수도 있다.
상기 마치현 추출물은 보다 상세하게는,
건조시킨 마치현을 마쇄하는 제 1단계, 건조된 시료 중량의 약 10 내지 20배, 바람직하게는 10배에 달하는 부피의 3차 증류슈에 10시간 내지 50시간, 바람직하게는 20시간 내지 30시간 침지시킨 후, 마치현이 담긴 상기 증류수를 50℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 2시간 동안 전탕하여 열수 추출하는 제 2단계; 제 2단계의 추출물을 거즈를 이용하여 찌꺼기를 걸러주고, 원심분리기를 이용하여 4℃에서 1000rpm 내지 4500rpm, 바람직하게는 2000rpm 내지 4000rpm 으로 원심분리하는 제 3단계; 원심분리하여 분리되어진 상층액을 취하여 Whatman No.3 여과지를 사용하여 여과하는 제 4단계; 이를 감압 농축기를 이용하여 농축시킨 후, -20℃에서 완전히 얼려 약 2 내지 3일에 걸쳐 진공 상태로 동결 건조시키는 제 5단계를 포함하는 제조방법을 통해 본 발명의 마치현 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 상기 마치현 추출물은 원료의 1 내지 30% 으로 추출됨이 바람직하다.
본 발명의 실험예에 의해서, 당뇨 동물 모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물의 투여에 따른 혈압 및 혈당 강하 효과, 혈장 내 크레아티닌 농도의 감소 및 알부민 농도의 증가를 통한 혈장 내 생화학적 수치 개선 효과, HDL-콜레스테롤 수치의 증가 및 중성지방, LDL-콜레스테롤 수치의 감소를 통한 혈중 지질 이상 개선 효과, 혈관이완 효과를 통한 혈관 기능 개선 효과 및 혈관염증에 관여하는 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin과 같은 부착 인자와 콜라겐 분해 효소인 MMP-2의 발현의 감소, 혈관 수축 인자인 ET-1의 발현 감소를 통한 혈관 염증 억제 효과를 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실험예에 의해서, 당뇨 동물 모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물의 투여에 따른 최종당화산물의 생성 감소와 전환성장인자의 발현 감소 및 NF-κB p65의 활성 억제를 통한 당뇨병성 신증 억제 효과를 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실험예에 의해서, 당뇨 동물 모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물의 투여에 따른 인슐린 분비 증가 효과를 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실험예에 의해서, 죽상경화가 유발되는 전형적인 생체모델인 ApoE 가 결핍된 마우스에서, 마치현 추출물의 투여에 따른 혈장 내 GOT, GPT의 활성 감소를 통한 간기능 보호 효과, 혈장 내 총 콜레스테롤, 중성지질 및 LDL-콜레스테롤의 수치의 감소 효과를 통한 혈중 지질 이상 개선 효과를 확인할 수 있었다. 또한, 마치현 추출물 투여에 따른 ApoE 결핍 마우스에서 혈압 및 혈당 강하 효과, 아세틸콜린(Acetylcholine)과 소디움 니트로프루시드 (Sodium nitropruside)에 대한 혈관 이완 개선 효과 및 혈관 염증 인자인 VCAM-1, 혈관 수축 인자인 ET-1의 발현을 감소시켜 혈관 염증 억제 효과를 확인할 수 있었다. 아울러, ApoE 결핍 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 모노싸이트(Monocyte)/마크로파지(Macrophage) 마커인 MOMA-2의 발현 감소 및 지질 염색의 약화를 통한 혈관내 죽상경화 병변 억제 효과도 확인할 수 있었다.
본 발명에서 사용되는 '당뇨 합병증 질환'은 죽상경화증, 허혈성 심근경색, 협심증, 심근경색증과 같은 관상동맥질환, 당뇨병성 신증, 고혈압, 뇌졸중, 고지혈증, 빈혈, 편두통, 동맥경화, 부정맥, 중풍, 혈관종, 혈관섬유종 또는 혈관기형 등을 포함한다.
또한 본 발명은 마치현 추출물에 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화되는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 마치현 추출물을 포함하는 조성물은 각각 통상의 방법에 따라, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액제 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함 되며, 이러한 고형제제는 상기 활성 성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트 (calcium carbonate), 수크로즈(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르등이 사용될 수 있다.
좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 활성성분의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 활성성분은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠 한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 활성성분은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막, 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 마치현 추출물을 유효성분으로 하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능 식품은 법률 (건강기능 식품법) 이 규정한 바에 따라, 인체 특정 질병을 예방, 그 증상의 완화, 또는 특정 질병의 치료에 도움을 주기 위한 목적으로 인체에 투여되는 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨 합병증 질환 및 죽상경화증의 예방 및 개선 효능을 갖는 마치현 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품첨가제를 함유한 건강보조식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 정의되는 "식품학적으로 허용 가능한 식품첨가제"는 이미 당업계에 공지된 식품에 미량으로 첨가되는 성분들, 예를 들어, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 건강보조 식품은 건강 음료, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
본 발명의 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 개선을 보이는 활성 성분을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 본 발명이 추구하는 치료 및 예방 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다.
이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 활성 성분의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량 (%), 바람직하게는 0.01 내지 15중량 (%)로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 활성 성분을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한점이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.
상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있 다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g 이다.
그 밖에 본 발명의 건강보조식품 또는 그 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 혈당강하효과, 췌장의 인슐린 분비 촉진, 혈관염증 억제효과, 혈관 내피 세포 기능 개선, 당뇨병성 신장 기능 개선 효과, 죽상경화 병변 억제 등의 효과를 가지고, 인체에 독성 및 부작용 등의 문제가 없어 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 마치현 추출물의 제조
금호당 (전북 전주)에서 구입하여 마쇄기로 분말화한 마치현 200g에 증류수 2000ml를 가하여, 24시간 침지시킨 후, 100℃에서 2시간 동안 열수 추출하였다. 식힌 후, 거즈를 이용하여 찌꺼기를 걸러준 다음, 원심분리기를 이용하여 4℃, 3000rpm에서 20분간 2번 원심분리하여 바닥에 가라앉은 이물질을 제거하여, 분리된 맑은 상층액을 여과지 (Whatman NO.3)를 이용하여 여과한 다음, 여액을 감압 농축기를 이용하여 농축시킨 후, 동결 건조기 (EYELA FDU-1100)를 이용하여 동결 건조하여 마치현 물 추출물 20g을 얻었고, 추출물은 -20℃에 보관하여, 정수된 깨끗한 물에 녹여 하기 실험예에 사용하였다.
<참고예 1> 당뇨 동물 모델 준비
제 2형 당뇨 동물 모델인 6주령의 C57BL/6J-db/db 수컷 마우스와 C57BL/6J (wild type) 수컷 마우스를 (주)중앙실험동물에서 구입 후 2주 동안 적응시킨 후 db/db 마우스의 평균 혈당이 비슷하도록 각 군을 배정하였고, 군의 분리는 정상군 (wild type 마우스+물 투여), 당뇨대조군 (db/db 마우스+물 투여), 양성대조군 (db/db 마우스 + Rosiglitazone 투여) 및 실험군 (db/db 마우스+마치현 물추출물 투여)으로 나누었다. 모든 군에서 10주간 standard AIN-76 diet를 하였고, 식이와 식수는 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였으며, 사육실의 온도 및 습도는 각각 20~25℃, 50~60%로 유지하였다. 약물 투여는 실험군에 마치현 물 추출물을 300 mg/kg/day의 농도로 투여하고, 양성대조군에는 PPAR-γ 길항제로서 항 당뇨병 약으로 쓰이고 있는 로시글리타존 (Rosiglitazone)을 10 mg/kg/day 의 용량으로 각 군 모두 10주 동안 구강 투여하였다.
<참고예 2> 죽상경화증 동물 모델 준비
죽상경화가 유발되는 전형적인 생체모델인 아포리포프로테인 E를 노크아웃 (knockout) 시킨 apolipoprotein E knockout mouse에서 마치현 물 추출물이 죽상경화증의 발병을 억제시키는 효능을 보고자 하였다. 6주령의 C57BL/6J 유래 ApoE-/- 수컷 마우스와 C57BL/6J (wild type) 수컷 마우스를 (주)중앙실험동물에서 구입 후 2주동안 적응시킨 후 평균 체중이 같도록 각 군을 배정하였고, 군의 분리는 정상군 (wild type 마우스+물 투여), 대조군 (ApoE-/- 마우스+물 투여), 양성대조군 (ApoE-/- 마우스+captopril 투여) 및 실험군 (ApoE-/- 마우스+마치현 물 추출물 투여)으로 나누었다. 모든 군에서 식이와 식수는 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였으며, 사육실의 온도 및 습도는 각각 20~25℃, 50~60% 로 유지하였다. 약물 투여는 실험군에 마치현 물 추출물을 300 mg/kg/day의 농도로 투여하였고, 양성대조군에는 죽상경화증의 진행을 예방하는데 관여하는 ACE 저해제 (inhibitor)인 캡토프릴 (captopril)를 15 mg/kg/day의 용량으로 각군 모두 11주 동안 구강 투여하였다.
<실험예 1> 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈압 및 혈당 강하 효과 확인
본 발명자들은 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 물 추출물의 투여가 혈압과 혈당에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
도 1은 제 2형 당뇨 모델인 db/db 마우스에서 마치현 물 추출물의 항-당뇨 효능을 알아보기 위한 실험설계를 나타낸 것이다. 각각의 군은 정상 마우스 (wild type) (C57BL/6J), db/db 대조군 (control), db/db 마우스에 양성 대조군 (positive control)으로서 로시글리타존 (rosiglitazone) 을 투여한 군, db/db 마우스에 마치현 추출물을 투여한 군으로 나누어 실험을 진행하였다. 총 10주동안 매일 마치현 물 추출물 (300mg/kg/day)을 투여하였고, 부검 하루 전날 절식을 한 상태에서 희생 (sacrifice)시켰다.
본 발명자들은 마치현 추출물이 db/db 마우스의 수축기 혈압에 미치는 영향을 알아보기 위하여 10주의 실험기간 동안 2주에 한번씩 수축기 혈압을 측정하였다. 혈압은 실험동물용 자동혈압측정기 (Blood Pressure monitor, Muromachi, Japan)를 사용하여 tail-cuff법으로 수축기 혈압을 측정하였다. 혈압 측정은 2주일 간격으로 일정한 시간(오전)에 체중을 측정한 후, 동물 보정 틀에 백서를 고정시키고 실온에서 10분간 안정시킨 후, 5회 이상 반복 측정하여 평균치를 산출하였다. 혈당은 측정하기 6시간 전부터 절식한 후, 마우스의 미정맥에서 채혈하여 원터치 울트라 혈당 미터와 테스트 스트립 (Onetouch Ultra Blood glucose Meter and Test Strip)을 이용해 측정하였다. 혈당측정은 10주의 실험기간 동안 2주일 간격으로 일정한 시간에 동일한 조건에서 측정하였다.
도 2에 나타나 있듯이, db/db 대조군에서 정상군 (wild type)에 비교하여 유의성이 있는 혈당증가가 나타났고, 로시글리타존을 투여한 군에서는 db/db 대조군에 비해 유의성 있는 혈당 감소 효과를 보여주었다. 마치현 추출물을 투여한 군에서도 db/db 대조군에 비해서 유의성 있게 혈당이 감소되었다. 결과적으로, 마치현 추출물 투여에 의한 혈당 강하 효과를 확인했으며, 또한 대조군에 비해 유의성 있는 혈압 강하 효과도 확인하였다.
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실험예 2> 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈장 내 생화학적 수치 개선 효과와 혈중 지질 이상 개선 효과 확인
본 발명자들은 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 물 추출물의 투여에 따른 혈장 내 생화학적 변화와 혈중 지질 농도에 어떤 영향을 미치는지 알아보았다.
고혈당에 의한 혈청학적 변화를 관찰한 결과, 혈액 요소 질소 (blood urea nitrogen) 수치와 총 단백질 (total protein) 수치는 마치현 물 추출물을 투여한 군에서 대조군과 비교했을 때 유의성 있는 차이를 보이지 않았다. 혈장 내 크레아티닌 (creatinine) 농도는 정상군에 비교하여 db/db 대조군에서 현저하게 증가되었으며, 로시글리타존을 투여한 군에서 유의성 있게 감소되었고, 마치현 물 추출물을 투여한 군에서도 유의성 있게 감소된 것을 확인하였다. 혈장 내 알부민 농도는 db/db 대조군에 비교하여 마치현 추출물을 투여한 군에서 유의성 있게 증가하였다 (도 3 참조).
또한, 고혈당에 의한 혈중 콜레스테롤 농도 변화를 관찰한 결과, HDL-콜레스테롤 수치는 db/db 대조군에서 정상군에 비교하여 유의성 있는 감소를 보였는데, 로시글리타존을 투여한 군과 마치현 물 추출물을 투여한 군에서는 db/db 대조군에 비해 유의성 있는 증가를 확인할 수 있었다.
중성지방 (TG)과 LDL-콜레스테롤 수치는 db/db 대조군에서 정상군과 비교하여 유의성 있는 증가를 보였고, 마치현 물 추출물을 투여한 군에서는 유의성 있는 감소를 보여 혈중지질 이상을 개선하는 효과를 확인하였다 (도 4 참조).
<실험예 3> 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈관 기능 개선 및 당뇨병성 혈관염증 억제효과 확인
마치현 추출물 투여에 대한 혈관 기능 개선을 알아보기 위하여 흉부 대동맥을 적출한 후 혈관 이완 정도를 확인하였다. 아세티콜린을 농도별로 처리하여 마치현 추출물 투여군의 혈관이완 효과를 분석한 결과, db/db 대조군에 비해 유의성 있는 혈관이완 효과를 보였다. 결과적으로 마치현 추출물 투여군은 혈관 내피세포에 의존적으로 혈관 기능을 개선시킨다는 것을 확인하였다. 또한, 혈관내피를 거치지 않고 평활근에 직접 작용하는 SNP를 농도별로 처리한 결과, 마치현 추출물 투여군에서 db/db 대조군에 비해 유의성 있는 혈관 이완효과를 확인할 수 있었으며, 로시글리타존을 투여한 군에서도 현저한 혈관 이완효과를 확인할 수 있었다 (도 5 참조).
최근 세포접착분자의 발현이 혈관 합병증의 발견의 시작이 되며, 죽상경화증의 발전에도 큰 영향을 미치는 것으로 보고 되었다. 마치현 추출물에 대한 혈관 염증 억제효과를 분석하기 위하여 흉부 대동맥을 적출 한 후, 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯팅 (western blotting)을 수행하였다. 이러한 혈관염증에 관여하는 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin과 같은 부착 인자와 콜라겐 분해 효소인 MMP-2의 발현이 당뇨 대조군의 대동맥에서 현저하게 증가하였다가 마치현 추출물을 투여한 결과, 유의성있게 감소하였다. 결과적으로, 마치현 추출물이 당뇨병성 혈관에서 많이 발현되는 ICAM-1,VCAM-1, E-selectin 을 현저하게 감소시킴으로써 혈관 염증 억제에 효능이 있는 것으로 보여졌다 (도 6 참조).
마우스의 흉부대동맥에서 면역화학염색법을 시행하여 혈관 수축인자인 Endothelin-1 (ET-1)의 발현을 분석하였다. 정상군에서는 ET-1 의 발현이 거의 나타나지 않았으나, db/db 대조군의 혈관 내막부분에 ET-1의 발현이 증가된 것을 관찰할 수 있었고, 마치현 추출물 투여군에서는 현저한 발현 감소를 확인할 수 있었다 (도 7 참조).
<실험예 4> 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 당뇨병성 신증 억제효과 확인
당뇨병성 신증의 발생 또는 진행에 관여하는 것으로 알려진 최종당화산물 (advanced glycation end products: AGEs)의 생성을 신장피질에서 면역조직화학염색법으로 분석한 결과, 당뇨 대조군에서는 정상군에 비하여 최종당화산물이 현저하 게 증가하였으며, 마치현 투여군에서는 유의성 있게 감소하였다 (도 8 참조).
최종당화산물은 조직 섬유화를 일으키는 전환성장인자 (transforming growth factor : TGF-β1) 와 같은 여러 종류의 사이토카인을 과발현하여 합병증을 유발하는데, 신장피질에서 면역조직화학염색법을 이용하여 TGF-β1의 발현을 측정한 결과, 당뇨 대조군에서는 정상군에 비하여 TGF-β1의 발현이 현저하게 증가하였다가, 마치현 투여에 의하여 유의성있는 감소를 보여주었다. 결과적으로, 마치현 추출물이 당뇨마우스 신장피질의 사구체내 TGF-β1 발현을 감소시켜 당뇨병성 신증의 억제에 도움이 될 수 있음을 보여주었다 (도 9 참조).
최근 논문에서 염증반응은 당뇨병성 신증의 병리기전에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에서는 신장조직에서 면역조직화학염색법을 이용해 염증반응에 관여하는 ICAM-1의 발현을 측정한 결과, 당뇨 대조군에서는 정상군에 비해 현저한 발현증가를 보여주었고, 마치현 투여군에서 유의성 있는 발현 감소 효과를 보여주었다 (도 10 참조).
신장조직에서 웨스턴 블롯과 EMSA를 이용하여 염증 매개 인자인 NF-κB p65의 활성을 측정한 결과, 당뇨 대조군에서는 NF-κB p65의 활성이 현저하게 증가하였지만 마치현 추출물을 투여한 군에서는 현저하게 감소되었다 (도 11 참조).
<실험예 5> 제 2형 당뇨모델인 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 인슐린 분비 증가 효과 확인
마우스의 췌장 동결절편에서 면역형광염색법을 시행하여, 췌장내의 인슐린을 분비하는 조직인 췌도 (pancreas islet)에서 인슐린의 발현을 분석하였다. 정상군에서는 췌도내 인슐린 발현이 증가된 것을 볼 수 있었고, db/db 대조군에서는 β-cell 의 괴사로 인하여 인슐린의 발현이 현저하게 감소된 것을 관찰할 수 있었다. 로시글리타존 투여군에서는 db/db 대조군과 비교해 현저한 발현증가를 보였고, 마치현 추출물 투여군에서도 현저한 발현증가를 나타냈다. 결과적으로 마치현 물추출물이 췌장의 인슐린 분비 능력을 향상시키는 것을 확인하였다 (도 12 참조).
<실험예 6> ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈장 내 생화학적 수치 개선 효과와 혈중 지질 이상 개선 효과 확인
1992년에 유전자 노크아웃 (gene knockout)기술을 이용하여 apoE가 결핍된 마우스가 미국의 노스캐롤리나 대학에서 만들어졌으며, 이 마우스는 지방선조 (fatty streak)뿐만 아니라, 사람의 경우와 비슷한 혈관부위에서 전반적인 섬유 캡 (fibrous cap)도 형성하여, 이러한 병변은 대동맥의 기저부, 흉부대동맥의 소만부, 경동맥, 늑간동맥, 장간막동맥, 신장동맥, 장골동맥의 분지부, 그리고 근위 관상동맥, 경동맥, 대퇴동맥, 쇄골하동맥, 쇄골동맥에 형성된다고 보고되었다. 또한 병변의 진행은 고콜레스테롤 고지방식이를 실시할수록 가속화되므로, 상기 마우스는 죽상경화 및 동맥경화를 유발시킬 수 있는 유전적 동물모델로써 많이 사용되어지고 있다.
본 발명자들은 죽상경화가 유발되는 전형적인 생체모델인 아포리포프로테인 E 노크아웃 마우스 (apolipoprotein E knockout mouse)에서, 마치현 추출물이 혈장 내 생화학적 변화와 혈중 지질 농도에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
본 발명의 발명자들은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 물 추출물의 죽상 경화증 억제 효과를 알아보았다.
6주령의 C57BL/6J 유래 ApoE-/- 수컷 마우스와 C57BL/6J (wild type) 수컷 마우스를 2주 동안 적응시킨 후 평균 체중이 같도록 각 군을 배정하였고, 군의 분리는 정상군 (wild type 마우스+물 투여), 대조군(ApoE-/- 마우스+물 투여), 양성 대조군 (ApoE-/- 마우스+captopril 투여) 및 실험군(ApoE-/- 마우스+마치현 물추출물 투여)으로 나누었다. 실험군에 마치현 물 추출물을 300 mg/kg/day의 농도로 투여하였고, 양성 대조군에는 죽상경화증의 진행을 예방하는데 관여하는 ACE 억제제 (inhibitor)인 캡토프릴 (captopril)을 15 mg/kg/day의 용량으로 각 군 모두 11주 동안 구강 투여하였다 (도 13 참조).
우선 마치현의 간기능에 대한 변화, 특히 독성 효과를 알아보기 위해 혈장 내 GOT, GPT의 활성정도를 측정한 결과, 수치가 정상군에 비해 대조군에서 현저하게 증가하였다가, 마치현 투여로 인해 유의성 있는 감소효과를 보였다. 즉, 마치현 추출물은 독성이 없으며, 간기능 보호 효과를 나타내고 있음을 확인할 수 있었다 (도 14 참조).
또한, 혈장 내 총 콜레스테롤, 중성지질, LDL-콜레스테롤의 수치가 정상군에 비해 대조군에서 유의성 있게 증가하였다가, 마치현 투여에 의해 유의성 있는 감소효과를 확인할 수 있었다. 즉 마치현 물 추출물 투여로 인해 ApoE -/- 마우스에서 혈중 지질 이상 개선 효과를 확인할 수 있었다 (도 15 참조).
<실험예 7> ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈압 강하 효과와 혈관 기능 개선 및 혈관 염증 억제 효과 확인
11주의 실험기간동안 대조군은 정상군에 비해, 현저한 혈압상승 및 혈당상승을 보였고, 마치현 투여에 의해 유의성 있게 감소하였다. 도 16은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 물 추출물 투여에 따른 혈압 및 혈당 강하 효과를 나타낸 것이다.
또한, 19주령의 대조군으로부터 분리한 흉부 대동맥에서 아세틸콜린에 대한 혈관이완 효과는 정상군에 비해 현저하게 감소하였으나, 마치현 투여에 의해 현저하게 개선되었다. 그리고, 소디움 니트로프루시드 (Sodium nitroprusside) 에 대한 혈관이완 효과 또한 마치현 투여에 의하여 유의성 있게 개선되었다. 도 17은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 물 추출물 투여에 따른 혈관 이완 효과를 나타낸 것이다.
또한, 웨스턴 블롯과 면역조직화학염색법을 이용하여 혈관조직에서 혈관염증 인자인 VCAM-1의 발현을 분석한 결과, 대조군에서 정상군에 비해 현저한 발현증가를 보였고, 마치현 투여군에서 유의성 있는 발현 감소를 보였다. 도 18은 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서 마치현 물 추출물 투여에 의한 VCAM-1 발현 억제 효과를 나타낸 것이다.
또한, 면역조직화학염색법을 이용하여 혈관조직에서 혈관수축 인자인 ET-1의 발현을 분석한 결과, 대조군에서 정상군에 비해 현저한 발현증가를 보였고, 마치현 투여군에서 유의성 있는 발현 감소를 보였다 (도 19 참조).
<실험예 8> ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈관 내 죽상경화 병변 억제 효과 확인
혈관의 죽상경화 병변에서 대식세포의 침윤을 확인하기 위하여 MOMA-2의 발현정도를 관찰한 결과, 대조군에서 발현이 크게 증가되었고, 마치현 투여군에서 현저하게 감소되었다 (도 20 참조).
또한, 산화스트레스의 표지자인 니트로타이로신 (nitrotyrosine)의 발현정도를 관찰한 결과, 정상군에 비해 대조군에서 현저히 증가되었고, 마치현 투여군에서 효과적으로 감소하였다 (도 21 참조).
또한, 혈관의 죽상경화병변 내에서 지질을 관찰하기 위해 오일 레드 O (Oil Red O) 염색을 시행한 결과, 대조군에서 강한 염색정도를 나타내었고 마치현 투여군에서 약한 염색정도를 보였다. 죽상경화병변을 조직학적으로 비교해 볼 때, 죽상반 형성의 빈도는 대조군에 비하여 마치현 투여군에서 매우 낮은 경향을 볼 수 있었다. 도 22에서 볼 수 있듯이 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서, 마치현 물 추출물 투여에 의해 지질 침전이 억제되었다 (도 22 참조).
도 1은 제 2형 당뇨 모델인 db/db 마우스에서 마치현 물 추출물의 항당뇨 효능을 알아보기 위한 실험 설계도를 나타낸 것이다.
도 2는 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈압 및 혈당 강하 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈장 내 생화학적 수치 개선 효과를 나타낸 것이다
도 4는 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈중 지질 이상 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈관 기능 개선을 알아보기 위하여, 흉부 대동맥을 이용해 혈관 이완 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 db/db 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈관염증 억제 효과를 분석하기 위하여 흉부 대동맥을 이용해 웨스턴 블롯팅 (western blotting)을 수행하여, 혈관염증에 관여하는 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin과 같은 부착 인자와 콜라겐 분해 효소인 MMP-2의 발현 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 db/db 마우스의 흉부대동맥에서 면역조직화학염색법을 시행하여, 마치현 추출물 투여에 의한 Endothelin-1 (ET-1)의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 db/db 마우스의 신장피질에서 면역조직화학염색법을 시행하여마치현 추출물 투여에 의한 최종당화산물(advanced glycation end products :AGEs)의 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 db/db 마우스의 신장 피질 내 사구체에서 면역조직화학염색법을 시행하여 마치현 추출물 투여에 의한 전환성장인자 (transforming growth factor : TGF)-β1의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 10은 db/db 마우스의 신장조직에서, 면역조직화학염색법을 이용해 측정한 마치현 추출물 투여에 의한 ICAM-1의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 db/db 마우스의 신장조직에서, 웨스턴 블롯 (western blot)과 EMSA (electro- phoretic mobility shift assay)를 이용하여, 마치현 추출물 투여에 의한 NF-κB p65 활성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 12는 db/db 마우스의 췌장 동결 절편에서 면역형광염색법을 시행하여, 췌장내의 인슐린을 분비하는 조직인 췌도(pancreas islet)에서 마치현 추출물 투여에 의한 인슐린 분비 증가 효과를 나타낸 것이다.
도 13은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물의 죽상경화증 억제 효과를 알아보기 위한 실험 설계도를 나타낸 것이다.
도 14는 ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈장 내 GOT, GPT 의 활성 감소를 통한 간기능 보호 효과를 나타낸 것이다.
도 15는 ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈중 지질 이상 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 16은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈압 및 혈당 강하 효과를 나타낸 것이다.
도 17은 ApoE -/- 마우스에서 마치현 추출물 투여에 따른 혈관 이완 효과를 나타낸 것이다.
도 18은 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서 마치현 추출물 투여에 의한 VCAM-1 발현 억제 효과를 웨스턴 블롯 (western blot) 과 면역조직화학 염색법을 이용하여 나타낸 것이다.
도 19는 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서 마치현 추출물 투여에 의한 ET-1 발현 억제 효과를 면역조직화학 염색법을 이용하여 나타낸 것이다.
도 20은 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서 마치현 추출물 투여에 의한 MOMA-2 발현 억제 효과를 면역조직화학 염색법을 이용하여 나타낸 것이다.
도 21은 ApoE -/- 마우스의 흉부 대동맥에서 마치현 추출물 투여에 의한 니트로타이로신 (nitrotyrosine) 발현 억제 효과를 면역조직화학 염색법을 이용하여 나타낸 것이다.
도 22는 ApoE -/- 마우스에서 혈관의 죽상경화병변 내에서 지질을 관찰하기 위해 Oil Red O 염색을 시행하여, 마치현 추출물 투여에 의한 지질 침전 억제 효과를 나타낸 것이다.
Claims (10)
- 마치현 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은,(a) 건조된 마치현을 마쇄하고 용매로 추출하는 단계;(b) 추출물의 찌꺼기를 걸러주고 원심 분리하는 단계; 및(c) 원심 분리한 상층액을 여과하는 단계;를 포함하여 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 (a) 단계의 용매는 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 당뇨 합병증 질환은 죽상경화증, 허혈성 심근경색, 협심증, 심근경색증과 같은 관상동맥질환, 당뇨병성 신증, 고혈압, 뇌졸중, 고지혈 증, 빈혈, 편두통, 동맥경화, 부정맥, 중풍, 혈관종, 혈관섬유종 또는 혈관기형으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 질환을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 약제학적 단위 투여형이 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액제로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 마치현 추출물을 1일에 체중 1kg 당 0.0001 내지 100mg의 양으로 투여되도록 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 마치현 추출물을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 질환의 예 방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 8항에 있어서, 상기 건강기능식품의 형태는, 정제, 캡슐제, 환제, 액제로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 마치현 추출물은 원료의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 % 으로 포함하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
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