KR20110039357A - 진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법 - Google Patents

진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110039357A
KR20110039357A KR1020117004207A KR20117004207A KR20110039357A KR 20110039357 A KR20110039357 A KR 20110039357A KR 1020117004207 A KR1020117004207 A KR 1020117004207A KR 20117004207 A KR20117004207 A KR 20117004207A KR 20110039357 A KR20110039357 A KR 20110039357A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
terbinapine
edta
glycerol
buffer
formulation
Prior art date
Application number
KR1020117004207A
Other languages
English (en)
Inventor
그레고르 세브크
울리히 비엘
Original Assignee
타겟티드 딜리버리 테크놀러지스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타겟티드 딜리버리 테크놀러지스 리미티드 filed Critical 타겟티드 딜리버리 테크놀러지스 리미티드
Publication of KR20110039357A publication Critical patent/KR20110039357A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하나 이상의 항진균제(예를 들어, 테르비나파인), 지질 및 계면활성제를 포함하는 국부적 항진균제, 및 피부 및 손발톱 진균 감염을 치료하기 위한 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법{METHODS OF ADMINISTERING TOPICAL ANTIFUNGAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS}
우선권
본 출원은 2008년 7월 23일에 출원된, 미국 가출원 No. 61/083,115, 2008년 10월 2일에 출원된, 미국 가출원 No. 61/102,111, 2009년 2월 5일에 출원된 미국 가출원 No. 61/150,187, 및 2009년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 No. 61/162,122의 이익을 향유한다. 이들 출원들 각각의 내용은 참조에 의해 전체로써 본 발명에 편입된다.
1. 기술분야
하나 또는 그 이상의 항진균제, 지질 및 게면활성제를 포함하는 진균제의 국부용 제제, 및 피부 및 손발톱의 진균 감염 치료를 위한 그것의 용도에 관한 것이다.　
2. 배경기술
손발톱진균증(Onychomycosis)은 손발톱바닥부터 손발톱이 두꺼워짐, 탈색, 갈라짐(splitting) 그리고 들어올라가게 되는(lifting) 손톱 및 발톱의 진균 감염이다. 상기 질환은 피부기생균(dermophyte)에 의해 초래되고 일반인, 특히 고령자들 사이에서 보통 발생한다. 손발톱진균증은 가장 통상적으로 Trichophyton rubrum (T. rubruni ), Trichophyton mentagrophytes (T mentagrophytes ), 및 Epidermophyton floccusum (E. floccusum )에 의해 초래된다. 비피부기생균으로 인한 손발톱진균증은 일반적으로 Candida albicans와 같은, Candida 종에 의해 초래되고, 그리고 면역능력이 있는 개인의 발톱보다는 손톱에서 침습성 손발톱 질환을 초래할 가능성이 더 많다.
손발톱진균증 비율은 고려 대상이 되는 인구에 따라 다양하다. 일반적인 미국 인구에 대한 최근 연구는 2% 내지 3%의 유병율을 나타난 반면, 핀란드에서 보고된 연구는 13%의 유병율이라고 보고했다(Elewski et. ah, J. Am. 2000; 42(I)(Pt 1): 1-20., and Heikkila et. al, Br. J. Dermatol. 1995; 133(5): 699-703). 손발톱진균증은 40대 및 60대 사이 사람들의 약 15%까지 영향을 미칠 수도 있다(Kepka et. al. U.S. Patent Pub. No. 2006/0067898).
테르비나파인은 손발톱진균증의 치료를 위한 경구 요법으로써 최근에 알려진 항진균제이다(Lamisil™, Novartis International AG, Basel, Switzerland). 감염된 손발톱(들)의 화학적 또는 외과적 제거를 포함하는 다른 치료법 선택은 손발톱바닥의 위축 및 상기 손발톱바닥의 배측 탈구(dorsal dislocation)를 유도할 수도 있다.
본 출원의 일부에서 참조로 인용한 것이 상기 참조가 본 발명에 대한 공지 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 하나 이상의 항진균제(예를 들어, 테르비나파인), 지질 및 계면활성제를 포함하는 국부적 항진균제, 및 피부 및 손발톱 진균 감염을 치료하기 위한 그것의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 인간 내 진균 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있는, 하나 또는 그 이상의 항진균제의 국부 제제를 제공한다. 상기 발명에 따른 국부 항진균 제제는 약학적으로 허용가능한 담체 내에 하나 또는 그 이상의 항진균제 및 하나 또는 그 이상의 지질 및 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함한다. 어떤 실시예에서, 상기 항진균제는 테르비나핀(terbinafine), 테르비나핀 염, 또는 테르비타핀의 유도체 또는 유사체, 단독 또는 하나 또는 그 이상의 항진균제의 조합이다. 어떤 실시예에서, 상기 항진균제는 아바푼진(abafungin), 아크리소르신(acrisorcin), 알바코나졸(albaconazole), 알벤다졸(albendazole), 아모로르핀(amorolfine), 암포테리신 B(amphotericin B), 아니둘라푼진(anidulafungin), 아라세르타코나졸(arasertaconazole), 아지트로마이신(azithromycin), 베클리코나졸(becliconazole), 벤조디티아졸(benzodithiazole), 바이포나졸(bifonazole), 뷰토코나졸(butoconazole), 뷰테나파인(butenafine), 칼비스트린(calbistrin), 카스포푼진(caspofungin), N-클로로타우린(N-chlorotaurine), 클로록신(chloroxine), 클로로페네신(chlorphenesin), 씨클로피록스(ciclopirox), 씨오테로넬(cioteronel), 클로트리마졸(clotrimazole), 크로코나졸(croconazole), 싸이토포린스(cytoporins), 데옥시뮬룬도칸딘(deoxymulundocandin), 에베르코나졸(eberconazole), 에코나졸(econazole), 에펀구마브(efungumab), 펜티코나졸(fenticonazole), 플라보노이드 글리코사이드(flavanoid glycosides), 플루코나졸(fluconazole), 글루싸이토신(flucytosine), 플루트리마졸(flutrimazole), 포스플루코나졸(fosfluconazole), 제나코나졸(genaconazole), 젠티안 바이올렛(gentian violet), 그리세오풀빈(griseofulvin), 그리세오풀빈 PEG(griseofulvin PEG), 할로프로긴(haloprogin), 하이드록시 이트라코나졸(hydroxy itraconazole), 이소코나졸(isoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 라노코나졸(lanoconazole), 레트라쥬릴(letrazuril), 리라나프테이트(liranaftate), 루리코나졸(luliconazole), 미카푼진(micafungin), 미코나졸(miconazole), 미코페놀릭 산(mycophenolic acid), 나프티파인(naftifine), 나타마이신(natamycin), 니타조자나이드(nitazoxanide), 니트로-에틸렌 기초 항진균제(nitro-ethylene based antifungals), 니스타틴(nystatin), 오모카나졸(omocanazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 폴리엔 마크로라이드(polyene macrolide), 폴리엔 마크로라이드(polyene macrolide), 포사코나졸(posaconazole), 파라미코나졸(pramiconazole), 퀴놀렌 유사체(quinolone analogs), 라파마이신(rapamycin), 라부코나졸(ravuconazole), 릴로피록스(rilopirox), 사미다졸(samidazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 시타마퀸(sitamaquine), 소르다리신(sordaricin), 스쿠알레스타틴(squalestatin), 스쿠알렌(squalene), 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(a squalene epoxidase inhibitor), 술코나졸(sulconazole), 술트리에신(sultriecin), 타페노퀸(tafenoquine), 테르코나졸(terconazole), 티오코나졸(tioconazole), 톨나프테이트(tolnaftate), 보리코나졸(voriconazole), 또는 화학식 I 의 화합물:
Figure pct00001
(I)
또는 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 또는 그것의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 또는 그것의 염이고, 여기서 R 은 C1 -12 알킬, C1 -12 아실, 또는 헤테로아릴 -C6 -14 아릴 X 은 할로 Y 는 N 또는 CH; 및 Z 는 CH2 또는 O이다.
어떤 실시예에서, 상기 발명에 따른 국부 항진균 제제는 테르비나파인, 하나 또는 그 이상의 포스포리피드 및 하나 또는 그 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에 따른 국부 항진균 제제는 테르비나파인 및 추가 항진균제, 하나 또는 그 이상의 포스포리피드 및 하나 또는 그 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 상기 국부 항진균 제제는 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 포사코나졸(posaconazole), 사페르코나졸(saperconazole), SCH-50002, 테르코나졸(terconazole), 뷰테나파인(butenafine), 및 그리세오풀빈(griseofulvin) 및 수화물(hydrate), 솔베이트(solvate), 및 그것의 염 하나 또는 그 이상의 포스포리피드, 및 하나 또는 그 이상의 비이온성 계면활성제 중의 하나를 포함한다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 상기 항진균 제제는 이에 제한되지 않지만, 항대사물질(antimetabolite), 마크롤라이드(macrolide), 에키노카딘(echinocadin), 이미다졸(imidazole), 트리졸(triazole), 벤질라민(benzylamine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 알릴라민(allylamine), 폴리엔(polyene), 티오카르바메이트(thiocarbamate), 및 할로겐화 페놀 에테르(halogenated phenol ether) 를 포함하는 항진균제 클래스 유래의 항진균제를 포함한다. 상기 개시는 용액(solution), 현탁액(suspension), 젤(gel), 유동성 젤(fluid gel), 에멀젼(emulsion), 에멀젼 젤(emulsion gel), 로션(lotion), 연고(ointment), 막 형성 용액(film forming solution), 크림(cream), 스프레이(spray) 및 래커(lacquer)와 같은, 국부 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 항진균 제제는 인간 내 손발톱진균증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 항진균 제제는 또한 이에 제한되지 않지만, 몸백선증(tinea corporis), 고부백선증(tinea cruris), 발백선증(tinea pedis), 어루러기(pityriasis (tinea) versicolor)를 포함하는 피부의 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 항진균 제제는 또한 통상적으로 Malassezia furfur 뿐만 아니라, Trichophyton (e.g., T. rubru , T. mentagrophytes, T. verrucosum , T. violaceum ), Microsporum canis , Epidermophyton floccusum (E. floccusum) 및 Candida (e.g., Candida albicans ) 속의 효모에 의해 초래된 진균 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항진균 제제는 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 감염된 부분으로 항진균제가 전달되는 것을 촉진한다. 손발톱진균증의 경우에, 상기 제제는 손발톱 및/또는 주변 피부에 투여될 수 있다. 상기 제제는 바람직하게 손가락 또는 발가락의 제골(distal phalanx)로 투여될 수 있다. 피부 감염의 경우에, 상기 제제는 피부의 감염된 부분에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 국부용 테르비나파인 제제는 손발톱의 표면(예를 들어, 네일 플레이트) 및 손발톱 주변의 피부에 적용된다. 다른 실시예에서, 국부 테르비나파인 제제는 피내로(epicutaneously) 적용된다.
일 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 것은 본 발명에서 개시한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 항진균제, 예를 들어 테르비나파인, 지질, 바람직하게 포스포리피드, 및 계면활성제, 바람직하게 비이온성 계면활성제를 치료학적으로 유효한 양으로 포함하는 약학적 제제를, 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법이다. 다른 실시예에서, 상기 발명은 본 발명에서 개시한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 항진균제, 예를 들어 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하여 손발톱진균증을 치료하기에 유효한 양으로 손발톱에 항진균제를 전달하기 위한 방법을 동반한다. 몇몇 실시예에서, 상기 방법은 본 발명에서 개시한 바와 같은 국부 항진균 제제를 두번째 항진균 제제(국부 투여 또는 그렇지 않은 것)과 조합하여 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 제공하는 것은 감염된 손발톱을 둘러싼 피부 조직 및/또는 감염된 손발톱에 항진균제, 예를 들어, 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 인간의 손발톱진균증 치료 요법에 관한 것이다. 상기 조성물은 2 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 주 또는 그 이상을 포함하는, 그 이상의 주 동안에 투여된다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 10 내지 12주 동안 투여된다. 상기 조성물은 인간 내 감염된 손발톱에 바람직하게 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의, 진균학적 치유율(mycological cure rate)로 귀결될 정도의 기간 동안 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료하다(treat)", "치료하기(treating)" 또는 "의 치료(treatment of)" 는 대상 상태의 심각성이 감소 또는 적어도 부분적으로 개선 또는 완화되는 것을 의미하고 그리고/또는 적어도 하나의 임상적 징후가 어느 정도 약화, 이전 또는 감소하는 것은 완화되는 것을 의미하며 그리고/또는 상태의 진전이 억제 또는 지연되는 것을 의미하며 그리고/또는 질환 또는 병의 시작의 진전이 지연되는 것을 의미한다. 상기 용어 "치료하다(treat)", "치료하기(treating)" 또는 "의 치료(treatment of)"는 또한 질환 상태, 예를 들어 손발톱진균증을 다루는 것을 의미한다.
대상의 손발톱진균증의 치료 정도는 진균학적 치유율에 의해 평가될 수 있다. 상기 진균학적 치유율은 손발톱 샘플의 음성 현미경검사(negative microscopy) 및 항진균제로 치료된 손발톱 내 피부사상균(dermatophyte)의 음성 배양(negative culture)에 의해 정의된다.
치료의 성공을 결정짓는 또 다른 방법은 임상적 치유율을 평가하는 것에 의한다. 상기 임상적 치유율은 공개된 방법(Tavakkol, et . al. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2006; 4: 1-13)에 따라 24주 후 적어도 2mm 및 48주 후 5mm 정도로 발톱이 정상적으로 성장한 것에 의해 정의될 수 있다.
일 실시예에서, 국부용 제제는 약 1 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 1 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 1 mg/g 내지 약 5 mg/g, 또는 약 1 mg/g 내지 약 10 mg/g 로 손발톱 조직 g 당 항진균제 평균 농도가 되도록 인간의 주변 피부 및/또는 손발톱 조직에 투여된다. 다른 실시예에서, 국부용 제제는 적어도 1.5 mg/g, 2.0 mg/g, 2.1 mg/g, 2.2 mg/g, 2.3 mg/g, 2.4 mg/g, 2.5 mg/g, 2.6 mg/g, 2.7 mg/g, 2.8 mg/g, 2.9 mg/g, 3.0 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g. 15 mg/g, 20 mg/g, 25 mg/g, 30 mg/g. 35 mg/g, 40 mg/g, 45 mg/g, 또는 50 mg/g로 손발톱 조직 g 당 항진균제 평균 농도가 되도록 인간의 주변 피부 및/또는 손발톱 조직에 투여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 0.1 내지 약 15 mg/g; 약 0.2 내지 약 12.5 mg/g, 약 0.5 내지 약 10 mg/g, 약 1 내지 약 7.5 mg/g, 또는 약 2 내지 약 5 mg/g 로 손발톱 조직 g 당 항진균제 평균 농도가 되도록 인간의 주변 피부 및/또는 손발톱 조직에 투여된다. 상기 평균 농도는 국부용 제제의 투여를 중단한 후 1, 2 또는 3주째에 결정될 수 있다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에서, 상기 발명에 따른 국부용 항진균 제제의 투여는 또한 인간 내 10.0 ng/ml, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml 또는 0.2 ng/ml 미만의 테르비나파인의 평균 혈청 농도로 귀결된다.
본 발명에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 3.0 mg 의 테르비나파인을 포함한다. 상기 국부용 제제는 예를 들어, 일일 2회 투여될 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 국부용 제제는 적어도 3주 동안 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 테르비나파인, 지질, 및 계면활성제를 포함하는 국부용 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 적어도 1, 2 또는 3주 동안 일일 2회 손발톱 조직에 국부용 제제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 0.1 내지 약 5.0mg, 바람직하게 1.0 내지 약 5.0 mg 의 테르비나파인을 포함한다. 예를 들어, 상기 국부용 제제는 약 3.0 mg의 테르비나파인을 포함할 수 있다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부용 제제 내 상기 테르비나파인은 염 형태이다.
또 다른 양태에서, 상기 발명은 0.1 내지 약 15 mg/g, 약 0.2 내지 약 12.5 mg/g, 약 0.5 내지 약 10.0 mg/g, 약 1.0 내지 약 7.5 mg/g 또는 약 2.0 내지 약 5.0 mg/g 로 손발톱 조직 g 당 테르비나파인의 평균 농도를 타겟하기 위하여 인간의 감염된 손발톱 조직에 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 인간 내 손발톱 조직의 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 평균 농도는 약학적 조성물의 투여를 중단한 후 1, 2 또는 3주째에 결정될 수 있다. 상기 투여는 또한 10 ng/mL, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml 또는 0.2 ng/ml 미만의 인간 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도로 귀결된다. 상기 약학적 조성물은 테르비나파인, 지질, 및 계면활성제를 포함한다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 1 내지 약 20 mg 의 항진균제를 포함한다. 상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 또는 약 20 mg 의 항진균제를 포함한다. 상기 국부용 제제는 예를 들어, 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 국부용 제제는 적어도 3주 동안 투여된다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물 내 상기 지질은 포스포리피드이다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에서, 상기 약학적 조성물 내 상기 항진균제는 염 형태이다. 어떤 실시예에서, 상기 약학적 조성물 내 항진균제의 일부는 염 형태이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 3주 동안 일일 2회 인간의 감염된 손발톱 조직에 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 손발톱 조직의 진균 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 약학적 조성물은 항진균제, 지질, 및 계면활성제를 포함한다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약 1 내지 약 20 mg 의 항진균제를 포함한다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 mg 의 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에서, 상기 약학적 조성물 내 상기 지질은 포스포리피드이다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물 내 테르비나파인은 염 형태이다.
본 발명에서 추가로 제공되는 것은 본 발명에서 개시한 바와 같은 항진균제, 예를 들어, 테르비나파인, 지질, 바람직하게 포스포리피드, 및 계면활성제, 바람직하게 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제제를, 감염된 손발톱 및/또는 주변 피부에 투여하는 것을 포함하여 인간 내 손발톱진균증을 치료하는 요법에 관한 것이다. 상기 제제는 바람직하게 2주 또는 그 이상, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 일 실시예에서, 상기 제제는 10 내지 12주 동안 투여된다. 상기 제제는 바람직하게 인간 내 감염된 손발톱 내 진균 치유율이, 바람직하게 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상이 되는 기간 동안 투여된다. 선택적으로, 상기 제제는 진균 감염이 재발하는 것을 억제하는 기간 동안 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 본 발명에 따른 제제와 관련하여 사용될 때 상기 용어 "약학적으로 허용가능한"은 제제가 투여되는 대상 내 허용불가능한 수준으로 대상 내 자극을 일으키지 않는 것을 가리킨다. 바람직하게 그러한 수준은 규제국(regulatory authority)의 승인에 적절한 제제를 제공할 정도로, 충분히 낮을 것이다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 특정 결과를 성취하기에 "충분한 양", "에 유효한 양" 또는 "에 충분한 양"은 바람직한 효과, 임의로 치료 효과(즉, 치료학적으로 유효한 양의 투여에 의해)를 만들어내기에 유효한 양의 테르비나파인 또는 그것의 염에 관한 것이다. 선택적으로 기술된, "치료학적으로 유효한" 양은 적어도 하나의 임상적 징후 면에서 어느 정도 완화, 이전, 및/또는 감소를 제공하는 양이다. 상기 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있는 장애와 관련된 임상적 징후는 당업자에게 잘-공지되어 있다. 추가적으로, 어느 정도의 이익이 대상에게 제공되는 한, 당업자들은 상기 치료 효과가 완벽하거나 치료 효험(curative)이 있을 필요가 없음을 예상할 것이다. 예를 들어, "충분한 양" 또는 "에 충분한 양은"은 손발톱진균증을 치료하기에 유효한 양일 수 있으며, 진균학적 치유로써 정의될 수 있다.
본 발명에 따른 실시예들은 항진균제의 적용, 투여 및/또는 수송, 특히 의약적 또는 생물학적 목적으로, 장애물 및 압축물 내 및 통과하는, 포유동물(예를 들어, 인간)의 피부 또는 손발톱과 같은 곳을 위한 제조에 유용하다. 결과적으로, 국부용 항진균 제제는 감염 부위, 예를 들어 손발톱 바닥의 손발톱진균증을 치료하기에 충분한 물리적 형태 및 양으로 도달할 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공된 상기 항진균 제제는 바람직하게 소포체(vesicle) 또는 기타 확장된 표면 집합체(extended surface aggregate (ESA))를 형성하며, 여기서 상기 소포체 제조는 피부 및/또는 손톱과 같은, 반-투과성 장애물에 대한 투과능을 개선했다. 이에 제한되지 않지만 어떠한 작용 기전 동안, 상기 바람직한 항진균 제제는 또한 변형성(deformability) 및/또는 적응성(adaptability)에 특징이 있는 소포체를 형성할 수 있다. 상기 소포체의 변형성 및/또는 적응성은 소포체가 피부 및/또는 손톱의 구멍을 통과하는 것 그리고 감염을 치료할 수 있을 정도로 충분한 양으로 감염 부위에 항진균제가 도달하는 것을 가능하게 한다. 상기 소포체의 상기 적응성 또는 변형성은 통과하기 전 평균 소포체 직경 보다 적어도 50% 더 적은 평균 구멍 직경을 가지는 장애물을 통과할 수 있는 소포체의 능력에 의해 결정될 수 있다. 그러므로, 어떤 실시예에서, 상기 제제는 통과 전 평균 소포체 직경보다 적어도 50% 더 작은 평균 구멍 직경의 구멍을 가지는 장애물을 통과할 수 있는 변형가능한 소포체를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 구멍들은 인간 피부 구멍 도는 동물 피부 구멍이다. 몇몇 실시예에서, 상기 평균 구멍 직경은 10 미크론 내지 약 100 미크론, 약 30 내지 약 70 미크론, 또는 약 40 내지 약 60 미크론이다.
변형성은 다음 방을 사용하여 평가될 수 있다: 1) 상이한 수송-유도 통과막 압력(△p)을 위한 반-투과성 막(예를 들어, 중량 측정에 의해)을 통한 ESA 현탁액 또는 집합체의 유출(ja) 측정 2) 대응 압력 값에 의해 각각의 측정된 유출값을 나누어서 현탁액에 대한 막 통과가능성 P의 압력 의존도 계산: P(△p) = ja(△p)/△p; 3) 마지막 및 시작 소포체 직경 2 rves(△p)/2 rves ,0의 비율 모니터 (예를 들어, 동적광산란법 (dynamic light scattering)에 의해), 여기서 2 rves(△p) 는 p 에 의해 유도된 반-투과성 막 이후 소포체 직경이고 2 rves ,0 는 시작 소포체 직경이며, 그리고 필요하다면 유출-효과(flow-effects)를 위한 보정을 함 그리고 4) 고도 집합 적응성 및 안정성을 위한 공존 범위를 결정하기 위해 모든 데이터 세트 P(△p) vs. rves(△p)/rves ,0 정렬.
어떤 실시예에서, 진균학적 치유율은 치료 14-주, 12-주, 10-주, 8-주, 6-주, 4-주 또는 2-주 후에 인간 내 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상이다.
어떤 실시예에서, 임상적 치유율은 치료 48-주, 24-주, 12-주, 10-주, 8-주, 6-주, 4-주 또는 2-주 후에 인간 내 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상이다.
발명의 방법 중 어떤 실시예에 따르면 손발톱진균증에 영향을 받은 부분으로 대상 투여 당 투여되는 항진균제의 양은 약 0.25 mg 내지 약 20.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg, 12.0 mg, 13.0 mg, 14.0 mg, 15.0 mg, 16.0 mg, 17.0 mg, 18.0 mg, 19.0 mg 또는 20.0 mg일 수 있다. 필요하다면 특정 환자에게 적절한 시간 동안 그러한 양은 20.0 mg 넘어 증가될 수 있다(예를 들어, 30, 40, 50 , 75 또는 100mg로). 수많은 값들과 관련하여 본 발명에서 사용된 바와 같은, 상기 용어 "약"은 측정시 일반적인 인간 실수로 인한 초래될 것으로 예상되는 것을 포함하는 특정 숫자값 주변 범위를 의미한다. 예를 들어, 어떤 실시예에서, 특정 숫자값과 관련해 사용되는 상기 용어 "약"은 숫자값의 ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5% 또는 ±10%를 의미한다. 상기 발명에 따른 항진균 제제는 대략 1회-1일, 2회-1일, 1일 당 3회, 1일 당 4회, 매2일, 매3일, 또는 주당 1회.
본 발명에서 제공되는 국부용 항진균 제제의 투여를 위한 어떤 실시예에서, 손발톱진균증이 감염된 특정 부위에 투여되는 항진균제의 총 일일 투약량(dosage)은 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 20 mg일 수 있다. 특정 실시예에서, 감염 부위에 투여되는 항진균제의 일일 투여량(dose)은 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 3 mg, 약 6 mg, 약 9 mg, 또는 약 12 mg일 수 있다. 어떤 실시예에서, 대상에게 투여되는 항진균제의 총 일일 투약량은 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 40 mg일 수 있다. 특정 실시예에서, 대상에게 투여되는 항진균제의 일일 투여량은 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 9 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 21 mg, 또는 약 24 mg일 수 있다.
어떤 실시예에서, 다른 항-진균성 국부용 제제(예를 들어 테르비나파인 또는 이트라코나졸)가 진균학적 치유율에 따라 감염을 성공적으로 치료하지 못할 때 본 발명에서 개시된 국부용 항진균 제제는 인간 내 진균학적 치료를 한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 개시된 국부용 항진균 제제는 감염된 손발톱 및/또는 피부 주변에 상기 국부용 제제를 처음 적용한 후 14주째에 인간 발가락에서 90% 이상의 진균학적 치유율을 증명한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 개시한 상기 국부용 항진균 제제는 현재 이용가능한 국부용 항진균 제제보다 더 높은 진균학적 치유율(들)로 귀결된다. 상기 발명에 따른 바람직한 국부용 항진균 제제는 경구용 테르비나파인에 필적할만큼 현격히 손발톱을 성장시킨다. 본 발명에 따른 바람직한 국부용 항진균 제제는 경구용 테르비나파인보다 더 높은 진균학적 치유율을 달성한다. 본 발명에 따른 바람직한 국부용 항진균 제제는 경구용 테르비나파인 만큼 효과적으로 치료율을 달성한다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 개시한 국부용 항진균 제제는 국부 투여를 통해 감염부위로 비-침습적으로 그리고 우세하게 항진균제를 전달하기 위해 사용된다. 본 발명에서 개시한 국부용 항진균 제제는 경구용 항진균제를 대체하여 투여될 수 있고, 또는 그들은 경구용 항진균제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명에서 개시한 항진균 제제는 항진균제의 침투 농도(systemic concentration)와 비교하여 손발톱 및/또는 손발톱 바닥 내 상대적으로 높은 농도의 항진균제이어야 한다.
본 발명에서 개시한 상기 항진균 제제는 경구용, 침투성 테르비나파인 제제보다 더 안전할 수 있다. 본 발명에 따른 항진균 제제는 오직 감염 부위에만 적용되기 때문에, 예를 들어 경구용 테르비나파인과 관련된 부작용의 위험, 위장 효과(예를 들어, 포만감, 식욕감퇴, 소화불량, 구역질, 복부통증, 설사), 피부 반응(예를 들어, 발진, 두드러기), 근골격 반응(관절통 또는 근통) 또는 불안감(malaise) 또는 피곤함이 감소한다. 본 발명에서 개시한 항진균 제제에 의해 감소한 다른 위험들에는 증가된 간 효소 및/또는 간부전(liver failure)이 포함된다.
일 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에서 개시한 항진균제를 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는, 손발톱진균증, 특히 손발톱진균증의 재발을 억제하기 위한 방법을 동반한다. 본 발명에서 개시한 항진균제제는 환자 내 손발톱진균증의 재발 비율을 낮출 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 개시한 항진균 제제는 현재 이용가능한 치료(예를 들어, Lamisil™Cream, Lamisil™Lotion, Lamisil™Gel 또는 oral Lamisil) 보다 투여 후 2 주, 6주, 12 주, 24 주 및 48 주 경과하면 손발톱진균증의 재발 비율을 더 낮출수 있다.
4. 발명의 상세한 설명
일반적으로, 본 발명에서 사용된 명명법(nomenclature) 및 본 발명에서 개시한 유기 화학, 의약화학, 및 약학 분야에서의 실험 절차는 공지되어 있고 본 기술분야에서 통상적으로 사용된다. 만약 정의되지 않는다면, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 일반적으로 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
상기 용어 "알킬"은 직사슬형 또는 분지형 포화된 1가 탄화수소 래디칼로써, 여기서 상기 알킬은 본 발명에서 정의된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 치환체 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 용어 "알킬"은 또한 만약 특정되지 않으면, 직사슬형 및 분지형 알킬 모두를 동반한다. 어떤 실시예에서, 상기 알킬은 1 내지 20 (C1-20), 1 내지 15 (C1-15), 1 내지 12 (C1-12), 1 내지 10 (C1-10), 또는 1 내지 6 (C1-6) 탄소 원자를 가지는 직사슬형 포화 1가 탄화수소 래디컬, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3 -15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 6 (C3 -6) 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 래디컬이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 직사슬형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"이라 한다. 저급 알킬의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 포함), n-프로필, 이소프로필, 뷰틸(모든 이성질체 호함), n-부틸, 이소부틸-2차-부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성질체 포함), 및 헥실(모든 이성질체 포함)를 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 1 내지 6 탄소원자의 직사슬형 포화 1가 탄화수소 래디컬 또는 3 내지 6 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 래디컬이다.
상기 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 탄화수소 링으로 이루어진 단환 방향족기 및/또는 다환 1가 방향족기에 관한 것이다. 어떤 실시예에서, 상기 아릴은 6 내지 20 (C6-20), 6 내지 15 (C6-15), 또는 6 내지 10 (C6-10) 링원자를 가진다. 아릴기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아주레닐, 안트릴, 펜안트릴, 피레닐, 바이페닐 및 테르페닐을 포함한다. 아릴은 또한 두개 또는 세개 탄소링에 관한 것으로, 여기서 상기 링들 중 하나는 방향족이고 다른 것들은 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족인, 예를 들어, 다이하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 테트라하이드로나프틸(테트라리닐)일 수 있다. 어떤 실시예에서, 아릴은 또한 상기 개시한 바와 같이 하나 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 링으로 이루어진 단환 방향족기 및/또는 다환 방향족 기에 관한 것으로, 여기서 적어도 하나의 방향족 링은 O, S, 및 N로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 이루어진다. 만약 각각의 링 내 헤테로원자의 총 개수가 4개 또는 그보다 적고 그리고 각각의 링이 적어도 하나의 탄소 원자로 이루어진다면, 헤테로아릴기의 각각의 링은 하나 또는 두개의 O 원자, 하나 또는 두개의 S 원자, 및/또는 네개까지의 N 원자로 이루어질 수 있다. 상기 헤테로아릴은 안정한 화합물 생성으로 귀결되는 탄소 원자 또는 어떠한 헤테로원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 20, 5 내지 15, 또는 5 내지 10 링 원자를 가진다. 단환 헤테로아릴기의 예들에는, 이에 제한되지 않지만, 피로릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 퓨라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 및 트리아지닐(triazinyl)이 포함된다. 이중환(bicyclic) 헤테로아릴기에는, 이에는 제한되지 않지만, 카르바졸일(carbazolyl), 벤진다졸일(benzindolyl), 펜안트롤리닐(phenanthrollinyl), 아크리디닐(acridinyl), 펜안트리디닐(phenanthridinyl), 및 산테닐(xanthenyl)이 포함된다. 어떤 실시예에서, 헤테로아릴은 또한 본 발명에서 설명한 바와 같이 하나 또는 그 이상의 치환체 Q 로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같은 상기 용어 "알케노일"은 -C(O)-알케닐에 관한 것이다. 상기 용어 "알케닐"은 직사슬형 또는 분지형 1가 탄솨수소 래디컬에 관한 것으로, 하나 또는 그 이상, 일 실시예에서, 1 내지 5, 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진다. 상기 알케닐은 선택적으로 본 발명에서 설명한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체 Q로 치환된다. 상기 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 선택적으로, "Z" 및 "E" 배열, 당업자에 의해 예상되는 바와 같이, 을 가지는 래디컬을 포괄한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 상기 용어 "알케닐"은 직사슬형 및 분지형 알케닐 모두를 동반한다. 예를 들어, C2 -6 알케닐은 2 내지 6 탄소 원자의 직사슬 불포화 1가 탄화수소 래디컬 또는 3 내지 6 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 래디컬에 관한 것이다. 일 실시예에서, 상기 알케닐은 2 내지 30 (C2 -30), 2 내지 24 (C2 -24), 2 내지 20 (C2 -20), 2 내지 15 (C2 -15), 2 내지 12 (C2 -12), 2 내지 10 (C2 -10), 또는 2 내지 6 (C2 -6) 탄소 원자의 직사슬형 1단 탄화수소 래디컬, 또는 3 내지 30 (C3-30), 3 내지 24 (C3 -24), 3 내지 20 (C3 -20), 3 내지 15 (C3 -15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 6 (C3 -6)의 분지형 1가 탄화수소 래디컬이다. 알케닐 기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 에테닐(ethenyl), 프로펜-1-일(propen-1-yl), 프로펜-2-일(propen-2-yl), 알릴(allyl), 부테닐(butenyl), 및 4-메틸부테닐(4-methylbutenyl)이 포함된다. 어떤 실시예에서, 상기 알케노일은 모노-알케노일이고, 이는 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 알케노일은 다이-알케노일이고, 이는 2개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 상기 알케노일은 폴리-알케노일이고, 이는 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이다.
상기 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 비-방향족 링으로 이루어진 단환 비-방향족 링 시스템 및/또는 다환 링 시스템에 관한 것으로, 여기서 하나 또는 그 이상의 비-방향족 링 원자는 독립적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자이고 남은 링 원자는 탄소 원자이다. 어떤 실시예에서, 상기 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 링 원자를 가진다. 어떤 실시예에서, 상기 헤테로사시클일은 단환, 이중환, 삼중환, 또는 사중환 링 시스템이고, 여기서 융합된(fused) 또는 결합된(bridged) 링 시스템을 포함할 수 있고, 그리고 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 질소 원자는 선택적으로 4차화반응이 일어날 수 있으며(quaternize), 그리고 몇몇 링들은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고, 또는 방향족이다. 상기 헤테로사이클릴은 안전한 화합물이 되도록 주요 구조의 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에도 부착될 수 있다. 그러한 헤테로사이클릭 래디컬에는, 이에 제한되지 않지만, 아크리디닐(acridinyl), 아제피닐(azepinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈인돌릴(benzindolyl), 벤즈오이속사졸릴(benzoisoxazolyl), 벤즈이속사지닐(benzisoxazinyl), 벤조디옥사닐(benzodioxanyl), 벤즈오디옥솔일(benzodioxolyl), 벤조퓨라노닐(benzofuranonyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조나프토퓨라닐(benzonaphthofuranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조테트라하이드로퓨라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조테트라하이드로티에닐(benzotetrahydrothienyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티오피라닐(benzothiopyranyl), 벤조사지닐(benzoxazinyl), 벤조사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 베타-카르보리닐(β-carbolinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 크로마닐(chromanyl), 크로모닐(chromonyl), 시노리닐(cinnolinyl), 코우마리닐(coumarinyl), 데카하이드로이소퀴노리닐(decahydroisoquinolinyl), 디벤조퓨라닐(dibenzofuranyl), 디하이드로벤지소티아지닐(dihydrobenzisothiazinyl), 디하이드로벤지속사지닐(dihydrobenzisoxazinyl), 디하이드로퓨릴(dihydrofuryl), 디하이드로히라닐(dihydropyranyl), 디옥소라닐(dioxolanyl), 디하이드로피라지닐(dihydropyrazinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 디하이드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 디하이드로피리미디닐(dihydropyrimidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 디옥소라닐(dioxolanyl), 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 퓨라노닐(furanonyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다졸피리디닐(imidazopyridinyl), 이미다졸티아졸릴(imidazothiazolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인도리닐(indolinyl), 인도리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 이소벤조테트라하이드로퓨라닐(isobenzotetrahydrofuranyl), 이소벤조테트라하이드로티에닐(isobenzotetrahydrothienyl), 이소벤조티에닐(isobenzothienyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소코우마리닐(isocoumarinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사조리디닐(isoxazolidinyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 모르포리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 옥사졸리디노닐(oxazolidinonyl), 옥사조리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸로피리디닐(oxazolopyridinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥시라닐(oxiranyl), 페리미디닐(perimidinyl), 펜안트리디닐(phenanthridinyl), 펜안트롤리닐(phenathrolinyl), 펜아르사지닐(phenarsazinyl), 펜아지닐(phenazinyl), 펜오티아지닐(phenothiazinyl), 펜옥사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라조리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리도피리디닐(pyridopyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 퀴누크리디닐(quinuclidinyl), 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로이소퀴노리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아디아졸로피리미디닐(thiadiazolopyrimidinyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아조리디닐(thiazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 트리아지닐(triazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 및 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl)이 포함된다. 어떤 실시예에서, 헤테로사이클릭은 또한 선택적으로 본 발명에서 설명한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체 Q로 치환될 수 있다.
상기 용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민, 및/또는 아이오다인에 관한 것이다.
상기 용어 "선택적으로 치환된"은 알킬, 알게닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일을 포함하는, 기(group)가 하나 또는 그 이상의 치환체 Q, 일 실시예에서, 하나, 둘, 세개 또는 네개의 치환체 Q로 치환될 수 있음을 의미하고자 하는 것이고, 여기서 각각의 Q는 시아노, 할로, 옥소, 니트로, C1 -6 알킬, 할로-C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -14 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -C(O)Re,-C(O)또는e,-C(O)NRfRg,-C(NRe)NRfRg,-또는e,-OC(O)Re,-OC(O)또는e,-OC(O)NRfRg,-OC(=NRe)NRfRg,-OS(O)Re,-OS(O)2Re,-OS(O)NRfRg,-OS(O)2NRfRg,-NRfRg,-NReC(O)Rf,-NReC(O)또는f,-NReC(O)NRfRg,-NReC(=NRh)NRfRg,-NReS(O)Rf,-NReS(O)2Rf,-NReS(O)NRfRg,-NReS(O)2NRfRg,-SRe,-S(O)Re,-S(O)2Re, 및-S(O)2NRfRg로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 는 Rh 는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6 -14 아릴 C7 -14 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 또는 Rf 및 Rg 는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클일을 형성한다.
상기 용어 "광학적으로 활성인(optically active)" 및 "거울상이성질체적으로 활성인(enantiomerically active)"은 약 50% 미만, 약 70% 미만, 약 80% 미만, 약 90% 미만, 약 91% 미만, 약 92% 미만, 약 93% 미만, 약 94% 미만, 약 95% 미만, 약 96% 미만, 약 97% 미만, 약 98% 미만, 약 99% 미만, 약 99.5% 미만, 또는 약 99.8% 미만의 거울상이성질체 잉여(enantiomeric excess)를 가지는, 분자의 집합에 관한 것이다.
선택적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어서, 접두사 R 및 S는 그것의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대적 배열을 암시하기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전을 암시하기 위해 사용되는바, 즉, 평면 편광평면 빛쏠림(a plane of polarized light)에서 상기 방향은 광학적으로 활성인 화합물에 의해 회전된다. 상기 접두사 (-)는 화합물이 좌선성이라는 것을 나타내는 바, 즉, 상기 화합물은 평면 편광평면 빛쏠림을 왼쪽 또는 시계반대방향으로 회전시킨다. 접두사 (+)는 상기 화합물이 우선성이라는 것을 나타내는 바, 즉, 상기 화합물은 평면편광평면 빛쏠림을 오른쪽 또는 시계방향으로 회전시킨다. 그러나, 광학회전의 싸인, (+) 및 (-) 는, 분자 절대 배열, R 및 S와는 무관하다.
상기 용어 "솔베이트"는 본 발명에서 제공하는 화합물 또는 그것의 염에 관한 것으로써, 추가적으로 비-공유결합 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함한다. 여기서 상기 솔벤트는 물, 상기 솔벤트는 수화물이다.
상기 본 발명에서 제공되는 항진균 제제는 항진균제, 지질, 바람직하게 포스포리피드, 계면활성제, 바람직하게 비이온성 계면활성제, 및 3.5 내지 9.0, 바람직하게 4 내지 7.5 범위의 pH를 가지는, 수용성 용액을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 항진균 제제는 항진균제, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 항진균 염으로 이루어질 수 있다. 상기 항진균 제제는 선택적으로 버퍼, 항산화제, 보존제, 살균제(microbicide), 항균제(antimicrobial), 및/또는 점도조절제(thickener)로 이루어질 수 있다. 어떤 실시예에서, 약학적 조성물 내 항진균제의 일부는 염 형태이다.
어떠한 작용 기전으로도 제한되지 않지만, 본 발명에 따른 테르비나파인 제제는 바람직하게 소포체 또는 기타 확장된 표면 집합체(extended surface aggregate (ESA))를 형성하고, 상기 소포체 준비는 피부 및/또는 손발톱과 같은 반-투과성 장애물을 통과하는 투과능을 개선하였다. 본 발명에 따른 소포체 또는 확장된 표면 집합체는 테르비나파인, 지질, 및 계면활성화제와 같은, 하나 또는 그 이상의 막 불활성화제를 포함한다.
4.1. 항진균제( ANTIFUNGALS )
본 발명에서 설명된 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 항진균제를 포함한다. 항진균제는 이에 제한되지 않지만, 테르비나파인 치환체 및 유사체, 아릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체, 트리아졸 및/또는 이미다졸, 리라나프테이트 및 톨나프테이트, 그리세풀빈, 및 이들의 혼합 및/또는 조합을 포함한다.
4.1.1. 테르비나파인( TERBINAFINE )
테르비나파인은 아릴아민 항-진균제 클래스에 속한다. 상기 테르비나파인의 구조를 하기 화학식 I 에서 보여준다:
Figure pct00002
테르비나파인은 그것의 유리(free) 염기 또는 염 형태로 본 발명에서 설명한 제제 내에서 항진균제로써 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 테르비나파인은 하이드로클로라이드(HCl) 염으로써 사용되며, 본 발명에서 테르비나파인-HCl으로 칭한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 상기 용어 "테르비나파인"은 그것의 치료학적으로 허용가능한 산 부가 염뿐만 아니라 이러한 화합물의 유리 염 형태를 포함한다. 적절한 염 형태에는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 및 퓨머레이트를 포함하나. 이론적으로 어떠한 약학적으로 허용가능한 이온도 사용될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 테르비나파인으로 이루어진 약학적 제제는 테르비나파인 국부 투여를 위한 것이고, 그리고 치료학적으로 유효한 양의 테르비나파인 및 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 상기 제제는 포함되는 지질, 계면활성제, 리포필릭 부형제 및 상기 약물의 건조 중량의 총 합계로써 정의되는 건조 "총 지질" 중량 면에서 0.25-25.0% 테르비나파인을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 테르비나파인으로 이루어지는 약학적 제제는 또한 0.25 내지 30% 중량 테르비나파인 또는 약 0.5% 내지 약 10% 중량 테르비나파인을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 테르비나파인으로 이루어지는 약학적 제제는 약0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 2.0 % 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3.0%, 약 3.0%, 내지 약 4.0%, 약 5.0% 내지 약 6.0%, 약 6.0% 내지 약 7.0%, 약 7.0% 내지 약 8.0%, 약 8.0% 내지 약 9.0%, 약 9.0% 내지 약 10% 중량 테르비나파인, 약 10% 내지 약 12%, 약 12 % 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 18%, 약 18 % 내지 약 20%, 약 22% 내지 약 24%, 약 26%, 내지 약 28%, 약 28% 내지 약 30% 중량 테르비나파인을 포함할 수 있다. 실시예에서, 테르비나파인으로 이루어진 상기 약학적 제제는 약 1.5% 중량 테르비나파인을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 테르비나파인으로 이루어진 약학적 제제는 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g 범위의 양의 테르비나파인으로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 테르비나파인의 양은 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 175 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 150 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 100 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 10 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 5 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 4 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 3 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 2 mg/g, 및 약 0.5 mg/g 내지 약 1.5 mg/g일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 테르비나파인으로 이루어진 상기 약학적 제제는 또한 전형적으로 극성 액상 매질을 포함한다. 상기 발명의 테르비나파인 제제는 전형적으로 수용성 매질내로 투여된다. 상기 본 발명에 따른 상기 테르비나파인 제제는 상기 제제가 흡수된 용액, 현탁액, 젤, 플루이드 젤, 에멀젼. 에멀젼 젤, 크린, 로션, 연고, 스프레이, 막 형성 용액, 래커 또는 패치 형태일 수 있다.
4.1.2. 테르비나파인 유도체 및 유사체( TERBINAFINE DERIVATIVES AND ANALOGS )
본 발명에서 제공되는 상기 약학적 제제의 항진균제는 또한 테르비나파인 치환체 및 유사체를 포함하는, 알릴아민을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 테르비나파인 치환체 또는 유사체는 화학식 IA의 화합물이다.
Figure pct00003
여기서 (a) R1 는 화학식 기(group)를 나타내고
Figure pct00004
그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, 또는 R1 및 R2 모두는 하기 화학식 기를 나타낸다
Figure pct00005
화학식 내지에서, R7 및 R8는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15이고, 여기서 R15는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시(따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노(따라서 카보닐 기와 함께 R15는 카르바모일을 형성함)를 나타낸다;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타낸다, 는 산소, 황, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r- 래디컬이고,
p 는 1, 2 또는 3,
r 은 1, 2 또는 3, s 는 3, 4 또는 5,
t 은 2, 3 또는 4, 및
v 는 3, 4, 5 또는 6;
R3 및 R5 는 독립적으로, 수소 또느 저급 알킬을 나타낸다, 그리고
R4 는 C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬 -(C1 -6)-알킬을 나타내고 그리고
R6는 화학식 기를 나타낸다
Figure pct00006
여기서 R11 는 수소, (C1-6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타낸다,
R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고,
Figure pct00007
는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬라이덴 래디컬을 나타낸다; 또는
(b) R1 은 (a) 이하에서 정의되는 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 의 기를 나타낸다,
R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다,
R3 및 R4 는 함께 -(CH2)u- 기를 형성하는데, 여기서 u 는 1 내지 8의 정수이고, 그리고
R5 및 R6 (a) 이하에서 주어지는 의미를 가진다.
어떠한 저급 알킬 또는 저급 알콕시 래디컬도 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자, 특히 2 또는 1 탄소 원자를 가진다. 달리 명시하지 않는한 알킬은 바람직하게 1 내지 12 탄소 원자 특히 2 내지 8 탄소 원자, 특히 2 내지 6 탄소 원자 그리고 가장 바람직하게 3 내지 5 탄소 원자를 가지고 그리고 만약 브릿지(bridging)라면 1 내지 4 특히 1 또는 2 탄소 원자를 가진다. 어떠한 알케닐 또는 알키닐 래디컬은 바람직하게 3 내지 6 탄소 원자, 특히 3 내지 4 탄소 원자, 예를 들어 알릴, 프로페닐 또는 프로피닐을 가진다. 그러한 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 기는 직사슬 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 사이클로알킬리덴 래디컬은 사이클로렉시리덴이다. 상기 용어 사이클로알킬은 보르닐 또는 아다만틸, 바람직하게 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸과 같은 폴리사이클로 기를 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시예에서, R7 및 R8은 동일하고 그리고 모두 수소이다. 특정 실시예에서, R9은 수소 또는 할로겐이다. 특정 실시예에서, IIb 및 IIc 은 R2 및 R3 가 각각 X에 meta 부착되고 링 니트로젠에 para 로 부착되도록 탄소 원자에 결합된다. 특정 실시예에서, X 는 황, 이미노 또는 저급 알킬아미노이다. R1 은 바람직하게 화학식 IIb, IIc 또는 IId, 또는 특히 IIa의 래디컬이다. R2 는 바람직하게 수소이다. R3 는 바람직하게 수소이고 R4 는, 특정 실시예에서, 알킬이다. 특정 실시예에서, R5 는 수소이다.
특정 실시예에서, p, r, s, t, u 및 v 값은 7- 바람직하게 5- 또는 6-로 구성된 링을 생산하도록 선택된다.
R6 및 질소 원자 간의 이중 결합은 바람직하게 트랜스-배열을 가진다. 할로겐은 플루오린, 클로린 또는 브로민, 바람직하게는 클로린 또는 브로민을 나타낸다.
어떤 실시예에서, 화학식 IA 의 화합물은 에 U.S. Patent No. 4,755,534서 정의된 바와 같고, 이의 설명은 참조에 의해 전체로써 본 발명에 편입된다.
특정 실시예에서 화학식 IA 의 화합물은 이와 같다:
Figure pct00008
이는 또한 테르비나파인으로도 공지되어 있다.
특정 실시예에서, 화학식 IA 의 화합물은 이와 같다:
Figure pct00009
이는 또한 나프티파인으로도 공지되어 있다.
특정 실시예에서, 화학식 IA 의 화합물은 이와 같다:
Figure pct00010
이는 Ryder et al . 1992, Current Topics in Medical Mycology. Vol. 4, pp. 158-188 에 설명되어 있다.
어떤 실시예에서, 테르비나파인의 유사체는 U.S. Patent Publication No. 2007/0244336에 설명되어 있고 그것의 설명은 참조에 의해 본 발명에 전체로써 편입된다. 어떤 실시예에서, 테르비나파인의 염은 U.S. Patent Publication No. 2006/0004230에 설명되어 있고, 그것의 설명은 참조에 의해 전체로써 본 발명에 편입된다. 어떤 실시예에서, 항진균 알릴아민 치환제는 U.S. Patent Publication No. 2005/0032904에 설명되어 있고, 그것의 설명은 참조에 의해 전체로써 본 발명에 편입된다.
4.1.2. 알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체( ALLYLAMINES OR STRUCTURALLY RELATED ANALOGS )
알릴아민 또는 본 발명에서 제공되는 국부용 항진균 제제로 사용되기에 적절한 구조적으로 관련된 유사체는, 이에 제한되지 않지만, 아모롤파인, 부테나파인 및 나프티파인을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 알릴아민 또는 본 발명에서 제공되는 국부용 항진균 제제 면에서 구조적으로 관련된 유사체는 하기 구조를 가지는 아모롤파인이다:
Figure pct00011
다른 실시예에서, 상기 알릴아민 또는 본 발명에서 제공되는 국부용 항진균 제제 면에서 구조적으로 관련된 유사체는 하기 구조를 가지는 부테나파인이다:
Figure pct00012
또 다른 실시예에서, 상기 알릴아민 또는 본 발명에서 제공되는 국부용 항진균 제제 면에서 구조적으로 관련된 유사체는 하기 구조를 가지는 나프티파인이다:
Figure pct00013
상기 알릴알민 또는 구조적으로 관련된 유사체는 그것의 유리 염기, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 염 형태로 본 발명에서 제공된 상기 제제에서 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 아릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체는 하이드로클로라이드(HCl) 염으로써 사용된다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 상기 용어 "알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체"는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 염 형태뿐만 아니라 화합물의 유리 염기 형태를 포함한다. 적절한 염 형태에는, 이제 제한되지 않지만, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 및 퓨마레이트를 포함한다.
본 발명에서 제공된 상기 약학적 제제는 아릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체를 위한 것이고, 그리고 치료학적으로 유효한 양의 아릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체 및 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 상기 제제는 포함되는 지질, 게면활성제, 리포필릭 부형제, 및 상기 알릴아민의 건조 중량의 총 합게로써 정의되는 "총 지질" 중량 관점에서 0.25-25.0% 의 아릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체를 포함한다. 본 발명에서 제공되는 상기 제제는 또한 0.25 내지 30% 중량또는 약 0.5% 내지 약 10% 중량의 알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 국부용 제제는 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 12%, 약 12 % 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 20%, 약 22% 내지 약 24%, 약 26% 내지 약 28%, 또는 약 28% 내지 약 30% 중량의 알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공된 상기 약학적 제제는 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g 범위의 양의 알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 상기 약학적 제제 내 알릴아민 또는 구조적으로 관련된 유사체의 양은 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 175 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 150 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 100 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 10 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 5 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 4 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 3 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 2 mg/g, 또는 약 0.5 mg/g 내지 약 1.5 mg/g일 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공된 상기 국부용 제제는 또한 극성 액상 매질을 포함한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공된 상기 국부용 제제는 수용성 매질 내로 투여된다. 본 발명에서 제공된 상기 국부용 제제는 상기 제제가 흡수된 용액, 현탁액, 젤, 플루이드 젤, 에멀젼. 에멀젼 젤, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 막 형성 용액, 래커 또는 패치의 형태일 수 있다.
4.1.3. 트리아졸 및/또는 이미다졸( TRIAZOLES AND / OR IMIDAZOLES )
어떤 실시예에서, 본 발명에서 개시한 상기 항진균 제제는 트리아졸 및 또는 이미다졸, 예를 들어 하기 화학식 I 의 구조를 가지는, 을 포함한다:
Figure pct00014
또는 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그것의 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 그것의 염, 여기서
R 은 C1 -12 알킬, C1 -12 아실, 또는 헤테로아릴 -C6 -14 아릴;
X 는 할로;
Y 는 N 또는 CH; 및
Z 는 CH2 또는 O.
상기 화학식 I 에서의 기, R, X, Y, 및 Z 는 본 발명에서 추가로 정의된다. 그러한 기를 위해 본 발명에서 제공된 실시예들의 모든 조합이 이러한 설명 범위 내에 속한다.
어떤 실시예에서, R은 C1 -12 알킬이다. 어떤 실시예에서, R 은 이소프로필이다. 어떤 실시예에서, R 은 C1 -12 아실이다. 어떤 실시예에서, R은 아세틸이다. 어떤 실시예에서, R 은 헤테로아릴 -C6 -14 아릴이다. 어떤 실시예에서, R 은1-섹-뷰틸 -1H-1,2,4-트리아졸 -5(4H)-온 -4-yl, 1-(2-하이드록시펜탄 -3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 -5(4H)-온 -4-일, 또는 1-((2S,3R)-2-하이드록시펜탄 -3-일)-1H-1,2,4-트리아졸 -5(4H)-온-4-일이다.
어떤 실시예에서, 각 X는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다. 어떤 실시예에서, X는 플루오로이다. 어떤 실시예에서, X 는 클로로이다.
어떤 실시예에서, Y 는 N이다. 어떤 실시예에서, Y 는 CH이다.
어떤 실시예에서, Z 는 CH2이다. 어떤 실시예에서, Z 는 O이다.
일 실시예에서, 본 발명에서 제공된 것은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R은 이소프로필, 아세틸, 1-섹-뷰틸-1H-1,2,4-트리아졸 -5(4H)-온-4-일, 1-(2-하이드록시펜탄 -3- 일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -5(4H)- 온 -4- 일, 또는 1-((2S,3R)-2- 하이드록시펜탄 -3- 일)-1H-1,2,4- 트리아졸 l-5(4H)- 온 -4- 일; 각각 X 는 독립적으로 플루오로 또는 클로로; Y 는 N 또는 CH; 및 Z 는 CH2 또는 O이다.
일 실시예에서, 화학식I의 화합물은 하기 구조를 가지는 이트라코나졸:
Figure pct00015
또는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 그것의 염이다.
다른 실시예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조를 가지는 케토코나졸:
Figure pct00016
또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조를 가지는 포사코나졸:
Figure pct00017
또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조를 가지는 테르코나졸:
Figure pct00018
또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조를 가지는 SCH-50002 :
Figure pct00019
또는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조를 가지는 사페르코나졸:
Figure pct00020
또는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 상기 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제는 하기 구조를 가지는, 플루코나졸:
Figure pct00021
또는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 그것의 염이다.
또 다른 실시예에서, 상기 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제는 하기 구조를 가지는 보리코나졸:
Figure pct00022
또는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 그것의 염이다.
본 발명에서 제공되는 바와 같은 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제는 단일 거울상이성질체 또는 그것의 부분입체이성질체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 그것의 염으로써 본 발명에서 제공된 제제 내에서 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제는 그들의 염기 형태로 사용된다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 상기 용어 "트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제"는 화합물의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합 및 부분입체이성질체의 혼합을 포함하는, 상기 화합물의 유리 염기 형태; 뿐만 아니라 그것의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합 및 부분입체이성질체의 혼합을 포함하는, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 및 염을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 약학적 제제는 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제, 예를 들어 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 포사코나졸, 사페르코나졸, SCH-50002, 테르코나졸, 풀코나졸, 또는 보리코나졸의 국부 투여가 가능하고, 그리고 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에서 제공된 트리아졸 또는 이미다졸 항진균제, 및 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 상기 제제는 포함되는 지질, 계면활성제, 리포필릭 부형제 및 상기 약물의 건조 중량의 총 합계로써 정의되는 건조 "총 지질" 중량 면에서 0.25-25% 테르비나파인을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 제제는 또한 0.25 내지 30% 중량 또는 약 0.5% 내지 약 10% 중량의 항진균제를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 국부용 항진균 제제는 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 12%, 약 12 % 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 20%, 약 22% 내지 약 24%, 약 26% 내지 약 28%, 또는 약 28% 내지 약 30% 중량의 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공된 약학적 제제는 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g 범위의 양의 트리아졸 및/또는 이미다졸 항진균제로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 상기 약학적 제제 내 트리아졸 또는 이미다졸 항진균제의 양은 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 175 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 150 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 100 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 10 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 5 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 4 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 3 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 2 mg/g, or 약 0.5 mg/g 내지 약 1.5 mg/g 범위일 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 항진균 제제는 또한 극성 액상 매질을 포함한다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 항진균 제제는 수용성 매질 내로 투여된다. 본 발명에서 제공되는 항진균 제제는 상기 제제가 흡수된 용액, 현탁액, 플루이드 젤, 에멀젼, 에멀젼 젤, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 막 형성 용액, 래커 또는 패치의 형태일 수 있다.
본 발명에서 제공된 항진균제는 특정 입체화학으로 제한되지 않는한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는, 모든 가능한 입체이성질체를 동반하고자한다. 본 발명에서 제공된 항진균제는 알케닐 또는 알케닐렌 기로 이루어지고, 상기 항진균제는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 이성질체 또는 기하학상 시스 /트랜스(또는 Z/E) 이성질체의 혼합물로써 존재할 수 있다. 구조 이성질체는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환될 수 있으며, 상기 항진균제는 단일 토우토머 또는 토우토머의 혼합물로써 존재할 수 있다. 이것은 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기로 이루어진 항진균제 내에서 양성자 토우토머리즘의 형태; 또는 소위 방향족으로 구성되는 항진균제 내 밸런스 토우토머리즘의 형태를 취할 수 있다. 단일 항진균제는 일 형태 이상의 이성을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명에서 제공되는 항진균제는 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체와 같이, 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체 혼합물과 같은, 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 그러하므로, 당업자는 인 비보에서 에피머화(epimerization)를 겪는 화합물에 있어서, 그것의 (R) 형 화합물을 투여하는 것이 그것의 (S) 형태의 화합물을 투여하는 것과 동등하다는 것을 인지할 것이다. 각각의 부분입체이성질체의 제작/분리에 관한 통상적인 기술에는 광학적으로 적절한 순수 전구체 유래 합성, 아키랄 출발 물질 유래 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 용해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 용해, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 다음 분리를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 항진균제가 산성 또는 염기성 부분으로 이루어지는 경우, 그들은 또한 약학적으로 허용가능한 염으로써 제공될 수도 있다(참조, Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 사용되기에 적절한 산에는, 이에 제한되지 않지만, 아세트 산, 2,2-디클로로아세트 산, 아실화된 아미노산, 아디프 산, 알긴 산, 아스코르브 산, L-아스파르트 산, 벤젠술폰 산, 벤조 산, 4-아세트아미도벤조 산, 보르 산, (+)-캄포르 산, 캄포르술폰 산, (+)-(1S)-캄포르 -10-술폰 산, 캄프르 산, 캄프로 산, 카프릴 산, 신남 산, 시트르 산, 사이클람 산, 사이클로헥산술폰 산, 도데실술폰 산, 에탄 -1,2-디술폰 산, 에탄술폰 산, 2-하이드록시-에탄술폰 산, 포름 산, 푸마르 산, 갈락타르 산, 겐티스 산, 글루코헵톤 산, D-글루콘 산, D-글루쿠론 산, L-글루탐 산, 알파-옥소글루타르 산, 글리콜 산, 히푸르 산, 하이드로브롬 산, 하이드로클로르 산, 하이드로아이오드 산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토비온 산, 라우르 산, 말레 산, (-)-L-말 산, 말론 산, (±)-DL-만델 산, 메탄술론 산, 나프탈렌 -2-술폰 산, 나프탈렌 -1,5-디술폰 산, 1-하이드록시 -2-나프토 산, 니코틴 산, 니트르 산, 올레 산, 오로트 산, 옥살 산, 팔미트 산, 파모 산, 페르클로 산, 포스포르 산, L-피로글루탐 산, 당산, 살리실 산, 4-아미노-살리실 산, 세바식 산, 스테아르 산, 숙신 산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르 산, 티오시안 산, p-톨루엔술폰 산, 운데실렌 산, 및 발레르 산이 포함될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 사용되기에 적절한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 또는 소쥼 하이드록사이드; 및 일차, 이차, 삼차, 및 사차, 지방족 및 방향족 아민, L-아르기닌을 포함하는, 베네트아민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 클로린(choline), 데아놀(deanol), 디에탄올라민(diethanolamine), 디에틸아민(diethylamine), 디메틸아민(dimethylamine), 디프로필아민(dipropylamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 2-(디에틸아미노)-에틴올, 에탄올라민(ethanolamine), 에틸라민(ethylamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 이소프로필라민(isopropylamine), N-메틸-글루카민, 하이드라바민(hydrabamine), 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린(morpholine), 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸라민(methylamine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 프포필라민(propylamine), 피롤리딘(pyrrolidine), 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘(pyridine), 퀴누클리딘(quinuclidine), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 2차 아민(secondary amines), 트리에탄올라민(triethanolamine), 트리메틸라민(trimethylamine), 트리에틸라민(triethylamine), N-메틸-D-글루카민, 2-아미노 -2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판에디올, 및 트롬에타민과 같은, 무기 염기를 포함한다.
4.1.4. 리라나프테이트 및 톨나프테이트( LIRANAFTATE AND TOLNAFTATE )
리라나프테이트(Liranaftate)는 하기 구조를 가지는 항진균제이다:
Figure pct00023
톨나프테이트(Tolnaftate)는 하기 구조를 가지는 항진균제이다:
Figure pct00024
리라나프테이트 또는 톨나프테이트는 그것의 유리형, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 염 형태로 본 발명에서 제공되는 제제로 사용될 수 있다. 구체적 실시예에서, 리라나프테이트 또는 톨나프테이트는 그것의 유리형으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 상기 용어 "리라나프테이트"는 약학적으로 허용가능한 솔베티트, 수화물, 또는 염 형태 뿐만 아니라 그 화합물의 유리형도 포함한다. 본 발명에서 사용되는 상기 용어 "톨나프레이트"는 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 염 형태 뿐만 아니라 그 화합물의 유리형도 포함한다.
본 발명에서 제공되는 약학적 제제는 리라나프테이트 또는 톨나프테이트의 국부적 투여가 가능하고, 그리고 약학적으로 유효한 양의 리라나프테이트 또는 톨나프테이트 및 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 상기 제제는 모든 포함된 지질, 계면활성제, 친유성 첨가제, 및 리라프테이트 또는 톨나프테이트의 건조 중량의 총 합계로서 정의되는 건조 "총 지질" 중량면에서 0.25-25% 리라나프테이트 또는 톨나프테이트를 포함한다. 본 발명에서 제공하는 제제는 또한 0.25 내지 30% 중량 또는 약 0.5% 내지 약 10% 중량의 리라나프테이트 또는 톨나프테이트를 포함한다. 구체적 실시예에서, 국부적 제제는 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 12%, 약 12 % 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 20%, 약 22% 내지 약 24%, 약 26% 내지 약 28%, 또는 약 28% 내지 약 30% 중량의 리라나프테이트 또는 톨나프테이트를 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약학적 제제는 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g 범위의 양의 리라나프테이트 또는 톨나프테이트로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 약학적 제제에서 리라나프테이트 또는 톨나프테이트의 양은 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 175 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 150 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 100 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 10 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 5 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 4 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 3 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 2 mg/g, 또는 약 0.5 mg/g 내지 약 1.5 mg/g의 범위일 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 국부적 제제는 또한 극성 액체 물질을 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 국부적 제제는 수용성 물질로 투여된다. 본 발명에서 제공되는 국부적 제제는 상기 제제를 흡수한 용액, 현탁액, 젤, 플루이드 젤, 에멀젼, 에멀젼 젤, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 막 형성 용액, 래커 또는 패치의 형태일 수 있다.
4.1.5. 그리세오풀빈( Griseofulvin )
그리세오풀빈(Griseofulvin)은 하기 구조를 가지는 항진균제이다:
Figure pct00025
그리세오풀빈은 그것의 유리형, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물 또는 염 형태로 본 발명에서 제공되는 제제로 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 상기 용어 "그리세오풀빈"은 약학적으로 허용가능한 솔베이트, 수화물, 또는 염 형태 뿐만 아니라 그 화합물의 유리형도 포함한다.
본 발명에서 제공되는 약학적 제제는 그리세오풀빈의 국부 투여가 가능하고, 그리고 약학적으로 유효한 양의 그리세오풀빈 및 적어도 하나의 지질 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 제제는 모든 포함된 지질, 계면활성제, 친유성 첨가제, 및 그리세오풀빈의 건조 중량의 총 합계로서 정의되는 건조 "총 지질" 중량면에서 0.25-25% 그리세오풀빈을 포함한다. 본 발명에서 제공하는 제제는 또한 0.25 내지 30% 중량 또는 약 0.5% 내지 약 10% 중량의 그리세오풀빈을 포함한다. 구체적 실시예에서, 국부적 그리세오풀빈 제제는 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 12%, 약 12 % 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 20%, 약 22% 내지 약 24%, 약 26% 내지 약 28%, 또는 약 28% 내지 약 30% 중량의 그리세오풀빈을 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약학적 제제는 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g 범위의 양의 그리세오풀빈으로 이루어진다. 어떤 실시예에서, 약학적 제제에서 그리세오풀빈의 양은 약 0.25 mg/g 내지 약 200 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 175 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 150 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 100 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 25 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 10 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 5 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 4 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 3 mg/g, 약 0.5 mg/g 내지 약 2 mg/g, 또는 약 0.5 mg/g 내지 약 1.5 mg/g 범위일 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 그리세오풀빈 제제는 또는 극성 액체 물질을 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 그리세오풀빈 제제는 수용성 물질로 투여된다. 본 발명에서 제공되는 그리세오풀빈 제제는 상기 제제를 흡수한 용액, 현탁액, 젤, 플루이드 젤, 에멀젼, 에멀젼 젤, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 막 형성 용액, 래커 또는 패치의 형태일 수 있다.
4.2. 지질
본 발명에 있어서, "지질"은 어떠한 물질일 수 있으며, 지방(fat)과 흡사하거나(like), 또는 유사한(similar) 특성을 가진다. 대체로, 확장된 비극성 기( "사슬", X) 및 일반적으로 수용성, 극성 친수성 부분, "헤드"기(Y)를 가지며 기본 화학식 II 를 가진다.
X-Yn ( II )
여기서 n은 0과 같거나 그 이상이다. n=0인 지질은 비극성 지질이고 n=1인 지질은 극성 지질이다. 여기에서, 이에 제한되지 않지만 글리세라이드, 글리세로포스포리피드, 설포리피드, 스필고리피드, 이소프레노이드 지질, 스테로이드 또는 스테롤 및 카르보하이트레이트로 이루어진 지질들을 포함하는, 모든 양친성 물질들은 일반적으로 지질이라고 언급될 수있고, 본 발명에서 그러한 것으로서 포함된다. 과련 지질 리스트 및 지질 관련 정의는 EP 0 475 160 A1 (참조, 예를 들어, p. 4, l. 8 - p. 6, l. 3) 및 U.S. Patent No. 6,165,500 (참조, 예를 들어, col. 6, l. 10 - col. 7, l. 58)에서 제공되고, 이들은 참조로써 본원에 편입된다.
포스포리피드는, 예를 들어 화학식 III 의 화합물이다:
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 ( III )
여기에서 R1 및 R2 는 모두 수소, OH 또는 C1-C3 알킬 기 일리가 없고, 전형적으로 독립적으로, 대부분 지방산 또는 지방 알코올에서 유래된, 지방족 사슬이다. R3은 일반적으로 수소이다. 포스페이트의 OH-기는 기 이온화 정도에 의존하는, 하이드록실 래디컬 또는 하이드록실 음이온(즉, 하이드록사이드) 형이다. 게다가, R4는 2-트리메틸암모늄 에틸기(콜리닐) 또는 2-다이메틸암모늄 짧은 알킬키와 같은, 아미노-치환된 단-사슬 알킬 기, 또는 트리메틸암모늄 기와 같은 트리-단-사슬 알킬암모늄 기에 의해 치환된, 단-사슬 알킬기 또는 양이온일 수 있다.
스핑고포스포리피드는, 예를 들어, 화학식 IIIB 의 화합물이다:
R1-Sphingosine-O-PHO2-O-R4 ( IIIB )
여기서 R1 은 스핑고신의 질소에 결합한 아마이드를 통해 부착한 지방산이고 R4는 화학식 III 에서 주어진 의미를 가진다.
지질은 바람직하게 화학식 III 또는 IIIB 의 물질이고, 여기서 R1 및/또는 R2 는 아실 또는 알킬, n-하이드록시아실 또는 n-하이드록시알킬이나, 또한 사슬의 대부분 어떠한 기점에 부착한 하나 또는 그 이상의 메틸기로 분지되어 있을 수도 있다: 보통, 상기 메틸기는 사슬의 말단 근처에 있고(이소 또는 안테이소). 상기 래디컬 R1 및 R2 는 게다가 포화되거나 또는 불포화되어 있을 수 있다(모노-, 다이- 또는 폴리-불포화된). 누군가가 자연히 발생하는 글리세로포스포리피드를 사용하기를 선택한다면, R3는 수소이고 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸(후자는 포스포파티딜 콜린 헤드 기에 대응한다), 2-다이메틸암모늄 에틸, 2-메틸암모늄 에틸 또는 2-아미노에틸(포스파티딜 에타놀라민 헤드 기에 대응하는), 는 또한 양이온(포스파티드 산을 주는), 세린(포르파티딜세린을 주는), 글리세롤(포스파티딜글리세롤을 주는), 이노시톨(포스파티딜이노시톨을 주는), 또는 알킬아민 기(에틸아민의 경우 포스파티딜에탄올아민을 주는)일 수 있다. 그렇지않으면, 어떠한 다른 충분히 극성인 포스페이트 에스터는, 그래서 리피드 이중층을 형성할 것인, 본 발명의 제제를 만들기 위해 고려될 수도 있다.
표 1은 본 발명에 따른 바람직한 포스포리피드를 나열한다.
Figure pct00026
본 발명의 맥락에서 바람직한 염기성 지질은 하전되지 않고 형태가 안정하고, 잘 수화된 이중층이며; 포스파티딜콜린 및 스핑고마이엘린은 그러한 지질 중에서 가장 중요한 대표이다. 그들 각각은 표 1에 나열된 바와 같은 사슬들, 플루이드 상태 이중층을 형성하는 것들, 그 안의 지질 사슬은 무질서한 상태임, 바람직하게는, 을 가질 수 있다.
다른 음성으로 하전된, 즉, 음이온인, 지질은 또한 (양이온) 약물 로딩을 변형시키거나 또는 결과 지질 집합체로부터 방출시키기 위해 소포의 지질 이중층으로 섞일 수 있다. 그러한 하전된 지질 중 강력한 예들에는, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및, 다소 덜 바람직하게, 포스파티딘 산(및 그것의 알킬 에스터) 또는 포스파티딜세린이 있다. 당업자라면 중성 이중층 요소(들)과 조합하여 그들을 사용하는 것보다 하전된 지질로부터 단지 소포를 만드는 것이 덜 추천할만하다는 것을 인지할 것이다. 하전된 지질을 사용하는 경우에, 버퍼 성분 및/또는 pH 케어가 바람직한 정도의 지질 헤드-기 이온화 및/또는 반대로, 하전된 약물과 지질 분자 간의 바람직한 정도의 정전기 상호작용을 확보하기 위해 선택되어야 한다. 게다가, 중성 지질의 경우, 하전된 이중층 지질 성분은 이론상 표 1에 나열된 어떠한 사슬도 가질 수 있다. 플루이드 상태 지질 이중층을 형성하는 사슬은 명백히 바람직하나, 그러나, 이는 지방사슬 유동성을 증가시키는 역학을 증가시키는 소포 적응력 및 서로서로, 및 약물들과 혼합하기 위해 플루이드 상태 내에 지질의 더 나은 능력 때문이다.
지질의 지방산- 또는 지방 알코올-유래 사슬은 전형적으로 다음 표에 주어진 염기성 지방족 사슬 중에 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
뿐만 아니라 다른 이중 결합 조합 또는 위치도 가능하다.
적절한 지방 잔기는 게다가 분지되어있을 수 있고, 예를 들어 지방산 사슬의 이소 또는 안테이소 위치 내 메틸기, 또는 10-R-메틸옥타데칸 산 또는 튜버컬오스테아르 사슬과 같은, 사슬 중간에 더 근접한 그밖의 것으로 이루어질 수 있다. 분지형 지방 산 중에서 상대적으로 중요한 것 또한 이소프레오이드이고, 그것들 중 많은 것이 3,7,11,15-테트라메틸헥사덱-트랜스-2-엔-1-올, 클로로필의 지방족 알코올 분자 유래이다. 예들에는 5,9,13,17-테트라메틸옥타데칸 산 및 특히 3,7,11,15-테트라메틸헥사데칸 (피탄) 및 2,6,10,14-테트라메틸펜타데칸 (프리스탄) 산이 포함된다. 4,8,12-트리메틸트리데칸 산의 우수한 원천은 해양 유기체이다. 이중 결합과 지방 잔기 위의 측사슬의 조합 또한 가능하다.
선택적으로, 적절한 지방 잔기는 하나 또는 몇몇의 옥시- 또는 사이클릭 기를, 특히 사슬의 중간 또는 말단을 향해 전달시킬 수 있다. 후자 중에 가장 저명한 것인, 알리사이클릭 지방 산은, 사이클로프로판 (및 때때로 사이클로프로펜) 링을 포함하는 것들이나, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 링도 또한 발견될 수 있고 본 발명의 목적을 위해 유용할 것이다. 2-(D)-하이드록시 지방 산은 알리사이클릭 지방 산보다 더 일반적이고, 또한 스핑고리피드의 중요한 구성이다. 또한 흥미로운 것은 15-하이드록시-헥사데칸 및 17-하이드록시-옥타데칸 산이고, 그리고 9-하이드록시-옥타데카-트랜스-10, 트랜스-12-다이에닉 (다이모르페콜릭) 및 13-하이드록시-옥타데카-시스-9, 트랜스-11-다이에닉 (코리올릭)산 일 수 있다. 논란의 여지가 있지만 현재 약학적 유용성면에서 가장 저명한 하이드록시-지방산은 리시놀 산, (D-(-)12-하이드록시-옥타덱 -시스-9-엔 산이며, 이들은 캐스터 오일 90% 이상을 포함하고, 이들은 또한 종종 수소화 형태로 사용된다. 에폭시-메톡시-, 및 퓨라노이드-지방 산은 본 발명의 맥락에서 오직 실용적 관심만으로 제한된다.
일반적으로 말하길, 지방산의 불포화, 분지 또는 다른 어떠한 종류의 유도체화는 본 발명의 의도에 가장 적합하고 그러한 변형 부위는 지방 사슬의 중간 또는 말단 부분이다. 시스-불포화된 지방산은 또한 트랜스-불포화된 지방산보다 더 바람직하고 더 적은 이중 결합을 가지는 지방 래디컬이 다수의 이중 결합을 가지는 것들보다 바람직한바, 후자가 산화에 민감하기 때문이다. 더욱이, 대칭 사슬 지질은 일반적으로 비대칭 사슬 지질보다 더 적절하다.
바람직한 지질 중 화학식 III은, 예를 들어, 중성 포스파티딜콜린이며, 이는 소위 레시틴이 되기 위해 사용된다. 그것은 알(팔미트, C16 :0, 및 올레, C18 :1 풍부, 그러나 또한 스테아르, C18 :0, 팔미톨, C16 :1, 리놀렌, C18 :2, 및 아라키돈, C20 :4, 래디컬 포함), 콩(비포화 C18 사슬 풍부, 그러나 또한 약간의 다른 것들 중, 몇몇의 팔미트 래디컬 포함), 코코넛(포화 사슬 풍부), 올리브 (모노불포화 사슬 풍부), 샤프론 (잇꽃) 및 해바라기 (n-6 리놀렌 산 풍부), 아마인 (n-3 리놀렌 산 풍부) 으로부터, 고래 지방으로부터 (모노불포화된 n-3 사슬 풍부), 앵초(primrose) 또는 프리뮬라(primula) (n-3 사슬 풍부) 로부터 수득할 수 있다. 바람직하게, 중성 포스파티딜 에탄올아민(소위 세타린으로 사용되는)은 보통 알 또는 콩에서 유래한다. 바람직한 스핑고마이엘린의 생물학적 기원은 전형적으로 알 또는 뇌 조직으로부터 준비된다. 바람직한 포스파티딜세린은 또한 전형적으로 뇌 물질에서 기원하는 반면 포스파티딜글리세롤은 바람직하게 이 꼴라이와 같은, 박테리아에서 추출되거나, 또는 그렇지 않으면, 천연 포스파티딜콜린에서 출발하여 포스포리파제 S를 사용하여, 트랜스포스파티딜레이션의 방법에 의해 준비된다. 바람직하게 사용된 포스파티딜이노시톨은 상업상의 콩 포스포리피드 또는 소 간 추출물로부터 분리된다. 바람직한 포스파티드 산은 상기 언급한 원천 중 어느 것으로부터 추출되거나 적절한 포스파티딜콜린으로부터 포스포리파제 D를 사용하여 준비된다.
게다가, 합성 포스파티딜 콜린(화학식 III 내 R4 는 2-트리메틸암모늄 에틸에 대응한다), 및 R1 및 R2 는 지방족 사슬인데, 앞선 문단에서 정의된 바와 같이 12 내지 30 탄소 원자, 바람직하게 14 내지 22 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게 16 내지 20 탄소 원자를 가지는 바, 상기 사슬이 귀결되는 ESAs 가 플루이드 지질 이중층을 포함하는 것을 확실히 하기 위해 선택되어야 한다는 조건 하에서 이다. 이것은 전형적으로 상대적으로 짧은 포화된 그리고 상태적으로 더 긴 불포화된 사슬의 용도를 의미한다. 합성 스핑고마이엘린(화학식 IIIB 내 R4는 2-트리에틸암모늄 에틸에 대응한다) 및 R1는 지방족 사슬인데, 앞선 문단에서 정의된 바와 같이, 전체 포화된 사슬 당 10 내지 20 탄소 원자, 바람직하게 10 내지 14 탄소 원자를 가지며 불포화된 사슬 당 16-20 탄소 원자를 가진다.
합성 포스파티딜 에탄올아민(R4는 2-아미노에틸이다), 합성 포스파티드 산(R4는 양이온이다)또는 그것의 에스테르(R4는 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은, 단-사슬 알킬에 대응한다), 합성 포스파티딜 세린(R4는 L- 또는 D-세린이다), 또는 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 글리세롤(R4는 L- 또는 D-글리세롤이다)과 같은, 합성 포스파티딜(폴리)알코올이 리피드로써 바람직하고, 여기서 R1 및 R2 는 동일하거나 또는 적절히 다른 타입 및 길이의 지방 잔기이며, 특히 명세서 내에서 이전에 주어진 상응하는 표에서 주어진 바와 같은 것이다. 더욱이, R1는 알케닐을 나타낼 수 있고 R2는 예를 들어, 다이테트라데실 또는 다이헥사데실포스파티딜 콜린 또는 에탄올아민 내에서 테트라데실하이드록시 또는 헥사데실하이드록시와 같은 동일한 하이드록시알킬 기를 나타낼 수 있고, R1는 알케닐을 나타낼 수 있고 R2는 플라스말로겐과 같은, 하이드록시아실을 나타낼 수 있으며(R4는 트리메틸암모늄 아텔), 또는 R1는 루아릴, 마이리스노일 또는 팔미토일과 같은, 아실일 수 있으며 그리고 R2는 예를 들어 천연 또는 합성 리소포스포파티딜 콜린 또는 리소포스파티딜 글리세롤 또는 1-미리스토일 또는 1-팔미토일리소포스파티딜 에탄올아민과 같은 리소포스파티딜 에탄올아민 내, 하이드록실을 나타낼 수 있으며; 보통, R3 는 수소를 나타낸다.
화학식 IIIB 의 지질 또한 본 발명 내에서 적절한 지질이다. 화학식 IIIB 에서, n=1, R1 는 알케닐 기이고, R2는 아실아미도 기이고, R3는 수소이고 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸(콜린 기)를 나타낸다. 그러한 지질은 스핑고마이엘린으로 알려져 있다.
적절한 지질은 게다가 1-라우로일-1, 3-다이하이드록시프로판-3-포스포릴 콜린과 같은, 리소포스파티딜 콜린 유사체, 모노올레인 또는 모노미리스틴과 같은, 모노글리세라이드, 세레브로사이드, 세라마이드 폴리헥소사이드, 설파티드, 스핑고플라즈마로겐, 강리소사이드 또는 글리세라이드이며, 여기에는 3 위치에 유리 또는 에스테르화된 포스포릴 또는 포스포노 또는 포스피노 기를 함유하지 않는다. 그러한 글리세라이드의 예에는 어떠한 아실 또는 알케닐 기를 가지는 1-알케닐-1-하이드록시-2-아실 글리세라이드 또는 다이아실글리세라이드가 있고, 여기에서 3-하이드록시 기는 예를 들어 모노갈락토실 글리세린과 같은 갈락토실 기에 의해 명명된 카르보수화물 기들 중 하나에 의해 에테르화된다.
바람직한 헤드 또는 사슬 기 특성을 가지는 지질은 또한 생화학적 수단, 예를 들어 천연 또는 합성 전구체 유래의 포스포리파제(포스포리파제 A1, A2, B, C 및, 특히, D), 불포화효소(desaturase), 엘롱게이스, 아실 트랜스퍼라제, 등에 의해 형성될 수 있다.
게다가, 적절한 지질은 어떠한 지질일 수 있으며, 이는 생물학적 막 내에 함유되고 클로로포름과 같은 비극성 유기 솔벤트의 도움으로 추출될 수 있다. 이미 언급한 지질 외에, 그러한 지질은 또한, 예를 들어, 에스트라디올과 같은, 스테로이드, 콜레스테롤, 베타-시토스테롤, 데모스테롤, 7-케토-콜레스테롤 또는 베타-콜레스테롤과 같은, 스테롤, 레티노이드와 같은, 지방-가용성 비타민, 비타민 A1 또는 A2, 비타민 E, 비타민 K1 또는 K2와 같은, 비타민 K, 또는 비타민 D1 또는 D3와 같은 비타민 등을 포함한다.
미약한 가용성 양친성 성분들은 포함하거나 또는 바람직하게 합성 지질을 포함하는바, 미리스톨레오일(myristoleoyl), 팔미톨레오일(palmitoleoyl), 페트로셀리닐(petroselinyl), 페트로셀라이딜(petroselaidyl), 올레오일(oleoyl), 엘라이딜(elaidyl), 시스- 또는 트랜스-박세노일(cis- or trans-vaccenoyl), 리놀릴(linolyl), 리놀레닐(linolenyl), 리놀라이딜(linolaidyl), 옥타데카테트라에노일(octadecatetraenoyl), 곤도일(gondoyl), 에이코사에노일(eicosaenoyl), 에이코사디에노일(eicosadienoyl), 에이코사리에노일(eicosatrienoyl), 아라키도일(arachidoyl), 시스 또는 트랜스-도코사에노일(cis- or trans-docosaenoyl), 도코사디에노일(docosadienoyl), 도코사트리에노일(docosatrienoyl), 도코사테트라에노일(docosatetraenoyl), 라우로일(lauroyl), 트리데카노일(tridecanoyl), 미리스토일(myristoyl), 펜타데카노일(pentadecanoyl), 팔미토일(palmitoyl), 헵타데카노일(heptadecanoyl), 스테로일 또는 논아데카노일(stearoyl or nonadecanoyl), 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid) 또는 분지형 사슬을 가지는 대응 유도체 또는 대응 다이알킬 또는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 다른 다이아실 또는 다이알킬 리피드와 같은 것이 있다.
보다 더 가용성이 우수한 양친성 성분(들)는 보통 상기 나열된 미약한 가용성의 성분들로부터 유래하고 가용성을 증가시키기 위해, 부타노일(butanoyl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 옥타노일(octanoyl), 논아노일(nonanoyl), 데카노일(decanoyl) 또는 운데카노일(undecanoyl) 치환체 또는 몇몇, 상호 독립하여, 선택된 치환체들 또는 가용성 개선을 위한 다른 물질들로, 결합 및/또는 착화 및/또는 치환된다.
더욱 적절한 지질은 다이아실- 또는 다이알킬-글리세로포스포에타- 놀아민 아조 폴리에톡실렌 유도체, 다이데카노일포스파티딜 콜린 또는 다이아실포스포올리고말토바이오나마이드이다.
어떤 실시예에서, 제제 내 지질의 양은 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 7% 또는 약 7% 내지 약 10% 중량이다. 특정 실시예에서, 상기 지질은 포스포리피드이다. 다른 특정 실시예에서, 포스포리피드는 포스파티딜콜린이다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 국부 제제는 하나 또는 그 이상의 항진균제(예를 들어 테르비나파인), 포스파티딜콜린 및계면활성제로 이루어지고, 여기에서 제제는 포스파티딜콜린 1-10% 중량으로 이루어진다.
4.3. 계면활성제( SURFACTANT )
용어 "계면활성제"는 그것의 통상적 의미를 가진다. 관련된 계면활성제의 리스트 및 계면활성제와 관련된 정의는 EP 0 475 160 A1 (참조, e.g., p. 6, l. 5 to p.14. l.17) 및 U.S. Pat. No. 6,165,500 (참조, e.g., col.7, l. 60 to col. 19, l. 64), 이들은 참조에 의해 본 발명에 편입되며, 그리고 Handbook of Industrial Surfactants 또는 US Pharmacopoeia, Pharm. Eu 와 같은 적절한 계면활성제 또는 약학적 핸드북에서 제공한다. 본 발명의 몇몇 실시예에서, 계면활성제는 2002. 1. 31.에 공개된 U.S. Patent Application Publication No. 2002/0012680 A1의 표 1-18에 개시된 것들이고, 이러한 개시는 참조에 의해 전체로써 본 발명에 편입된다.그러므로 다음 리스트는, 결코 완벽하거나 또는 배척하는 것이 아니며, 본 특허 출원과 관련하여 유용하거나 특히 통상적인 몇몇의 계면활성제 클래스 중에서, 오직 선택사항을 제공하는 것일 뿐이다. 본 발명에 일치하여 사용되는 바람직한 계면활성제는 12 이상 HLB를 가지는 것들을 포함한다. 리스트는 이온화된 긴-사슬 지방산 또는 긴 사슬 지방 알코올, 알킬- 또는 알케노일-트리메틸-, -디메틸- 및 메틸-암모늄 염, 알킬 또는 알케노일- 설페이트 염, 긴 사슬 지방산 다이메틸-아민옥사이드, 알킬- 또는 알케노일-다이메틸-아미옥사이드와 같은, 긴 사슬 지방산, 예를 들어, 알카노일, 다이메틸-아민옥사이드 및 특히 도데실 다이메틸-아민옥사이드, 긴 사슬 지방산 예를 들어 알킬-N-메틸글루카마이드 - s, 및 알카노일 -N-메틸글루카마이드, MEGA-8, MEGA-9 및 MEGA-10와 같은, N-긴 사슬 지방산-N, N-디메틸글리신, 예를 들어 N-알킬-N, N-디메틸글리신, 3-(긴 사슬 지방산-디메틸암모니오)-알칸- 설포네이트, 예를 들어 3-(아시이디메틸암모니오)-알칸술포네이트, 비스(2-에틸라킬) 술포석시네이트염와 같은 긴 사슬 지방산 유도체, 긴 사슬 지방산-술포베타인, 예를 들어 아실-술포베타인, EMPIGEN BB 또는 ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10, 또는 -3-8과 같은 긴 사슬 지방산 베타인, 또는 폴리에틸렌-글리콜-아실페닐 에테르, 특히 노나세틸렌-글리콜-옥틸-페닐 에테르, 폴리에틸렌 -긴 사슬 지방산-에테르, 특히 폴리에틸렌-아실 에테르, 노나에틸렌-데실 에테르와 같은, 노나에틸렌-도데실 에테르 또는 옥타에틸렌-도데실 에테르폴리에틸렌글리콜-이소아실 에테르, 옥타에틸렌글리콜-이소트리데실 에테르와 같은, 폴리에틸렌글리콜-소르비탄- 긴 사슬 지방산 에테르, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜-소르비탄-아실 에테르및 특히 폴리옥시에틸렌-모노라우레이트 (예를 들어. 폴리소르베이트 20 또는 Tween 20), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노올레이트 (예를 들어. 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80), 폴리에틸렌- 소르비탄-모노라우롤레이레이트, 폴리옥시에틸렌 -소르비탄-모노페트로셀리네이트, 폴리옥시에틸렌 -소르비탄- -모노엘라이데이트, 폴리옥시에틸렌 -소르비탄-미리스톨레이레이트, 폴리옥시에틸렌 -소르비탄-팔미톨레이닐레이트, 폴리옥시에틸렌 -소르비탄-p- 에트로셀리네이트, 폴리하이드록시에틸렌 -긴 사슬 지방산 에테르, 예를 들어 폴리하이드록시에틸렌-아실 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-라우릴 에테르와 같은, 폴리하이드록시에틸렌-미리스토일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-세틸스트-에아릴, 폴리하이드록시에틸렌-팔미틸 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-올레오일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-팔미톨레오일, 폴리하이드록시에틸렌-리노-레일, 폴리하이드록시에틸렌 -4, 또는 6, 또는 8, 또는 10, 또는 12-라우릴, 미리스토일, 팔미토일, 팔미톨레일, 올레오일 또는 리노에일 에테르 (Brij series), 또는 에테르에 대응하여, 폴리하이드록시에틸렌-라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -스테아레이트 또는-올레이트, 특히 폴리하이드록시에틸렌 -8-스테아레이트 (Myrj 45) 및 폴리하이드록시에틸렌 -8-올레이트, 폴리에톡실화된 카스토르 오일 40 (크레모포르 EL), 소르비탄-모노 긴 사슬 지방산, 예를 들어 알킬레이트 (Arlacel 또는 Span series), 특히 소르비탄-모노라우레이트 (Arlacel 20, Span 20), 긴 사슬 지방산, 예를 들어 아실-N-메틸글루카마이드, 알카노일 -N-메틸글루카마이드, 특히 데카노일 -N-메틸글루카마이드, 도데카노일 -N-메틸글루카마이드, 긴 사슬 지방산 설페이트, 예를 들어 알킬-설페이트, 알킬 설페이트 염, 라우릴-설페이트 (SDS), 올레오일-설페이트와 같은; 긴 사슬 지방산 티오글루코사이드, 알킬티오글루코사이드 및 특히 헵틸-, 옥틸- 및 노닐-베타-D-티오글루코피라노사이드와 같은; 긴다양한 카르보수화물의 사슬 지방산 유도체, 펜토스, 헥소스 및 이당류, 특히 알킬-글루코사이드와 같은 및 말토사이드, 헥실 -, 헵틸 -, 옥틸 -, 노닐- 및 데실-베타-D-글루코피라노사이드 또는 D-말토피라노사이드와 같은; 추가적으로 염, 특히 특히 콜레이트, 디옥시콜레이트, 글리콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로콜레이트의 소듐 염, 지방 산염, 특히 올레이트, 엘라이데이트, 리놀레이트, 라우레이트, 또는 미리스테이트, 소듐 형태에서 가장 일반적인, 리소포르소리피드, n-옥타데실렌-글리세로포스파티드 산, 옥타데실렌-포스포릴글레세롤, 옥타데실렌-포스포릴세린, n-긴사슬 지방산-포스포릴슬리세롤, n-아실-포스포릴글리세롤과 같은, 특히 라우릴-미리스토일-올레오일- 또는 팔미토엘로일-포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티드 산, n-테트라데실-포스포릴글리세롤, n-테트라데실-포스포릴세린, 대응하는-, 엘라이도일 -, 백세닐-리소포스포리피드와 같은, 긴 사슬 지방 암모늄 염, 대응하는 짧은-사슬 포스포리피드, 뿐만 아니라 표면이 활성화되어 막 불활성화시키는 폴리펩티드를 포함한다. 계면활성제 사슬은 전형적으로 플루이드 상태 또는 적어도 담체 집합체 내 플루이드-사슬 상태의 유지에 적합하도록 선택된다.
표 5는 본 발명에 일치하는 바람직한 계면활성제를 나열한다.
Figure pct00030
어떤 실시예에서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 상기 계면활성제는 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 7% 또는 약 7% 내지 약 10% 중량으로 제제 내에 존재할 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 비이온성 계면활성제는 다음으로 이루어지는 그룹에서 선택된다: 폴리옥시에틸렌 소르비탄(폴리소베이트 계면활성제), 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 또는 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르(Brij 계면활성제). 구체적 실시예에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸린-소르비탄-모노올레이트이다(예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80).
4.4. 제제( FORMULATION )
본 발명에 따른 항진균제 제제는 1 내지 10% 중량, 1 내지 15 % 중량, 1 내지 20% 중량, 또는 1 내지 30% 중량 항진균제를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 국부적 항진균제 제제는 1 내지 10% 중량, 1 내지 15 % 중량, 1 내지 20% 중량, 또는 1 내지 30% 중량 지질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 항진균제 제제는 1 내지 10% 중량, 1 내지 15 % 중량, 1 내지 20% 중량, 1 내지 30% 중량, 1 내지 40% 중량 또는 1 내지 50% 중량 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 일정 범위의 지질과 계면활성제 비를 가질 수 있다. 상기 비는 몰랄 용어(mol lipid /mol surfactant)로 표현될 수 있다. 본 발명에 따른 항진균제 제제 내 지질과 계면활성제의 몰랄 비는 약 1:2 내지 약 10:1일 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 비는 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 2:1 내지 약 3:1, 약 3:1 내지 약 4:1, 약 4:1 내지 약 5:1 또는 약 5:1 내지 약 10:1이다. 구체적 실시예에서, 지질과 계면활성제의 비는 약 1.0:1.0, 약 1.25:1.0, 약 1.5/1.0, 약 1.75/1.0, 약 2.0/1.0, 약 2.5/1.0, 약 3.0/1.0 또는 약 4.0/1.0이다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 다양한 비의 항진균제와 지질을 가질 수 있다. 상기 비는 몰랄 비(mol antifungal /mol lipid) 로 표현될 수 있다. 본 발명에 따른 국부적 항진균제 제제 내 항진균제 및 지질의 몰랄비는 약 0.2:1 내지 약 2:1일 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 비는 약 0.2:1 내지 약 0.7:1, 약 0.7:1 내지 약 1.2:1, 약 1.2:1 내지 약 1.7:1 또는 약 1.7:1 내지 약 2:1일 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 또한 다양한 양의 하기 세가지 요소들의 총 양을 가질 수 있다: 항진균제, 지질 및 계면활성제 조합(TA). 상기 TA 양은 총 성분의 중량 퍼센트로 기술될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 TA는 약 1% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 7.5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 20% 또는 약 20% 내지 약 30%이다. 구체적 실시예에서, 상기 TA는 8%, 9%, 10%, 15% 또는 20%이다.
총 지질 양에 대한 선택된 범위, 지질/계면활성제 비(mol/mol) 및 본 발명에 따른 국부적 항진균제에 대한 항진균제/계면활성제 비(mol/mol)는 하기 표 6에 개시되어 있다.
Figure pct00031
본 발명에 따른 항진균제 제제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 하기 성분들을 함유할 수 있다: 코-솔벤트, 킬레이터, 버퍼, 항산화제, 보존제, 살균제, 연화제, 습윤제, 윤활제 및 점도제. 선택 요소들의 바람직한 양은 표 7에 개시하였다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 수용성 용액의 pH를 pH 3.5 내지 pH 9, pH 4 내지 pH 7.5, 또는 pH 4 내지 pH 6.5 범위로 조절하기 위해 버퍼를 포함할 수 있다. 버퍼의 예들에는, 이에 제한되지 않지만, 아세테이트 버퍼, 락테이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 및 프로피오네이트 버퍼가 포함된다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 전형적으로 수용성 매질 내에서 제제화된다. 상기 제제는 저급 알코올과 같은, 코-솔벤트와 함께 또는 이것 없이 제제화될 수 있다.
"살균제(microbicide)" 또는 "항균(antimicrobial e)" 제제는 통상적으로 약학적 제제 내 박테리아 함량을 줄이기 위해 첨가된다. 몇몇 살균제의 예들은 에틸 및 이소프로필 알코올, 클로르뷰탄올, 벤질 알코올, 클로르벤질 알코올, 다이클로로벤질알코올, 헥사클로로펜; 크레솔, 4-클로로-m-크레솔, p-클로로 -m-자일레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈-아이오딘과 같은, 페놀 화합물; 메틸-, 에틸-, 프로필-, 또는 뷰틸-파라벤, 벤질 파라벤과 같은, 파라벤, 특히 알킬-파라벤; 소르브 산, 벤즈 산 및 그들의 염과 같은, 산; 칼로니움 염과 같은 쿠아터너리 암모늄 화합물, 예를 들어, 브로마이드, 벤잘코늄 염, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은, 세트리모늄 염, 예를 들어, 브로마이드, 페노도데시늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 다른 염과 같은, 페노알케시늄 염; 추가적으로, 페닐머큐리 아세테이트, 보레이트, 또는 니트레이트와 같은 수성 화합물, 티오멀살, 클로르헥시딘 또는 그것의 클루코네이트, 또는 어떠한 생물학적 유래의 항생제 활성인 화합물, 또는 그것의 어떠한 적절한 화합물을 포함하는, 짧은 사슬 알코올이다.
"항산화제"의 예들에는 뷰틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 다이-털트-뷰틸페놀 (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, etc.), 3차 뷰틸하이드로퀴논 (TBHQ), 프로필 갈레이트 (PG), 1-O-헥실 -2,3,5-트리메틸하이드로퀴논 (HTHQ); 방향족 아민 (다이페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘, 텔라하이드로인데노인돌); 페놀 및 페놀 산 (구아이아콜, 하이드로퀴논, 바닐린, 갈릭 산 및 그들의 에스테르, 프로토카테큐산, 퀸 산, 시린지 산, 엘라그 산, 살리실 산, 노르디하이드로쿠아이아레트 산 (NDGA), 에우게놀); 토코페롤 (토코페롤 (알파, 베타, 감마, 델타) 및 그들의 유도체, 토코페릴-아실레이트 (예를 들어, -아세테이트, -라우레이트, 미리스테이트, -팔미테이트, -올레이트, -리놀레이트, 등, 또는 어떠한 다른 적절한 토코페릴-리포에이트)를 포함하는), 토코페릴-POE-숙시네이트; 트롤록스 및 대응하는 아마이드 및 티오카르복사마이드 유사체; 아스코르브 산 및 그것의 염, 이소아스코르베이트, (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르브 산, 아스코르빌 에스테르 (예를 들어, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일 -, 올레오일, 또는 리놀레오일 -L-아스코르브 산, 등.)이 있다. 또한 유용한 것은 바람직하게 산화된 화합물, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 티오우레아와 같은; 킬레이팅 제제, EDTA, GDTA, 데스페랄과 같은; 여러가지 종류의 내재된 방어 시스템, 트랜스페린, 락토페린, 페리틴, 세아룰로플라즈민, 헵토글로비온, 헤아모펙신, 알부민, 글루코스, 유비퀴놀-10과 같은); 과산화물 제거효소(superoxide dismutase)와 같은 효소 항산화제, 및 유사 활성을 가지는 금속성 착화물, 카탈라제, 글루타치온 퍼록시다제를 포함하는, 및 베타-카로텐, 빌리루빈, 요산과 같은, 덜 복잡한 분자; 플라보노이드 (플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노날, 차콘, 안토시아닌), N-아세틸시스테인, 메스나, 글루타치온, 티오히스티딘 유도체, 트리아졸; 타닌, 시남 산, 하이드록시시남 산 및 그들의 에스테르 (쿠마린 산 및 에스테르, 카페 산 및 그들의 에스테르, 페룰 산, (이소-) 클로로겐 산, 시냅 산); 스파이스 추출물 (예를 들어, 클로브, 시나몬, 개꼴, 로즈마리, 메이스, 오레가노, 알스파이스, 육두구 유래); 카르노스 산, 카르노솔, 카르솔 산; 로즈마린 산, 로즈마리디페롤, 겐티스 산, 페룰 산; 귀리가루 추출물, 아벤안트라마이드 1 및 2로부터; 티오에테르, 디티오에테르, 술폭사이드, 테트랄킬티우람 디설파이드; 피트 산, 스테로이드 유도체 (예를 들어, U74006F); 트리토판 대사물 (예를 들어, 3-하이드록시키누레닌, 3-하이드록시안트라닐 산), 및 오가노칼코게나이드 와 같은 것들이다.
"점도제"는 약학적 조성물의 점성을 증가시키기 위해 사용되며 그리고 부분적으로 에테르화된 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸-, 하이드록시에틸-, 하이드록시프로필-, 하이드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오스를 포함하는; 완전히 합성된 친수성 폴리머, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리 (하이드록시에틸)-, 폴리 (하이드록시프로필)-, 폴리 (하이드록시프로필메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메탈릴-설포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-락타이드, 폴리에틸렌 글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리 (프로필메타크릴아마이드), 폴리 (프로필렌 퓨마레이트-코-에틸렌 글리콜), 폴록사머, 폴리아스파트타마이드, (하이드라진 가교) 히알루론 산, 실리콘을 포함하는; 알기네이트를 포함하는 천연 검, 캐라지난, 구아르-검, 젤라틴, 트라가캔스, (아미드화) 페시틴, 잔탄, 키토산 콜라겐, 아가로스와 같은 약학적으로 허용가능한 친수성 폴리머; 혼합물 및 추가 유도체 또는 코-폴리머 그 자체 및/또는 다른 약학적으로, 또는 적어도 생물학적으로, 허용가능한 폴리머로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제 제제는 또한 극성 액상 매질을 포함할 수도 있다. 본 발명에 따른 국부 항진균제 제제는 수용성 매질 내로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 항진균제 제제는 용매, 현탁액, 에멀젼, 크림, 로션, 연고, 젤, 스프레이, 막 형성 용액 또는 래커의 형태일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 구체적으로 손발톱진균증을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 항진균제, 포스포리피드 및 비이온성 계면활성제의 용도에 관한 것이다. 이러한 맥락에서, 본 발명은 손발톱진균증의 치료를 위한 항진균제를 포함하는 제제 또는 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 제제 또는 약학적 조성물은 국부적 전달을 위해 제제화된다.
표 7은 제제를 위해 바람직한 부형제를 나열한 것이다.
Figure pct00032
4.4. 소포성 제제( VESICULAR FORMULATIONS )
어떠한 작용 기전 또는 어떠한 이론에 제한되지 않는 한, 본 발명에 따른 제제는 그들의 적응력, 변형력, 또는 관통력에 특징이 있는 소포 또는 ESAs를 형성할 수 있다.
"내구성 있는 표면 곡률(tolerable surface curvature)"을 지배하는 상기 용어 소포 또는 집합체 "적응력"은 주어진 소포 또는 집합체의 모양, 연장 비, 그리고 표면과 부피 비와 같은, 그것의 특성을 용이하게 바꾸는 능력으로 정의된다. 본 발명에 따른 소포는 상기 집합체의 모양 및 특성을 구멍 교차(pore crossing)에 의해 초래된 비등방성 응력(anisotropic stress) 에 적응하는 그들의 능력에 특징이 있을 수 있다. 충분한 적응력은 광범위한 분열 없이, 소포 또는 집합체가 압력에 의해 초래된 것과 같은, 일방향 힘 또는 응력을 유지할 수 있음을 암시하고, 이는 "안정한"집합체를 정의한다. 집합체가 이러한 조건을 이행하는 장애물을 통과하면 상기 용어 "적응력" 및 (모양) "변형력" 플러스 "관통력"은 필수적으로 동등하다. 본 발명의 맥락에서 "장애물"은 (예를 들어, EP 0 475 160 및 WO 98/17255에서와 같은) 관통하여-확장하는 좁은 구멍, 상기 ESAs가 그러한 구멍을 통해 투과하기 전에 상기 ESAs(구형을 고려하건대)의 반경보다 적어도 25% 더 적은 반경을 가지는 그러한 좁은 구멍을 가지는 바디를 말한다.
구멍과 관련하여 사용되는 상기 용어 "좁은"은 구멍 반경이 구멍을 가로지르는 그것의 능력과 관련해 테스트된 전체 반경보다 유의미하게, 전형적으로 적어도 25% 작은 것을 말한다. 상기 필요한 차이는 전형적으로 더 좁은 구멍을 위해 더 커야한다. 25% 제한을 사용하는 것은 그러므로 >150 nm 직경의 경우에 꽤 적절하나 >100% 차이 요구되는 경우에 더 적은 시스템, 예를 들어 <50 nm 직경을 가지는 경우에 보다 적절하다. 20 nm 정도의 직경의 경우, 적어도 200%의 집합체 직경 차이가 종종 요구된다.
장애물과 관련하여 사용되는 상기 용어 "반투과성"은 용액이 트랜스장애물 오프닝을 가로지를 수 있음을 암시하는 반면에 비-적응성 집합체("좁은" 구멍에 관한 상기 정의를 적용할 수 있을 정도로 충분히 큰) 의 현탁액은 할 수 없음을 암시한다. 젤 라멜라 상태 내에서 어떠한 통상적인 포스포파티딜콜린로부터 만들어진 통상 지질 소포(리포좀) 또는 생물학적 포스파티딜콜린/콜레스테롤 1/1 몰/몰 혼합물 유래 그밖의 것 또는 특정 상대적 직경을 가지는 모든, 그밖의 필적할만한 거대한 오일 방울(droplet)은, 그러한 비-적응성 집합체를 위한 세가지 예이다.
상기 용어 "안정한"은 테스트된 집합체가 자발적으로 또는 그들의 직경을 수송체와 관련된 기계적 응력(예를 들어, 반투과성 장애물을 통해 통과하는 동안) 하에서 받아들이기 어려울 정도로 바꾸지 않는바, 이는 대부분 종종 약학적으로 허용가능한 정도를 의미한다. 20-40% 변화는 일반적으로 허용가능한 것으로 고려된다; 집합체 직경의 반분 또는 2배가 경계선이며 보다 큰 변화는 전형적으로 허용되지 않는다. 선택적으로 그리고 매우 안성맞춤으로, 압력 하에서 가로지르는 구멍으로 인한 집합체 내 변화는 시스템 한정성을 평가하기 위해 사용된다; 동일한 기준은 그리고 나서, 필요한 부분만 약간 수정한, "좁은" 구멍에도 적용된다. 집합체 반경 변화을 위한 보정 값을 얻기 위해, 유출/소용돌이 효과에 대한 보정이 필요할 수 있다. 이들 절차는 Cevc et . al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564:21-30 출원인의 간행물 내에 보다 상세히 개시되어 있다.
반투과성 장애물 내 좁은 구멍을 통해 초가변형(ultradeformable), 혼합된 지질 집합체의 비파괴적 통과는 그러므로 우수한 집합체 적응력의 진단이다. 구멍 반경이 평균 집합체 반경보다 2배 더 작다면 상기 집합체는 그것의 모양과 표면-대-부피 비율을 장애물 통화시 분열 없이 통과할 수 있도록 적어도 100% 변화해야 한다. 집합체 모양의 용이하고 가역적인 변화는 필연적으로 우수한 집합체의 초가변형을 암시하고 큰 표면-대-부피 비율 순응을 필요로 한다. 표면-대-부피 비율에의 변화 그 자체는 다음을 암시한다: a) 높은 부피 압축, 예를 들어 기타 물질을 함유하는 압축 방울의 경우에, 현탁 플루이드와, 비혼합; b) 우수한 집합체 막 투과성, 예를 들어 내부 및 외부 소포체 부퓌 사이에 플루이드 교환이 자유로운 소포체의 경우.
4.5 투여 방법( METHODS OF ADMINISTRATION )
본 발명의 다른 양태는 항진균제, 지질, 및 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 손발톱 조직에 투여된다. 예를 들어, 어떤 실시예에서, 그것은 국부적으로 손발톱 조직에 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "손발톱 조직"은, "손발톱 단위"의 성분인 어떠한 조직을 설명하는 것으로 사용된다. 상기 손발톱 단위는 매트릭스, 손발톱 플레이트(nail plate), 손발톱 바닥(nail bed), 큐티클, 루눌라(lunula), 및 하이포니퀴움(hyponychium)을 포함한다. 상기 매트릭스는 손발톱 플레이트로 편입되기 전에 세포들이 복제되고 케라틴을 형성하는 위치이다. 상기 조직은 손발톱주름(nail fold)에 5mm 근접하여 시작하고 소위 "루눌라" 또는 "할프 문(half moon)"을 커버한다. 상기 매트릭스는 손발톱플레이트에 근접한 몇 겹의 변형된 각질층(stratum corneum), 큐티클에 의해 감염으로부터 보호된다.
일 실시예에서, 상기 국부적 제제는 손발톱조직의 그램(g) 당 적어도 약 1.5 mg/g, 2.0 mg/g, 2.1 mg/g, 2.2 mg/g, 2.3 mg/g, 2.4 mg/g, 2.5 mg/g, 2.6 mg/g, 2.7 mg/g, 2.8 mg/g, 2.9 mg/g 및 3.0 mg/g의 평균 농도로 항진균제를 인간의 손발톱 조직 및/또는 주변 피부에 투여한다. 또 다른 실시예에서, 상기 국부적 제제는 인간의 손발톱조직에 손발톱조직의 그램(g) 당 적어도 약 0.1 내지 약 15 mg/g, 약 0.2 내지 약 12.5 mg/g, 약 0.5 내지 약 10.0 mg/g, 약 1.0 내지 약 7.5 mg/g 또는 약 2.0 내지 약 5.0 mg/g의 평균 농도가 되도록 투여된다. 상기 평균 농도는 상기 국부적 제제의 투여를 중단한 후에 1, 2 또는 3주 후에 결정될 수 있다. 상기 발명은 또한 인간의 감염된 손발톱피부 및/또는 주변 피부에 인간의 손발톱조직에 항진균제의 평균 농도가 손발톱조직의 그램(g) 당 적어도 약 0.1 내지 약 15 mg/g, 약 0.2 내지 약 12.5 mg/g, 약 0.5 내지 약 10.0 mg/g, 약 1.0 내지 약 7.5 mg/g 또는 약 2.0 내지 약 5.0 mg/g가 되도록 국부적 제제를 투여하는 것을 포함하는 인간 내 손발톱조직의 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 국부적 항진균제의 투여는 인간 내 항진균제의 평균 혈청 농도가 10.0 ng/ml, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml 또는 0.2 ng/ml 미만이 되도록 한다.
상기 발명에 따른 몇몇 실시예에서, 상기 국부적 제제는 약 1.0 내지 약 5.0 mg 의 항진균제를 포함한다. 상기 방법에 따른 구체적 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 3.0 mg 의 항진균제를 포함한다. 상기 국부적 제제는 예를 들어, 일일 2회 투여될 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 조성물은 또한 2일에 1회, 1일 1회, 1일 3회, 1일 4회 투여될 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 국부적 제제는 적어도 3주 동안 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 국부적 제제는 3 내지 48 주, 3 내지 36 주 또는 3 내지 24 주, 3 내지 12 주 또는 3 내지 6 주 동안 투여된다.
상기 방법에 따른 구체적 실시예에서, 상기 국부적 제제는 손발톱진균증을 치료하기 위해 12주 동안 투여하고, 그 다음 진균 치료가 이뤄졌는지 결정하기 위한 평가를 수행하였다. 진균 치료가 이뤄졌다면, 상기 국부 제제의 추가 투여를 중단한다. 진균 치료가 이뤄지지 않았다면, 상기 국부적 제제를 다시 12주 동안 투여하고, 그 다음에 치료가 이뤄졌는지 결정하기 위해 2번째 평가를 수행하였다. 상기 사이클은 상기 요법에 따라 진균 치료가 이뤄질 때까지 반복할 수 있다. 어떤 실시예에서, 상기 제제는 90% 이상의 진균 치료율을 나타내도록 채용된다.
또 다른 실시예에서, 항진균제, 지질. 및 계면활성제를 포함하는 국부적 제제는 적어도 1, 2 또는 3주 동안 매일 2회 손발톱 조직 및/또는 주변 피부에 투여된다. 상기 발명은 또한 인간의 감염된 손발톱 피부 및 주변 피부에 적어도 1, 2 또는 3주 동안 매일 2번 국부적 제제를 투여하는 것을 포함하는 인간의 손발톱 조직의 진균 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 국부적 제제는 항진균제, 지질, 및 계면활성제를 포함한다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에서, 상기 국부적 제제는 또한 2일에 1회, 매일, 1일에 3회, 1일에 4회, 투여될 수 있다. 구체적 실시예에서, 상기 국부적 제제는 3 내지 48 주, 3 내지 36 주, 3 내지 24 주, 3 내지 12 주 또는 3 내지 6 주 동안 투여된다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예에서, 상기 국부적 제제는 약 1.0 내지 약 5.0 mg 의 항진균제를 포함한다. 예를 들어, 상기 국부적 제제는 약 3.0 mg 의 항진균제를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 치료되는 진균 감염에는 손발톱진균증이 포함된다.
본 발명에서 개시된 상기 방법들에 대한 몇몇 실시예에서, 상기 국부적 제제는 12주 이상의 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 국부적 제제는 적어도 24주, 적어도 36주, 또는 적어도 48주 동안 투여된다.
상기 방법에 따른 몇몇 실시예에서, 순환치료 요법(cyclical treatment regimen)이 적용된다. 그러한 요법은 일정 기간 동안 상기 국부적 제제를 투여하고, 그 다음 기간에는 제제를 투여하지 않고, 그리고, 필요하다면, 이러한 순서를 반복하는, 즉 순환하는 것과 관련된 치료 순환법을 채용한다. 치료 순환법은, 예를 들어, 12주 동안 계속적으로 상기 국부적 제제를 투여, 예를 들어 일일 2회 투여, 그 다음 기간에 다시 12주 동안 상기 제제를 계속 투여하는 것이 포함될 수 있다.
상기 방법에 따른 어떤 실시예는 치료 요법을 포함하고, 여기서 상기 국부적 제제는 일정 기간 동안 손발톱 진균 감염을 치료하기 위해 투여되고, 그 다음에 그 대상의 진균 치료가 이뤄졌는지 결정하기 위해서 상기 대상을 평가한다. 진균 치료가 이뤄졌으며, 상기 국부적 제제의 투여는 중단된다. 진균 치유가 이뤄지지 않았으면, 그때는 2차 투여기간 상기 국부적 제제가 재투여되고, 그 다음에 상기 요법에 따라 치료가 이뤄졌는지 2번째 평가가 수행된다. 상기 사이클은 상기 요법이 진균 치료를 이룰 때까지 반복될 수 있다.
어떤 실시예에서, 본 발명은 특정 환자 집단을 치료하기 위해 본 발명에서 설명된 투여 방법을 사용하는 것와 관련되어 있다. 몇몇 실시예에서, 만성적으로 손발톱 진균 감염을 겪고 있는 환자 집단은 본 발명에서 설명된 투여 방법으로 치료될 수 있다. 구체적 실시예에서, 지속적인 재감염(persistent re-infection)을 겪고 있는 환자 집단은 본 발명에서 설명된 방법들을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 상기 국부적 제제는 1차 투여 기간 동안(예를 들어 , 처음 12주 기간) 그러한 집단에 투여될 수 있고, 그리고 나서 다시 손발톱 조직의 재감염을 억제하기 위해 그 다음 2차 투여 기간 동안(예를 들어, 추가 12주 기간) 재투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명에서 설명된 투여 방법은 만성적으로 손발톱 진균 감염을 겪고 있는 환자 집단 내 손발톱 피부의 재감염을 억제하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
4.5 키트
상기 발명은 추가적으로 인간 내 진균 감염의 치료 또는 예방을 위해 본 발명에 따른 항진균제 제제를 충진한 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 약학적 포장 또는 키트를 포함한다. 상기 발명은 상기-설명한 방법에서 사용될 수 있는 키트를 제공한다.
일 실시예에서, 키트는 본 발명에 따른 항진균제 제제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 상기 키트는 추가적으로 부작용 및 투여량 정보뿐만 아니라, 피부 및/또는 손발톱 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명에 따른 항진균제 제제를 투여하는 것에 관한 지침서를 포함한다. 선택적으로 그러한 용기(들)은 인간 투여를 위한 제조, 용도 또는 판매를 규율하는 정부 위원회에서 공표한 공고문과 관련되어 있을 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 항진균제(예를 들어, 테르비나파인), 지질 및 계면활성제를 포함하는 국부적 항진균제, 및 피부 및 손발톱 진균 감염을 치료하기 위한 그것의 용도를 제공할 수 있다.
5. 실시예
5.1 실시예 1: 항진균제 제제
국부 적용을 위한 항진균 제제는 하기 절차에 따라 준비될 수 있다:
1. 모든 친유성 부형제를 함유하는, 유기상 생산
상기 유기상은 적절한 용기 내에 지질. 계면활성제, 항진균 하이드로클로라이드 및 어떠한 추가 유기산 부형제의 무게를 달아 깨끗한 용액처럼 보이는 광학 등방성 상으로 이들 성분을 혼합하는 것에 의해 생산된다. 혼합하는 동안, 상기 유기상은 가열될 것이나, 온도는 45℃ 가 넘지 않도록 한다.
2. 수상 생산
수상은 적절한 용기 내 비-친유성 성분 및 솔벤트로써 기능을 하는, 물의 무게를 달고 이들 성분들을 깨끗한 용액 내에서 혼합하는 것에 의해 준비된다. 혼합하는 동안, 상기 온도는 40℃ 까지 높일 것이다.
3. 모든 상의 조합에 의해 농축된 중간체 생산
등방성 유기상 및 깨끗한 수상은 적절한 용기 내에서 휘저어서 융합한다. 융합 전 및 융합 동안 모든 상의 온도는 35 ℃ 및 45 ℃ 사이를 유지해야 한다. 결과로 얻은 중간체는 40 ℃ 에서 기계적으로 균질화(homogenise)된다. 균질화를 시작하기 전에, 상기 생산 용기 내 압력은- 0.08 MPa 로 낮춘다. 전형적으로 균질화 10분 후에 바람직한 평균 담체 크기에 도달된다.
세가지 과정 파라미터는 농축된 중간체의 생산 동안 주의싶에 조절되어야 한다: 온도, 균질계 회전 속도(homogeniser circulation velocity), 및 전반적인 제작 시간
4. 희석 버퍼와 농축된 중간체를 혼합하여 최종 대량 생산물의 생산
농축된 중간체는 의도한 최종 농도로 희석액을 사용하여 희석시킨다. 상기 혼합물은 20 ℃에서 상기 혼합 용기 내에서 균질하게 되도록 주의하여 휘젖는다.
표 8은 상기 발명의 바람직한 항진균제 제제 내 계면활성제, 지질, 및 하나 또는 그 이상의 항진균제(예를 들어, 테르비나파인)의 양을 기재하고 있다. 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 지질, 조합된 지질 및 계면활성제의 양은 상기 제제 내 총 퍼센트로 기재하였다. 하기 기재된 테르비나파인 제제 중 하나는 인 비보에서 효율성을 테스트하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035

Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

실시예 제제 1
제제 1은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 (뇌) (47.944 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (42.056mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 2
제제 2는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 (뇌) (53.750 mg/g) , 계면활성제로서 Tween 80 (31.250 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (15.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 3
제제 3은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 (뇌) (90.561 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (79.439 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 4
제제 4는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 (뇌) (47.944 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (42.056mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 5
제제 5는 항진균제 (5 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 라우로일 (뇌) (50.607mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (44.393 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (0.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (10.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 6
제제 6은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 라우로일(뇌) (90.561 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (79.439 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (0.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 7
제제 7은 항진균제 (7.5 mg/g), 지질로서 스핑고마이엘린 라우로일(뇌) (49.276mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (79.439 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200mg/g) 및 항산화제로서 소듐 메타바이설파이트 (0.0500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 8
제제 8은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (53.750 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (31.250 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 9
제제 9는 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (90.561 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (79.439mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 10
제제 10은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (41.351mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (48.649 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 11
제제 11은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (47.882 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (37.118 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤, 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 12
제제 12는 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (95.764 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 13
제제 13은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (66.676 mg/g), 계면활성제로서 Span 20 (24.324 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 14
제제 14는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (62.027 mg/g), 계면활성제로서 Span 20 (22.973 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 15
제제 15는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (62.027 mg/g), 계면활성제로서 Span 20 (22.973 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 16
포스파티딜이노시톨 (62.687mg/g), 계면활성제로서 Span 20 (32.313 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g을 포함한다.
실시예 제제 17
제제 17은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (41.853 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (43.147 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 18
제제 18은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (95.764 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 19
제제 19는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (47.882 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (37.118 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 20
제제 20은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (45.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (45.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 21
제제 21은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(31.935 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(58.065 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 22
제제 22는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 23
제제 23은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(51.724 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 24
제제 24는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 25
제제 25는 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(85.000 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(85.000 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 26
제제 26은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(51.276 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 27
제제 27은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(36.429 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(48.571 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 28
제제 28은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린(72.299 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르(97.701 mg/g), 락테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 29
제제 29는 항진균제 (7.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (46.250 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (46.250 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 30
제제 30은 항진균제 (15mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (38.804 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (46.196mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (15.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 31
제제 31은 항진균제 (30mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (36.667 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (33.333 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 32
제제 32는 항진균제 (10mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (23.333 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (66.667 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 33
제제 33은 항진균제 (12.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (45.833 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (41.667 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 34
제제 34는 항진균제 (30mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (31.957 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (38.043 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 35
제제 35는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (47.143 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (42.857 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 36
제제 36은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (96.905 mg/g), 계면활성제로서Brij 98 (88.095 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 37
제제 37은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (31.957mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (38.043mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 38
제제 38은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (35.455 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르 (54.545 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 39
제제 39는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (84.457 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르 (100.543 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 40
제제 40은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 에탄올아민 (89.048 mg/g), 계면활성제로서 크레모포르 (80.952 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 41
제제 41은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (41.087 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (48.913 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 42
제제 42는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (45.280 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (39.720 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 43
제제 43은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (107.500 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (62.500 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 44
제제 44는 항진균제 (5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (77.243 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (67.757 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 45
제제 45는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (45.280 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (39.720 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 46
제제 46은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (90.561 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (79.439 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 47
제제 47은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (47.944 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (42.056 mg/g), 프로프리오네이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올 (10.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 48
제제 48은 항진균제 (5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (50.607 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (44.393 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 5.5), 항균제로서 티메라솔(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 49
제제 49는 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (107.500 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (62.500 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 5.5), 항균제로서 티메라솔(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 50
제제 50은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (47.944 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (42.056 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 5.5), 항균제로서 티메라솔(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 51
제제 51은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (46.364 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올(25.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 52
제제 52는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (46.364 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올(20.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 53
제제 53은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (46.098 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (43.902 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 54
제제 54는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (43.537 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (41.463 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함한다.
실시예 제제 55
제제 55는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (45.000 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (45.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 56
제제 56은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (59.492 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (30.508 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) , 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 57
제제 57은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (39.054 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 58
제제 58은 항진균제 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 글리세롤 (35.854 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (34.146 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 59
제제 59는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (50.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (40.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 60
제제 60은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (38.571 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (51.429 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 61
제제 61은 항진균제 (7.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (41.954 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.546 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 62
제제 62는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (42.632 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (47.368 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 63
제제 63은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.098 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (43.902 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 64
제제 64는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (39.721 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 65
제제 65는 항진균제 (5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (44.198 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.802 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 66
제제 66은 항진균제 (2.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.453 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (51.047 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 67
제제 67은 항진균제 (5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (51.221 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (43.779 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 68
제제 68은 항진균제 (2.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (54.167 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (43.333 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 69
제제 69는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 69는 에멀젼이다.
실시예 제제 70
제제 70은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 70은 현탁액이다.
실시예 제제 71
제제 71은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 72
제제 72는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 72는 에멀젼이다.
실시예 제제 73
제제 73은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 73은 현탁액이다.
실시예 제제 74
제제 74는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5.5), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 75
제제 75는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 파라벤(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 76
제제 76은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤잘코늄 클로라이드(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 77
제제 77은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 파라벤(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 78
제제 78은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤잘코늄 클로라이드(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 79
제제 79는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 80
제제 80은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5.5), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 81
제제 81은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 82
제제 82는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (44.444 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (55.556 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 83
제제 83은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (23.560 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 5.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 84
제제 84는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (54.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (36.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 85
제제 85는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (54.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 86
제제 86은 항진균제 (12.5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (48.611 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.889 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 87
제제 87은 항진균제 (15mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 87은 에멀젼이다.
실시예 제제 88
제제 88은 항진균제 (15mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHA (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다. 실시예 제제 87은 에멀젼이다. 실시예 제제 88은 현탁액이다.
실시예 제제 89
제제 89는 항진균제 (15mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 90
제제 90은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (50.000 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 91
제제 91은 항진균제 (30mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (94.444 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (75.556 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 92
제제 92는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.712 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.288 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 93
제제 93은 항진균제 (12 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (48.889 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (39.111 mg/g), 아세테이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올(5.250 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 94
제제 94는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (39.721 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 95
제제 95는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (90.000 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올, 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 96
제제 96은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올, 항산화제로서 BHT (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다. 실시예 제제 96는 에멀젼이다.
실시예 제제 97
제제 97은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항산화제로서 BHT (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다. 실시예 제제 97은 현탁액이다.
실시예 제제 98
제제 98은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (54.643 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항균제로서 벤질 알코올, 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 99
제제 99는 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (39.72 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g), 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 연화제로서 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 100
제제 100은 항진균제 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (90.00 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 항균제로서 벤질 알코올, 항산화제로서 BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 연화제로서 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함한다.
실시예 제제 101
제제 101은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.57 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항산화제로서 BHT (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다. 제제 101는 에멀젼으로 제제화된다.
실시예 제제 102
제제 102는 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.57 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항산화제로서 BHT (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다. 제제 102는 현탁액이다.
실시예 제제 103
제제 103은 항진균제 (15 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (54.64 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼 (pH 4), 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g)를 포함한다.
실시예 제제 104
제제 104는 항진균제 (6.1 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.58 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.43 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 105
제제 105는 항진균제 (6.1 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (64.52 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (35.484 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 106
제제 106은 항진균제 (6.1 mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.44 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (23.56 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 107
제제 107은 항진균제 (10mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (46.58 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (38.43 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 108
제제 108은 항진균제 (10mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (64.52 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (35.484 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 109
제제 109는 항진균제 (10mg/g), 지질로서 포스파티딜 콜린 (66.44 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (23.56 mg/g), 항균제로서 벤질 알코올(5.25 mg/g) , 포스페이트 버퍼 (pH 6.5), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 에탄올(30.000 mg/g), 및 선택적으로 항산화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g) 를 포함한다.
실시예 제제 1 내지 109는 또한 선택적으로 펙틴, 잔탄 검, HPMC 젤, 메칠셀룰로오스 또는 카르보폴과 같은 점도제를 포함할 수 있다. 실시예 1 내지 103은 항진균제, 항진균제 염, 또는 테르비나파인의 유사체를 함유할 수 있다.
실시예 제제 1 내지 109는 본 발명에서 개시된 어떠한 항진균제, 예를 들어 테르비나파인, 테르비나파인의 염, 또는 테르비나파인의 유도체 또는 유사체를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 2: 항진균제 제제 효능 및 약동학에 관한 인-비보 연구
테르비나파인을 함유하는 국부적 항진균제 제제의 효능 및 약동학이 손발톱진균증의 치료에 관해 연구되었다. 본 연구의 첫번째 목적은 본 발명에서 개시된 테르비나파인 제제로 치료한 후 12주 경과 후에 진균학적 치유율을 결정하기 위한 것이였다. 테르비나파인 제제는 각 대상의 2군데 타겟 영역에 투여되었고, 3.0 mg 타르비나파인이 적용 12주 동안 일일 2번(b.i.d.) 각각의 타겟 영역으로 전달된다. 12주 간 계속 적용 후 환자의 치료를 중단했다. 상기 타겟 영역은 각 감염된 발톱 위 및 주변 20 cm2으로 정의되었다. 치료 중단 후 2주(연구 14주째), 손발톱 표본을 현미경으로 검사하고 난 후, 진균학적 배양 및 평가를 하였다.
5.1.1. 진균학적 치유율 평가를 위한 수단
진균학적 치유율은 포타슘 하이드록사이드(KOH) 샘플에서의 음성적 현미경검사 및 피부기생균(dermatophyte)의 음성 배양에 의해 결정된다.
진균학적 샘플은 환자로부터 수득한다. 중상 실험실은 진균학적 샘플을 가공하기 위해 사용된다. KOH 현미경 검사가 양성이고 상기 배양이 피부기생균에 대해 음성이면 환자들은 추가 스트리닝을 해서 그들을 재배양할 수 있다. 반복 배양 결과가 피부 기생균에 대해 양성이면, 상기 환자는 스크리닝을 위한 방문으로부터 대략 3주 이내인 한 등록할 수 있다.
표본 수집
분석을 위한 손발톱 깎은 것을 모으기 위해, 손발톱 아래에 마이코트란 수집 봉투(Mycotrans collection envelope)를 놓았다. 상기 타겟 손발톱은 과도하게 환자가 불편하기 않도록 타겟 발톱의 자유변으로부터 가능한 훨씬 후방에서부터 손발톱깎이를 사용하여 깎았다. 손발톱의 손질된 끝 아래에서부터 바스러지는 손발톱끝의 파편을 스트랩을 통해 수집하였다. 과각화형(hyperkeratotic) 손발톱바닥 및 손발톱끝의 파편이 샘플에 포함되었다. 샘플은 또한 어떠한 탈색된, 영양이 부족한 또는 깨지기 쉬운 부분의 거대 타겟 발톱으로부터도 수집되었다.
타겟 발톱 표본의 피부사상균(dermatophyte)을 위한 진균학적 배양 및 KOH 습식 마운트 현미경 검사가 진균 샘플 위에서 수행되었다. 하기 종을 분리하고 동정하기 위해서, 임상 표본 샘플을 병원성 진균, Merck, Darmstadt, Germany (product no.: 1.10415.0001) 를 위한 선택적 아가 위에 깔았다: C. albicans, 및 S. brevicaulis. 뿐만 아니라 T. rubrum , T. interdigitale , T. tonsurans, 및 기타 병원성 피부 사상균. 플레이트는 1-4주 동안 28℃에서 배양되었고, 주마다 검사 하였고, 의심스런 콜로니는 현미경으로 검사하였고 및/또는 분리를 위해 생 화학적으로 검사하였다.
진균학적 치유율은 81개 발톱, 테르비나파인 제제로 치료를 시작한 후 14주, 및 치료가 완료된 후 2주 동안 결정되었다. 81개의 감염된 발톱 중, 73개는 완벽히 진균치유되었음이 입증되었으나, 반면에 8개는 그렇지 못했다. 데이터 요약을 표 9에 도시하였다.
Figure pct00040
5.1.2. 테르비나파인의 혈청 및 손발톱 조직 농도의 결정
국부적 테르비나파인 제제의 약동학 또한 연구되었다. 본 연구의 목적은 국부적 테르비나파인 제제를 투여한 대상의 혈청 및 타겟 손발톱 조직 내 테르비나파인의 농도를 결정하기 위한 것이다.
6.0 mg 의 국부적 테르비나파인 투여 후 첫번째 적용 (0 시간) 및 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 12 시간 전에 혈청 내 테르비나파인 농도 결정을 위해 혈액 샘플(2.7ml)를 취하였다. 첫번째 투여 후 12시간 경과하여 1일 2번째 국부적 테르비나파인 제제의 2번째 투여 전에 샘플을 취하였다.
테르비나파인을 위한 혈청 샘플은 LC-MSMS에 의해 분석되었다. 사용된 내부 기준은 나프티파인이였다. 샘플은 50㎕ 메탄올 및 300㎕ 의 내부 기준 용액에 50 ㎕ 혈청을 추가하여 준비되었다(9:1 아세토니트릴 /메탄올 용액 내 50 ㎍/L 나프티파인). 상기 용액은 5분 동안 세워놓았다가, 원심분리하였다. 원심분리 후에, 50 ㎕ 상청액을 450㎕ 이동상 용액에 추가하였다.
혈청 농도는 연구 후 1일 및 12주째에 측정되었다. 각 시점 테스트에서 모든 개인을 위해, 혈청 샘플은 정상상태 및 모든 단계를 통해 1 ng/ml 미만의 테르비나파인을 함유하는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 국부적 테르비나파인 제제로 치료된 타겟 손발톱 내 테르비나파인의 농도 또한 결정되었다. 수집된 손발톱 깎은 것을 염기성 가수분해 시킨 후, 렉산으로 추출하였다. 모든 샘플은 1:100으로 희석되었다. 테르비나파인 농도는 그리고 나서 LC-MSMS 에 의해 결정되었다. 본 연구 동안 수집된 손발톱 샘플들은 연구 14주째에 3.4 mg/g nail tissue (STD 2.9)의 평균 값을 나타냈고, 이는 국부적 테르비나파인 제제의 투여 중단 후 2주째였다. 이 때 수집된 데이터의 중간 값은 2.3 mg/g nail tissue 이였고 기하평균은 2.4 mg/g nail tissue 이였다.
5.1.3. 임상적 치유 평가
임상적 치유는 당업계에 공지된 표준 방법들을 사용하여 24주 후에 적어도 2mm의 발톱의 정상 성장에 의해 결정된다(참조하라, 예를 들어 Tavakkol, et . al. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2006; 4: 1-13). 임상적 치유율의 평가를 위해 손발톱의 시각적 근접한 가장자리부터 손발톱의 길이를 측정하였고 손발톱 성장이 정상인지 몇 mm가성장했는지 평가하였다. 손발톱 근접 가장자리부터 2mm(24주째)의 일반적인 손발톱 성장이면 치유된 것으로 본다.
5.1.4. 결론
이들 결과는 하나 또는 그 이상의 항진균제(예를 들어, 테르비나파인), 지질 및 계면활성제를 포함하는, 본 발명에서 개시된 항진균제가, 손발톱 바닥 및 주변 피부에 국부적으로 투여되었을 때 인간의 손발톱진균증을 치료하는 데에 효과적임을 입증한다. 이전 국부적 제제의 항진균제가 손발톱 감염을 성공적으로 치유하는데 비효과적임을 입증하면서 상기 국부적 항진균 제제는 손발톱진균증을 위해 효과적인 치료법을 제공한다.

Claims (189)

  1. 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 진균 감염을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 진균 감염은 손발톱진균증인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적 제제는 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 스프레이, 래커 또는 막형성 용액인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 테르비나파인은 유리(free) 염기 형태인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 테르비나파인은 HCl 염 형태인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제는 0.5-10.0% 중량의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제제는 1.5% 중량의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 지질은 포스포리피드인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 포스포리피드와 계면활성제의 비율은 1/1 내지 5/1 w/w인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 제제는 2.0-10.0% 중량의 포스포리피드를 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제는 1.0-5.0% 중량의 계면활성제를 포함하는, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜콜린인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 및 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80(Tween 80)인, 방법.
  16. 제2항에 있어서, 상기 제제는 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 적용되는, 방법.
  17. 제2항에 있어서, 감염 부위에 투여되는 총 일일 투여량은 1.0 내지 12.0 mg인, 방법.
  18. 치료학적으로 유효한 양의 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 데에 유효한 양으로 손발톱에 테르비나파인을 전달하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약학적 제제는 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 스프레이, 래커 또는 막형성 용액인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 테르비나파인은 유리(free) 염기 형태인, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 테르비나파인은 HCL 염 형태인, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 제제는 0.5-5.0% 중량의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제제는 1.5% 중량의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 지질은 포스포리피드인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 포스포리피드와 계면활성제의 비율은 1/1 내지 5/1 w/w 인, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 제제는 2-10% 중량의 포스포리피드를 포함하는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜콜린인, 방법.
  29. 제18항에 있어서, 상기 제제는 1-5% 중량의 계면활성제를 포함하는, 방법.
  30. 제18항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 및 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르로 이루어진 군에서 선택된 비이온성 계면활성제인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80(Tween 80)인, 방법.
  32. 제18항에 있어서, 상기 제제는 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 적용되는, 방법.
  33. 제18항에 있어서, 감염 부위에 투여된 총 일일 투여량은 1.0 내지 12.0 mg인, 방법.
  34. 제1항 또는 제18항에 있어서, 상기 제제는 감염 부위의 투여능을 개선하는 것인, 방법.
  35. 국부 전달에 적절하며,
    수용액 내에, 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는, 테르비나파인의 제제.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제제는 추가로 점도제를 포함하는, 제제.
  37. 제35항에 있어서, 상기 제제는 추가로 항산화제를 포함하는, 제제.
  38. 제35항에 있어서, 상기 제제는 추가로 항균제를 포함하는, 제제.
  39. 제35항에 있어서, 상기 제제는 염 형태의 테르비나파인을 포함하는, 제제.
  40. 제35항에 있어서, 상기 제제는 0.5 내지 10.0% 중량의 테르비나파인을 포함하는, 제제.
  41. 제35항에 있어서, 상기 수용액은 4.0 내지 7.5 범위의 pH를 가지는, 제제.
  42. 제35항에 있어서, 상기 지질은 포스포리피드인, 제제.
  43. 제42항에 있어서, 포스포리피드와 계면활성제의 비율은 1/1 내지 5/1 w/w 인, 제제.
  44. 제42항에 있어서, 상기 제제는 2.0-10.0% 중량의 포스포리피드를 포함하는, 제제.
  45. 제35항에 있어서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜콜린인, 제제.
  46. 제35항에 있어서, 상기 제제는 1.0-5.0% 중량의 계면활성제를 포함하는, 제제.
  47. 제35항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 및 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르로 이루어진 군에서 선택된 비이온성 계면활성제인, 제제.
  48. 제47항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80(Tween 80)인, 제제.
  49. 테르비나파인 (10 mg/g), 스핑고마이엘린 (뇌) (47.944 mg/g), Tween 80 (42.056 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  50. 테르비나파인 (15 mg/g), 스핑고마이엘린 (뇌) (53.750 mg/g), Tween 80 (31.250 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (15.000 mg/g)을 포함하는 제제
  51. 테르비나파인 (30 mg/g), 스핑고마이엘린 (뇌) (90.561 mg/g), Tween 80 (79.439 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  52. 테르비나파인 (10 mg/g), 스핑고마이엘린 (뇌) (47.944 mg/g), Tween 80 (42.056 mg/g), 락테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  53. 테르비나파인 (5 mg/g), 스핑고마이엘린 라우로일 (50.607 mg/g), Brij 98 (44.393 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g). EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (10.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  54. 테르비나파인 (30 mg/g), 스핑고마이엘린 라우로일 (90.561 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  55. 테르비나파인 (7.5 mg/g), 스핑고마이엘린 라우로일(49.276 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), 아세테이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  56. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (53.750 mg/g), Brij 98 (31.250 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  57. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (90.561 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.0200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  58. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (41.351 mg/g), Brij 98 (48.649 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 펙틴 점도제, 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  59. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (47.882 mg/g), Brij 98 (37.118 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤, EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  60. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤 (95.764 mg/g), Brij 98 (74.236 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  61. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (66.676 mg/g), Span 20 (24.324 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (25.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  62. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (62.027 mg/g), Span 20 (22.973 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  63. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (124.054 mg/g), Span 20 (45.946 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  64. 테르비나파인 (5 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨 (62.687 mg/g), Span 20 (32.313 mg/g), 아세테이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  65. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (41.853 mg/g), Tween 80 (43.147 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  66. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (95.764 mg/g), Tween 80 (74.236 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  67. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (47.882 mg/g), Tween 80 (37.118 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  68. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 및 포스파티드 산 (45.000 mg/g), Tween 80 (45.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  69. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (31.935 mg/g), 크레모포르 (58.065 mg/g), 락테이트 (pH 5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (15.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  70. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (42.500 mg/g), 크레모포르 (42.500 mg/g), 락테이트 (pH 6.5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  71. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (38.276 mg/g), 크레모포르 (51.724 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  72. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (42.500 mg/g), 크레모포르 (42.500 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (15.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  73. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 (85.000 mg/g), 크레모포르 (85.000 mg/g), 락테이트 (pH 4) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  74. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (38.276 mg/g), 크레모포르 (51.276 mg/g), 락테이트 (pH 5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  75. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (36.429 mg/g), 크레모포르 (48.571 mg/g), 락테이트 (pH 5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  76. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 (72.299 mg/g), 크레모포르 (97.701 mg/g), 락테이트 (pH 5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (15.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  77. 테르비나파인 (7.5 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민(46.250 mg/g), Tween 80 (46.250 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (20.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  78. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민 (38.804 mg/g), Tween 80 (46.196 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  79. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민 (36.667 mg/g), Tween 80 (33.333 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 티메로살 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  80. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (23.333 mg/g), Brij 98 (66.667 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  81. 테르비나파인 (12.5 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (45.833 mg/g), Brij 98 (41.667 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  82. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (31.957 mg/g), Brij 98 (38.043 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  83. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (47.143 mg/g), Brij 98 (42.857 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (25.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  84. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (96.905 mg/g), Brij 98 (88.095 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (20.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  85. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (31.957 mg/g), Brij 98 (38.043), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  86. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민(35.455 mg/g), 크레모포르 (54.545 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  87. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민(84.457 mg/g), 크레모포르 (100.543 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  88. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 에탄올아민 (89.048 mg/g), 크레모포르 (80.952 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  89. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (41.087 mg/g), Tween 80 (48.913 mg/g), 프로피오네이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  90. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (45.280 mg/g), Tween 80 (39.720 mg/g), 프로피오네이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  91. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (107.500 mg/g), Tween 80 (62.500 mg/g), 프로피오네이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  92. 테르비나파인 (5 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (77.243 mg/g), Tween 80 (67.757 mg/g), 프로피오네이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  93. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (45.280 mg/g), Tween 80 (39.720 mg/g), 프로피오네이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  94. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (90.561 mg/g), Tween 80 (79.439 mg/g), 프로피오네이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  95. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (47.944 mg/g), Tween 80 (42.056 mg/g), 프로피오네이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (10.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  96. 테르비나파인 (5 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (50.607 mg/g), Brij 98 (44.393 mg/g), 포스페이트 (pH 5.5) 버퍼, 티메라솔 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  97. 테르비나파인 (30 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (107.500 mg/g), 계면활성제로서 Brij 98 (62.500 mg/g), 포스페이트 (pH 5.5) 버퍼, 티메라솔 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  98. 테르비나파인 (10 mg/g), 지질로서 포스파티딜 세린 (47.944 mg/g), Brij 98 (42.056 mg/g), 포스페이트 (pH 5.5) 버퍼, 티메라솔 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  99. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (46.364 mg/g), Brij 98 (38.636 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (25.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  100. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (46.364 mg/g), Brij 98 (38.636 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (20.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  101. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (46.098 mg/g), Brij 98 (43.902 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  102. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (43.537 mg/g), Brij 98 (41.463 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  103. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (45.000 mg/g), Brij 98 (45.000 mg/g), 아세테이트 (pH 5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  104. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (59.492 mg/g), Brij 98 (30.508 mg/g), 아세테이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  105. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (39.054 mg/g), Brij 98 (45.946 mg/g), 아세테이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  106. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 글리세롤 (35.854 mg/g), Brij 98 (34.146 mg/g), 아세테이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  107. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5), 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  108. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (38.571 mg/g), Tween 80 (51.429 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  109. 테르비나파인 (7.5 mg/g), 포스파티딜 콜린 (41.954 mg/g), Tween 80 (50.546 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  110. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (42.632 mg/g), Tween 80 (47.368 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  111. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.098 mg/g), Tween 80 (43.902 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  112. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (39.721 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하는 제제.
  113. 테르비나파인 (5 mg/g), 포스파티딜 콜린 (44.198 mg/g), Tween 80 (50.802 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  114. 테르비나파인 (2.5 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.453 mg/g), Tween 80 (51.047 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  115. 테르비나파인 (5 mg/g), 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린 (51.221 mg/g), Tween 80 (43.779 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  116. 테르비나파인 (2.5 mg/g), 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린 (54.167 mg/g), 계면활성제로서 Tween 80 (43.333 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  117. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하고 에멀젼으로 제제화된 제제.
  118. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하고 현탁액으로 제제화된 제제.
  119. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  120. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하고 에멀젼으로 제제화된 제제.
  121. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g) 을 포함하고 현탁액으로 제제화된 제제.
  122. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 (pH 5.5) 버퍼, BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  123. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 파라벤 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  124. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Brij 98 (50.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤잘코늄 클로라이드 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  125. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 항균제로서 파라벤 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  126. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤잘코늄 클로라이드 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  127. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  128. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 (pH 5.5) 버퍼, BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  129. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), 아세테이트 (pH 5.5) 버퍼, 항균제로서 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  130. 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린 (44.444 mg/g), Tween 80 (55.556 mg/g), 아세테이트 (pH 5.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  131. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (66.440 mg/g), Tween 80 (23.560 mg/g), 아세테이트 (pH 5.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  132. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (54.000 mg/g), Tween 80 (36.000 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  133. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  134. 테르비나파인 (12.5 mg/g), 포스파티딜 콜린 (48.611 mg/g), Tween 80 (38.889 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  135. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고 에멀젼으로 제제화된 제제.
  136. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고 현탁액으로 제제화된 제제.
  137. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  138. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), 아세테이트 (pH 4.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올 (30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  139. 테르비나파인 (30 mg/g), 포스파티딜 콜린 (94.444 mg/g), Tween 80 (75.556 mg/g), 아세테이트 (pH 4) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  140. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.712 mg/g), Tween 80 (38.288 mg/g), 아세테이트 (pH 4), 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  141. 테르비나파인 (12 mg/g), 포스파티딜 콜린 (48.889 mg/g), Tween 80 (39.111 mg/g), 아세테이트 (pH 4), 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  142. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (39.721 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.25 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  143. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (90.000 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올, BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  144. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, BHT (0.500 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)을 포함하고, 에멀젼으로 제제화된 제제.
  145. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, BHT (0.500 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g) 을 포함하고, 현탁액으로 제제화된 제제.
  146. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (54.643 mg/g), Tween 80 (30.357 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, BHA (0.500 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  147. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (39.72 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  148. 테르비나파인 (10 mg/g), 포스파티딜 콜린 (90.00 mg/g), 포스페이트 (pH 6.5) 버퍼, 벤질 알코올 (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.500 mg/g), 글리세롤 (30.000 mg/g), 킬레이트제로서 EDTA (3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  149. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.57 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, BHT (0.500 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)을 포함하고, 에멀젼으로 제제화된 제제.
  150. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (46.57 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, BHT (0.500 mg/g), 소듐 메타바이설파이트 (0.200mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)을 포함하고, 현탁액으로 제제화된 제제.
  151. 테르비나파인 (15 mg/g), 포스파티딜 콜린 (54.64 mg/g), Tween 80 (30.357 mg/g), 포스페이트 (pH 4) 버퍼, 항상화제로서 BHA (0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트 (0.200 mg/g), 및 EDTA (3.000 mg/g)을 포함하는 제제.
  152. 진균 감염의 치료에서, 용기 내의 제49항 내지 제151항 중 어느 한 항의 제제, 및 그의 사용 지침서를 포함하는 키트.
  153. 손발톱 및 피부 내 진균 감염의 치료를 위해 제제화된,
    테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제.
  154. 인간 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하며;
    상기 제제는 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 투여 결과로 손발톱 조직의 그램 당 테르비나파인의 평균 농도가 적어도 약 2.5 mg/g이 되도록 하며;
    상기 평균 농도는 제제의 투여를 중단한 후 적어도 2주째에 측정되며; 및
    상기 투여 결과로 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이 되도록 하는,
    인간의 손발톱 조직에 테르비나파인을 투여하는 방법.
  155. 인간 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하며;
    상기 제제는 테르비나파인, 지질 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 투여 결과로 손발톱 조직의 그램 당 테르비나파인의 평균 농도가 적어도 약 0.1 내지 약 15.0 mg/g 이 되도록 하며;
    상기 평균 농도는 제제의 투여를 중단한 후 적어도 2주째에 측정되며; 및
    상기 투여 결과로 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이 되도록 하는,
    인간의 손발톱 조직에 테르비나파인을 투여하는 방법.
  156. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 투여 결과로 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 5 ng/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  157. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 투여 결과로 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 1 ng/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  158. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 제제는 약 3.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  159. 제158항에 있어서, 상기 제제는 일일 2회 투여되는, 방법.
  160. 제159항에 있어서, 상기 제제는 적어도 2주 동안 투여되는, 방법.
  161. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 제제 내 지질은 포스포리피드인, 방법.
  162. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 제제 내 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  163. 테르비나파인, 지질, 및 계면활성제를 포함하는 제제를, 감염된 손발톱 및/또는 주변 피부에 적어도 3주 동안 일일 2회 국부적으로 투여하는 것을 포함하는,
    인간 대상 내 손발톱 진균 감염을 치료하는 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 제제는 약 1.0 내지 약 5.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  165. 제164항에 있어서, 상기 제제는 약 3.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 제제 내 지질은 포스포리피드인, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 상기 제제 내 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  168. 감염된 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하며;
    상기 투여 결과 손발톱 조직의 그램 당 테르비나파인의 평균 농도가 약 2.5 mg/g이 되고;
    상기 평균 농도는 제제의 투여를 중단한 후 2주째에 측정되고;
    상기 투여 결과 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이 되고; 및
    상기 제제는 테르비나파인, 지질, 및 계면활성제를 포함하는,
    인간 대상 내 손발톱 진균 감염을 치료하는 방법.
  169. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 투여 결과 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 5 ng/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  170. 제154항 또는 제155항에 있어서, 상기 투여 결과 인간 대상 내 테르비나파인의 평균 혈청 농도가 1 ng/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  171. 제168항, 제169항 또는 170항에 있어서, 약학적 조성물은 약 3.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 일일 2회 투여되는, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 적어도 3주 동안 투여되는, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 상기 약학적 조성물 내 지질은 포스포리피드인, 방법.
  175. 제174항에 있어서, 상기 약학적 조성물 내 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  176. 제제는 테르비나파인, 지질, 및 계면활성제를 포함하고;
    적어도 3주 동안 투여한 다음에 추가 치료가 필요한지 여부를 결정하기 위해 대상의 진균학적 치유를 평가하는,
    인간 대상의 감염된 손발톱에 상기 제제를 적어도 3주 동안 일일 2회 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 손발톱 조직의 진균 감염을 치료하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 상기 제제는 약 1.0 내지 약 5.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  178. 제177항에 있어서, 상기 제제는 약 3.0 mg의 테르비나파인을 포함하는, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 제제 내 지질은 포스포리피드인, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 제제 내 테르비나파인은 염 형태인, 방법.
  181. 화학식 I 의 화합물이 하기 구조의 화학식을 가지는,
    상기 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 진균 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00041
    ;
    여기서 (a) R1는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고,
    Figure pct00042

    R2는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고,
    Figure pct00043

    상기 화학식 IIa 내지 IIi 에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15는 카르바모일을 형성함)을 나타내며,
    R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p는 1, 2 또는 3,
    r은 1, 2 또는 3,
    s는 3, 4 또는 5,
    t는 2, 3 또는 4, 및
    v는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4는 C1 -6 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬-(C1 -6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00044

    여기서 R11은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐이고,
    R12, R13 및 R14는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 및
    Figure pct00045
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  182. 화학식 I 의 화합물이 하기 구조의 화학식을 가지는,
    치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제를 대상에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하기에 유효한 양으로 화학식 I 의 화합물을 손발톱으로 전달하는 방법.
    Figure pct00046
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00047

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00048

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15는 카르바모일을 형성함)을 나타내며,
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00049

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내며,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Figure pct00050
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  183. 국부적 전달에 적절하고,
    화학식 I 의 화합물은 하기 구조의 화학식을 가지는,
    수용액 내, 상기 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하는 제제.
    Figure pct00051
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00052

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00053

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00054

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고,
    Figure pct00055
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  184. 손발톱 및 피부 내 진균 감염 치료를 위해 제제화되며,
    화학식 I 의 화합물이 하기 구조의 화학식을 가지는,
    상기 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하는 약학적 제제.
    Figure pct00056
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00057

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00058

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00059

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Figure pct00060
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  185. 제제는 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하고;
    투여 결과 손발톱 조직의 그램 당 화학식 I 의 화합물의 평균 농도가 적어도 약 2.5 mg/g가 되도록 하고;
    상기 평균 농도는 제제의 투여를 중단한 후 적어도 2주째에 측정되며; 그리고
    상기 투여 결과 인간 대상 내 화학식 I의 화합물의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이 되도록 하고;
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 구조의 화학식을 가지는,
    인간 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간의 손발톱 조직에 화학식 I 의 화합물을 투여하는 방법.
    Figure pct00061
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00062

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00063

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00064

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Figure pct00065
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  186. 제제는 화학식 I 의 화합물, 지질 및 계면활성제를 포함하고;
    투여 결과 손발톱 조직의 그램 당 화학식 I 의 화합물의 평균 농도가 적어도 약 0.1 내지 약 15.0 mg/g 가 되도록 하고;
    상기 평균 농도는 상기 제제의 투여를 중단한 후 적어도 2주째에 측정되며;
    상기 투여 결과 인간 대상 내 화학식 I의 화합물의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이고; 그리고
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 구조의 화학식을 가지는,
    인간 대상의 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간의 손발톱 조직에 화학식 I 의 화합물을 투여하는 방법.
    Figure pct00066
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00067

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00068

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00069

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, 그리고
    Figure pct00070
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  187. 화학식 I 의 화합물은 하기 구조의 화학식을 가지는,
    감염된 손발톱 및/또는 주변 피부에, 화학식 I 의 화합물, 지질, 및 계면활성제를 포함하는 제제를 적어도 3주 동안 일일 2회 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 손발톱 진균 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00071
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00072

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00073

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00074

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, 그리고
    Figure pct00075
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  188. 투여 결과 손발톱 조직의 그램 당 화학식 I 의 화합물의 평균 농도가 약 2.5 mg/g 이 되고;
    상기 평균 농도는 제제의 투여를 중단한 후 2주째에 측정되고;
    상기 투여 결과 인간 대상 내 화학식 I 의 화합물의 평균 혈청 농도가 10 ng/mL 미만이고;
    상기 제제는 화학식 I의 화합물, 지질, 및 계면활성제를 포함하고; 그리고
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가지는,
    감염된 손발톱 및/또는 주변 피부에 제제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 손발톱 진균 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00076
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00077

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00078

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00079

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Figure pct00080
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
  189. 제제는 화학식 I 의 화합물, 지질, 및 계면활성제를 포함하고;
    상기 화학식 I 의 화합물은 하기 구조의 화학식을 가지는,
    인간 대상의 감염된 손발톱에 제제를 적어도 3주 동안 일일 2회 투여하는 것을 포함하는 인간 대상 내 손발톱 조직의 진균 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00081
    ;
    여기서 (a) R1 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00082

    그리고 R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나,
    또는 R1 및 R2 이 함께 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00083

    상기 화학식 IIa 내지 IIi에서,
    R7 및 R8 는, 독립적으로, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 -C(=O)-R15을 나타내고, 여기서 R15 는 H, 하이드록시, 저급 알킬, 알콕시 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 에스테르를 형성함), 또는 아미노 (따라서 카보닐 기와 함께 R15 는 카르바모일을 형성함)을 나타내며;
    R9 는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    X 는 옥시젠, 설퍼, 이미노, 저급 알킬 이미노 또는 화학식-(CH2)r-의 래디컬을 나타내고,
    p 는 1, 2 또는 3,
    r 는 1, 2 또는 3,
    s 는 3, 4 또는 5,
    t 는 2, 3 또는 4, 및
    v 는 3, 4, 5 또는 6;
    R3 및 R5 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, 그리고
    R4 는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬-(C1-6)-알킬을 나타내며; 그리고
    R6 는 하기 화학식의 기(group)를 나타내고
    Figure pct00084

    여기서 R11 은 수소, (C1 -6) 알킬, 선택적으로 알파-하이드록시 치환된 알킬; 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 페날킬 또는 티에닐을 나타내고,
    R12, R13 및 R14 는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Figure pct00085
    는 선택적으로 이중 결합을 포함하는 C5 -8 사이클로알킬리덴 래디컬을 나타내거나; 또는
    (b) R1 은 (a)에서 정의된 바와 같이 화학식 IIa 내지 IIg 기를 나타내고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,
    R3 및 R4 는 함께 기 -(CH2)u-을 형성하며, 여기서 u는 1 내지 8의 정수이며, 그리고
    R5 및 R6 는 (a)에서 주어진 의미를 가진다.
KR1020117004207A 2008-07-23 2009-07-23 진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법 KR20110039357A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8311508P 2008-07-23 2008-07-23
US61/083,115 2008-07-23
US10211108P 2008-10-02 2008-10-02
US61/102,111 2008-10-02
US15018709P 2009-02-05 2009-02-05
US61/150,187 2009-02-05
US16812209P 2009-04-09 2009-04-09
US61/168,122 2009-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110039357A true KR20110039357A (ko) 2011-04-15

Family

ID=41358304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117004207A KR20110039357A (ko) 2008-07-23 2009-07-23 진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20100086504A1 (ko)
EP (1) EP2317993A2 (ko)
JP (1) JP2011529038A (ko)
KR (1) KR20110039357A (ko)
CN (1) CN102159202A (ko)
AU (1) AU2009275230A1 (ko)
CA (1) CA2731455A1 (ko)
CL (1) CL2011000135A1 (ko)
CO (1) CO6351719A2 (ko)
EC (1) ECSP11010818A (ko)
IL (1) IL210813A0 (ko)
MX (1) MX2011000932A (ko)
NI (1) NI201100025A (ko)
PE (1) PE20110642A1 (ko)
WO (1) WO2010010470A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140025341A (ko) * 2011-02-11 2014-03-04 모베르그 파르마 아베 신규 항진균 조성물
KR101952715B1 (ko) * 2017-09-27 2019-02-27 경희대학교 산학협력단 천연 화합물을 포함하는 칸디다증 개선용 항진균 조성물

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008097530A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Biophile Corporation, Ltd Increased effectiveness of allylamine drug compounds
BRPI0924302A2 (pt) * 2009-02-05 2019-09-24 Targeted Delivery Tech Limited métodos de reduzir a proliferação e a viabilidade de agentes microbianos
FR2954163B1 (fr) * 2009-12-18 2012-03-16 Galderma Pharma Sa Utilisation d'un tensioactif cationique, avantageu-sement amphotere, pour la preparation d'une composition antifongique applicable sur l'ongle
CA2785643A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation
US20140017302A1 (en) * 2011-03-21 2014-01-16 Gregor Cevc Optimised preparations of highly adaptable aggregates
WO2013057208A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Targeted Delivery Technologies Limited Compositions and methods for reducing the proliferation and viability of microbial agents
US8697753B1 (en) * 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
JP6734781B2 (ja) 2014-03-14 2020-08-05 ゴジョ・インダストリーズ・インコーポレイテッド 手指衛生ガイドラインの順守を奨励するために改善された審美性及び皮膚コンディショニングを有する手指消毒剤
AT516544B1 (de) 2014-12-02 2017-05-15 Universität Innsbruck Stoffgemisch und Zubereitung
CN105193726B (zh) * 2015-11-08 2018-01-26 长沙佰顺生物科技有限公司 一种治疗灰指甲的药物组合物
RU2698454C1 (ru) * 2018-11-12 2019-08-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) Способ лечения онихомикозов стоп
KR102072946B1 (ko) 2019-08-06 2020-02-03 주식회사 씨엔엘바이오텍 조갑진균증 예방 또는 치료용 조성물
JP2022552252A (ja) * 2019-10-08 2022-12-15 ハルクス，インコーポレイテッド 爪真菌症治療用組成物及び方法
AT524378A1 (de) 2020-11-06 2022-05-15 Univ Innsbruck Zubereitung
AU2021396584A1 (en) * 2020-12-08 2023-07-20 Moberg Pharma Ab Treatment regimen for onchyomycosis using allylamine antifungal compositions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024587B1 (en) * 1979-08-22 1984-11-14 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US6005001A (en) * 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
GB9111611D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Sandoz Ltd Liposomes
AU2845599A (en) * 1998-03-05 1999-09-20 Phares Pharmaceutical Research N.V. Pharmaceutical compositions and their use
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
US6846837B2 (en) * 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
AU2005221427B2 (en) * 2004-03-18 2008-09-25 Panacea Biotec Ltd. Novel compositions for topical delivery
US20060078580A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
WO2006103638A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Topical pharmaceutical compositions of terbinafine and processes for their preparation
US20070077283A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of enhancing transmucosal delivery of therapeutic compounds
JP5467722B2 (ja) * 2007-01-16 2014-04-09 ロート製薬株式会社 皮膚外用乳化製剤
WO2008097530A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Biophile Corporation, Ltd Increased effectiveness of allylamine drug compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140025341A (ko) * 2011-02-11 2014-03-04 모베르그 파르마 아베 신규 항진균 조성물
KR101952715B1 (ko) * 2017-09-27 2019-02-27 경희대학교 산학협력단 천연 화합물을 포함하는 칸디다증 개선용 항진균 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20100086504A1 (en) 2010-04-08
WO2010010470A2 (en) 2010-01-28
MX2011000932A (es) 2011-05-19
JP2011529038A (ja) 2011-12-01
NI201100025A (es) 2011-11-02
US7820720B2 (en) 2010-10-26
AU2009275230A1 (en) 2010-01-28
CN102159202A (zh) 2011-08-17
CL2011000135A1 (es) 2011-09-23
US20100104633A1 (en) 2010-04-29
EP2317993A2 (en) 2011-05-11
WO2010010470A3 (en) 2010-03-18
PE20110642A1 (es) 2011-08-31
CO6351719A2 (es) 2011-12-20
IL210813A0 (en) 2011-04-28
CA2731455A1 (en) 2010-01-28
ECSP11010818A (es) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110039357A (ko) 진균 감염 치료를 위해 국부 항진균 제제를 투여하는 방법
US20210393655A1 (en) Vesicular Formulations for Use in the Treatment of Pain or Reduced Mobility of a Joint
DK2437726T3 (en) FORMS FOR TREATING DEEP TISSUE Pain
JP2012516889A (ja) 微生物因子の増殖及び生存能力を低下させる方法
WO2011022707A1 (en) Vesicular formulations
JP2021091730A (ja) 多相組成物
US9555051B2 (en) Vesicular formulations
JP2015516454A (ja) ベシクル製剤のキットおよび使用
JP2015516453A (ja) ベシクル製剤の使用および方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid