KR20110035570A - 항비만 활성 플로로글루시놀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감태로부터 유래된 항비만 활성을 갖는 신규한 플로로글루시놀 유도체인 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신 및 이를 함유하는 항비만 활성 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 감태 유래 플로로글루시놀 유도체는 지방세포 특이적 유전자인 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴과 관련된 지방생성 메카니즘을 통해 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 발현을 저해함으로써 지방생성 및 지방분해를 조절하고, 이로 인해 지방세포 분화 동안 지질 축적을 감소시킬 수 있어 항비만 활성 화합물로서 매우 유용한 효과가 있다.
감태, 플로로글루시놀 유도체, 항비만
Description
본 발명은 항비만 활성 플로로글루시놀 유도체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 감태로부터 유래된 항비만 활성을 갖는 신규한 플로로글루시놀 유도체인 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신 및 이를 함유하는 항비만 활성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비만은 지방 형태의 과도한 체중으로 정의되며, 지방 세포의 수 및 크기뿐만 아니라 지질 저장의 증가를 특징으로 한다(Matsuo et al. 2001). 비만은 심각한 공중 건강의 문제 중 하나일 뿐만 아니라 개인을 고혈당증, 고혈압, 심혈관 질환 등의 다양한 병리적 질환에 걸리기 쉽게 한다(Xavier and Sunyer 2002; Lee et al. 2005; Giri et al. 2006). 지방세포는 지질 항상성 및 에너지 균형뿐만 아니라 다양한 전사 인자들의 분비와 관련된 지방 덩어리 및 비만을 조절하는데 중추적인 역 할을 한다(Kim et al. 2007). 비만의 발생과 지방세포 분화 또는 지방 축적 사이의 관계에 대하여 이미 보고된 바 있다(Jeon et al. 2004).
3T3-L1 세포가 지방세포 분화의 세포적 조절 메카니즘의 평가 및 촉진을 위한 잘 확립되고 유용한 in vitro 모델로서 작용한다는 사실이 알려져 있다(Cho et al. 2008). 3T3-L1 세포는 지방형성 칵테일(adipogenic cocktail)의 존재 하에 지방세포로 전지방세포의 분화를 유도할 수 있다. 프로그램된 전지방세포의 분화는 비만과 관련된 몇 가지 단계를 포함한다(Tang et al. 2003). 이러한 이유에서, 새로운 비만용 건강 증진 식품/약품을 개발하기 위해 3T3-L1 세포에 대한 많은 연구적 노력들이 수행된 바 있다.
천연 해양 산물들은 풍부한 화학적 다양성 원천을 포함한다. 해초류 또는 해조류 유래 천연 해양 산물에 대한 다수의 임상적 시험이 널리 수행된 바 있다. 예로부터, 대한민국, 일본 및 중국과 같은 많은 동양 국가에서 해조류는 천연 생활성 물질을 풍부하게 함유하므로 주요 식품으로 및 대체 의약으로 알려져 있다(Ali et al. 2000). 이들은 색소를 기준으로 갈조류(Phaeophyceae), 홍조류(Rhodophyceae) 및 녹조류(Chlorophyceae)의 세 가지 전형적인 군으로 분류된다. 감태(Ecklonia Cava)는 다시마과(Laminariaceae)의 갈조류로서, 전세계 바닷가에 풍부하게 분포되어 있고, 연안 지방에서 조미용 식물(seasoned vegetable)로 이용되고 있다. 이러한 해초는 대한민국 해안을 따라 조하대 지역 중 수심 2~25m 부근에서 생장한다.
최근의 연구 결과, 다양한 증거들이 감태가 다양한 생물학적 활성, 예를 들 어, MMP 저해 활성, 프로테아제 저해 활성, 항산화 활성, 항염증 활성, 항-HIV-1 활성 및 항알레르기 활성을 갖는다는 사실을 보여주고 있다 (Kim et al. 2006; Kim et al. 2008; Artan et al. 2008; Le et al. 2009).
감태의 생리활성과 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-0904759호 “ 감태 추출물을 포함하는 미백 화장용 조성물”에 감태로부터 유래된 플로로탄닌계 폴리페놀 함유 추출물을 포함하는 화장 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 특허출원 제10-2007-0108793호 “감태에서 추출한 플로로탄닌을 함유하는 아토피 질환의치료 또는 예방용 조성물”에 감태(Ecklonia cava)로부터 추출된 엑콜(eckol), 디엑콜(dieckol), 바이엑콜(bieckol)과 같은 플로로탄닌(phlorotannin)을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환의치료 또는 예방용 조성물이 개시되어 있다.
또한 대한민국 등록특허 제10-0762181호 “감태 추출물을 이용한 여드름 피부용 화장료 조성물”에 감태 추출물이 여드름균에 대해 성장 저해능을 가지고 있다는 사실이 개시되어 있으며, 대한민국 등록특허 제10-0686251호 “감마선 방호용의 트리플로레톨-에이가 함유된 분획물과 그제조방법”에 감태로부터 제조된 뛰어난 감마선 방호 효과를 갖는 트리플로레톨-에이가 함유된 분획물이 개시되어 있으며, 대한민국 등록특허 제10-0771928호 “감태추출물을 함유한 기질 금속단백질분해효소활성 억제용 조성물”에 감태추출물이 콜라제노리틱 효소 및 기질금속단백질 분해효소-1, -2, -8, -9에 대한 활성을 억제함으로써 기질금속단백질분해효소의 활성과 관련 있는 치주질환, 암전이, 천식 및 아토피를 예방하고 치료할 수 있는 감태추출물을 함유한 기질 금속단백질분해효소 (Matrix metalloproteinase, MMP) 활 성 억제용 조성물이 개시되어 있다.
그러나 지금까지 비만과 관련된 지방세포 분화에 대한 감태 성분의 효과에 대해서는 보고된 바 없다.
따라서 본 발명에서는 감태로부터 신규한 플로로글루시놀 유도체를 분리하고, 3T3-L1 세포에서 지방세포 분화에 대한 잠재적인 저해 효과에 대해 조사하고 본 발명에 이르게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 항비만 활성을 갖는 감태 유래 신규한 플로로글루시놀 유도체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 감태 유래 플로로글루시놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 항비만 활성 약제학적 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적은 감태로부터 신규한 플로로글루시놀 유도체인 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신를 분리하고, 이를 이용하여 3T3-L1 지방세포에 있어 지질 축적에 대한 효과를 트리글리세라이드 수준의 직접 측정과 Oil-Red O 염색으로 조사하는 한편, 지방형성 및 지방분해에 관련된 몇몇 유전자 및 단백질의 발현 수준을 RT-PCR, 정량적 실시간 RT-PCR 및 웨스턴 블롯 분석법을 이용하여 조사하여, 감태 유래 플로로글루사놀 유도체가 항비만 활성을 가짐을 확인 함으로써 달성되었다.
본 발명은 항비만 활성을 갖는 감태 유래 플로로글루시놀 유도체 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 감태 유래 플로로글루시놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 항비만 활성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "유효성분"이라 함은 내재된 약리작용에 의해 그 의약품의 효능, 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 감태 유래 플로로글루시놀 유도체를 유효성분으로 함유 하는 비만 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 비만 개선용 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물추출물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함한다.
또한, 비만 개선을 위한 목적으로 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
비만은 2형 당뇨병, 고혈압, 암, 관절염 및 심장 질환과 같은 질환과 관련되기 때문에 그 분포도가 증가하고 있는 심각한 사회경제적 건강 문제이다(Lee et al. 2005). 비만은 신체의 지방 세포에 과도한 지방 축적이 심각한 수준에 이른 상태로 정의된다. 비만을 감소시킬 수 있는 새로운 건강에 유익한 물질을 찾기 위한 많은 연구들이 수행된 바 있다. 항비만 작용과 관련된 가능한 메카니즘은 트리글리세라이드로 글로코스 및 유리 지방산의 혼입을 감소시켜 글루코오스 및(또는) 지방산의 산화를 증가시키거나, 지방분해를 증가시키는 것을 포함한다(Evans et al. 2002). 지방세포 분화뿐만 아니라 지질 축적은 비만의 발현 및 진행을 결정한다고 알려져 있다(Jeon et al. 2004). 지방세포는 에너지 균형, 특히 트리글리세라이드 저장 및 유리 지방산의 분비에 있어 극히 중요한 역할을 한다.
본 발명에서는 지방세포로의 전지방세포의 분화에 대한 감태 유래 폴리글루시놀 유도체, 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신의 효과를 3T3-L1 세포에서 조사하였다. 분화 동안 지질 축적, 및 지방생성과 지방분해에 관련된 몇몇 유전자의 발현을 배양된 3T3-L1 지방세포에서 분화 말기에서 조사하였다. 지방세포 분화 동안 트리글리세라이드 수준은 화합물 1의 존재 하에 농도의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다(p<0.05)(도 2 참조). Oil Red O 염색은 분화 조건하에서 3T3-L1 배양물이 많은 지질 액적을 현저하게 유도하여 지질 축적을 지시한다는 사실을 나타내었다. 화합물 1의 존재는 처리된 세포의 세포질에서 Oil-Red O 분리 용액의 흡수능 값을 농도의존적 방식으로 감소시켰다. 이러한 결과는 화합물 1이 지질 축적을 감소시킴으로써 분화 조건하에서 지방생성을 저해한다는 사실을 의미한다. 본 발명에서는 화합물 1에 의한 효과적인 지질 형성 저해를 나타내었다. 따라서 지방생성 또는 지방분해와 관련된 3T3-L1 지방세포에서 화합물 1의 메카니즘 작용을 평가하는 것이 흥미로울 수 있다. 지방세포 분화는 특이적 유전자에서 일련의 프로그램된 변화를 가져온다. 지방생성은 분화 조건하에서 FAS, ACC, acyl-CoA 합성효소 및 글리세롤-3-포스페이트아실 전사효소와 같은 몇몇 효소의 작용을 통해 유도될 수 있다. 이들 유전자의 발현은 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα와 같은 전자 인자에 의하 조절된다. 이들 인자는 지방생성을 위한 임계 활성화체로 알려져 있고, 지방세포 분화 동안 유전자 발현 중 초기 변화를 나타내었다(Latasa et al. 2000; Lung et al. 2000; Ericsson et al. 1997). PPARγ 및 C/EBPα은 지방세포 분화에서 중 추적인 역할을 하고, 지방세포의 표현형을 생성시키거나 유지하는데 관여하는 유전자의 발현을 조정한다(Rosen 2005).
이들은 많은 지방세포 특이적 유전자의 전사 활성화 전에 중추 전사 조절인자로서 유도된다. 이들 전사 인자의 과발현이 지방세포로의 전지방세포의 분화를 촉진시킬 수 있다. SREBP1c는 PPARγ의 리간드-결합 도메인을 임계적으로 교차-활성화시키고, 내생 PPARγ 리간드의 생성을 촉진시킬 수 있다(Bruce and Jeffery 2001). 지방생성의 주요 표지로서 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 발현 수준에 대한 화합물 1의 효과를 조사하였다(도 3 참조). 분화 조건하의 3T3-L1 세포 배양물에서 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 발현 수준이 현저하게 유도되었다. 그러나 화합물 1 처리 없이 완전히 분화된 지방세포와 비교하여, 이들 전사 인자들은 화합물 1에 의해 용량의존적 방식으로 유의적으로 하향조절되었다. 또한 화합물 1의 존재는 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 단백질 발현 수준을 용량의존적으로 하향조절하였다.
본 발명에 따른 화합물 1에 의한 SREBP1c 및 C/EBPα의 하향조절은 지방산 합성뿐만 아니라 PPARγ의 합성 및 활성화를 감소시켜, 지방생성을 차단함으로써 지질 축적을 저해할 수 있다. PPARγ 및 C/EBPα는 다수의 지방세포 특이적 유전자 프로모터를 상승적으로 활성화시킨다(Gregoire et al. 1998). 따라서 본 발명에서는 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴과 같은 지방생성 타깃 유전자의 조절에 대한 화합물 1의 효과를 조사하였다.
그 결과, 분화 조건 하에서 화합물 1 처리는 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴 유전자의 하향조절을 유도한다. FABP4 및 FATP1는 지방산 메카니즘에 연결된 비만 경로에서 중요한 역할을 한다(Salas et al. 2007). 장쇄 지방산의 세포 흡수는 FABP4 및 FATP1와 같은 지방산 운반자에 의해 촉진될 수 있다. 따라서 감소된 FABP4 및 FATP1 발현 수준은 각각 세포에서 지방산 사용이 감소되고, 세포로 지방산 이송이 감소된데 따른 것이다(Salas et al. 2007). 종래, FAS는 지방세포 분화의 종결 표지로 알려진 바 있다. 활성화된 PPARγ 및 SREBP1c는 FAS의 발현을 유도할 수 있고, FAS 프로모터를 밀접하게 교차-활성화시킨다(Palmer et al. 2002). LPL은 트리글리세라이드의 가수분해 반응을 촉매화시키고, 지방 세포에서 플라즈마 트리글리세라이드가 트리글리세라이드 합성을 위해 유리 지방산으로 대사된다(Yamaguchi et al. 2002). 지방조직 중 LPL의 수준은 지방세포 중 트리글리세라이드 수준에 의존하며, 따라서 지방세포 중 증진된 LPL 활성은 비만과 밀접하게 연결되어 있다(Bullo et al. 2002). 렙틴은 트리글리세라이드 저장 및 지방 세포 크기에 비례하여 지방 조직에서만 분비된다. 지방세포 중 렙틴의 농도는 지방 조직 덩어리와 확실하게 관련되어 있다(Maffei et al. 1995). 따라서 렙틴 분비는 비만을 나타내는 표지로 알려져 있다. 본 발명에서는 화합물 1이 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴과 같은 지방세포 특이적 유전자의 하위 프로모터와 연관이 있는, PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα 매개 지방생성 메카니즘을 통해 지방세포 분화 및 지방생성을 저해할 수 있다고 제안한다.
또한 본 발명에서는 화합물 1에 의한 지질 축적 감소 효과가 지질분해와 연관이 있는지 여부를 조사하였다. 지질분해는 페릴리핀의 인산화 및 HSL의 지질 액 적으로의 전위와 같은 몇 가지 임계적 과정을 포함한다(Ardevol et al. 2000). 페릴리핀은 지방세포에서 지질 액적을 도포하는 단백질이며, HSL과 같은 천연 리파아제로부터 보호하는 코팅으로서 작용한다(Greenberg et al. 1991; Londos et al. 1999). 페릴리핀 발현은 비만 동물 및 인간에게서 증가한다. HSL은 지질분해로 지칭되는 과정의 메카니즘에서 추후 사용하기 위한 유리 지방산 및 글리세롤로의 트리글리세라이드의 가수분해를 매개한다(Londos et al. 1999). 또한 사이토카인 TNFa는 지질 메카니즘의 중요한 매개체이며, 지질분해 및 지방세포의 아폽토시스를 유발시키는 역할을 한다(Salas et al. 2007; Zhang et al. 2008). 더욱이, TNF-a는 에너지 메카니즘의 통상적인 조절을 교란시킬 수 있고, 증진된 TNFα 발현은 백색 지방 조직에서 지질 저장소의 감소, 인슐린작용의 저해 및 아폽토시스의 촉진을 통해 얻을 수 있다(Salas et al. 2007; Sethi and Hotamisligil 1999). 따라서 지질분해 반응을 지방세포 분화 동안 페릴리핀, HSL 및 TNFa의 발현 수준을 측정함으로 평가하였다. 화합물 1은, 완전히 분화된 지방세포와 비교하여, HSL 수준은 하향조절하는 한편, TNFa 수준은 상향조절하였다.
결론적으로, 본 발명에서는 화합물 1이 3T3-L1 세포에서 지방세포 분화 및 지방생성을 저해할 수 있는 감태의 활성 성분 중 하나라는 사실을 나타내었다. 분자 수준에서, 화합물 1은 지방세포 특이적 유전자, 예를 들어, FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴과 관련된 지방생성 메카니즘을 통해 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 발현을 저해한다. 따라서 본 발명에서는 화합물 1이 지방생성 및 지방분해를 조절함으로써 지방세포 분화 동안 지질 축적을 감소시킬 수 있다는 사실을 제안 한다.
본 발명에 따른 감태 유래 플로로글루시놀 유도체는 지방세포 특이적 유전자인 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴과 관련된 지방생성 메카니즘을 통해 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 발현을 저해함으로써 지방생성 및 지방분해를 조절하고, 이로 인해 지방세포 분화 동안 지질 축적을 감소시킬 수 있어 항비만 활성 화합물로서 매우 유용한 효과가 있다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시형태를 실시예를 참고로 보다 구체적으로 설명한다. 하지만 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 실시예에서 사용된 감태의 엽체는 2004년 10월부터 2005년 3월에 걸쳐 대한민국 제주도 연안에서 수집하였다. 증명 표본을 본 발명자의 실험실에 보관하였다. 수집된 시료를 동결건조하고 사용 전까지 -25로 보관하였다.
실시예 1 : 감태의 추출 및 분리
동결건조된 감태 분말(4.0 kg) 고온 EtOH(3 X 10 L)에 침출시켰다. 조추출물(584.3 g)을 유기용매로 분획하여 n-헥산(114.3g), CH2Cl2(40.6g), EtOAc(55.0g) 및 n-BuOH(96.5g) 분획을 수득하였고, H2O 잔사(277.9g) 또한 수득하였다. 감태의 EtOA 분획(55.0g)을 실리카겔 상에서 CH2Cl2:MeOH(30:1 내지 1:1)로 컬럼 크로마토그래피하여 16 개의 하위 분획(EF01 내지 EF16)을 수득하였다. RP-18 (20% MeOH 내지 100% MeOH, 구배)와 세파덱스(Sephadex) LH-20(100% MeOH)를 이용하여 분획 11(EF11, 135 mg)로부터 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신을 분리하였다. 상기 화합물의 구조를 공지된 스펙트럼 데이터(Okada et al. 2004)와 비교하여 검증하였다(도 1 참조).
1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신(화합물 1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ:5.72(2H,d,J=2.0Hz,H-2′, 6´), 5.79 (1H, d, J=3.1Hz,H-6),5.80(1H,t,J=2.0Hz,H-4′), 5.86 (2H, s, H-3″, 5″), 6.01 (1H, d, J=3.1Hz,H-8),6.14(1H,s,H-3),9.0(1H,s,H-4″), 9.12 (4H, d, J=6.3Hz,3′, 5´-OH, 2″, 6″-OH), 9.20 (1H, s, 2-OH), 9.40 (1H, s, 4-OH), 9.61 (1H, s, 9-OH); 13C-NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ:160.3(C-1′), 158.8 (C-3′, 5′), 154.8 (C-4″), 154.5 (C-7), 151.2 (C-2″, 6″), 146.0 (C-9), 145.9 (C-2), 142.3 (C-5a), 141.8 (C-4), 137.1 (C-10a), 123.9 (C-9a), 123.1 (C-4a), 122.5 (C-1″), 122.2 (C-1), 98.9 (C-3), 98.3 (C-8), 96.2 (C-4′), 94.8 (C-3″, 5″), 93.6 (C-2′, 6′), 93.4 (C-6).
실시예 2 : 세포 배양 및 지방세포 분화
마우스 3T3-L1 전지방세포를 5% CO2 습윤 환경에서 37℃로 10% FBS(fetal bovine serum)가 함유된 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) 배지에서 컨플루언스될 때까지 성장시켰다. 컨플루언스 후 첫 날(“day 0”로 칭함), 10% FBS를 함유한 DMEM 배지에서 이소부틸 크산틴(0.5 mM), 덱사메타손(0.25 mM) 및 인슐린(5 mg/mL)의 혼합물을 이용하여 세포 분화를 유도시켰다. 48시간 후(day 2), 유도 배지를 제거하고 인슐린(5 mg/mL) 만을 보충한 10% FBS 함유 DMEM 배지로 교체하였다. 이 배지를 매 2일 마다 교체하였다. Day 0에서 화합물 1을 지방세포의 배양 배지에 처리해 넣었다. 화합물 1로 7일 동안 처리 한 후, 지방 세포를 분석을 위해 용리시켰다. 화합물1의 세포독성은 MTT 분석법으로 평가하였다. 100 μM 농도까지 화합물 1로 처리된 세포에 대하여 어떠한 유의적인 독성 효과도 나타나지 않았다. 따라서 50 μM의 농도까지 실험을 수행하였다.
실시예 3 : 트리글리세라이드 함량 분석
세포성 트리글리세라이드 함량을 시판 중인 트리글리세라이드 분석 키 트(Triglyzyme-V,EikenChemical,Tokyo,Japan)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 세포를 7일(day 0에서 day 7까지) 동안의 지방세포 분화 동안 12-웰 플라에트에서 농도 1, 5, 10, 20 및 50μM의 화합물 1로 처리하였다. 세포를 PBS(phosphate buffered saline)으로 2 회 세척하고, 균질 용액(154 mM KCl, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7.4) 75μL 중에 스크래핑하고, 초음파처리하여 세포 현탁액을 균질화시켰다. 잔류 세포 용리물을 5 분 동안 4℃에서 3000 x g로 원심분리하여 지방층을 제거하였다. 상등액에 대하여 트리글리세라이드 함량과 단백질 함량을 분석하였다. 트리글리세라이드를, 표준물질로서 BSA에 의해 결정된 단백질 농도 까지 표준화시켰다. 상기 결과를 세포 단백질 mg 당 트리글리세라이드 mg으로 나타내었다.
실시예 4 : Oil-Red O staining
Oil-Red O staining (Havel 2000)을 위하여, 세포를 PBS로 부드럽게 2회 세척하고, PBS 중 1 시간 동안 실온에서 3.7% 신선한 포름알데히드로 고정하고, 여과된 Oil-Red O 용액(60% 이소프로판올 및 40% 물)으로 1 시간 이상 염색하였다. 지질 액적을 적색으로 염색한 후, Oil-Red O 염색 용액을 제거하고, 플레이트를 물로 세정하고 건조하였다. 3T3-L1 지방세포의 지질 액적 이미지를 올림푸스 현미경(Tokyo,Japan)을 이용하여 수집하였다. 최종적으로, 세포에 보유된 염료를 이소프로판올로 분리하고, 마이크로플레이트 리더기(Tecan Austria GmbH, Austria)를 이용하여 500 nm에서 광학 흡수능을 측정하여 정량화하였다.
실시예 5 : RNA 추출 및 RT-PCR
총 RNA를 트리졸 시약(Invitrogen Co., CA, USA)을 이용하여 3T3-L1 지방세포로부터 분리하였다. 1차 cDNA 가닥을 합성하기 위하여, RNA 2μg을 무 RNase 물 및 올리고(oligo; dT)에 가하고, 70에서 5 분 동안 변성시킨 후, 즉시 냉각시켰다. 자동 와츠만 써모싸이클러(automatic Whatman thermocycler)(Biometra, UK)를 이용하여 42에서 60분 동안 및 72에서 5분 동안 RNA를 1X RT 완충액, 1mM dNTPs, 500 ng 올리고(dT), 140 U M-MLV 역전사효소 및 40 U RNase 저해제를 함유한 마스터 믹스에 역전사시켰다. 유전자 특이적 프라이머(표 1 참조)를 이용하여 목적 cDNA를 증폭시켰다. 95에서 45초 동안, 60에서 1분 동안 및 72에서 45초 동안 증폭 사이클을 수행하였다. 30 사이클 후, PCR 산물을 1.5% 아가로스 겔 상에서 30분 동안 100V로 전기영동하여 분리하였다. 이어서, 겔을 알파이지(상표명) 겔 이미지 분석 소프트웨어(AlphaEase gel image analysis software)(Alphainnotech,CA,USA)를 이용하여 UV 광선으로 시각화시킨 1 mg/mL 에티디움 브로마이드로 염색하였다.
실시예 6 : 정량적 실시간 RT-PCR 분석
각 RT 반응물 1 μL를 HotStarTaq Plus DNA 폴리메라아제, QuantiFast SYBR PCR 완충액, dNTP Mix, SYBR Green I 염료 및 ROX 염료 (Quiagen,Germany)를 함유한 마스터믹스를 이용하여 25 mL PCR 분석 부피에서 증폭시켰다. 정량적 SYBR 그린 실시간 PCR을 로토 젠(Rotor gene) 6000(Corbett Life Science) 상에서 다음과 같 은 프로그램으로 수행하였다: 초기 변성을 위하여 시료를 95℃에서 10 분 동안 배양한 후, 40 PCR 사이클을 수행하였다. 각 사이클은 95℃에서 15초 동안, 60℃에서 30초 동안 및 72℃에서 15초 동안 진행하였다. 상대 정량화를 2-(DDCT) 방법 (Livak and Schmittgen, 2001)[여기서, DDCT = (CT,target-CT,actin)처리구(CT,target-CT,actin)대조구]을 이용하여 계산하였다. 특정 전사의 증폭을 확인하기 위하여, 각 PCR의 마지막에 용융 곡선 프로파일(형광도를 연속적으로 측정하면서 시료를 40℃까지 냉각하고 95℃까지 서서히 가열함)를 생성시켰다.
실시예 7: 웨스턴 블롯 분석
표준 공정에 따라 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. 간략하게, 세포를 4℃에서 30분 동안 50 mM TrisHCl(pH8.0), 0.4% 노니데트(Nonidet) P-40, 120 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 2 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드, 80 μg/mL 류펩틴, 3 mM NaF 및 1 mM DTT를 함유한 RIPA 완충액에 용리시켰다. 세포 용리물(50 μg)을 12% SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분리하고, 폴리비닐리덴 플루오라이드 멤브레인(Amersham Pharmacia Biotech., England, UK) 상으로 옮기고, 5% 탈지 우유로 블록킹하고, 1차 항체(1:1,000으로 희석됨, SantaCruz Biotechnology, CA, USA)로 혼성화시켰다. 실온에서 호스래디쉬-퍼옥시다아제-컨쥬게이티드 2차 항체(horseradish-peroxidase-conjugated secondary antibody)(SantaCruz Biotechnology, CA, USA)로 배양한 후, 제조자의 지시에 따라 화학형광 ECL 분석 키트(chemiluminescent ECL assay kit)(Amersham Pharmacia Biosciences, England, UK)를 이용하여 면역반응성 단백질을 검출하였다. LAS3000 형광 이미지 분석기(Luminescent image analyzer)(Fujifilm Life Science, Tokyo,Japan)를 이용하여 웨스턴 블롯 밴드를 시각화시켰다.
모든 데이터는 평균±SE(n=3)으로 나타내었다. 개별 군들의 평균 사이의 편차는 던컨 다중 범위 시험(Duncan's multiple range tests)을 사용하여 일방 ANOVA로 분석하였다. 편차는 p<0.05에서 유의적인 것으로 고려하였다. 통계 소프트웨어 패키지 SAS v9.1(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 분석에 이용하였다.
실험예 1 : 지방세포에서 세포 내 지질 축적에 대한 화합물 1의 효과
본 발명에 따른 화합물 1이 지방세포로의 전지방세포의 분화에 영향을 주는 지 여부를 알아보기 위하여, 분화 과정의 말기(day 7)에 분화 종결 마커의 유도에 대한 화합물의 효과를 조사하였다(도 2 참조). 트리글리세라이드 수준을 직접 측정하고, Oil-Red O 염색에 의해 지질 축적을 정량화하였다. 화합물 1 처리가 분화된 지방세포 용리물의 트리글리세라이드 함량을 용량의존적 방식으로 감소시켰다(p<0.05). 완전히 분화된 지방세포의 트리글리세라이드를 Oil-Red O 염색 용액으로 염색하였다. 화합물 1로 처리하지 않은 경우, 완전히 분화된 세포는 다량의 지질 액적을 포함하였고, 이는 지질 축적을 지시한다. 이러한 관찰은 500 nm에서의 흡수능 측정에 의한 중성 지질 함량의 정량적 분석으로 더욱 지지되었다. Oil-Red O 분리 용액의 흡수능 값은 세포질 내에 지질 액적 축적을 나타낸다. 세포 내 의 지질 축적이 화합물 1의 존재하에 농도의존적으로 저해되었다(p<0.05). 분리된 염료의 흡수능 값은 지방세포 분화 동안 농도의 증가에 따라 감소하였다. 이는 세포 트리글리세라이드 함량의 Oil-Red O 염색을 바탕으로 한 형태학적 변화로 분석하였다.
실험예 2 : 지방생성 저해
본 발명에 따른 화합물 1이 전사 인자들의 발현에 영향을 주는 지 여부를 측정하기 위하여, RT-PCR 및 웨스턴 블롯팅 분석을 수행하였다(도 3 참조). 화합물 1 처리가, 완전히 분화된 대조구 지방세포와 비교하여, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PPARγ), 분화-의존 인자 1/스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c(SREBP1c) 및 CCAAT/증진인자-결합 단백질(C/EBPα)의 조절을 위한 리신 대역의 크기 및 강도를 감소시켰다. 이러한 저해 패턴은 용략의존적 방식이었다. 또한 화합물 1 처리는 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα의 단백질 발현을 억제하였다.
화합물 1은 지방형성 타깃 유전자, 예를 들어, 지방세포 지방산 결합 단백질4(FABP4), 지방산 이송 단백질1(FATP1), 지방산 합성효소(FAS), 지단백 리파아제(LPL), 아실-CoA 합성효소1(ACS1) 및 렙틴의 발현을 조절한다. 지방세포 분화 동안 화합물 1 처리는 용량의존적 방식으로 FATP, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴 유전자의 유의적인 하향조절을 유발시켰다(도 4 참조)
실험예 3 : 지방분해에 대한 화합물 1의 효과
지방세포 분화 동안 지방분해 반응을 분석하기 위하여, 페릴리핀, 오르몬-민감성 리파아제(HSL) 및 종양 괴사인자α(TNFα)의 유전자 발현 수준을 RT-PCR을 이용하여 측정하였다(도 5 참조). 화합물 1 처리가, 완전히 분화된 대조구 지방세포와 비교하여, 페릴리핀 및 HSL 유전자 발현은 하향조절한 반면, TNFα 발현은 상향조절하였다.
실험예 4 : 실시간 RT-PCR 분석에 의한 유전자 발현에 대한 화합물 1의 효과
지방세포 분화 동안 유전자 발현에 대한 화합물 1의 효과를 실시간 RT-PCR에 의해 확인하였다(도 6 참조). 화합물 1 처리는, 시료 처리하지 않은 완전히 분화된 지방세포와 비교하여, PPARγ 의 용량의존적인 하향조절을 유발시켰다. 더욱이, SREBP1c, C/EBPα, FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴 유전자의 발현 수준은 화합물 1의 존재 하에 하향조절되었다. 화합물 1 처리는 페릴리핀 및 HSL 유전자의 발현 수준은 하향조절한 반면, TNFα 유전자의 발현은 상향조절하였다. 이러한 결과는 RT-PCR 분석 결과와 상응한 것이다.
도 1은 감태 유래 플로로글루시놀 유도체 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신의 화학 구조식을 나타낸 도이다.
도 2는 3T3-L1 지방세포에서 지질 축적에 대한 본 발명 유도체의 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 3T3-L1 세포에서 PPARγ, SREBP1c 및 C/EBPα 유전자(A) 및 단백질(B)의 발현에 대한 본 발명 유도체의 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 3T3-L1 세포에서 FABP4, FATP1, FAS, LPL, ACS1 및 렙틴 유전자의 발현에 대한 본 발명 유도체의 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 3T3-L1 세포에서 HSL 및 TNFα 유전자의 발현에 대한 본 발명 유도체의 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 실시간 RT-PCR 분석에 의한 결과에 대한 본 발명 유도체의 효과를 나타낸 도이다.
Claims (4)
- 항비만 활성을 갖는 감태 유래 플로로글루시놀 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 플로로글루시놀 유도체가 1-(3',5'-디하이드록시페녹시)-7-(2'',4'',6-트리하이드록시페녹시)-2,4,9-트리하이드록시디벤조-1,4-디옥신인 것을 특징으로 하는 항비만 활성을 갖는 감태 유래 플로로글루시놀 유도체
- 제1항에 따른 플로로글루시놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 항비만 활성 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 플로로글루시놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 항비만 활성 건강기능식품 조성물.
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- 2009-09-30 KR KR1020090093348A patent/KR20110035570A/ko not_active Application Discontinuation
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