KR20110002872A - 안드로겐 수용체의 소분자 억제제 - Google Patents
안드로겐 수용체의 소분자 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 테트라히드로피르비늄(THP) 및 이의 유도체, 및 벤즈옥사졸 화합물 및 이의 유도체를 제공한다. 본 발명은 테트라히드로피르비늄(THP) 및 이의 유도체, 및 벤즈옥사졸 화합물 및 이의 유도체를 이용하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2008년 4월 24일에 출원된 USSN 61/047,559호를 우선권으로 주장하며, 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
미연방정부 후원 연구 또는 개발로 이루어진 발명의 권리에 관한 진술
해당사항 없음.
컴팩트 디스크로 제출된 서열 목록, 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 관한 참조
해당사항 없음.
발명의 배경
전립선암(PCa)은 남성에서의 암 이환율 및 사망률의 주요 원인이며, 안드로겐 수용체(AR)는 주요 치료 표적이다. 초기 PCa에서, 항-안드로겐 요법(AAT)은 거의 보편적으로 효과적이다. 이는 GnRH 효능제(뇌하수체 신호전달을 억제함), 아로마타아제 억제제(안드로겐 생성을 감소시킴), 및 경쟁적 AR 길항제(AR을 직접 차단함), 예를 들어, 히드록시-플루타미드(OH-F) 또는 비칼루타미드(bicalutamide)(BiC)의 하나 이상의 조합물로 구성된다. 이러한 방법은 보통 수년 동안 작용하나, 시간이 지남에 따라 종양 세포는 안드로겐 고갈의 상기 상황하에서 지속적인 성장을 위한 메커니즘을 발달시킨다. 그럼에도 불구하고, 대부분의 회귀성 또는 호르몬 불응성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer, HRPC)은 AR-매개 신호전달에 의존한다. 이는 AR 단백질 발현 수준의 상향조절, 대안적 호르몬(길항제를 포함함)에 반응하여 AR의 활성을 증가시키는 AR 내의 돌연변이의 획득, 또는 AR 활성을 증가시키는 보조활성제 단백질의 상향조절을 포함할 수 있다. 따라서, AR 활성을 차단하는 신규한 방법은 AAT의 효과를 현저하게 확대시키거나 증가시킬 수 있을 것이다. 이는 보다 나은 경쟁적 길항제로 구성될 수 있고, 약학적 집단으로부터의 상당한 노력이 이미 상기 방법에 영향을 받고 있다. 이는 신규한 항-안드로겐이 원발성 및 회귀성 PCa 둘 모두의 치료에서 상당한 유용성을 가질 수 있음을 의미한다. 이러한 항-안드로겐은 AR에 직접 결합하는 경쟁적 길항제가 아닐 수 있고, 이는 생각건대 AR 신호전달에서 다운스트림 사건의 억제를 통해 작용할 수 있다. 따라서, 신규한 효능 있는 항-안드로겐이 필요하다. 놀랍게도, 본 발명은 상기 요구 및 기타 요구를 충족시킨다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 각각의 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. L은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌의 링커이다. X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로서, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환된다. R7은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. 각각의 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다.
두번째 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 L은 상기 정의된 바와 같고; R2'은 전자쌍, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고; Y는 O 또는 S이다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 이의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다.
세번째 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
네번째 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 안드로겐 수용체를 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함으로써 안드로겐 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
다섯번째 구체예에서, 본 발명은 테트라히드로피르비늄(tetrahydropyrvinium, THP) 및 이의 유도체, 및 벤즈옥사졸 화합물 및 이의 유도체를 제공한다.
여섯번째 구체예에서, 본 발명은 테트라히드로피르비늄(THP) 및 이의 유도체, 및 벤즈옥사졸 및 이의 유도체를 이용하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1. 화합물 스크리닝 방법. AR 형태 변화의 신규한 억제제가, FRET에 의해 형태 변화를 측정하는데 기존에 사용되었던 CFP N-말단 및 YFP C-말단 태깅된 AR 벡터를 안정적으로 발현하는 HEK-293(ATCC CRL-1573)-유래 세포주를 생성시킴으로써 발견되었다. C-AR-Y는 LAPC4 또는 HEK293 세포주에서 안정적으로 발현되었고; 동시에, HEK293 세포는 MMTV-루시퍼라아제와 함께 천연 AR로 트랜스펙션되었다. 세포는 10 nM 디히드로테스토스테론(DHT) 및 하나의 1040 FDA 승인 약물의 존재 또는 부재하에서 배양되었다. 각각의 조건에 대해 이중으로 스크린이 수행되었고, 둘 모두의 실험에서 활성을 갖는 상위 50개의 화합물이 선택되었다. 상위 화합물 각각이 용량-반응 연구로 상세히 평가되었고, "유효한" 화합물이 모든 검정에 걸쳐 비교되었다. 유효 적중(hit)은 각각의 스크린에 대해 최초 확인된 적중의 약 40%에 해당하였다.
도 2. 적중 분석. 1040 FDA 승인 약물이 3개의 상이한 검정, 즉 MMTV-루시퍼라아제를 발현하는 HEK293 세포를 이용하는 전사 기반 검정, HEK293/C-AR-Y 안정 세포를 이용하는 형태 기반 검정, 및 LAPC4/C-AR-Y 안정 세포를 이용하는 형태 기반 검정으로 시험되었다. 보다 적은 화합물이 AR 형태 변화 대 전사 결과에 영향을 미쳤다. LAPC4 세포는 시험 화합물에 대해 가장 덜 민감하였다. 컷오프(cutoff)가 평균으로부터 5 및 6 표준 편차(SD)로 정해진 경우에 전사 검정에서 높은 선택성(<50 적중)이 관찰되었다(DHT만으로 처리된 세포의 다수의 복제에 의해 결정됨). 유사한 선택성이 3 내지 4 SD의 HEK293/C-AR-Y 세포에 대해 관찰된 반면, LAPC4/C-AR-Y 세포에서 상기 효과는 평균으로부터 2 내지 3 SD에서 관찰되었다. 스크린에 사용된 전사 검정은 LAPC4 FRET 검정에 대한 0.6의 Z-인자 및 HEK293 FRET 검정에 대한 0.5의 Z-인자에 비해 0.6의 Z-인자를 가졌다(Zhang, J.H., T.D. Chung, and K.R. Oldenburg, A Simple Statistical Parameter for Use in Evaluation and Validation of High Throughput Screening Assays. J Biomol Screen, 1999. 4(2): p. 67-73).
도 3. 일차 스크린에서의 적중의 특성규명. (A) 일차 검정에서 스코어링된 적중이 이중 판독의 평균에 기초하여 효능에 따라 등급매겨졌고, 각각의 검정으로부터 상위 50개가 나머지 2개와 비교되었다. 각각의 경우, 소수의 화합물이 검정 사이에서 공유되었고, 대부분의 적중은 특정 시스템에 대해 독특하였다. (B) 사용된 본래의 검정에서 상세한 용량-반응에 의해 유효 적중이 결정되었고, 약리 효과를 나타낸 화합물만이 계수되었다. 이후, 상기 적중이 용량-반응을 이용하여 다른 스크리닝 검정과 교차 비교되었다. 이러한 이차 분석에서, 임의의 하나의 검정으로부터의 적중 대부분은 또한 다른 검정 시스템에서 효과적이었다.
도 4. 피르비늄 파모에이트(PP)는 피르비늄 클로라이드(PCl)와 비교하여 동일한 반응을 나타낸다. 파모에이트 염을 클로라이드 이온으로 대체하기 위해 음이온 교환이 이용되었다. 발생된 화합물 PCl은 LAPC4 세포에서의 PSA 리포터 활성의 차단에서 모(parent) 화합물과 비교하여 동일한 용량-반응을 가졌다.
도 5. PP 및 HH는 DHT-유도 유전자 발현을 경쟁 길항제와 상이하게 억제한다. PSA-루시퍼라아제 리포터로 일시적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포가 OH-F, PP 및 HH에 노출되었다. DHT가 적정되었다. OH-F는 경쟁 길항제와 일치하는 변형된 DHT 용량-반응을 야기한 반면, PP 및 HH는 비-경쟁 길항제와 일치하는 패턴을 나타내었다.
도 6. PP 및 HH는 안드로겐 유도 세포 증식을 억제한다. PP, HH 및 BiC는 여러 배양된 세포주 LNCaP, LAPC4, LN-AR(안드로겐 비의존성 성장을 나타내는 세포주) 및 HEK293 세포에서 안드로겐 의존성 및 비의존성 성장을 나타내는 능력에 대해 비교되었다. PP 및 HH는 각각 LNCaP 세포에서 성장-억제 특성을 나타낸 반면, HH는 LAPC4 세포에서 효과적이지 않았다. 어느 화합물도 HEK293 세포의 비특이적 성장 억제를 나타내지 않았다. 중요하게는, PP는 "호르몬 불응성" LN-AR 세포의 성장을 차단하였다. 별표(*)= p<.005.
도 7. PP는 마우스에서 전립선 크기를 상승작용적으로 감소시킨다. 9마리의 수컷 마우스의 코호트가 4주 동안 BiC(100 mg/kg)의 PO 섭식(gavage), PP(1 mg/kg)의 IP 주사, 또는 이의 조합으로 처리되었다. 양성 대조군으로서, 9마리의 마우스에 4주 동안 거세가 처리되었다. 전립샘이 수거되었고, 습중량(wet weight)이 결정되었다. PP 단독은 전립선 크기를 현저히 감소시키지 않았다. BiC 처리는 전립선 중량을 35%까지 현저히 감소시켰고, PP:BiC의 조합물은 중량을 63%까지 감소시켰고(p<.0005, t-시험), 이는 PP의 상승작용적 효과를 의미한다. cntrl: 미처리된 마우스; BiC: 비칼루타미드; PP: 피르비늄 파모에이트; cast: 거세. 오차 막대는 평균의 표준 오차(S.E.M.)를 나타낸다.
도 8. PP는 전립선에서 안드로겐-의존성 유전자 발현을 억제하고, BiC 활성을 증가시킨다. 전체 RNA는 생체내에서 PP를 시험하는데 사용되는 9마리의 마우스의 코호트의 전립샘으로부터 추출되었다. 5개의 안드로겐 유도 유전자의 유전자 발현 수준을 평가하기 위해 qRT-PCR이 수행되었다. 유전자 발현 수준은 안드로겐 미반응성 유전자인 RPL19와 비교하여 표현된다. PP는 모든 경우에서 유전자 발현을 현저히 억제하였고, 각각의 단독 처리에 의해 최대로 억제될 수 있었던 하나의 예외(TMPRSS2)를 제외하고는 BiC의 효과를 증가시켰다. cntrl: 미처리; BiC: 비칼루타미드; PP: 피르비늄 파모에이트; cast: 거세.
도 9. 안드로겐 수용체의 억제제.
도 10. 안드로겐 수용체의 억제제.
도 11. BiC, PP, THP+BiC를 이용한 처리, 또는 거세 후의 전립선 습중량의 변화.
도 12. THP, BiC, THP+BiC를 이용한 처리, 또는 거세 후의 마우스 등쪽 전립선의 조직학.
도 13. 안드로겐에 의해 조절되는 유전자 TMPRSS2 프로바신(probasin), 및 fkbp51의 정량 PCR.
도 14. LAPC4 세포에서의 AR 전사에 대한 THP 효능.
도 15. LAPC4 세포에서의 AR 전사에 대한 THP+BiC의 상승작용적 효과.
도 16. LAPC4 세포에서의 PSA-루시퍼라아제 AR 반응성 프로모터에 대한 THP 및 SHP 효능.
본 발명의 상세한 설명
Ⅰ. 서문
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 안드로겐 수용체를 억제할 필요가 있는 환자에 투여함으로써 안드로겐 수용체를 억제하는 방법을 제공한다:
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 폴딩을 억제하여, 수용체 활성화를 억제하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 폴딩을 수반하는 임의의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 환자는 종종 원발성 및 호르몬 불응성 전립선암을 포함하는 전립선암, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 털과다증, 유방암, 성조발증, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증(예를 들어, 안드로겐 의존성 탈모증), 다모증 및 성행동과잉/성도착증에 걸린 환자이다.
본 발명의 화합물은 다른 핵 수용체를 억제하고, 관련 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. PPARγ의 수용체 활성화는 본 발명의 화합물을 이용하여 억제될 수 있고, 이에 의해 인슐린 내성, 당뇨병 및 지방이상증, 예를 들어, 콜레스테롤 질환과 같은 질병 상태를 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체 α 및 β와 관련된 질병 상태, 예를 들어, 유방암, 결장암, 난소암 및 자궁내막암의 치료, 뿐만 아니라 대사 조절에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질병 상태는 갑상선 호르몬 수용체와 관련된 질병, 예를 들어, 갑상선 및 심장 질환을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다수의 질병에서 면역억제에 이용되는 글루코코르티코이드 수용체의 억제를 증가시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 프로게스테론 수용체를 억제하여 임신을 종결시킬 수 있다.
Ⅱ. 정의
본원에서 사용되는 "투여하는"은 경구 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 비경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 근내 투여, 병변내 투여, 비내 투여 또는 피하 투여, 수막강내 투여, 또는 피검체로의 서방형 장치, 예를 들어, 소형-삼투 펌프의 이식을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 지방족 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, 세크-부틸, 터트-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 상기 및 이후에 언급되는 용어 "저급"은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하 및 (비분지의) 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 화합물 또는 라디칼을 각각 규정한다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 종종 언급되는 기를 포함함)에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'은 각각의 라디칼 내의 탄소 원자의 전체 수임)의 범위의 수의 R', -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -CN 및 -NO2 로부터 선택된 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8) 알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 의미한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 5-원, 6-원 또는 7-원의 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함한다. 상기 치환기의 논의로부터, 당업자는 치환된 알킬이 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같은 기를 포함함을 의미하는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 치환된 알킬 및 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가진다. 본 발명에 또한 바람직하고 고려되는 퍼할로(perhalo) 알킬기(예를 들어, 펜타플루오로에틸 등)는 예외이다.
대안적으로, 바람직하게는 R', R", R'" 및 R""는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 의미한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, R기의 각각은, R', R", R'" 및 R"" 중 하나 이상이 존재하는 경우에서의 각각의 R', R", R'" 및 R""와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 5-원, 6-원 또는 7-원의 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개 이상의 다른 기를 연결하는 알킬기, 즉, 1 내지 6개의 탄소 원자의 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬에 대해서와 같이, 알킬렌기는 선형이거나 분지형일 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있다. 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알케닐렌," "알키닐렌" 및 "시클로알킬렌"은 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬의 2가 라디칼이다(내부 참조).
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 펜테닐 또는 헥사디에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예는 아세틸에닐, 프로피닐 또는 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 포함하는 알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등을 의미한다. "할로 치환된 알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된 알콕시로 규정된다. 예를 들어, 할로 치환된 알콕시는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자(즉, 고리 일원; 즉, 시클로헥실기 내의 6개의 탄소와 같이 고리의 프레임워크를 형성하도록 직접 연결된 원자), 또는 지정된 수의 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 브릿징(bridged)된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, C3 -8 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로옥틸까지 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 3개의 고리 일원 내지 약 20개의 고리 일원 및 1 내지 약 5개의 헤테로원자, 예를 들어, N, O 및 S를 갖는 고리 시스템을 의미한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 헤테로원자는 또한 산화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 퀴누클리디닐 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 16개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭, 트리시클릭 또는 이를 초과하는 방향족 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴기는 알킬, 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼; 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸; 또는 1-페난트레닐 또는 2-페난트레닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. "알킬렌디옥시"는 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 2가 치환기, 예를 들어, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. "옥시-C2-C3-알킬렌"은 또한 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 2가 치환기, 예를 들어, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이다.
바람직한 아릴기는 나프틸, 페닐, 또는 알콕시, 페닐, 할로겐, 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐; 더욱 바람직하게는, 페닐 또는 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐; 및 페닐을 포함한다.
R로서 치환된 페닐기의 예는, 예를 들어, 4-클로로펜-1-일, 3,4-디클로로펜-1-일, 4-메톡시펜-1-일, 4-메틸펜-1-일, 4-아미노메틸펜-1-일, 4-메톡시에틸아미노메틸펜-1-일, 4-히드록시에틸아미노메틸펜-1-일, 4-히드록시에틸-(메틸)-아미노메틸펜-1-일, 3-아미노메틸펜-1-일, 4-N-아세틸아미노메틸펜-1-일, 4-아미노펜-1-일, 3-아미노펜-1-일, 2-아미노펜-1-일, 4-페닐-펜-1-일, 4-(이미다졸-1-일)-펜-일, 4-(이미다졸-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(모르폴린-1-일)-펜-1-일, 4-(모르폴린-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(2-메톡시에틸아미노메틸)-펜-1-일 및 4-(피롤리딘-1-일메틸)-펜-1-일, 4-(티오페닐)-펜-1-일, 4-(3-티오페닐)-펜-1-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-펜-1-일, 및 4-(피페리디닐)-페닐 및 4-(피리디닐)-페닐이다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 다른 치환기는 다양하며, 이는 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방(open) 원자가의 전체 수 범위의 수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; 여기서, R', R" 및 R'"는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개가, T 및 U가 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q가 0 내지 2의 정수인 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개가, A 및 B가 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r이 1 내지 3의 정수인 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. 상기와 같이 형성된 신규한 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는, s 및 t가 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X가 -O-, -NR'-, -S-, - S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-인 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 중의 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자(즉, 고리 일원; 즉, 2-피리딜기 내의 5개의 탄소 및 1개의 질소와 같이 고리의 프레임워크를 형성하도록 직접 연결된 원자)를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 의미하고, 여기서 1 내지 4의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S인 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된, 특히 일치환 또는 이치환된 임의의 다른 라디칼을 포함한다. 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 유리하게는 2-피리딜 또는 3-피리딜이다. 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐이다. 퀴놀리닐은 바람직하게는 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐 또는 4-퀴놀리닐이다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐이다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 바람직하게는 각각 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐이다. 티아졸릴은 바람직하게는 2-티아졸릴 또는 4-티아졸릴, 가장 바람직하게는, 4-티아졸릴이다. 트리아졸릴은 바람직하게는 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)이다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴이다.
바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 인다졸릴, 또는 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된, 특히 일치환 또는 이치환된 임의의 라디칼이다.
본원에서 사용되는 용어 "안드로겐 수용체"는 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론과 같이 안드로겐에 특이적으로 결합하는 핵 수용체 상과(super-family)의 세포내 스테로이드 수용체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 일반적으로 신체의 반응 조직에서 남성 성호르몬인 안드로겐의 생물학적 효과를 방지하거나 억제할 수 있는 호르몬 수용체 길항제 화합물의 그룹을 의미한다. 항안드로겐은 보통 적절한 수용체를 차단하고, 세포내 수용체 상의 결합 부위에 대해 경쟁하고, 안드로겐 신호전달 경로를 차단함으로써 작용한다. 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물 뿐만 아니라, 항-안드로겐은 쿠마린(coumarin), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 히드록시플루타미드, 닐루타미드(nilutamide), 스피오놀락톤(spionolactone), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 케토코나졸(ketoconazole), 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 하르만(harman), 노르하르만(norharman), 하르민(harmine), 하르말린(harmaline), 테트라히드로하르민(tetrahydroharmine), 하르몰(harmol), 하르말롤(harmalol), 에틸 하르몰, n-부틸 하르몰 및 다른 베타-카르볼린 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항안드로겐은 종종 중증 남성 성 장애, 예를 들어, 성행동과잉(과도한 성적 욕망) 및 성적 일탈, 특히 성도착을 치료하기 위해 지정될 뿐만 아니라, 전립선암에서 항신생물 제제 및 완화제, 애쥬번트 또는 네오애쥬번트 호르몬 요법제로 사용된다. 항안드로겐은 또한 양성 전립선 비대증(전립선 비대), 여드름, 안드로겐유전성 탈모증(남성형 대머리), 및 다모증(과도한 모발 성장)의 치료에 사용될 수 있다. 항-안드로겐은 또한 성별 재부여(gender reassignment) 요법을 받는 트랜스젠더 여성의 경우에 남성화를 고의로 방지하거나 반작용시키기 위해, 및 거세 후의 일과성 열감(hot flash)과 같은 감소된 테스토스테론과 관련된 증상을 방지하기 위해 남성 피임제로 종종 사용된다. 항-안드로겐으로 치료가능한 다른 질환은 원발성 및 호르몬 불응성 전립선암을 포함하는 전립선암, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색극세포증, 털과다증, 유방암, 성조발증, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증(예를 들어, 안드로겐 의존성 탈모증), 다모증 및 성행동과잉/성도착증이다.
본원에서 사용되는 용어 "활성제의 조합물"은 2개 이상의 활성제의 조합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "반대이온(counterion)"은 전기 중성을 유지시키기 위한 이온 종을 수반하는 이온을 의미한다. 반대이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 금속 반대이온과 같은 원자일 수 있다. 반대이온은 또한 아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트 및 엠보네이트(파모에이트)와 같은 분자일 수 있다. 반대이온은 양성 또는 음성으로 하전될 수 있다. 본 발명의 반대이온은 음성으로 하전된다. 또한, 반대이온은 1 이상, 예를 들어, 2 이상의 전하를 가질 수 있다. 당업자는 다른 반대이온이 본 발명에 유용한 것을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "호르몬 요법"은 임상 치료에서 호르몬의 사용, 뿐만 아니라 호르몬 생성의 억제, 예를 들어, 호르몬에 대한 직접적인 경쟁자, 예를 들어, 항안드로겐의 사용을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 적어도 하나의 물 분자에 착화되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 1 내지 10개의 물 분자와 착화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "억제하는"은 특정 작용 또는 기능을 부분적 또는 완전히 억제하는 화합물, 또는 특정 작용 또는 기능을 부분적 또는 완전히 억제하는 방법을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "LnRH 효능제"는 황체형성호르몬 방출 호르몬 수용체에 결합하는 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "~을 필요로 하는 환자"는 전립선암, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증 및 다모증에 걸린 환자를 의미한다. 치료를 요하는 환자가 걸린 다른 질환은, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색가시세포증, 털과다증, 유방암, 성조발증 및 성행동과잉/성도착증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항-안드로겐으로 치료가능한 다른 질환에 걸린 환자가 또한 본 발명의 방법으로 치료될 수 있다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료가능한 환자는 동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 비제한적인 예로 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등이다. 특정 구체예에서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는, 프로드러그가 포유동물 피검체에 투여되는 경우에 본 발명의 방법의 활성제를 방출할 수 있는 공유 결합된 담체를 의미한다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 프로드러그는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 제공된 화합물에서 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작 또는 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 활성제의 프로드러그는 히드록시, 아미디노, 구아니디노, 아미노, 카르복실릭 또는 유사한 기가 변형된 활성제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 광산(mineral acid)(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 사차 암모늄(요오드화메틸, 요오드화에틸 등) 염이다. 약학적으로 허용되는 염이 비독성임이 이해된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염의 추가 정보는 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산, 예를 들어, 광산, 유기 카르복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어, 염산, 메탄설폰산, 말레산으로 형성된 염이고, 이는 또한 구조의 일부를 구성하는 피리딜과 같은 염기성 기로 제공될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모(parent) 화합물을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예를 들어, 극성 용매에서의 가용성에서 다양한 염 형태와 상이하나, 그렇지 않은 경우, 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량 또는 용량" 또는 "치료적으로 충분한 양 또는 용량" 또는 "유효하거나 충분한 양 또는 용량"은 투여되어 치료 효과를 발생시키는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 치료의 목적에 좌우될 것이고, 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인될 것이다(예를 들어, 문헌: Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art , Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조). 민감화된 세포에서, 치료적 유효 용량은 종종 민감화되지 않은 세포에 대한 통상적인 치료적 유효 용량보다 적을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 감퇴; 완화; 증상의 감소, 또는 환자의 증상, 상처, 병상 또는 질환에 대한 용인화; 증상 또는 질환의 빈도 또는 기간의 감소; 또는 일부 상황에서, 증상 또는 질환의 발생의 방지와 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는, 상처, 병상, 질환 또는 증상(예를 들어, 동통)의 치료 또는 개선에서 임의의 성공의 징후를 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어, 물리적 시험의 결과를 포함하는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
Ⅲ. 안드로겐 수용체를 억제하는 방법
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ, Ⅱ의 화합물, 또는 도 9 및 도 10에 도시된 화합물을 안드로겐 수용체를 억제할 필요가 있는 환자에 투여함으로써 안드로겐 수용체를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. R2'은 전자쌍, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 각각의 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. L은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌의 링커이다. X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로서, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환된다. R7은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. 각각의 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. Y는 O 또는 S이다. 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 이의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 억제한다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물 중 일부는 이미 공지되어 있다. 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 다른 화합물은 신규한 화합물이다. 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 다른 항-안드로겐 화합물, 예를 들어, 쿠마린, 비칼루타미드, 플루타미드, 히드록시플루타미드, 닐루타미드, 스피오놀락톤, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 피나스테리드, 두타스테리드, 하르만, 하르민, 하르말린, 테트라히드로하르민, 하르몰, 하르말롤, 하르민산(harmine acid), 하르민산 메틸 에스테르, 하르밀린산(harmilinic acid), 하르만아미드(harmanamide), 아세틸노르하르민(acetylnorharmine), 에틸 하르몰, n-부틸 하르몰 및 다른 베타-카르볼린 유도체와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 폴딩을 억제함으로써 수용체 활성화를 억제하는 것으로 생각된다. 상기 치료를 필요로 하는 환자는 종종 원발성 및 호르몬 불응성 전립선암을 포함하는 전립선암, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색극세포증, 털과다증, 유방암, 성조발증, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증(예를 들어, 안드로겐 의존성 탈모증), 다모증 및 성행동과잉/성도착증에 걸린 환자이다. 다른 질병 상태는 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 폴딩을 억제함으로써 수용체 활성화를 억제하는 것으로 생각된다. 상기 치료를 필요로 하는 환자는 종종 원발성 및 호르몬 불응성 전립선암을 포함하는 전립선암, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색극세포증, 털과다증, 유방암, 성조발증, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증(예를 들어, 안드로겐 의존성 탈모증), 다모증 및 성행동과잉/성도착증에 걸린 환자이다. 다른 질병 상태는 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 국소 투여에 의해 탈모증을 치료한다.
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 호르몬 요법의 과정과 함께 투여되고, 여기서 호르몬 요법을 위한 화합물은 항-안드로겐 또는 LnRH 효능제이다. 일부 구체예에서, 화합물은 별개로 투여된다. 다른 구체예에서, 화합물은 혼합된다. 일부 다른 구체예에서, 화합물은 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 상이한 시간에 투여된다.
일부 다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 치료적 유효량의 도세락셀(docelaxel)(탁솔(taxol)), 파클리락셀(paclilaxel)(탁소테레(taxotere)), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 히드록시플루타미드, 닐루타미드(nilutamide), 스피오놀락톤(spionolactone), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 케토코나졸(ketoconazole), 피나스테리드(finasteride) 및 두타스테리드(dutasteride)와 조합되어 투여된다. 다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 치료적 유효량의 쿠마린과 조합되어 투여된다.
Ⅳ. 안드로겐 수용체를 억제하는 화합물
본 발명에 유용한 화합물은 안드로겐 수용체를 억제하는 화합물이다. 유용한 화합물은 하기 실시예에 기재되는 검정 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 이러한 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이다. 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 각각의 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. L은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌의 링커이다. X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로서, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환된다. R7은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이다. 각각의 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 알콕시이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다.
일부 구체예에서, L은 에틸렌, 에테닐렌 또는 시클로프로필렌이다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물을 포함한다:
다른 구체예에서, X는 헤테로아릴이다. 또 다른 구체예에서, X는 피롤이다. 또 다른 구체예에서, X는 아릴이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R1은 -NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R3는 아릴이다. X는 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 포함한다:
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰb의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
일부 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰc의 화합물을 포함한다:
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰd의 화합물을 포함한다:
다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 형태는 파모에이트, 클로라이드, 브로마이드, 숙시네이트, 말레에이트 또는 아세테이트의 반대이온을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 L은 상기 정의된 바와 같고; R2'는 전기쌍, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고; Y는 O 또는 S이다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 이의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, X는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
일부 다른 구체예에서, R1 및 R3는 둘 모두 아릴이고, R1 및 R3는 둘 모두 C1 -6 알킬이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Ⅴ. 안드로겐 수용체를 억제하는 제형
본 발명의 화합물은 다양한 당업자에게 공지된 여러 방식으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 투여되는 특정 조성물, 뿐만 아니라 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 따라서, 매우 다양한 본 발명의 약학적 조성물의 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., 2003, 상기 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구, 주사 및 국소 투여 형태로 제조되고, 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여 형태로 제조되고, 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복막내 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어, 비내 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 액체 또는 젤 형태로 경피 또는 국소 투여될 수 있거나, 패치로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 중 임의의 화학식의 화합물일 수 있다:
다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물일 수 있다:
투여에 적합한 제형은, (a) 액체 용액, 예를 들어, 희석제, 예를 들어, 물, 염수 또는 PEG 400에 현탁된 유효량의 본 발명의 화합물; (b) 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서, 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 향낭(sachet), 데포(depot) 또는 정제; (c) 적절한 액체 중의 현탁액; (d) 적절한 에멀젼; 및 (e) 패치로 구성될 수 있다. 약학적 형태는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 충전제, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 착향제, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 양립되는 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 착향제, 예를 들어, 수크로오스 중의 활성 성분, 뿐만 아니라 비활성 기재, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille), 또는 활성 성분 외에 당 분야에 공지된 담체를 함유하는 수크로오스 및 아카시아 에멀젼, 젤 등을 포함할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제, 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지, 예를 들어, 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰풀 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 향정, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이는 적절한 수의 패킷화된 형태의 상기 캡슐, 정제, 향정, 또는 로젠지 중 임의의 것일 수 있다. 조성물은 요망시 다른 양립되는 치료제를 함유할 수 있다. 바람직한 약학적 제제는 지연 방출 제형으로 본 발명의 화합물을 전달할 수 있다.
약학적 제제는 통상적으로 인간 및 비-인간 포유동물을 포함하는 포유동물에 전달된다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료되는 비-인간 포유동물은 가축(즉, 개과, 고양이과, 쥣과, 설치류 및 토끼목) 및 농가 가축(소과, 말과, 양과, 돼지과)을 포함한다.
암 요법을 위해, 본 발명의 제형은 치료적 유효량의 항-안드로겐 또는 LnRH 효능제와 조합된 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 항-안드로겐은 쿠마린, 비칼루타미드, 플루타미드, 히드록시플루타미드, 닐루타미드, 스피오놀락톤, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 피나스테리드, 두타스테리드, 하르만, 노르하르만, 하르민, 하르말린, 테트라히드로하르민, 하르몰, 하르말롤, 에틸 하르몰, n-부틸 하르몰 및 다른 베타-카르볼린 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법의 실시에서, 약학적 조성물은 단독으로 사용되거나, 다른 치료제 또는 진단제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 조합 프로토콜에서 사용되는 추가 항암 약물은 별개로 제형화될 수 있거나, 조합 프로토콜에 사용되는 항암 약물 중 하나 이상이 함께, 예를 들어, 혼합되어 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 조합물을 포함할 수 있다. 추가 치료제 또는 진단제, 예를 들어, 상기 제공된 추가 치료제 또는 진단제가 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 조합물과 조합되어 제형화될 수 있다.
Ⅵ. 안드로겐 수용체를 억제하기 위한 투여
본 발명의 화합물은 매시간, 매일, 매주 또는 매달을 포함하여, 필요시 빈번하게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 방법에 이용되는 화합물은 매일 약 0.0001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 최초 투여량으로 투여된다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 매일 용량 범위가 이용될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료되는 질환의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 특정 환자에서 진단된 질병의 유형 및 단계를 고려하여 경험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 상황에서 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에서 이로운 치료 반응을 초래하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 특정 환자에서의 특정 화합물의 투여에 수반하여 일어나는 임의의 해로운 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 진료의의 기술 범위내이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황하에서 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 편의를 위해, 전체 일일 투여량이 요망시 하루 동안 부분으로 나누어져 투여될 수 있다. 용량은 치료의에 의해 결정되어 매일 제공되거나, 격일로 제공될 수 있다. 용량은 또한, 예를 들어, 피하 캡슐, 향낭 또는 데포의 사용 또는 패치를 통해 보다 긴 기간(수주, 수개월 또는 수년)에 걸쳐 정기적 또는 연속적으로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 국소, 비경구, 정맥내, 피내, 근내, 결장, 직장 또는 복막내 투여를 포함하는 다양한 방식으로 환자에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 비경구, 국소, 정맥내, 근내 또는 경구 투여된다.
본 발명의 방법의 실시에서, 약학적 조성물은 단독으로 사용되거나, 다른 치료제 또는 진단제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 조합 프로토콜에서 사용되는 추가 항암 약물은 별개로 투여될 수 있거나, 조합 프로토콜에서 사용되는 항암 약물 중 하나 이상이 함께, 예를 들어, 혼합되어 투여될 수 있다. 하나 이상의 항암 약물이 별개로 투여되는 경우, 각각의 약물의 투여 시간 및 스케줄은 다양할 수 있다. 다른 치료제 또는 진단제가 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물과 동시에, 별개로 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 또한 임의의 적절한 조합물로 투여될 수 있다. 추가 치료제 또는 진단제가 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 조합물과 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호르몬 요법의 과정과 함께 투여될 수 있다. 호르몬 요법을 위한 화합물은 항-안드로겐 및 LnRH 효능제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임상 연구에서, 병변의 수, 종양 크기 및 종양 성장 속도가 방사선촬영술, 단층촬영술, 및 가능한 경우 종양 덩어리의 직접적인 측정에 의해 모니터될 수 있다. 항-종양 효과는 또한 분자생물학 및 생화학 기술, 예를 들어, ELISA, PCR, 웨스턴 블로팅(western blotting), 또는 면역세포화학을 이용하여 측정될 수 있다.
용량으로서 요구되는 조성물의 약학적 유효량은 투여 경로, 치료되는 암의 유형, 및 환자의 물리적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 요망되는 효과를 달성하기 위해 맞춤화될 수 있으나, 이는 의학 분야의 당업자가 인지하는 체표면적, 체중, 식이, 동반 약물과 같은 인자 및 기타 인자에 좌우될 것이다.
상술한 내용은, 예를 들어, 질병 유형 및 등급, 환자 연령, 건강 상태, 및 성별, 조합물로 사용되는 특정 약물, 투여 경로 및 빈도, 및 다약(multidrug) 조합물을 이용한 실험적 및 임상적 소견에 기초하여 확대되거나 변경될 수 있는 일반적인 지침일 뿐이다.
Ⅶ.
실시예
실시예
1: 화합물 제조
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 기재되는 절차에 따라 제조될 수 있다. 피르비늄 파모에이트는 MP 바이오케미칼즈(MP Biochemicals)(Solon, Ohio)사에서 시판된다. 하르몰 HCl은 시그마(Sigma)(St. Louis, Missouri)사에서 시판된다.
{2-[2-(2,5-디메틸-1- 페닐 -1H-피롤-3-일)-비닐]-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드 로-퀴놀린-6-일}-디메틸-아민.
6-디메틸아미노-2-[2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-비닐]-1-메틸-퀴놀리늄, 파모에이트 염(피르비늄 파모에이트, 500 mg, 0.434 mmol)을 실온에서 교반과 함께 10 ml의 EtOH에 용해시켰다. 소듐 보로히드라이드(67.5 mg, 1.74 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응이 LC-MS 분석에 의해 완료된 것으로 판단될때까지 교반을 3.5시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물에 물(10 ml)을 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄층을 결합시키고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물(394 mg)을 12 컬럼 부피를 초과하는 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 고성능 플래시 크로마토그래피(Biotage 25+M, silica cartridge)로 정제하여 황색-오렌지색 오일로서 {2-[2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-비닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-디메틸-아민을 생성시켰다. 수율: 150 mg (45%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3) 1.90 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.97, (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 5.78 (dd, J= 8 Hz, 16 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.38 (d, J= 16 Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 3H) ESI-MS (m/z): [M+H]+ = 386.
디메틸-1-
페닐
-1H-피롤-3-일)-에틸]-1-
메틸
-1,2,3,4-
테트라히드로
-퀴놀린-6-일}-디메틸-아민
{2-[2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-비닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-디메틸-아민(25 mg, 0.065 mmol)을 4 ml 메탄올에 용해시키고, 10% Pd/C(13 mg)와 조합시켰다. 혼합물을 2시간 동안 또는 LC-MS 분석에 의해 판단함에 따라 반응이 완료될때까지 수소 가스(벌룬(balloon))의 분위기하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 추가 메탄올로 세척하고, 여과액을 농축시켜 오일을 형성시켰다. 미정제 잔여물(27 mg)을 분취용(preparative) HPLC로 정제하여 표제 화합물 {2-[2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-에틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-디메틸-아민을 트리플루오로아세테이트(TFA)염으로 생성시켰다. 수율: 23 mg(70%). 1H NMR: (400MHz, CDCl3) 1.59 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.33-2.52 (m, 2H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.36-3.42 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.53 (d, J= 8Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 7.08-7.39 (m, 3H), 7.32-7.46 (m, 3H) ESI-MS (m/z): [M+H]+ = 388.
실시예
2:
신규한
AR
길항제에 대한 스크리닝
하기 검정은 안드로겐 수용체 길항제인 화합물을 확인하는 방법을 제공한다.
NINDS에 의해 어셈블리된 라이블러리를 스크리닝하였다. 라이브러리는 1040 FDA 승인 약물 및 천연 생성물로 구성된다. 최초 스크린 각각으로부터 화합물을 선택하고 비교하기 위한 기본적인 방법을 확립하였다(도 1).
HEK293 세포의 10 cm 플레이트를 MMTV-루시퍼라아제, SV40-레닐라(renilla) 루시퍼라아제, 및 천연 AR을 엔코딩하는 플라스미드로 트랜스펙션시켜 전사 검정을 수행하였다. 이러한 세포는, 전립선 유래 세포의 제한된 트랜스펙션 효능이 검정의 변동성을 증가시키므로 유용하다. CFP-AR-YFP 융합 단백질을 각각 안정적으로 발현하는 2개의 독립적 세포주 HEK293/C-AR-Y 및 LAPC4/C-AR-Y를 이용하여 FRET 검정을 수행하였다. LAPC4 세포는 전립선 유래 세포주이다(Klein, K.A., et al., Progression of metastatic human prostate cancer to androgen independence in immunodeficient SCID mice. Nat Med, 1997. 3(4): p. 402-8). FRET는 인간 안드로겐 수용체의 아미노 및 카르복실 말단에 융합된 청록색 및 황색 형광 단백질 유도체(CFP, YFP) 사이의 형광 공명 에너지 전달이다. 리간드가 수용체를 활성화시키는 경우, 형태적 변화가 발생하여 CFP 및 YFP가 근접하게 됨으로써, FRET이 발생하게 된다. 이러한 분광 변화가 형광 플레이트 판독기를 이용하여 검출된다.
전사 검정을 위해, 트랜스펙션된 세포를 풀링(pooling)시키고, 10 μM의 시험 화합물과 함께 96-웰 접시에 플레이팅시켰다. 각각의 플레이트에 "DHT 없음" 및 "처리 없음"의 대조군, 뿐만 아니라 1 μM OH-F를 갖는 양성 대조군을 포함시켰다. FRET 검정을 위해, 세포를 10 μM의 시험 화합물과 함께 96-웰 플레이트에 직접 플레이팅시켰다. 세포 및 화합물 전달을 자동시료취급로봇(liquid handling robot)으로 달성하였다. 세포를 10 nM DHT 및 시험 화합물의 존재하에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 세포를 동결-해동(전사 검정)에 의해 용해시키거나, FPR(FRET 검정)에서의 판독을 위해 4% 파라포름알데히드에 고정시켰다. 각각의 화합물을 최초 스크린에서 이중으로 시험하였다.
화합물을 항-안드로겐 효과에 기초하여 분류하였다. 추가 분석에 선택되기 위해서는, 시험 화합물은 복제(replicate)되고, 각각의 경우에 DHT 단독으로 처리된 샘플의 평균으로부터 1 이상의 표준 편차로 신호를 감소시키는 기능을 가져야 한다. 이는 하나의 시험이 강한 반응을 발생시키고, 복제가 없는 상황을 배제시킨다. 결국, 레닐라 루시퍼라아제(이는 기질 특이성을 기초로 하여 개똥벌레 루시퍼라아제와 구별됨)에 대해 특이적으로 시험되는 전사 검정을 위해 세포 독성의 증거가 없어야 했으며, 상기 신호를 2 표준 편차 아래로 감소시키는 화합물이 배제되었다. FRET 검정을 위해, 독성 화합물은 미가공 CFP 및 YFP 신호에 대한 이의 효과로 인해 용이하게 검출되었고, 상기 신호를 2 표준 편차 아래로 감소시키는 화합물이 배제되었다.
일차 스크린으로부터의 적중 분석. 도 2는 스크린의 결과를 예시한다. 데이터는 각각의 검정 시스템이 효능에 따라 화합물을 분류할 수 있는 것을 명백히 나타낸다. 각각의 검정에 대한 적중의 제한된 수를 선택하는데 필요할 수 있는 평균으로부터의 분산도(degree of variance)를 결정하는 다양한 엄격함을 이용하여 적중을 분류하였다. HEK293 또는 LAPC4 세포에서 사용되는 경우 형태 검정은 낮은 엄격성을 이용하여 높은 선택성을 달성한 반면, 전사 기반 검정은 동일한 선택성을 달성하기 위해 보다 높은 정도의 엄격성을 필요로 하였다. 따라서, 형태 검정은 비특이적 세포 교란(cellular perturbation)에 대해 덜 민감한 반면, 많은 화합물은 전사 반응에 교란될 수 있었다.
각각의 일차 검정에서 확인된 상위 50개의 화합물을 이후 다른 2개의 검정에서 시험하였다. 추가 분석에 포함되지 않았던 각각의 검정에서의 상위 적중은 라이브러리로부터의 모든 공지된 항-안드로겐(히드록시-플루타미드, 닐루타미드, 시프로테론, 및 시프로테론 아세테이트), 및 마이크로몰 농도에서 AR과 교차 반응성을 나타내는 특정 스테로이드 호르몬이었다. 벤 다이어그램(Venn diagram)은 일차 검정사이에서의 적당한 중첩이 존재하는 것을 나타내며: 1회 검정에서 스코어링된 적중의 약 20-30%가 또한 또 다른 검정에서 스코어링되었다(도 3).
"유효" 적중을 결정하기 위해, 상위 50개의 화합물을 본래의 검정에서 적정 연구를 이용하여 다시 시험하였고, 여기서 이들은 검출되었으며, 고전적인 용량-반응 패턴을 나타낸 화합물만 선택하였다. 각각의 검정으로부터의 유효 적중을 다른 검정에서의 활성과 비교하는 경우에, 훨씬 높은 비율의 화합물(약 55-82%)이 일차 스크린이 아닌 하나 이상의 다른 검정에서 양성으로 스코어링되었다. 소수의 화합물(3)이 모든 3개의 검정에서 양성으로 스코어링되었다. 이는 각각의 스크리닝 방법이 검정 전역에서 효능을 갖는 화합물을 확인하는 잠재성을 갖지만, 이는 또한 약물 발견에 신규한 일면을 추가할 수 있다는 관념과 일치한다. 중요하게는, 적은 수의 유효 적중에서, HEK293 FRET 검정에서 1개의 화합물 및 LAPC4 FRET 검정에서 3개의 화합물이 처음에는 HEK293 일차 전사 검정에서 선택 기준을 충족시키지 못하였으나, 이후의 신중한 분석에서 AR 매개 전사의 억제를 나타낸 것을 발견하였다. 따라서, FRET 검정은 전사 검정 단독에 비해 약물 발견을 증가시킬 수 있다.
신규한 항-안드로겐의 확인. 여러 선도(lead) 화합물은 엄격한 스크리닝 프로토콜, 및 기존에 인지되지 않은 항-안드로겐 활성을 갖는 3개의 부류인 쿠마린, 예를 들어, 와파린(warfarin), 스코폴레틴(scopoletin) 및 에스쿨린(esculin); 하르몰 히드로클로라이드, 천연 생성물(HH); 및 FDA 승인 구충제, 피르비늄 파모에이트(PP) 보다 오래 존재하였다.
내인성 AR 활성에 대한 피르비늄 및 하르몰의 효능을 평가하기 위해, 각각의 화합물을 내인성 AR을 각각 발현하는 2개의 전립선암 유래 세포주 LAPC4(Klein, K. A., et al., Progression of metastatic human prostate cancer to androgen independence in immunodeficient SCID mice. Nat Med, 1997. 3(4): p. 402-8) 및 LNCaP(Horoszewicz, J.S., et al., The LNCaP cell line --a new model for studies on human prostatic carcinoma. Prog Clin Biol Res, 1980. 37: p. 115-32)에서 용량 반응 검정으로 시험하였다. LAPC4 세포는 야생형 AR을 발현하는 반면, 호르몬 불응성 PCa로부터 유래된 LNCaP 세포는 길항제 히드록시-플루타미드(OH-F)를 포함하는 다양한 리간드에 대해 반응성이 되도록 하는 돌연변이(T877A)를 갖는 AR을 발현한다. 세포를 2개의 리포터 플라스미드 PSA-루시퍼라아제 작제물(안드로겐 반응성), 및 내부 대조군으로서의 SV40-레닐라 루시퍼라아제 작제물로 트랜스펙션시켰다. 다음날, 세포를 나누고, 3 nM DHT의 존재하에서 약물을 첨가하였다. 루시퍼라아제 생성을 다음날 측정하였다(이중 루시퍼라아제 검정 키트, 프로메가(Promega)).
화합물은 10 uM를 초과하는 용량에서도 형태 또는 전사 리포터 검정에서 DHT의 부재하에서 안드로겐 활성을 갖지 않았다. PP 및 HH는 리포터 전사의 억제에서 경쟁적 길항제 OH-F 및 비칼루타미드(BiC)보다 훨씬 효과적이어서, 이들 화합물의 항-안드로겐 특성을 추가로 연구하였다. PP 및 HH 둘 모두는 BiC에 비해 훨씬 우수한 효능으로 DHT-반응성 유전자 발현을 억제하였다(표 1). 피르비늄의 파모에이트 염이 전사 억제를 매개할 가능성을 제외시키기 위해, 음이온 교환(Dowex)을 이용하여 파모에이트를 클로라이드 이온으로 대체시켰다. 피르비늄 클로라이드는 피르비늄 파모에이트만큼 효과적이었다(도 4).
표 1. 신규한 항-안드로겐에 대한 스크린에서 확인된 다양한 화합물의 IC50.
PP=피르비늄 파모에이트; HH=하르몰 히드로클로라이드; OH-F=히드록시-플루타미드; BiC=비칼루타미드. nd=데이터 없음.
실시예
3: 안드로겐 수용체의 억제에 대한 검정
하기 검정은 실시예 2에서 확인된 화합물이 내인성 안드로겐 수용체 유전자 발현을 억제하고, 경쟁적 길항제가 아님을 입증한다.
선도 화합물의 효과가 내인성 AR-조절 유전자 발현에 대해 사실인지 확인하기 위해, 정량 RT-PCR(qRT-PCR)을 이용하여 LAPC4 및 LNCaP 세포에서의 선택수의 안드로겐 반응성 유전자에 대한 효과를 모니터하였다. LAPC4 및 LNCaP 세포를 억제제를 갖거나 갖지 않는 샤콜-스트리핑된(charcoal-stripped) 배지에서 3 nM DHT의 존재 또는 부재하에서 성장시켰다. RNAeasy 키트(Qiagen)를 이용하여 RNA를 수거하고, 역전사시켰다(MMLV-RT, Invitrogen). 검출 염료로서 SYBR 그린(green) 및 참조 염료로서 Rox를 이용하여 7300 리얼 타임 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 리얼-타입 PCR을 수행하였다. 안드로겐 반응성 유전자 칼리크레인 3(kalikrein 3), 또는 PSA(KLK3)(Cleutjens, K.B., et al., Two androgen response regions cooperate in steroid hormone regulated activity of the prostate - specific antigen promoter. J Biol Chem, 1996. 271(11): p. 6379-88; Nelson, P.S., et al., The program of androgen - responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5), 금속단백분해효소 16(MMP16)(Nelson, P.S., et al., The program of androgen - responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5), 막횡단 프로테아제 세린 2(TMPRSS2)(Nelson, P.S., et al., The program of androgen - responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5; Aronin, N., et al., Are there multiple pathways in the pathogenesis of Huntington's disease ? Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 1999. 354(1386): p. 995-1003; Vaarala, M.H., et al., Expression of transmembrane serine protease TMPRSS2 in mouse and human tissues. J Pathol, 2001. 193(1): p. 134-40), FK506-결합 이뮤노필린(immunophilin) 51(FKBP51)( Nelson, P.S., et al., The program of androgen - responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5; Amler, L.C., et al., Dysregulated expression of androgen - responsive and nonresponsive genes in the androgen - independent prostate cancer xenograft model CWR22 - R1. Cancer Res, 2000. 60(21): p. 6134-41; Velasco, A.M., et al., Identification and validation of novel androgen - regulated genes in prostate cancer. Endocrinology, 2004. 145(8): p. 3913-24; Magee, J.A., et al., Direct , androgen receptor - mediated regulation of the FKBP5 gene via a distal enhancer element. Endocrinology, 2006. 147(1): p. 590-8), G-단백질 커플링된 수용체 RDC1 동족체, 또는 케모카인 오르판(orphan) 수용체 1(RDC-1)(Nelson, P.S., et al., The program of androgen - responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5), NK 호메오박스(homeobox) 패밀리 일원 3(Nkx3.1)(Nelson, P.S., et al., The program of androgen-responsive genes in neoplastic prostate epithelium . Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(18): p. 11890-5; Bieberich, C.J., et al., Prostate -specific and androgen - dependent expression of a novel homeobox gene. J Biol Chem, 1996. 271(50): p. 31779-82; Aboody-Guterman, K.S., et al., Green fluorescent protein as a reporter for retrovirus and helper virus - free HSV -1 amplicon vector - mediated gene transfer into neural cells in culture and in vivo. Neuroreport, 1997. 8(17): p. 3801-8)을 모두 하우스키핑(housekeeping) 리보솜 유전자(RPL 19)의 전사에 표준화시켰다. 모든 샘플을 삼중으로 수행하였고, 별개로 표준화시켰다. KLK3, Nkx3.1, TMPRSS2, 및 FKBP51은 모두 DHT를 이용한 처리에 의해 유도되었고, 이러한 유도는 BiC, PP 및 HH에 의해 다양한 정도로 억제되었다. 마찬가지로, MMP-16 및 RDC-1은 DHT를 이용한 처리에 의해 억제되었고, 상기 억제는 모든 AR 억제제에 의해 다양한 정도로 향상되었다. 표 2는 각각의 세포 유형에서 3 또는 4개의 별개의 qRT-PCR 실험으로부터의 결과를 요약한다. LNCaPs, Nkx3.1 및 TMPRSS2에서 DHT에 의해 유도되는 것으로 공지된 2개의 유전자는 LAPC4 세포에서 현저히 유도되지 않았다. PP 및 HH 둘 모두는 적어도 BiC만큼 효과적으로 여러 안드로겐 반응성 유전자의 발현을 용이하게 억제하는 것으로 관찰되었다(표 2).
표 2. PP 및 HH는 각각 내인성 AR에 의해 매개되는 유전자 발현을 억제한다. PP 및 HH 둘 모두는 BiC와 동등하거나 우수한 방식으로 안드로겐에 의해 유도되는 유전자 유도를 감소시켰다. 안드로겐 억제된 유전자의 평가(하부 섹션에 제시됨)는 억제제가 각각 발현을 탈억제시킨 것을 나타내었다.
PP 및 HH 는 비경쟁적 길항제이다. PP 및 HH가 AR의 경쟁적 또는 비경쟁적 길항제로서 작용하는지 결정하기 위한 첫번째 단계로서, DHT를 PSA-루시퍼라아제 리포터로 일시적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포에서 적정시키고, 적절한 용량의 각각의 억제제로 처리하였다. DHT는 OH-F의 억제 효과를 극복하여, 최대 활성화를 생성시켰다. 대조적으로, PP 및 HH 둘 모두는 매우 높은 최종 DHT 농도에도 불구하고 최대 DHT-유도 활성화를 억제하였다(도 5). 이는 비-경쟁적 길항제로서의 활성과 일치하였다.
실시예
4.
PP
,
HH
및
BiC
의
상승작용적
성질
안드로겐 수용체 길항제로서의 PP, HH 및 BiC의 사용에서 상승작용의 존재가 하기 절차를 이용하여 확인된다.
선도 화합물과 BiC 사이의 상승작용의 존재를 LAPC4 및 LNCaP 세포를 이용하여 시험하였다. PSA-루시퍼라아제로 트랜스펙션된 LNCaP 및 LAPC4 세포에 다양한 조합으로 첨가되는 경우, PP 및 HH 둘 모두는 서로, 및 BiC와 상승작용하였다(표 3). 상승작용은 추 등(Chou et al.)에 의해 기재(Chou, T.C. and P. Talalay, Quantitative analysis of dose - effect relationships : the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul, 1984. 22: p. 27-55)된 비배타적 가설을 이용하여 1 미만의 조합 지수(combination index)로 정의될 수 있다. PP, HH 및 BiC 사이의 상승작용은 이들이 별개의 메커니즘에 의해 작용하는 것을 나타낸다.
표 3. PP, HH 및 BiC 사이의 상승작용. 표시된 세포 유형(LNCaP 또는 LAPC4)에서 PSA-루시퍼라아제로부터 전사를 활성화시키기 위해 3 nM DHT를 이용하여, 용량 반응 곡선을 표시된 비의 억제제로 수행하였다. 예상 IC50 값이 조합물에 표시된 첫번째 약물에 대해 보고된다. 조합 지수는 문헌[Chou et al. (1984)]에 기초하여 "상승작용"의 계산 척도이며: 1 미만의 수는 상승작용을 나타낸다.
실시예
5:
PP
및
HH
에 의한 성장 억제
PP 및 HH가 세포 배양에서 LAPC4 및 LNCaP 세포의 안드로겐 의존적 증식, 뿐만 아니라 AR을 과발현하고, "안드로겐 비의존성" 전립선암의 모델인 LN-AR 세포의 안드로겐 비의존적 성장에 영향을 미치는지 결정하기 위해 하기 기재되는 절차를 이용하였다.
LN-AR 세포를 LNCaP 세포로의 고발현 AR 벡터의 레트로바이러스 감염, 및 모 세포주와는 다른 세포 배양에서의 안드로겐의 증식 비의존성에 의해 생성시켰다(Chen, C.D., et al., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med, 2004. 10(1): p. 33-9). HEK293 세포를 대조군으로 사용하였다. 세포를 이들을 분할하기 2일 전에 샤콜-스트리핑된 배지로 옮기고, 48-웰 플레이트에서 약 20,000개의 세포/웰의 밀도로 4중으로 플레이팅하였다. 다음날, 3 nM DHT를 갖거나 갖지 않는 배지를, PP(100 nM), HH(100 nM) 또는 BiC(1 μM)를 갖거나, 갖지 않는 세포에 첨가하였다. 배지를 일정한 화합물 농도를 보장하는 단일한 제조물을 이용하여 매일 교환하였다. 각각의 웰에서 세포의 DNA 함량을 측정함으로써 증식을 결정하였다. 매일, 4개 웰 중의 세포를 100% 저온 메탄올에 고정시킨 후, 0.2 ng/mL의 PBS 중의 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 실온에서 5분 동안 염색하였다. 세포를 PBS로 1회 세척한 후, 365/439의 여기/방출 파장을 이용하여 형광 플레이트 판독기에서 판독하였다. LAPC4 및 LNCaP 세포는 DHT의 존재하에서 훨씬 많은 정도로 증식되었고, LN-AR 세포는 DHT의 존재 및 부재하에서 증식되었다. PP는 7일 후에 4개 모두의 세포주의 성장을 억제할 수 있는 유일한 화합물인 반면, HH 및 BiC는 LNCaP 세포의 성장만 현저히 억제하였다. 대조군 HEK293 세포는 상기 화합물 중 어느 화합물에 의해서도 현저히 영향받지 않았고, 이는 이들이 비특이적 성장 억제 효과를 갖지 않는 것을 암시한다. PP 및 HH는 안드로겐 유도 증식의 차단에서 적어도 BiC 만큼 작용하였다(도 6).
실시예
6: 마우스에서의 화합물의 약동학 및 독성
마우스에서의 PP 및 HH의 항-안드로겐 활성을 하기 기재되는 절차를 이용하여 결정하였다.
야생형 FVB 마우스에 PP 또는 HH의 단일한 복막내 주사를 제공하였다. 혈청 샘플을 고정된 시간 간격으로 수득하였고, 약물 수준을 질량분광법으로 결정하였다. 이러한 결과는 HH가 신속히 청소된 것을 나타내었다. PP는 연장된 반감기를 나타내었고, 이는 PP가 적합한 요법제일 수 있는 것을 나타낸다(표 4). 0.1 내지 10 mg/kg 범위의 다양한 용량을 이용하여 PP의 독성을 시험하였다. 10 mg/kg이 독성인 반면, 마우스는 5 mg/kg을 용인하였다.
표 4. PP 대 HH의 약동학. 마우스에 5 mg/kg의 PP 또는 HH의 단일한 IP 주사 또는 PO 용량을 제공하였다. 혈청 샘플을 지정된 시점에 수득하였고, 혈액 수준을 질량분광법을 이용하여 측정하였다.
PP 는 생체내에서 BiC 와 상승작용하여, 전립선 위축을 야기시킨다. 양성 대조군으로서, 하나의 코호트를 조직 회수 4주 전에 거세시키고, 하나의 코호트를 미처리하고, 나머지 코호트를 조합하여 1 mg/kg의 PP, 100 mg/kg의 BiC 또는 PP/비칼루타미드(BiC)로 처리하였다. 동물을 4주 동안 매주 5회 처리하였다. 연구 기간의 종료시에, 동물을 희생시키고, 전립선 조직을 칭량하였다. 세척 후, 조직을 병리학적 및 유전적 연구를 위해 반으로 나누었다. BiC 처리는 전립선 조직 크기를 35%로 감소시켰다(p<.003). PP:BiC의 처리는 63%로 추가로 감소시켰고, 이는 BiC 단독의 효과에 비해 매우 현저하였다(P<.0005). PP 단독은 통계적으로 유의한 효과를 발생시키지 않았다(도 7).
PP 는 생체내에서 BiC 와 상승작용하여 안드로겐 의존성 전립선 유전자 발현을 억제한다. 전립선에서의 안드로겐 의존성 유전자 발현에 대한 PP 및 PP: BiC의 효과를 평가하기 위해, 전체 RNA를 생체내 실험에서 분리된 전립샘의 절반으로부터 제조하였다. RT-PCR을 수행하였고, 완전히 안드로겐 무반응성인 내인성 전립선 유전자인 RPL19와 비교하여 유전자 발현을 결정하였다(E.Bolton, K.R.Yamamoto: 미공개 데이터). 마우스 전립선의 엽(lobe) 전체에 걸쳐 발현되는 5개의 안드로겐 반응성 유전자를 평가하였다. 각각의 경우에서, PP 및 BiC가 유전자 발현을 현저히 감소시켰으나, 이의 조합이 보다 우수한 것으로 관찰되었다. 대부분의 경우에서, 상기 조합은 거세된 동물의 조합에 근접하였다(도 8). 전술한 실험과 일괄하여, PP는 항-안드로겐 효과, 및 생체내에서 항-안드로겐으로서의 BiC와의 상승작용을 나타내었다.
실시예
7: 마우스 전립선에서의
PP
,
THP
및
BiC
의 효과
10마리의 FVB 수컷 마우스(12주)에 M-F 투여로 매일 5주 동안 비히클, 1 mg/kg의 피르비늄 파모에이트(PP), 100 mg/kg의 비칼루타미드(BiC), 2 mg/kg의 THP, 20 mg/kg, 또는 2 mg/kg의 THP 및 100 mg/kg의 BiC의 조합물을 처리하였다. 마우스의 한 코호트를 양성 대조군으로서 거세하였다.
BiC, PP, THP+BiC를 이용한 처리, 또는 거세는 전립선 습중량의 현저한(변화의 분석에 의함) 감소를 야기시켰다. 20 mg/kg의 THP는 전립선의 비정상적인 유백색 외관을 야기시켰으나, 전체 습중량을 감소시키지는 않았다(도 11).
THP 또는 BiC 단독으로 처리된 마우스는 등쪽 전립선(조직학적 검사에 의함) 뿐만 아니라 다른 엽에서 적당한 위축을 가진 반면, 상기 두개의 조합물은 거세에 의해 야기된 위축과 유사한 심한 위축을 야기시켰다(도 12).
정량 PCR을 위해, 마우스 전립선으로부터 RNA를 분리시키고, 역전사시켰다. 여러 안드로겐 조절 유전자(이의 서브셋이 도시되어 있음(도 13))의 발현을 QPCR을 이용하고, 하우스키핑 유전자 RPL19의 발현에 대해 표준화시킴으로써 결정하였다. THP의 2 mg/kg의 처리는 적당한 효과를 가진 반면, 20 mg/kg의 THP 처리는 전립선에서 많은 안드로겐 조절 유전자의 전사를 현저히 감소시켰다.
실시예
8:
LAPC4
세포에서의
AR
전사에 대한
THP
,
THP
:
BiC
, 및
SHP
의 효능
천연 안드로겐 수용체를 발현하는 전립선 암세포주인 LAPC4 세포를 PSA-루시퍼라아제 리포터, 및 CMV-레닐라 루시퍼라아제 대조군으로 트랜스펙션시켰다. 세포를 도 14에 나타낸 바와 같이 DHT 및 증가하는 양의 테트라히드로피르비늄(THP)으로 처리하였다. 표준화된 루시퍼라아제 활성을 결정하였고, 이는 테트라히드로피르비늄에 의한 안드로겐 수용체 매개 전사의 강한 억제를 입증한다.
별개의 실험에서, 세포를 DHT, 또는 상승작용을 시험하기 위한 1:30의 테트라히드로피르비늄/비칼루타미드 조합물의 적정으로 처리하였다. 2개 약물의 조합물은 추가 효과에 의해 예측되는 전사 억제를 초과하였고, 이는 안드로겐 수용체의 상승작용적 억제를 나타낸다(도 15).
두번째의 별개의 실험에서, PSA-루시퍼라아제 AR-반응성 프로모터에 대한 SHP 및 THP의 활성을 결정하였다(도 16).
상술된 본 발명은 이해의 명료화를 위해 예시 및 실시예로 다소 상세히 기재되었으나, 당업자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은, 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 범위로 이의 전체내용이 참조로서 포함된다.
Claims (41)
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
각각의 R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고;
X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 1항에 있어서, L이 에틸렌, 에테닐렌 및 시클로프로필렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 3항에 있어서, X가 헤테로아릴인 화합물.
- 제 4항에 있어서, X가 0 내지 2개의 알킬, 할로 또는 니트로기로 치환된 피롤인 화합물.
- 제 5항에 있어서, R3가 아릴인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염이 파모에이트, 클로라이드, 브로마이드, 숙시네이트, 말레에이트 및 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 반대이온(counterion)을 포함하는 화합물.
- 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
각각의 R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2'은 전자쌍, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소 및 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C1 -6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌, C2 -6 알키닐렌 및 C3 -6 시클로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고;
X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제 16항에 있어서, R1 및 R3가 둘 모두 아릴이고; R2' 및 R4가 둘 모두 C1-6 알킬인 화합물.
- 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 18항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여, 주사 투여 또는 경구 투여에 적합한 조성물.
- 치료적 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 프로드러그를 안드로겐 수용체를 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함으로써 상기 안드로겐 수용체를 억제하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체를 억제하는 방법:
상기 식에서,
각각의 R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소 및 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고;
X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제 21항에 있어서, 상기 염 형태가 파모에이트, 클로라이드, 브로마이드, 숙시네이트, 말레에이트 및 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 반대이온을 포함하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 염 형태가 파모에이트, 클로라이드, 브로마이드, 숙시네이트, 말레에이트 및 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 반대이온을 포함하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 억제 방법이 전립선암, 난소암, 간세포암종, 여드름, 자궁내막증, 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 털과다증, 유방암, 성조발증, 다낭성 난소 증후군, 양성 전립선 비대증, 탈모증, 다모증 및 성행동과잉/성도착증으로 구성된 군으로부터 선택된 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 25항에 있어서, 상기 질병이 전립선암인 방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 질병이 원발성 전립선암인 방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 질병이 호르몬 불응성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer, HRPC)인 방법.
- 제 25항에 있어서, 상기 투여가 국소, 경구, 정맥내, 피내, 근내 또는 비경구 투여에 의해 이루어지는 방법.
- 제 25항에 있어서, 상기 질병이 탈모증이고, 상기 투여가 국소 투여인 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 호르몬 요법의 과정과 함께 투여되고, 상기 호르몬 요법을 위한 화합물이 항-안드로겐 및 LnRH 효능제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화합물이 별개로 투여되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화합물이 혼합되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화합물이 동시에 투여되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화합물이 상이한 시간에 투여되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 도세락셀(docelaxel)(탁솔(taxol)), 파클리락셀(paclilaxel)(탁소테레(taxotere)), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 히드록시플루타미드, 닐루타미드(nilutamide), 스피오놀락톤(spionolactone), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 케토코나졸(ketoconazole), 피나스테리드(finasteride) 및 두타스테리드(dutasteride)로 구성된 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물과 함께 투여되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 치료적 유효량의 쿠마린(coumarin)과 함께 투여되는 방법.
- 제 31항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 치료적 유효량의 비칼루타미드(bicalutamide)와 함께 투여되는 방법.
- 치료적 유효량의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 프로드러그를 안드로겐 수용체를 억제할 필요가 있는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체를 억제하는 방법:
상기 식에서,
각각의 R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2'은 전자쌍, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-OH, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소 및 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고;
X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. - 항-안드로겐 및 LnRH 효능제로 구성된 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 화합물과 조합된 치료적 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물:
상기 식에서,
각각의 R1은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, -OR4, -SR4, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소 및 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 조합되어 5 내지 7개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌 및 C3-6 시클로알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고;
X는 -N(R7)-, 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리 일원 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 1 내지 3개의 R8 기로 치환되거나 비치환되고;
R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
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