KR20100135813A - 개선된 효능을 나타내는 인산염 완충된 안과용 용액 - Google Patents

개선된 효능을 나타내는 인산염 완충된 안과용 용액 Download PDF

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KR20100135813A
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마르시 하기스
마크 라다
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 pH가 약 6 내지 약 8이고, 약 50 ppm 내지 약 1000 ppm의 과산화수소 및 적어도 하나의 인산염 완충제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 안과용 조성물은 칸디다 알비칸스 및 푸사리움 솔라니를 포함한 진균에 대해 개선된 항진균 효능을 나타낸다.

Description

개선된 효능을 나타내는 인산염 완충된 안과용 용액 {PHOSPHATE BUFFERED OPHTHALMIC SOLUTIONS DISPLAYING IMPROVED EFFICACY}
관련 출원
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/037894호의 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
많은 구매가능한 안과용 용액이 있다. 안과용 장치, 예를 들어, 콘택트 렌즈의 세정 및 관리를 위해 사용되며, 눈 및 눈에 머무르는 장치, 예를 들어 콘택트 렌즈와 접촉하게 될 수 있는 이러한 용액은 다양한 세균 및 진균에 대한 소독을 제공하여야 한다. 이러한 용액은 용액의 사용 수명 동안 오염 없이 유지되어야 한다. 이러한 요건을 충족시키기 위하여, 용액은 보존제 성분을 포함하거나 또는 1회 사용 투여량으로 살균 포장된다. 콘택트 렌즈 세정 및 관리 용액과, 의사의 처방없이 팔리는 점안액의 경우, 다중 용량 용기가 인기가 있다. 이들 용액은 보존제 (점안액의 경우) 및 소독 조성물 (콘택트 렌즈 세정 및 관리 용액의 경우)의 포함을 필요로 한다.
과산화수소가 안과용 용액에서 소독제 또는 보존제로서 사용되어 왔다. 그러나, 과산화수소는 안정하지 못하며, 눈을 자극하는 농도로 포함되어야 하거나 또는 당해 용액은 과산화수소를 안정화시키기 위하여 추가의 성분을 포함하여야 한다. 과산화물 안정제로서 유용한 것으로 개시된 화합물은 포스폰산염, 인산염 및 주석산염을 포함하며, 구체적인 예에는 다이에틸렌트라이아민 펜타메틸렌포스폰산과 같은 포스폰산의 생리학적으로 양립가능한 염이 포함된다. 아미노 폴리카르복실산 킬레이팅제, 예를 들어 에틸렌 다이아민 테트라아세트산이 또한 개시되었다.
다이에틸렌트라이아민 펜타메틸렌포스폰산(PTPPA) 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)은 상대적으로 낮은 수준에서 세포독성을 가지며, pH가 낮다. 따라서, 이들 안정제는 단지 소량으로 포함되고, 사람 눈과 양립가능한 용액을 제공하기 위하여 중화제의 첨가를 필요로 할 수 있다.
많은 이러한 용액은 보관 및 사용 전반에서 원하는 pH를 유지하는 데 도움이 되도록 완충된다. 많은 완충 용액이 안과용 용액에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 눈에 직접적으로 적하되는 용액의 경우, 또는 콘택트 렌즈를 눈에 놓기 전에 헹구어낼 필요가 없는 콘택트 렌즈 세정 및 관리 용액의 경우, 추가의 과산화수소 안정제가 요망된다.
본 발명은 pH가 약 6 내지 약 8이고, 적어도 하나의 인산염 완충제 및 약 50 ppm 내지 약 1000 ppm의 과산화수소를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 pH가 약 6 내지 약 8이고, 적어도 하나의 인산염 완충제, 약 50 ppm 내지 약 1,000 ppm의 과산화수소, 및 약 50 ppm 내지 약 1,500 ppm의 적어도 하나의 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 pH가 약 6 내지 약 8이고, 적어도 하나의 인산염 완충제, 약 50 ppm 내지 약 1,000 ppm의 과산화수소, 및 약 100 ppm 내지 약 2000 ppm의 적어도 하나의 아염소산염 화합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 pH가 약 6 내지 약 8이고, 적어도 하나의 인산염 완충제, 약 50 ppm 내지 약 1,000 ppm의 과산화수소, 및 약 100 ppm 내지 약 2,000 ppm의 적어도 하나의 아염소산염 화합물 및 약 20 ppm 내지 100 ppm의 적어도 하나의 포화된 중합체성 쿼터늄 염(quaternium salt)을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 성분을 표 1에 열거된 양으로 포함하는 안과용 용액에 관한 것이다.
본 발명은 낮은 농도의 과산화수소 및 인산염 완충제를 포함하는 신규한 안과용 용액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 작은 농도의 과산화수소를 포함하고 보관 안정성이며 세균 및 진균에 대해 효능이 있는 안과용 용액에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 보관 안정성은 약 40℃ 미만의 온도와 같은 보관 조건 하에 30일에 걸쳐 상기 용액 중의 과산화수소의 30% 미만, 그리고 일부 실시 형태에서는 30일 내에 약 25% 미만이 용액에서 손실됨을 의미한다.
안과용 조성물은 눈 내로 직접적으로 적하될 수 있거나, 또는 눈 내에서 또는 눈 상에 사용되거나 두어질 수 있는 임의의 안과용 장치의 침지, 세정, 헹굼, 보관 또는 처리에 사용될 수 있는 임의의 조성물이다. 안과용 조성물의 예에는 안과용 장치 패킹(packing) 용액, 세정 용액, 컨디셔닝 용액, 보관 용액, 점안액, 눈 세척제뿐만 아니라 안과용 현탁액, 젤 및 연고 등도 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 안과용 조성물은 안과용 용액이다.
안과용 장치는 눈 상에, 또는 안검 하 또는 누점 내와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 눈의 임의의 부분에 두어질 수 있는 임의의 장치를 포함한다. 안과용 장치의 예에는 콘택트 렌즈, 안과용 붕대(ophthalmic bandage), 안과용 삽입물, 누점 마개 등이 포함된다.
본 발명의 안과용 조성물은 약 50 내지 약 1000 ppm의 과산화수소를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 과산화수소는 약 100 내지 약 500 ppm, 그리고 다른 실시 형태에서는 약 100 내지 약 300 ppm의 농도로 존재한다.
대안적으로, 본 조성물은 과산화수소의 공급원을 함유할 수도 있다. 적합한 과산화수소 공급원은 공지되어 있으며, 물에서 가수분해되는 퍼옥시 화합물을 포함한다. 과산화수소 공급원의 예에는 알칼리 금속 과붕산염 또는 과탄산염, 예를 들어, 과붕산나트륨 및 과탄산나트륨이 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 적어도 하나의 인산염 완충제를 포함한다. 적합한 인산염 완충제는 인산과, KOH, NaOH로부터 선택된 염기, 또는 인산의 칼륨 또는 나트륨 염, 및 이들의 혼합물 등으로부터 유도된다. 적합한 염은 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 제1인산칼륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 완충제 용액을 위한 총 인산염 농도는 약 5 mmol 내지 약 100 mmol, 일부 실시 형태에서, 약 25 mmol 내지 약 50 mmol을 포함한다. 인산 및 염기 또는 염의 농도는 원하는 pH를 달성하도록 달라질 수 있다. 본 발명의 용액은 pH가 약 6 내지 약 8, 바람직하게는 약 7이다. 이러한 용액을 위하여, 인산염 완충제 용액은 약 0.05 wt% 내지 약 0.4 wt%의 일염기성 인산 염(monobasic phosphoric acid salt) 및 약 0.1 wt% 내지 약 0.8wt%의 이염기성 인산 염(dibasic phosphoric acid salt)을 포함한다. 총 인산염 완충제는 물을 포함한 조성물의 전체 성분의 중량을 기준으로 약 0.15 내지 약 1 중량%의 양으로 본 발명의 안과용 조성물 중에 존재한다.
붕산염 완충제 대신에 인산염 완충제를 사용하여 과산화수소를 포함하는 안과용 용액을 제형화하는 경우에, 생성되는 용액이 진균, 예를 들어, 칸디다 알비칸스(candida albicans) 및 푸사리움 솔라니(fusarium solani)에 대해 예상치 못하게 개선된 효능을 나타낸다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 이는 동일한 성분을 갖는 붕산염 완충된 용액과 비교하여 인산염 완충된 용액의 화학적 안정성에 있어서 초기 개선이 거의 나타나지 않았기 때문에 특히 놀라웠다. 또한, 붕산염 완충된 용액은 통상적으로 정균성(bacteriostatic)으로 여겨지는 반면, 인산염은 미생물의 영양분인 것으로 여겨져 왔다. 본 발명은 정반대의 효과를 나타내었다.
상기에 기재된 양으로 과산화수소를 포함하는 안과용 조성물은 인산염 완충제에 용해가능한 적어도 하나의 안과용으로 양립가능한 염을 포함한, 약 0.005 wt% (50 ppm) 내지 약 0.15 wt % (1,500 ppm), 그리고 일부 실시 형태에서, 약 100 내지 약 1000 ppm의 적어도 하나의 안과용으로 양립가능한 안정제, 예를 들어, 적어도 하나의 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염을 포함함으로써 안정화될 수 있다. 적합한 염에는 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산의 모노칼슘 염 또는 아연 염이 포함된다. 예에는 DTPA의 모노칼슘 염, DTPA의 모노아연 염, 이들의 혼합물 등이 포함된다. 본 발명의 염은, 염이 인산염 완충제에 용해가능하기만 하면, 임의의 추가적인 안과용으로 양립가능한 양이온, 예를 들어 나트륨, 마그네슘, 이들의 조합 등을 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, DTPA 염은 모노칼슘 DTPA를 포함한다. 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염의 농도는 약 50 내지 약 1000 ppm 사이이다.
DTPA 염은 별도로 형성하여 용액에 첨가할 수 있거나, 또는 펜테트산(다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산) 및 원하는 양이온의 하이드록사이드 염을 화학량론적 양으로 용액에 첨가하여 현장에서(in situ) 원하는 DTPA 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 또한 pH가 약 6 내지 8, 일부 실시 형태에서는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 이는 본 발명의 조성물이 눈 내에 직접적으로 적하되고, 눈 환경(ocular environment) 내에 두어질 안과용 장치 상에서 사용되는 것을 허용한다.
본 안과용 조성물은 적어도 하나의 추가의 과산화물 안정제를 추가로 함유할 수도 있다. 임의의 공지된 과산화물 안정제가, 이것이 사용되는 농도에서 세포독성을 갖지만 않는다면, 그리고 기타 안과용 조성물 성분과 양립가능하기만 하다면, 사용될 수 있다. 예를 들어, 추가의 과산화물 안정제는 조성물 중에 함유되는 임의의 다른 성분들의 기능을 방해하지 않아야 하며, 임의의 다른 성분들과 반응하지 않아야 한다. 적합한 추가의 과산화물 안정제의 예에는 포스폰산염, 인산염, 에틸렌 다이아민 테트라아세트산, 니트릴로 트라이아세트산, 전술한 것 중 임의의 것의 안과용으로 양립가능한 수용성 염, 이들의 혼합물 등이 포함된다. 일 실시 형태에서, 추가의 과산화물 안정제는 DTPPA 또는 DTPPA의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적어도 하나의 추가의 과산화물 안정제는 최대 약 1000 ppm의 농도로, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 100 내지 약 500 ppm의 농도로 존재할 수 있다. 추가의 과산화물 안정제가 DTPPA 또는 DTPPA의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 때, 이것은 최대 약 1000 ppm의 농도로, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 100 ppm 내지 약 500 ppm의 농도로 존재한다.
본 발명의 안과용 조성물은 pH 조절제, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 완충제, 활성제, 윤활제, 소독제, 점도 조절제, 계면활성제 및 이들의 혼합물과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 추가의 성분을 추가로 함유할 수 있다. 안과용 조성물이 안과용 용액일 때, 본 발명의 안과용 용액 중의 모든 성분은 수용성이어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 수용성이라는 것은 단독의 또는 다른 성분과 조합된 성분이 안과용 용액의 제조, 살균 및 보관에 있어서 일반적인 온도 및 pH 변화형에 걸쳐 그리고 선택된 농도에서 육안으로 볼 수 있는 침전물 또는 젤 입자를 형성하지 않음을 의미한다.
안과용 조성물의 pH는 산 및 염기, 예를 들어 무기 산, 예컨대, 이로 한정되지는 않지만, 염산, 및 염기, 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 조절될 수 있다.
안과용 조성물의 장성은 장성 조절제의 함유에 의해 조절될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 안과용 조성물은 정상적인 사람 눈물과 관련하여 등장성이거나 등장성에 가까운 것이 바람직하다. 적합한 장성 조절제는 당업계에 공지되어 있으며, 알칼리 금속 할로겐화물, 인산염, 하이드로겐 포스페이트 및 붕산염을 포함한다. 장성 조절제의 구체적인 예에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화아연, 이들의 조합 등이 포함된다.
안과용 조성물은 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염과 양립가능한 적어도 하나의 완충제를 추가로 함유할 수도 있다. 적합한 완충제의 예에는 붕산염 완충제, 인산염 완충제, 황산염 완충제, 이들의 조합 등이 포함된다. 일 실시 형태에서, 완충제는 붕산염 완충제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 완충제는 인산염 완충제를 포함한다. 구체적인 예에는 붕산염 완충된 염수 및 인산염 완충된 염수가 포함된다.
안과용 조성물은 과산화수소 외에 적어도 하나의 소독제를 또한 함유할 수도 있다. 소독제는 사용 농도에서 눈에 자극 또는 손상을 야기하지 않아야 하며, 다른 조성물 성분들과 관련하여 불활성이어야 한다. 적합한 소독 성분은 중합체성 바이구아나이드, 중합체성 4차 암모늄 화합물, 아염소산염, 비스바이구아나이드, 4차 암모늄 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 소독 성분은 적어도 하나의 아염소산염 화합물을 포함한다. 적합한 아염소산염 화합물은 수용성 알칼리 금속 아염소산염, 수용성 알칼라인 금속 아염소산염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 아염소산염 화합물의 구체적인 예에는 아염소산칼륨, 아염소산나트륨, 아염소산칼슘, 아염소산마그네슘 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일 실시 형태에서, 아염소산염 화합물은 아염소산나트륨을 포함한다.
아염소산염 화합물의 적합한 농도는 약 100 내지 약 2000 ppm, 일부 실시 형태에서는 약 100 내지 약 1000 ppm, 다른 실시 형태에서는 약 100 내지 약 500 ppm, 그리고 다른 실시 형태에서는 약 200 내지 약 500 ppm의 농도를 포함한다.
적합한 과산화물/아염소산염 소독제의 조합이 미국 특허 제6,488,965호, 미국 특허 제6,592,907호, 미국 특허 공개 제20060127497호, 미국 특허 공개 제2004/0037891호, 미국 특허 공개 제2007/0104798호에 개시되어 있다. 이들 특허뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 모든 다른 특허는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 안과용 조성물은 완전히 포화된, 중합체성 쿼터늄 염, 예를 들어, 미국 특허 제5,300,296호 및 미국 특허 제5380,303호에 개시된, 폴리[옥시에틸렌(-다이메틸이미노)에틸렌-(다이메틸이미노)에틸렌 다이클로라이드 (CAS 번호: 31512-74-0, 본 명세서에서는 "폴리쿼터늄-42"라고 함)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 소독 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 중합체성 쿼터늄 염은 바람직하게는 완전히 포화되어 과산화수소 존재 시의 안정성이 보장된다. 완전히 포화된, 중합체성 쿼터늄 염은 용액 중에 약 10 내지 약 100 ppm, 일부 실시 형태에서는, 약 25 내지 약 100 ppm의 양으로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 완전히 포화된, 중합체성 쿼터늄 염, 예를 들어, 폴리쿼터늄-42가 과산화수소 및 아염소산염과 함께 안과용 용액 중에 포함되는 경우에는, 생성되는 용액이 놀랍게도 개선된 항진균 특성, 특히 푸사리움 솔라니에 대한 항진균 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
하나 이상의 윤활제가 안과용 조성물에 또한 함유될 수도 있다. 윤활제는 수용성 셀룰로오스 화합물, 히알루론산, 및 히알루론산 유도체, 키토산, 수용성 유기 중합체 - 수용성 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜을 포함함 - , 이들의 조합 등을 포함한다. 적합한 윤활제의 구체적인 예에는 폴리비닐 피롤리돈 ("PVP"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판다이올, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 혼합물 등이 포함된다. 일반적으로 윤활제는 분자량이 100,000 초과이다. 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 1,3-프로판다이올이 윤활제로 사용되는 경우, 이들의 분자량은 100,000 미만이다.
윤활제가 사용될 때, 이것은 최대 약 5 중량%, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 100 ppm 내지 약 2 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
하나 이상의 활성제가 안과용 용액에 또한 혼입될 수 있다. 선택되는 활성제가 과산화물의 존재 하에 불활성이기만 하다면 매우 다양한 치료제가 사용될 수도 있다. 적합한 치료제는 눈의 전방부 및 후방부를 비롯한 눈 환경의 임의의 부분을 처리하거나 그를 표적으로 하는 것을 포함하며, 이는 의약품(pharmaceutical agent), 비타민, 영양 보조 식품(nutraceutical), 이들의 조합 등을 포함한다. 적합한 활성제 부류는 항히스타민제, 항생제, 녹내장 치료약, 카르보닉 언하이드라아제(carbonic anhydrase) 저해제, 항바이러스제, 항염증제, 비-스테로이드계 항염증약, 항진균약, 마취제, 축동제, 산동제, 면역억제제, 항기생충약, 항원충약, 이들의 조합 등을 포함한다. 활성제가 포함될 때, 활성제는 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 양("치료적 유효량")으로 포함된다.
본 발명의 안과용 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 세제를 또한 포함할 수 있다. 적합한 예에는 티록사폴(tyloxapol), 바스프(BASF)로부터 구매가능한 폴록소머(poloxomer) (폴리(에틸렌 옥사이드)-b-폴리(프로필렌 옥사이드)-b-폴리(에틸렌 옥사이드))계 계면활성제, 및 폴록사민계 계면활성제 (바스프로부터 상표명 테트로닉(Tetronic)으로 구매가능한, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드를 기재로 하는, 일차 하이드록실기 말단의 비이온성, 4작용성 블록 공중합체)가 포함된다. 구체적인 예로는 플루로닉(Pluronic) F-147 및 테트로닉(Tetronic) 1304가 있다. 계면활성제는 최대 약 5 중량%, 그리고 일부 실시 형태에서는 최대 약 2 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 티록사폴은 비이온성, 저분자량 계면활성제이며, 본 발명의 조성물에 포함된 인산염 완충제에 완전히 용해가능하다. 티록사폴은 프레셔 케미컬 컴퍼니(Pressure Chemical Company)로부터 구매가능한 세제이다. 티록사폴이 포함되는 실시 형태에서, 이것은 약 500 내지 약 2000 ppm의 양으로 포함된다.
일부 계면활성제는 또한 소독 증진제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 용액을 위한 소독 증진제에는 C5-20 폴리올, 예를 들어, 1,2-옥탄다이올 (카프릴릴 글리콜), 글리세롤 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(TWEEN) 80), 이들의 조합 등이 포함된다. 소독 증진제는 약 50 내지 약 2000 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가적인 선택 성분, 예를 들어, 킬레이팅제, 완화제(demulcent), 보습제(humectant) 등을 또한 포함할 수 있다. 예에는 시트르산염, 석신산염, 셀룰로오스 물질, 양쪽성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 이들의 혼합물 등이 포함된다.
부가적으로, 본 안과용 조성물은 하나 이상의 점도 조절제 또는 증점제를 함유할 수도 있다. 적합한 점도 조절제는 당업계에 공지되어 있으며, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 고무, 이들의 조합 등을 포함한다. 점도 조절제는 원하는 점도를 달성하는 데 필요한 양으로 사용될 수 있다.
모든 성분들이 그들이 본 발명에 사용되는 농도에서 완충된 용액에 용해가능할 것이며, 다른 용액 성분들과 양립가능하고, 눈의 통증 또는 손상을 야기하지 않을 것임이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 안과용 용액의 예가 표 1에 개시된다.
Figure pct00001
본 발명의 안과용 용액은 선택된 성분들을 물과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 다른 안과용 조성물은 선택된 성분들을 적합한 담체와 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명을 예시하기 위하여 하기 실시예를 포함시킨다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하고자 하는 것이다. 콘택트 렌즈에 조예가 깊은 이들뿐만 아니라 다른 전문가도 본 발명을 실시하는 다른 방법을 찾아낼 수 있다. 그러나, 그 방법들은 본 발명의 범주 이내인 것으로 생각된다.
실시예
실시예 1 내지 실시예 8
상이한 완충제들(높은 완충제 농도 및 낮은 완충제 농도를 갖는 붕산염 완충제 및 인산염 완충제)을 사용하여 일련의 용액을 하기와 같이 제조하였다. 각각의 용액에 대하여, 1.5 g의 PVP K90 (아이에스피(ISP)) 및 4.5 g의 폴록사머 F-172 (바스프(BASF))를 칭량하여 약 100 ml의 탈이온수에 넣고 부드럽게 가열하여 모든 물질을 용해시켰다. PVP 용액을 냉각시키고 추가로 약 500 ml의 탈이온수를 첨가하였다.
염화나트륨 및 완충제 성분(붕산 및 붕산나트륨 10수화물 또는 제1인산칼륨 및 인산수소이나트륨 2수화물)을 표 2에 열거된 양으로 각각의 용액에 첨가하였다. 표 2에 열거된 DTPA의 염 (아이에스피 콜럼버스(ISP Columbus))을 표 2에 열거된 양으로 첨가하였다. 모든 성분들이 완전히 용해될 때까지 용액을 철저히 혼합하였다. pH가 7.2 내지 7.4가 될 때까지 상기 용액을 NaOH 용액 (0.1 N)으로 적정하였다.
탈이온수를 첨가하여 대략적으로 총 950 mL가 되게 하였다. pH를 점검하고, 필요할 경우 7.2 내지 7.4로 보정하였다. 아염소산나트륨 (0.63 g, 아크로스(Acros)) 및 0.7 g의 과산화수소 (30%; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 첨가하고 철저히 혼합하였다. pH를 재점검하고, 필요할 경우 NaOH 용액으로 중화시키고, 0.16 g의 PQ-42를 첨가하였다. 탈이온수를 첨가하여 총 1000 g이 되게 하였다.
이 용액을 불투명한 폴리프로필렌 또는 고밀도 폴리에틸렌 용기 내에 보관하였다.
Figure pct00002
실시예 1 내지 실시예 8의 각각의 용액의 100 g 분취물을 불투명한 플라스틱 용기에 넣고 표지하였다. 각각의 용기로부터 5 ml 샘플을 꺼내고 문헌[Talanta, vol. 66, issue 1, pg 86-91, March 31, 2005]에 개시된 메타바나데이트 비색법을 이용하여 과산화수소에 대하여 분석하였다. 이것이 하기 표 3의 네 번째 컬럼에 보고된 기준선 (t=0) 과산화수소 농도이다. 각각의 용기를 칭량하고, 기준선 중량을 기록하였다. 용기를 40℃에서 보관하였다. 표 3에 나타낸 각각의 간격으로, 각각의 용기를 칭량하고, 상기에 기재된 바와 같은 과산화수소 측정을 위하여 5 ml 샘플을 꺼내었다. 그 결과가 표 3에 나타나있다. Δ ppm의 값은 표 4에 나타낸 시점에서 측정한 각각의 용액 중 과산화수소의 농도를 제하고, 그 샘플에 있어서의 원래 과산화수소 농도로부터 제함으로써 계산하였다. % Δ는 표 3에 나타낸 시점에서 측정한 각각의 용액 중 과산화수소의 농도를 그 샘플에 있어서의 원래 과산화수소 농도로 나눔으로써 계산하였다.
Figure pct00003
인산염 완충된 용액은 3주의 시험 기간에 걸쳐 붕산염 완충된 용액과 동일하거나 다소 더 우수한 안정성을 나타낸다.
실시예 8 내지 실시예 14
하기 표 4에 열거된 성분들을 표 4에 열거된 양으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 5를 반복하였다. 실시예 5에 사용된 모든 다른 성분들(과산화수소, 아염소산나트륨, PVP, 폭사머(Poxamer) 147)은 실시예 5에 명시된 양으로 사용하였다.
Figure pct00004
실시예 8 내지 실시예 14로부터의 콘택트 렌즈 소독 용액을 ISO 14729에 기재된 독립형 절차(stand-alone procedure)를 사용하여 항미생물 효능에 대해 시험하였다. 옵티-프리 리플레니쉬(Opti-Free Replenish) (알콘(Alcon)으로부터 구매가능하며, 소독 성분으로서의 폴리쿼터늄 1 (PQ-1) 및 미리스트아미도프로필 다이메틸아민 (알독스(Aldox)), 그리고 붕산염 완충제를 함유함) 및 아쿠아소프트(AquaSoft) (아쿠아소프트, 엘엘씨(AquaSoft, LLC)로부터 구매가능하며, 소독 성분으로서의 폴리아미노프로필 바이구아나이드 (0.0001%), 그리고 인산염 완충제를 함유함) 다목적 용액을 또한 비교를 위해 시험하였다. 각각의 용액에 5가지 상이한 미생물을 챌린지(challenge)하였다. 사용한 세균은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 및 세라티아 마르체센스(Serratia marcescens)였다. 사용한 진균은 칸디다 알비칸스 및 푸사리움 솔라니였다. 시험 미생물은 ISO 14729에 기재된 바와 같이 대표 ATCC 균주로부터 배양하였다.
시험 콘택트 렌즈 소독 용액의 10 밀리리터 분취물을 살균 붕규산 유리 또는 폴리프로필렌 나사 뚜껑 시험관에 넣었다. 이 용액에 유기 토양 중의 대표 시험 미생물의 현탁액 0.01 내지 0.1 밀리리터 분취물을 첨가하였다. 시험 미생물의 이러한 초기 접종물은 시험 용액으로 희석 시에 1x105 내지 1x106 CFU/ml였다. 6시간의 최소 추천 소독 시간, MRDT의 25%, 50%, 75% 및 100%에 용액의 분취물을 취하였다. 각 분취물의 잔류 소독 활성을 중화시키고 미생물 목록화(microbe enumeration)를 위해 용액을 평판배양하였다. 초기 접종물로부터 살아 남아있는 미생물을 제함으로써 시험된 각 시점에 대해 각각의 미생물에 대한 로그 감소를 계산하였다. 미생물 감소에 대한 일차적인 기준은 최소 추천 소독 시간 내에 세균은 3.0 로그 (99.9%), 및 진균은 1.0 로그 (90.0%)이다.
그 결과가 하기 표 5에 나타나 있다.
Figure pct00005
인산염 완충제를 포함하는 본 발명의 용액, 실시예 8 내지 실시예 13은 실시예 14의 붕산염 완충된 용액(0.7 로그 감소)과 비교하여 칸디다 알비칸스에 대해 현저하게 개선된 효능(1.4 내지 2.2 로그 감소)을 나타낸다. 완충제의 변화가 용액의 소독 능력의 효능을 2배 내지 3배 증가시킬 것으로 예상할 이유는 전혀 없었다. 더욱이, 역시 인산염 완충 용액을 사용하는 아쿠아소프트 용액이 단지 0.3 로그 감소를 나타내는 것으로 보아, 칸디다 알비칸스에 대한 효능 개선의 원인이 되는 것이 오로지 인산염 완충제 만은 아님은 분명하다. 실시예 9 내지 실시예 11 및 실시예 13은 또한 진균 또는 항미생물 효능의 임의의 감소없이, 추가 성분들, 예를 들어, 티록사폴 및 시트르산나트륨이 본 발명의 안과용 조성물에 첨가될 수 있음을 보여준다.

Claims (36)

  1. pH가 약 6 내지 약 8이고, 약 50 ppm 내지 약 1000 ppm의 과산화수소, 및 인산염 완충제를 포함하는, 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인산염 완충제는 총 인산염 농도가 약 5 mmol 내지 약 100 mmol인, 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인산염 완충제는 총 인산염 농도가 약 25 mmol 내지 약 50 mmol인, 안과용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 인산염 완충제는 약 0.05 wt% 내지 약 0.4 wt%의 일염기성 인산 염(monobasic phosphoric acid salt) 및 약 0.1 wt% 내지 약 0.8 wt %의 이염기성 인산 염(dibasic phosphoric acid salt)을 포함하는, 안과용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 용액 중의 전체 성분의 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 내지 약 0.5 중량%의 인산염 완충제를 포함하는, 안과용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 과산화수소는 약 100 ppm 내지 약 500 ppm의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 과산화수소는 약 100 ppm 내지 약 300 ppm의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 pH는 약 6.5 내지 약 7.5인, 안과용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약 100 ppm 내지 약 2000 ppm의 적어도 하나의 아염소산염 화합물을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 약 10 ppm 내지 100 ppm의 적어도 하나의 포화된 중합체성 쿼터늄 염(quaternium salt)을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 안정제를 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 안정제는 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산의 모노칼슘 염 또는 아연 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염은 약 50 ppm 내지 약 1,500 ppm의 농도로 존재하는, 용액.
  14. 제11항에 있어서, 상기 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염은 약 100 ppm 내지 약 1,000 ppm의 농도로 존재하는, 용액.
  15. 제1항에 있어서, 물을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  16. 제1항 또는 제12항에 있어서, 다이에틸렌트라이아민 펜타메틸렌포스포산 염을 포함하는 적어도 하나의 안정제를 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다이에틸렌트라이아민 펜타메틸렌포스포산 염은 최대 약 1000 ppm의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 다이에틸렌트라이아민 펜타메틸렌포스포산 염은 약 100 ppm 내지 약 1000 ppm의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 적어도 2가지의 안정제를 포함하는, 안과용 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 활성제, 윤활제, 소독제, 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  21. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 포화된 중합체성 쿼터늄 염은 폴리[옥시에틸렌(-다이메틸이미노)에틸렌-(다이메틸이미노)에틸렌 다이클로라이드를 포함하는, 안과용 조성물.
  22. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아염소산염 화합물은 약 100 ppm 내지 약 1000 ppm의 양으로 존재하는, 안과용 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 아염소산염 화합물은 수용성 알칼리 금속 아염소산염, 수용성 알칼라인 금속 아염소산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 아염소산염 화합물은 아염소산칼륨, 아염소산나트륨, 아염소산칼슘, 아염소산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 상기 아염소산염 화합물은 아염소산나트륨을 포함하는, 안과용 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 아염소산염 화합물은 약 100 ppm 내지 약 500 ppm의 양으로 존재하는, 안과용 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 아염소산염 화합물은 약 200 ppm 내지 약 500 ppm의 양으로 존재하는, 안과용 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안과용 용액인, 안과용 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 윤활제는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는, 안과용 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 소독 증진제를 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 소독 증진제는 C5 -20 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 소독 증진제는 약 50 ppm 내지 약 2000 ppm의 양으로 존재하며, 1,2-옥탄다이올, 글리세롤 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(TWEEN) 80) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 소독 증진제는 티록사폴을 포함하는, 안과용 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 아염소산염 화합물, 적어도 하나의 포화된 중합체성 쿼터늄 염, PVP, 적어도 하나의 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 염 및 적어도 하나의 계면활성제를 추가로 포함하는 안과용 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 시트르산 나트륨, 티록사폴, 폴록사민계 계면활성제 및 적어도 하나의 소독 증진제를 추가로 포함하는 안과용 조성물.
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