KR20100133996A - 기관의 영상-기반 동적 기능을 평가하기 위한 컴퓨터-기반 방법 및 시스템 - Google Patents

기관의 영상-기반 동적 기능을 평가하기 위한 컴퓨터-기반 방법 및 시스템 Download PDF

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요나스 에드아르드
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Abstract

인간의, 간 또는 신장과 같은, 분비 또는 배설 기능을 갖는 적어도 하나의 기관의 기능적 평가를 측정하는 컴퓨터-기반 방법이 기재된다. 상기 방법은 상기 기관 기능의 평가를 위한 데이타를 포함하는 상기 인간의 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트의 처리를 포함하고, 여기서 상기 4D 영상 데이타는 영상 방식에 의해 얻어지고; 그리고 상기 4D 영상 데이타의 상기 처리는 상기 4D 영상 데이타를 기반으로 하는 특이값 분해 (SVD)을 사용하는 매트릭스 전환을 포함하는 디컨볼루셔널 분석 (DA)을 수행하는 것을 포함한다.

Description

기관의 영상-기반 동적 기능을 평가하기 위한 컴퓨터-기반 방법 및 시스템{A COMPUTER-BASED METHOD AND SYSTEM FOR IMAGING-BASED DYNAMIC FUNCTION EVALUATION OF AN ORGAN}
본 발명은 일반적으로 영상-기반 기관 기능 평가의 분야에 관한 것이다. 더욱 특별히는, 본 발명은 인간의 간 및/또는 신장과 같은, 분비 또는 배설 기능을 갖는 적어도 하나의 기관의 영상-기반 동적 기능 평가를 위한 방법 및 시스템, 및 관련 방법 그리고 그것의 용도에 관한 것이다. 더욱 특별히는, 본 발명의 몇몇 구현예는 분비 및 배설 기능을 갖는 적어도 하나의 기관의 자기공명영상(MRI)-기반 동적 기능 평가, 특히 Gd-EOB-DTPA와 같은 기관 특이 명암 강화제(contrast enhancement agent)의 이점을 갖는 간장 및 신장 기능 평가에 관한 것이다.
간 기능의 평가는 현재 주로 혈청 분석물 측정, Child-Pugh 및 MELD과 같은 평점 모델 및, 어느 정도는, 제거 시험에 의존한다. 분석물 측정법의 단순성 및 저비용은 임상 실습에서 그들이 자주 사용되는 것을 설명한다. 이것은 간세포의 세포 무결성, 및 그들의 합성 및 분비 기능에 관한 간접 정보를 제공하지만, 분석물 측정의 민감성 및 특이성은 일반적으로 낮다고 간주된다. 더욱이, 간 기능 손상 및 분석물의 혈청 수준에서 검출가능한 변화 사이에는 종종 상당한 지연이 있다. 제거 시험은 시험 물질이 혈류로부터 제거되는 속도, 그리고, 몇몇 경우 대사물질의 형성을 측정한다. 브로모설프탈레인 (BSP), 갈락토스 및 인도시아닌 그린 (ICG)과 같은 다양한 시험 물질이 사용된다. 몇몇 제거 속도는 간 혈류에 크게 의존하고, 이것은 악성 및 최종 단계 간경변과 같은 간 질환에서 상당한 변화를 겪음을 나타낸다. 제거 시험 및 분석물 측정은 전세계의 간 기능 지표이고, 간세포 기능의 하락 또는 구획 또는 지역적 수준에서의 담즙 배설을 검출할 수 없다. 제거 시험은 성가시고 일반적으로 임상 실습에서 거의 사용되지 않는다.
이에 더하여, 간 기능과 같은 기관 기능은 이전에는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영술(SPECT)로부터의 입력 데이타를 기준으로 평가되었다. 그러나, 이 적용은 구현 이유 및 환자 복용량 제한으로 인해 다른 것들 중에서 광범위한 임상적 사용을 얻지 못했다. 섬광조영술법이 현재 임상용도에서 영상-기반 간 기능 시험을 위한 유일한 선택이다. 가장 일반적으로 99mTc-IDA-류로부터의 방사성 추적자가 혈류에 투입되고 간에 걸쳐 놓인 관심 영역(POI)에서의 추적자 활성이 시간에 걸쳐 샘플링되고, 즉 동적 연구가 수행된다. 혈액 풀의 활성은 심장 및/또는 비장에 걸쳐 놓인 ROI로부터 기록되고, 그리고 종종 입력 기능을 정의하는데 사용된다.
그러나, 섬광조영술법은 얻어진 영상에서 낮은 해상도 및 제한된 해부학적 세부사항과 같은 다수의 결점에 의해 제한된다. 간에서, 간세포 기능에서의 지역적 차이는, 따라서 검출하는 것이 어렵거나 또는 불가능하다.
섬광조영술 연구에서, 간 기능의 측정은 요약 파라미터라고도 알려진, 배설 반감기 (t½), 최고 도달 시간 (TTP) 및 최대 활성(Cmax)과 같은 파라미터들을 사용하는 간 활성 곡선의 세미 정량분석, 또는 간 추출률(HEF) 또는 평균 통과시간 (MTT)의 산출에 의해 평가되어왔다. 그러나, 요약 파라미터의 결과는 주의 깊게 고려되어야 한다. 예를 들면, 어느 관류 연구에서, 조직 밀도 또는 활성-대-시간 곡선은 다양한 환자들 또는 연구들 간의 입력 기능(IF)과 조직 잔류 기능에서의 차이에 크게 의존한다. 그러므로, 기관의 동적 기능 평가를 위한 새로운 또는 최소한 개선된 방법 및/또는 시스템이 요구되고, 이것은 아마도 영상-기반일 것이다.
따라서, 간과 같은 분비 또는 배설 기능을 갖는 기관의 영상-기반 동적 기능 평가를 위한 새로운 또는 적어도 개선된 방법 및/또는 시스템이 유리할 것이다. 특히, 새로운 또는 개선된 방법은 다루기 쉽고, 비용-효과적이고, 환자에게 편안하고, 안전하고, 및/또는 기존의 약물 및 의료 절차와 양립가능한 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 구현예는 바람직하기는 상기와 같은 본 분야의 하나 이상의 결점, 단점 또는 문제점들을, 첨부 특허 청구범위에 따른 시스템, 방법, 컴퓨터 프로그램, 의료 워크스테이션 및 의료방법을 단독으로 또는 결합하여 제공함에 의해 완화, 경감 또는 제거하는 것을 추구하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 면에 따라, 인간의 적어도 하나의 기관의 시간에 따른 기능을 측정하도록 적합된 컴퓨터-기반 시스템이 제공된다. 기관은 간 및/또는 신장과 같은 분비 또는 배설 기능을 갖는 기관이다. 시스템은 영상 방식(modality)에 의해 얻어진 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트를 처리하도록 설정되고, 그리고 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트를 기반으로 적어도 하나의 기관의 부피 단위당 적어도 하나의 기관의 기능과 관련된 계수의 값을 측정하도록 설정된 처리 장치를 포함하고, 그것에 의해 기관의 기능장애의 진단이 측정된 계수 값을 기존에 측정된 건강한 개체군의 계수 값들과 비교함에 의해 가능해진다.
본 발명의 제2면에 따라, 인간의 간 및/또는 신장과 같은 적어도 하나의 분비 또는 배설 기관의 시간에 따른 기능을 측정하기 위해 컴퓨터 장비에 의해 처리하기에 적합한, 컴퓨터 판독가능 매체에 저장가능한 컴퓨터 프로그램이 제공된다. 컴퓨터 프로그램은 영상 방식에 의해 취득된 인간의 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트의 처리를 기반으로 적어도 하나의 기관의 부피 단위당 적어도 하나의 기관의 기능과 관련된 계수 값을 측정하기 위한 제1 코드 세그먼트를 포함하는 다수의 코드 세그먼트들을 포함하고, 기관의 기능장애의 진단은 측정된 계수 값을 기존에 측정된 건강한 개체군의 계수 값들과 비교함으로써 가능해진다.
본 발명의 제3면에 따르면, 인간의 간 및/또는 신장과 같은 적어도 하나의 분비 또는 배설 기관의 시간에 따른 기능을 측정하는 컴퓨터-구현 방법이 제공된다. 적어도 하나의 기관의 기능을 측정하는 것은 적어도 하나의 기관의 부피 단위 당 적어도 하나의 기관의 기능과 관련된 계수 값을 측정하는 것을 포함하고, 그리고 여기서 기능의 측정은 영상 방식에 의해 취득된 인간의 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트를 처리하는 것을 기반으로 하고, 기관의 기능장애의 진단은 측정된 계수 값을 기존에 측정된 건강한 개체군의 계수 값들과 비교함으로써 가능해진다.
본 발명의 제4면에 따라, 그래픽 사용자 인터페이스가 제공된다. 그래픽 사용자 인터페이스는 적어도 하나의 파라미트릭 맵의 형태로, HEF, 또는 irBF, 또는 HEF 및 irBF을 포함하여, 본 발명의 제3면에 방법의 결과를 포함한다.
본 발명의 제5면에 따라, 본 발명의 제3면의 방법을 포함하는 수술 과정의 컴퓨터-기반 가상 계획 방법이 제공된다.
제6면에 따라, 본 발명의 제2면의 상기 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한, 본 발명의 제1면의 시스템이 포함된 의료 워크스테이션이 제공된다.
본 발명의 추가의 구현예는 첨부된 청구범위에 정의되고, 여기서 본 발명의 제2 및 추가의 면들에 대한 특징들은 제1면에 관하여 필요에 따라 변경된다.
구현예들은 영상 방식으로부터 제공된 영상 데이타의 사용을 기반으로 한다. 영상 방식은 유리하기는 기관에서의 조영제 섭취를 조사하기에 적합한 신체의 영상 데이타를 제공한다. 몇몇 구현예는 분비 또는 배설 기관의 영상 데이타의 명암을 강화하기 위한 기관 특이 조영제의 사용을 기반으로 한다. 몇몇 구현예는 가돌리늄 화합물과 같은 파라마그네틱 조영제의 사용을 기반으로 한다.
가돌리늄-증강 조직 및 혈관 구조들은 T1-가중 MRI 영상에 극단적으로 밝은 것으로 나타난다. 이것은 예를 들면 혈관 조직의 검출에 대한 높은 감도를 제공하고 그리고 기관 관류를 평가할 수 있게 하고 그리고 예를 들면 간 기능과 같은 기관의 기능의 평가를 제공한다. 간세포-특이 조영제를 사용하는 경우, 몇몇 구현예는 동적 간세포-특이 명암-강화 (DHCE) MRI, DHCE-MRI를 기반으로 한다. 간-신장 특이 조영제를 사용하는 경우, 몇몇 구현예는 동적 간-신장 특이 명암 강화 (DHRCE) MRI, DHRCE-MRI를 기반으로 한다.
본 방법 및/또는 시스템의 구현예는 국소적으로 간 기능을 묘사할 수 있는 가능성에 잠재적으로 중요한 효과를 갖고, 이것은 국소 간 질환의 확인 및 약물 요법에 대한 반응 및 수술 또는 내시경 주입의 모니터링에 유용할 것이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 사용된 조영제의 유형과 독립적으로 기관 기능 평가를 제공한다.
본 발명의 몇몇 구현예는 사용된 MRI 양식의 펄스 시퀀스 유형과 독립적으로 기관 기능 평가를 제공한다.
본 발명의 몇몇 구현예는 세그먼트 또는 그것의 서브-세그먼트 수준에서 기관 기능의 평가를 제공한다.
몇몇 구현예는 동일 시간에 하나 이상의 기관, 예를 들면 간과 신장의 기능의 동시 측정을 제공한다. 이 방법으로 이들 기관의 생리적 기능과 그들 기능의 상호관계의 상승적 측정이 가능해진다. 예를 들면, 간으로부터의 폐기물이 혈액을 통해 신장으로 운반된다. 신장은 이들 폐기물을 여과시키고 그들을 소변을 통해 신체로부터 배출시킨다. 따라서 이러한 민감한 기관 상호작용의 기능장애의 진단이 제공된다.
몇몇 구현예는 기능장애 상태인 기관의 세그먼트 또는 서브-세그먼트의 확인을 제공한다. 이것은 이번에는 기능 장애를 치료하기 위한 수술 과정의 가상 계획이 가능하도록 제공된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 원발성 담즙성 간경변 (PBC)에서 간 기능의 진단 평가를 제공한다.
본 발명의 몇몇 구현예는 원발성 경화성 담관염 (PSC)에서 간 기능의 진단 평가를 제공한다.
몇몇 구현예는 측정 또는 결정된 계수들의 비교 및 건강한 개체군의 이와 같은 계수들의 미리 측정된 값들과의 비교에 의해, 분비 또는 배설 기관의 기능장애의 진단을 제공한다.
용어, 기관의 "기능"은 그것의 생리적 작용 또는 기능에 관한 것이다. 예를 들면, 간 또는 신장과 같은 분비 또는 배설 기관의 분비 또는 배설 기능은 구현예에 의해 측정된다.
구현예들은 핵의학과는 다르고, 이것은 본 구현예에 포함되지 않고 후자로부터 표현상 배제된다. 방사선 추적자는 상세한 설명에서 조영제 또는 추적자를 말할 때는 구현예에 포함되지 않는다. 구현예들은, 섬광조영술 실행은 기관의 세그먼트 특이 기능 분석을 제공할 수 없으므로, 실질적으로 다르다. 이것은 아래에서 더욱 명백해진다.
용어 "포함하고/포함하는"은, 본 명세서에서 사용될 때, 언급한 특징, 정수, 단계 또는 성분들의 존재를 특정하기 위한 것이고 하나 이상의 특징, 정수, 단계, 성분 또는 그들의 군의 존재 또는 첨가를 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 구현예의 이들 면 그리고 다른 면들, 특징 및 장점들은, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예의 하기 설명으로부터 명백하고 설명될 것이다.
도 1은 MRI 양식에 의해 취득된, 복부의 슬라이스를 나타내는 영상 시각화 자료를 나타내는 개략도이다;
도 2A는 임펄스 응답과 컨볼류션된 임펄스 함수를 나타내는 개략도이다;
도 2B는 임펄스 응답과 컨볼류션된 비-이상 입력 함수를 설명하는 개략도이다;
도 3은 디컨볼류션된 간 추출 (HE) 곡선, 및 간 보존 곡선 (HRC)을 설명하는 그래프이다;
도 4는 간 추출 곡선의 획득을 설명하는 개략도이다;
도 5는 구현예를 포함하는 방법을 설명하는 흐름도이다;
도 6은 도 5의 방법 부분의 개략도이다;
도 7은 도 5의 방법의 계산 부분의 개략도이다;
도 8은 분할 간 기능 평가의 개략도이다;
도 9는 다양한 시뮬레이트된 계산법에 대한 평균 오차 및 오차 막대를 설명하는 그래프이다;
도 1OA 내지 1OD는 MRI에 의해 취득된 자료를 기반으로 하는 영상 및 다양한 계산방법을 기반으로 하는 순차적 영상 프로세스이다.
도 11은 4D 영상 데이타로부터 계산된 HEF의 결과를 푸리에 분석 및 그것의 절단된 특이값 분해 (truncated singular value decomposition: TSVD) 계산과 비교한 그래프이다;
도 12는 구현예의 시스템의 개략도이다;
도 13은 구현예의 컴퓨터 프로그램의 개략도이다;
도 14A 및 14B는 TSVD된 DA를 FA+tail와 비교한, HEF 및 RBF의 전체 분포를 설명하는 그래프이다;
도 15A 및 15B는 TSVD 및 FA+tail을 둘 다 사용한, 세그먼트 수준의 HEF 및 RBF의 분포를 설명하는 그래프이다;
도 16은 구획 모델의 개략도이다;
도 17은 측정된 실질 세포 반응 함수와 비교한 아웃-함수의 수렴을 설명하는 그래프이다;
도 18은 간경변의 형태학적 증거를 갖는 환자로부터의 HEF-결과를 세그먼트 수준에서 표현된 건강한 대조군으로부터의 결과와 비교하여 설명한 그래프이다;
도 19는 간경변의 형태학적 증거를 갖는 환자로부터의 곡선-하-면적 (AUC) 결과를 세그먼트 수준에서 표현된 건강한 대조군으로부터의 결과와 비교하여 설명한 그래프이다;
도 20은 세그먼트 수준에서 약물동력학적 계수 k 21 을 나타내는 그래프이다;
도 21은 세그먼트 수준에서 약물동력학적 계수 k 3을 나타내는 그래프이다;
도 22는 세그먼트 수준에서 제시된 HEF를 나타내는 그래프이다;
도 23은 세그먼트 수준으로 제시된 정량적으로 평가된 AUC를 나타내는 그래프이다;
도 24는 세그먼트 수준으로 제시된 약물동력학적 전달 상수 k 21 을 나타내는 그래프이다;
도 25는 세그먼트 수준으로 제시된 약물동력학적 전달 상수 k 3 을 나타내는 그래프이다;
도 26A 및 26B는 PSC 환자와 건강한 지원자의 세그먼트 모두로부터의 실질세포 반응 곡선을 나타내는 그래프이다; 그리고
도 27은 국소적 HEF 및 부분 부피 효과에 대한 보상이 적용된 국소 irBF을 산출하는 개략도이다.
첨부 도면에 나타낸 구현예의 상세한 설명에 사용된 용어들은 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 도면에서, 동일한 숫자는 동일한 요소를 말한다.
본 발명의 구체적인 구현예들은 첨부 도면을 참조로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 여러 다양한 형태로 구현될 것이고 여기에 기재된 구현예로 제한되는 것은 아니다; 오히려 이들 구현예들은 이 설명을 구체적이고 완전하게 하며, 본 분야의 당업자에게 본 발명의 범위를 완전히 알릴 수 있다. 더욱 상세히는, 몇몇 구현예는 간 기능 평가에 그리고 특히 간 기능 평가를 위한 MRI-기반 영상 분석에 적용가능한 방법 및 시스템에 대한 하기 설명을 제공한다. 그러나, 본 발명은 이 적용으로 제한되지 않으며, 예를 들면 아래에 더욱 언급되는 것을 포함하여, 여러 다른 영역, 과정 및/또는 분비 또는 배설 기관에 적용될 수 있다.
한 구현예에서, T1-가중 동적 간세포 특이 명암 강화 (DHCE) MRI는 3D 영상 데이타를 제공한다. 이후의 시간에 취득된 다수의 3D 데이타 세트는 4D 영상 데이타 세트에 제공된다. 4D 영상 데이타 세트는 간의 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 간 기능의 평가를 위해 처리된다. 세그먼트는 4D 영상 데이타의 화소 수준까지 낮아지도록 작을 수 있다. 간 기능에 대한 계수에 대한 값은 4D 데이타 세트를 처리함으로써 결정된다.
간에서의 혈류는 간의 주입 혈류에 대한 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 측정된다 (입력 상대 혈류, irBF).
간에서의 혈류는 간에서 정맥 혈류에 대한 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 측정된다.
간에서의 혈류는 전체 간에서 측정될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 혈류는 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 측정될 수 있다. 혈류는 간에서 동맥 혈류에 대하여 측정될 수 있다.
간의 간세포 추출률(HEF)은 몇몇 구현예에서 화소 수준까지 낮아진 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 측정된다. HEF는 앞서 완전한 기관의 수준에서만 측정되었었다. HEF가 회소 수준으로 낮아진, 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 제공됨에 따라, 신규한 그리고 더욱 효과적인 진단 및 치료의 기회가 발생한다.
간의 기능은 그것의 부피 단위당 측정될 수 있다. 간 또는 그것의 세그먼트의 부피는 영상 방식, 예를 들면 MRI 양식에 의해 제공되는 3D 영상 데이타로부터 측정될 수 있다. 이 방법으로, 국소적 HEF는 간의 비체적과 관련되고, 즉 HEF/체적이 측정된다.
이것은 예를 들면, 수술 과정의 가상 계획을 수립할 수 있도록 한다. 간의 질환 부분의 절제에 앞서 기관의 일부의 외과적 제거의 컴퓨터-기반 가상 계획은 수술 후 남은 간 기능을 계산할 수 있게 한다. 이것은 임상적 관점 및 환자의 안전에 있어서 모두 중요한 장점이다.
간세포 추출률 (HEF) 및/또는 간의 입력 관련 혈류 (irBF)는 몇몇 구현예에서 절단된 특이값 분해 (TSVD) 계산을 기반으로 세그먼트 또는 서브-세그먼트 기관 수준으로 측정된다. 이것은 예를 들면, 계산적으로 유리하고, 계산 시간이 임상적으로 허용되도록 한다.
TSVD는 몇몇 구현예에서 파라메트릭 맵을 결정하는데 유리하게 사용될 수 있다. 파라메트릭 맵은 기관 기능의 효과적이고 신속한 진단을 제공한다.
몇몇 구현예에서 HEF 및 irBF는 파라메트릭 맵의 형태로 시각화된다.
몇몇 구현예에서, HEF 및 irBF는 해부학적 영상 위에 놓인 파라메트릭 맵의 형태로 시각화된다.
계산 결과, 수술 과정의 가상 계획 또는 기타 처리는 예를 들면, 의료 워크스테이션의 디스플레이 상에 제시될 수 있다. 구현예의 계산 결과에 기반한 과정 또는 치료 계획은 의료 워크스테이션의, 예를 들면, 사용자 입력에 의해 조작되는 상호 방식에서, 도 12를 참조로 아래에 기재된 시스템의 디스플레이 상에 시각적으로 이루어질 수 있다.
한 구현예에서, 자기공명영상 (MRI) 및 간 특이 조영제로서 가돌리늄 에톡시벤질 디아세틸렌트리아민펜타아세트산 (Gd-EOB- DTPA (Primovist®, Schering AG, Berlin, Germany))을 사용하는 동적 간 기능 시험이 사용된다. Gd-EOB-DTPA는 간세포 및 신장 경로를 통한 동일 제거의 고유 특성을 갖는다.
Gd-EOB-DTPA에 대한 조영제의 섭취 및 배출의 이중 경로 (50 % 간세포 섭취, 담즙 배설) (50 % 사구체 여과에 의한 신장 배설)는 본 모델을 본 조영제와 함께 본 방법의 고유 특성인 간과 신장 기능 모두의 동시 모니터링 및/또는 측정에 사용할 수 있게 한다.
그러므로, 동적 간-신장 특이 명암 강화 (DHRCE) 자기공명영상 (MRI)이 제공되고 구현예에서 또는 구현예를 위해 3D 또는 4D 영상을 얻는데 사용된다.
임상용으로 사용할 수 있고 본 발명의 몇몇 관점에 적합한 다른 가돌리늄-기반 조영제는: Magnevist® Gadopentate dimeglumine (Bayer Schering Pharma 제품); Omniscan® Gadodiamide (GE Healthcare 제품); Dotarem®, Gd-DOTA (Gothia/Guerbet 제품) ; ProHance®, Gadoteridol (Initios Medical AB/Bracco 제품); Gadovist®, Gadobutrol (Bayer Schering Pharma 제품)을 포함한다.
임상용으로 사용할 수 있고 본 발명의 다른 관점에 적합한 다른 조직 특이 조영제는: Endorem®, (SPIO) (80-150 nm) Ferrumoxid (Gothia/Guerbet 제품), Resovist®, (SPIO) (60 nm) ferucarbotran (Bayer Schering Pharma 제품); Teslascan® Mangafodipir trisodium (GE Healthcare 제품); MultiHance®, Gadobenate dimeglumine (Initios Medical AB/Bracco 제품), Vasovist®, Gadofosvesettrinatrium (Bayer Schering Pharma 제품)을 포함한다. 그러나, 후자의 조영제들은 간세포 특이 명암 강화에는 적합하지 않고, 신장과 같은 다른 분비 또는 배설 기관의 명암 강화에 적합하다.
본 방법 및 시스템의 구현예는 조영제로서 Gd-EOB-DTPA를 사용하는 것으로 제한되지 않는다. 다른 미래의 또는 현재 이용가능한 간- 또는 기관 특이 조영제가 조영제들도 또한 적합할 수 있다.
조영제가 정맥 내로 투여되는 경우, 간에서의 농도는 혈액 순환 및 시간에 따른 분산에 의해 영향을 받는다. 그러므로, 반응 함수는 임펄스 응답과 입력 함수 사이의 컨볼루션으로 묘사될 수 있다. 도 2A는 관심 기관이 짧은 임펄스 함수로 제시될 때, 임펄스 응답을 제공하는 이상적인 경우를 나타낸다. 언급한 바와 같이, 실제 관심 기관은 입력 함수로 제시되고, 이것은 시간에 따라 변하고 그러므로 도 2B에 나타낸 바와 같이, 응답 함수에 영향을 미친다
추적자 재순환의 영향을 극복하기 위해, 디컨볼루셔널 분석 (DA)이 입력 함수로서 구심성 혈관 상대적 강화 곡선을, 그리고 응답 함수로서 간 상대적 강화 곡선을 사용하여 적용된다. DA를 위해, 매트릭스 역변환 및 특이값 분해 (SVD)가 수행된다.
측정된 간세포 조영제 강화는 실제 간세포 기능보다 간혈류에 더 의존할 수 있고, 입력 함수 명령에 대비한다. 이것은 높은 간세포 추출률을 갖는 추적자의 경우 특히 사실이다.
이상적으로, 재순환의 영향을 극복하기 위해, 추적자의 투여는 짧은 혈관내 볼러스로서 간의 구심성 혈액 공급물, 즉 문맥 또는 간 동맥으로 직접 제공되어야 한다. 임상 실습에 사용되는 바에 따르면, 말초 정맥 투여는 첫 통과 동안, 간을 간에 의해 수용된 심장 출력 세그먼트과 동등한, 오직 작은 퍼센트의 주입된 추적자에 노출시킨다. 이어서, 간은 재순환 및 동시의 추출 및 배출로 인해 추적자의 농도 변화에 지속적으로 당면할 것이다. 문맥 또는 간 동맥으로의 직접적인 추적자의 투여는 간 영상화가 실행되는 임상 상황에서는 실시되지 않는다.
그러나, 원리는 디컨볼루셔널 분석 (DA)의 사용에 의해 모의 실험될 수 있다. DA는 기관에 존재하는 조영제의 농도 변화에 대한 기관의 시간-활성 곡선을 보정한다. 방법은 푸리에 변환을 기반으로 하는 디컨볼루션을 사용하는 동물 연구에서 검증되었다.
디컨볼루셔널 분석은 지금까지 부피 단위당 기관의 함수를 측정하는데 사용된 바 없다. 이것은 특히 혈액에 의해 단순히 관류되지 않고, 이에 더하여 분비 및 배설 기능을 갖는 분비 또는 배설 기관의 경우이다.
특이값 분해 (SVD)를 이용한 매트릭스 역변환은 DA에 대한 더욱 유리한 수학적 모델이지만 지금까지 영상 데이타로부터 간 기능을 측정하는데 사용된 바가 없다. 가돌리늄 에톡시벤질 디에틸렌트리아민펜타아세트산 ( (Gd-EOB-DTPA) , Primovist®, Bayer Schering Pharma AG, Berlin)과 같은 간세포-특이 조영제가 T1-가중 MRI를 사용할 때 국소적 간 병변의 개선된 검출 및 특성화를 나타내었다.
Gd-EOB-DTPA의 약물동력학적 성질은 유기 음이온성 운송 시스템(OATS) 및 순차적인 글루타티온-S-트란스퍼라제에 의한 담도 배설을 통한 간세포성 섭취를 갖는 99mTc-IDA-family의 성질과 유사하다.
약물동력학적 연구는 Gd-EOB-DTPA의 투여량의 약 50%가 간에 의해 추출되고 간담즙 경로를 통해 분비된다는 것을 나타낸다. 나머지 50%는 신장 배설에 의해 제거된다. 그러므로, Gd-EOB-DTPA의 간세포성 섭취 및 이후의 T1-휴식 단축은 간세포 덩어리의 완전성에 의존한다. 동적 Gd-EOB-DTPA MRI는 모수 또는 DA를 사용하여, 이미 간기능 및 다양한 실험적 셋팅에서의 기능장애를 평가하기 위한 동물 모델에 사용되어 왔다.
MRI에서 얻은 높은 해상과 결합하여 Gd-EOB-DTPA의 약물동력학적 성질은 영상-기반 간 기능 시험으로서 Gd-EOB-DTPA를 갖는 DHCE-MRI의 유리한 사용을 열고, 이것은 지역적 및/또는 심지어 세그먼트 수준에서 구별가능한 기능의 차이를 제공한다. 이것은 지금까지 인간에게는 제공된 바 없다.
도 1은 MRI 양식에 의해 취득된, 복부 (100)를 통한 슬라이스를 나타내는 영상 (1) 시각화 3차원 (3D) 자료를 나타내는 개략도이다. 간 (110)은 실질(112) (간의 기능적 일부) 및 담관, 문맥 가지 및 간동맥 가지를 포함하는 포털 문맥지(111)를 포함하여 나타내었다. 또한, 하부 대정맥 (IVC) (130) (다른 섹션에서는 간으로부터 IVC로 배수되는 간혈관 까지도 가시화될 수 있다) 및 대동맥 (120)을 나타내었다.
도 2A는 임펄스 응답과 컨볼루션된 임펄스 함수를 나타내는 개략도이고, 도2B는 임펄스 응답과 컨볼루션된 비-이상 입력 함수를 나타내는 개략도이고, 상기 설명에 따르며 이하 더욱 상세히 설명된다.
도 3은 디컨볼루션된 간추출(HE) 곡선, 및 간 보존 곡선(HRC)을 나타내는 그래프이다. 디컨볼루션된 간추출 (HE) 곡선 (즉, 임펄스 응답) 및 간보존 곡선(HRC)을 도 3에 나타내었고, 이것은 420초 내지 1800초 사이의 HE 곡선에서 시간 지점에서 일차함수적으로 일치한다. HE 곡선의 피크값과 HRC의 Y-축 절편 사이의 비는 간추출율 (HEF)로 정의된다. 이 경우, 푸리에 분석 (FA+tail)이 DA에 대해 사용되고, 도 3에 나타낸 간주예의 HEF는 대략 17%이다. 도 3은 아래 더욱 상세히 설명될 것이다.
도 4는 간 추출 곡선의 획득을 설명하는 개략도이다.
문맥에서의 입력 함수에 대한 상대적 강화-대-시간 곡선, 및 하나의 시험 대상으로부터의 간 세그먼트 V에서의 실질세포 응답 함수를 나타내었다. 기호 (ㆍ 및 x)는 샘플 지점을 지명한다. 실질세포 응답 곡선은 간 세그먼트 V에 놓인 3개의 ROI의 평균의 95% 신뢰 구간으로 나타내었다. 곡선 둘 다는 7-지점 슬라이딩 윈도우 함수로 평활화되었다.
도 5는 구현예를 포함하는 방법(2)를 설명하는 흐름도이다. 단계 200에서 환자를 자기공명 영상기에 위치시킨다. 단계 210에서 환자를 간 및 관련 구조 및 기관에 대한 해부학적 자료를 포함하는 3D 환자 자료를 제공하는 T-I 가중 시퀀스를 사용하여, 간에 대해 스캐닝한다.
그리고 나서 단계 220에서 환자의 혈류에 간 특이 조영제를 주입한다. 환자를 단계 230에 설명된 바와 같이, 대략 10 내지 90초 동안, 자기공명영상 연속 회수로 간에 대해 스캐닝한다. 각각의 스캐닝 동안 새로운 3D 데이타 세트가 얻어지고, 이것은 4차원 (4D) 데이타 세트를 제공하고, 즉 3D 부피에서의 시간적 변화에 대한 자료를 제공한다. 4D 데이타 세트는 또한 동적 4D 영상 볼륨으로 불린다. 이것을 도 6에 나타내었다.
단계 240에서, 데이타는 예를 들면 아래에 더욱 상세히 기재되는 방법을 사용하여, 간 혈류 입력 및 간 실질에 대한 동적 4D 영상 볼륨으로부터 추출된다. 본 방법은 컴퓨터로 구현될 것이다.
혈액 입력을 간 실질 응답으로 운송하는 임펄스 반응 함수는 단계 250에서 산출된다. 이것은 예를 들면, 적절한 컴퓨터 프로그램에 의해 실행된다. 계산은 도 7에 나타낸 바와 같이 행해질 것이고, 매트릭스 형태로, 간 추출곡선으로도 불리는 임펄스 응답 함수를 제공한다.
단계 260에서, 간 추출률 및 입력 상대적 혈류가 산출된 임펄스 응답 함수로부터 지역적으로 추출되고, 추가의 프로세싱 또는 분석을 위한 데이타를 제공한다.
단계 270에서, 단계 260으로부터의 데이타가 간 추출률 및 입력 상대적 혈류 영상 맵 및/또는 세그먼트 수준 또는 화소 수준으로 낮아진 서브-세그먼트 수준에서 표 결과들을 제공하는데 사용된다.
예를 들면, 도 10A 내지 10D 영상은 DHCE-MRI 및 다양한 계산 기법을 기반으로 하는 순차적 영상 프로세스에 의해 얻어진 자료를 기반으로 나타낸다. 도 10A 및 도 10C는 각각 TSVD DA로 계산된 HEF 및 irBF (내부 110)의 파라메트릭 맵을 나타낸다. 도 10B 및 10C는 각각 FA DA로 계산된 HEF 및 irBF의 파라메트릭 맵을 나타낸다. 파라메트릭 맵은 색상표 (300)에 따라 색상화된다. 바탕의 해부학적 상황 (영상 1에서 내복부 100)은 기관의 세그먼트, 예를 들면, 특정 화소에서 설명된 기관 기능 (HEF 및 irBF)을 명백히 구분하기 위해 흑백으로 나타낸다.
도 8은 분할 간 기능 평가의 개략도이다.
간을, 모두 각각의 동맥 혈액 공급 및 담즙 배설 경로를 갖는 독립 기관으로 작용하는 8개의 세그먼트로 나눈다 (I 내지 VIII, Segment1 내지 Segment8, SI 내지 SVII로 나타낸다). HEF는 그리고 나서 간 전체를 통해 각각의 화소 (x,y,z)에 대해 계산된다. 간 부피는 영상 강도 또는 하운스필드 회색값을 기반으로 하는, 컴퓨터 기반 분류 및/또는 객체 식별을 사용하여 얻을 수 있다. 간 용적은 간 해부학 랜드마크를 기반으로 하는 반-자동 컴퓨터 소프트웨어를 사용하는 해부학 간 세그먼트로 더욱 나뉠 수 있다. 세그먼트 또는 서브-세그먼트에서 전체 간에 대한 가상 함수 측정은 HFE와 그것에 상응하는 부피를 곱하여 얻을 수 있다.
Figure pct00001
간 기능 및/또는 간 용적이 예를 들면 수술 또는 약물 치료에 의해 변경되는 경우, 새로운 비율 측정이 이 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 이 변화는 분수가 된다.
Fratio= Fpre - surgery / F post - surgery
비율 Fratio는 치료 전과 후의 기능의 비이고 약물 치료와 수술 둘 다에 적용될 수 있다.
이에 더하여 또는 선택적으로, 치료의 가상 계획이 제공된다. 예를 들면, 기관의 적어도 한 세그먼트의 적어도 일부의 외과적 제거를 가상적으로 계획할 수 있다. 제거 후 기관 기능은 남은 세그먼트의 전체 기능에 의해 평가될 것이다. 그러므로, 외과의는 기관의 일부가 수술로 제거된 후 평가된 기관 기능이 여전히 충분한가에 대한 가치있는 정보를 받을 수 있다. 가상 수술 계획을 기반으로 하는 실제 수술은 그러므로 그것의 결과에 적합될 수 있다.
혈류의 제공된 측정은 가상 계획에 사용될 수 있다. 세그먼트 부피당 다양한 간 부분에 대한 입력 상대 혈류가 결정된다. 이것은 예를 들면 심하게 혈관화된 종양에 임상적으로 관련된다. 관련 4D 용적의 서브 용적 또는 전체 용적에서 혈류에 대해 확인하는 것이 중요하다. 가상 계획은 예를 들면, Glivec®와 같은 괴사 유도 약제로 가상 처리될 때 혈류에 대한 고려까지도 포함한다. 가상 계획 동안, 이와 같은 약제의 효과는 혈관화된 종양 영역에 한정될 수 있다. 그러므로 가상 계획은 약물 치료 후 전체적 간 기능의 측정을 제공할 수 있다.
또 다른 예에서, 화학요법 처리가 약물 치료의 가상 계획의 컴퓨터 구현 방법에서 가상적으로 계획될 수 있다. 그러므로, 치료의 중단 또는 변화에 대한 측정이 실제 치료 전에 제공되고, 이것은 환자에게 그리고 또한 비용 면에서도 유리하다.
동적 Gd-EOB-DTPA-강화 MRI를 사용한 세그먼트 수준에서의 간세포 기능의 마커로서 HEF의 산출의 타당성 평가의 예가 아래에 제공된다. 푸리에-기반 계산법은 디컨볼루션 분석에 대해 절단된 SVD (TSVD)와 비교된다.
또한, 동적 Gd-EOB-DTPA-강화 MRI을 사용한 원발성 담즙성 간경변(PBC) 및 원발성 경화성 담관염 (PSC) 환자에게서 HEF, irBF, 약동학적 전송 상수 및 세미-정량 동적 파라미터의 평가가 아래에 제공된다.
디컨볼루셔널 분석
수학적으로, 기관(구현예에서는 간)의 응답 함수는 임펄스 응답과 입력 함수 사이의 컨볼루션으로 기재될 수 있다
Figure pct00002
여기서 y(t)는 응답 함수이고, h(t)는 임펄스 함수이고 그리고 x(t)는 입력 함수이다. 실제 간 함수는 임펄스 함수에 의해 특징된다. 도 2A는 입력 함수가 이상적이면, 응답 y(t)이 임펄스 함수 x(t)와 같다는 것을 나타낸다. 본 입력 함수는 재순환으로 인해 시간에 따라 분산되는 주입된 추적기로 구성된다. 그러므로, 본 입력 함수는 이상적이 아니고, 도 2B에 나타낸 바와 같이 응답 함수 y(t)에 크게 영향을 미친다. 응답 함수 y(t)와 입력 함수 x(t)는 측정될 수 있지만, h(t)는 미지이다. 그러나, 입력 및 응답 함수에 대한 지식으로 푸리에 분석 (FA) 또는 매트릭스 역전환으로 임펄스 함수를 추정할 수 있다. FA는 다음과 같이 표현되고, 쉽다는 장점이 있지만, x(t) 및 y(t)의 임의의 도착점으로부터의 고주파 인조산물을 생긴다
Figure pct00003
여기서, FT는 푸리에 변환이고 FT-1은 역 푸리에 변환이다.
데이타 끝의 이러한 중단을 피하기 위해, 부드러운 추가 곡선이 x(t) 및 y(t)의 끝에 추가되어 이들 곡선이 0으로 되돌아가도록 한다. 이것은 일반적으로 x(t) 및 y(t)의 최종점의 초기 높이를 사용하여 0 내지 π/2의 코사인 함수의 추가에 의해 행해진다. 두 개의 푸리에 변환이 각각의 화소에 대해 수행되어야 함을 명심해야 한다. 이것은 기존 환자 4D 데이타 세트와 같은, 특히 다량의 데이타 세트를 갖는 경우, 계산이 매우 까다롭다. 역사적으로, 영상 방식의 해상도는 새로운 개발과 함께 증가되었고, 그것에 의해 화소 크기는 최소화되고 화소의 수는 증가된다. 이러한 경향은 미래에 계산 부담의 증가를 가져오고, 미래에 덜 가능한 경우에도 충분히 정확한 결과를 갖는 계산 시간이 임상적으로 가능하게 한다.
그러나, 식 1의 컨볼루션을 매트릭스 형태로 수식화함에 의해, 식은 구현예에 따르는 대신 매트릭스 역변환에 의해, 아래에 나타내고 그리고 도 4에 설명된 SVD를 사용하여 풀릴 것이다:
Figure pct00004
A는 정방행렬이므로, 이것은 다음에 따라 SVD로 나뉘고,
Figure pct00005
여기서 U와 V는 직교이고 (즉, 그들의 역은 그들의 전치와 같다) W는
Figure pct00006
와 같이, 원소 W1과 대각선이다.
h(t)는 매트릭스 역변환에 의해 풀린다.
Figure pct00007
이것은 각각의 화소에 대해 필요한 상기 2개의 푸리에 변환보다 계산상의 부담이 훨씬 덜하다. 글로벌 매트릭스는 오직 한번 계산되고 그리고 나서 모든 화소에 대해 이용가능하다.
하나 이상의 W1 이 0이거나 또는 0에 가까우면, 매트릭스 변환은 악조건이 될 것이다. 데이타에서의 노이즈는 최소 제곱해(least square solution)에서 확대되므로 (즉, 식 3.4), 실제값의 결과가 아니다. 이 문제의 하나의 해결책은 적절화의 원리 또는 더욱 구체적으로는 절단된 SVD (TSVD)이다. TSVD에서, 0 내지 1의 역치, c는 n(1-c)로 정의되고, 여기서 n은 특이값 (singular value)의 총 수이고 c는 역치이다. 특이값이 이 컷-오프보다 작은 경우, 1/wi는 계산되지 않고 대신 0으로 대치한다.
디컨볼루션에 대한 중요한 사항은 계산 효율성 및 필요한 데이타의 양 (즉, 영상 데이타 세트를 해결하는 4D 시간의 길이)이다. FA와 TSVD-기반 디컨볼루션을 비교하면, 이들은 단일 화소 또는 ROI 계산의 경우는 거의 동일하게 신속하다. 그러나 멀티화소 디컨볼루션의 경우 (즉, 파라메트릭 맵의 계산), SVD가 효율면에서 뛰어난데, 도 7에 나타낸 매트릭스 역변환은 오직 1회 계산되고 그리고 모든 관심의 화소에 대해 적용되어야 하기 때문이다. 반대로, 풀 DA는 관심의 모든 화소에 대해 FA를 사용하여 수행되어야 한다.
더욱이, 취득된 데이타의 양은 4D 영상 프로토콜의 길이에 의해 엄격히 제한된다. 건강한 지원자 20 명으로부터의 평균 입력 및 응답 함수로 구축된 아이디얼 입력 및 응답 함수를 사용한 프로토콜 길이에 대한 시뮬레이션은 SVD-기반 디컨볼루션이 프로토콜 길이가 단축된 경우를 통해서도 동일한 HEF 값을 산정한다는 것을 나타낸다. 25분으로 짧은 스캔 프로토콜을 HEF를 성공적으로 계산하는데 사용하였다. 이 시뮬레이션 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 프로토콜이 짧아짐에 따라 FA DA는 HEF를 과대평가한다.
도 9는 다양한 시뮬레이트된 계산법에 대한 평균 오차 및 오차 막대를 설명하는 그래프이다.
디컨볼루션 시뮬레이션
본 발명자들은 테일 첨부 FA (FA+tail) 및 TSVD를 비교하는 수치 시뮬레이션을 수행하였다. 아이디얼 입력 및 임펄스 함수를 두 감마 변량 함수로부터 구축하였다. 곡선 모양은 인비보에서 측정된 것과 가능한 한 유사하게 구축하였다. 이들 두 곡선을 식 1에 나타낸 바와 같이 응답 함수를 찾기 위해 컨볼루션 하였다. 정상 분포된 노이즈의 다양한 양을 각각 응답 및 입력 함수에 적용하여 다양한 SNR 수준을 시뮬레이션하였다. DA는 그리고 나서 두 개의 다른 기술을 사용하여 적용되었다. FA+Tail 기술에서 첨부된 테일은 시뮬레이션 데이타의 길이가 3배가 되도록 세팅되었다. TSVD 기술에서 절단 역가는 0.07로 고정되었다. 시뮬레이션을 각각의 SNR 수준에 대해 1000회 수행하였고 FA+tail를 이용한 결과의 표준 편차를 변량 비율 시험을 사용한 TSVD로 얻은 결과와 비교하였다.
간 추출률(HEF) 및 상대 혈류(RBF)
디컨볼루션된 간 응답 곡선을 HEF와 RBF에 대하여 분석하였다. HEF는 Brown 등에 의해 간 추출 효율의 측정으로서 Tc-99-디소페닌 신티그래피를 사용하여 기재되었고, 추적자가 간의 구심성 혈액 공급으로 순차적인 순환 없이 직접 주입되는 경우 추출되는 추적자의 백분률로서 이해될 수 있다. 도 3은 Gd-EOB- DTPA을 사용하는 간 실질 (간 추출 (HE) 곡선)으로부터의 통상의 임펄스 반응을 나타낸다. HE 곡선은 혈관 단계(vascular phase)와 간세포 보존 단계(hepatocyte retention phase)로 나뉠 수 있다. 본 발명자들은 추적자의 주입 시간 후 420 내지 1800초의 HE-곡선 데이타 지점에 일차함수적 적합을 사용하여 HEF를 산출하였다. 디컨볼루션된 HE 곡선의 육안검사 후 420초에서 출발지점을 선택하였다. 적합된 곡선, 간 보존 곡선 (HRC, 일차함수적으로 붕괴되는 적합 곡선)은 그 후 혈관 피크값의 시간으로 다시 외삽되고, HEF는 외삽된 HRC 곡선과 (또한 도 3에 나타난 바와 같이) HE 곡선의 혈관 피크 사이의 비율로 정의되고(도 3 ),
Figure pct00008
간에서 혈류의 비교 측정을 제공하는 RBF는 HE 곡선의 초기 피크값으로서 기재된다. RBF 값은 가장 높은 RBF를 갖는 세그먼트로 표준화되고, 즉 가장 높은 RBF를 갖는 세그먼트를 100%로 고정하였다.
영상 분석
입력 함수를 문맥의 폐문부에 놓인 관심영역(ROI)으로 정의하였다. 환자의 움직임 때문에, 입력 함수 ROI는 복셀이 문맥 혈액을 대표하도록 각각의 동적 취득에서 조절되었다. 간 응답함수 곡선은 3개의 ROI를 각각의 간 세그먼트 (I 내지 VIII 와 IVa 및 IVb로 나뉜 세그먼트 IV)에 놓음으로써 정의하였다. ROI에서 복셀의 시간에 걸친 상대적 강화는 그 ROI에 대한 실질 반응 함수로 간주되었다. 데이타점을 90-분 기간에 걸친 등거리 간격 (60초)을 사용하여 삽입하였다. 도 3은 삽입된 데이타 점들을 갖는 통상의 입력 함수와 실질 응답 함수를 나타낸다. ROI가 놓였을 때 주요 혈관과 가시적 담관을 배제할 수 있도록 주의를 기울였다. 세그먼트를 정의하고 명칭을 Strasberg SM에 의한 제안에 따라 부착하였다. 간 해부학 및 간 절제술의 용어: 간 세포 Babel. J Am Coll Surg 1997; 184 (4) :413-434에 대처하고, 이것은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 병합된다. 그러나, 다른 세분화가 다른 구현예에서 사용될 수 있다.
HEF 및 RBF은 MATLAB® (Mathworks, Michigan, USA)에 쓰인 특정 인-하우스 소프트웨어를 사용하여 둘 다 TSVD 및 FA+tail를 갖는 각각의 ROI에 대해 산출하였다. 그러므로, 각각의 ROI는 HEF 및 RBF 각각에 대해 두 값을 산출하였다. TSVD의 경우, 정적 절단 역가를 c=0.07에서 설정하였다. x(t) 및 y(t)의 최종점의 초기 높이에서 0 내지 π/2의 코사인 함수를 FA로 수행된 DA에 첨가하였고, 테일의 길이를 90분의 총 샘플링 기간의 길이가 3배로 되도록 세팅하였다.
HEF 및 RBF의 파라메트릭 맵을 세그먼트 ROI에 사용한 것과 동일한 입력 함수를 사용하여 계산하였고, 각각의 간세포 복셀은 응답 함수를 나타내었다. RBF를 항상 각각 대상의 가장 큰 RBF값으로 정상화하였고 백분률로 나타내었다. 주로 환자 움직임에 의한 노이즈 효과를 최소화하기 위해, 입력 및 응답 함수 곡선 모두에서 7 포인트 슬라이딩 윈도우 필터를 적용함으로써 데이타의 저역 통과 필터링을 사용하였다.
입력 및 응답 함수에서 상대적인 조영제 농도를 로그비로 계산하였고,
Figure pct00009
여기서 c(t, ρ) 는 복셀 ρ에서 시간 t에서의 상대 추적자 농도이다. SO (ρ)는 조영전 영상으로부터 복셀 ρ에서의 평균 영상 강도, 즉 기본 시그널 강도이다. S (t, ρ)는 시간 t에서 복셀 p에서의 측정된 영상 강도이다.
약물동력학 구획 모델
구획(compartment) 모델에서, 시간에 걸친 다양한 구획들 사이를 통과하는 기질의 분포를 모델로 한다. 이 모델은 1차 역학을 기반으로 하고, 즉 농도의 시간 도함수는 기질 자체의 농도에 음으로 비례한다. 모델이 오직 하나의 구획만으로 이루어진 경우, 시스템을 설명하는 식은 1차원 1계 미분방적식이다.
Figure pct00010
약물동력학 모델링에서, 기질이 그 사이를 흐르는 관련 구획들의 임의의 수를 포함하도록 선택할 수 있다. 하나 이상의 구획이 모델이 되는 경우, 시스템 방정식은 미분방정식의 시스템이 된다. 본 발명자들의 연구에서, 본 발명자들은 추적자로서 Tc-IDA를 사용하는 신티그래피 연구에서 Gambhir et al (J Nucl Med 1989; 30(9) : 1507-1518) 에 의해 기재된 3-구획 약물동력학 모델을 사용하였다. 이 모델을 도 16에 나타내었고, 수학적으로 아래와 같이 기재될 수 있다
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
이 시스템에서, v(t) = ( v 1 (t), v 2 (t)) 는 간 실질 및 담즙에서의 시그널을 표현하는 벡터이고, y(t)는 응답 함수이고, 그리고 u(t)는 각각의 용적으로의 유입량이다. 항 fㆍ S blood (t)는 혈액 풀로부터의 시그널 S blood (t)의 분수 f이고, 이것은 간 실질로부터의 시그널에 더해진다. 파라미터 f 및 {k 12 , k 21 , k 3 } (이하 kij로 표시) 는 모델의 미지수들이다. 도 16에 나타낸 바와 같이, k 21 은 혈액으로부터 간 구획으로의 흐름률 상수를 나타내고, k 12 는 간 구획으로부터 혈액 풀로의 역-흐름을 나타내고, 간세포로부터 담즙세관으로의 담즙의 간내 플럭스는 k 32 파라미터로 나타낸다. 수학적으로 이 모델은 k 32 가 k 3 와 같고 또한 담즙세관으로부터 간 실질로의 역류가 없다고 가정함에 의해 단순화된다
특별한 경우, 입력 함수가 순수한 볼러스이거나 또는 디랙-펄스인 경우, 응답 함수 y(t)는 입력 함수 x(t)와 동일할 것이다. 순수 볼러스 투여 가정은 아이디얼화 된 것이지만, 응답 함수 y(t)는 HEF의 계산에 관하여 논의된 바와 같이, 임펄스 반응 h(t)와 입력 함수 x(t) 사이의 컨볼루션에 의해 계산될 수 있다. 구획 모델에서, 임펄스 응답 함수는 분석적으로 k ij -파라미터를 함유하는 2개의 지수함수의 합으로서 기재될 수 있다:
Figure pct00014
모델 파라미터의 평가에 도달하기 위해, 반복적 방법이 사용되었다. k ij 와 f에 초기값을 할당한 후, 임펄스 응답 함수 h(t)를 방정식 10을 통해 평가하였고, 출력 함수 y out (t)를, 방정식 7에서 혈액 풀 시그널에 대한 평가와 같이 문맥으로부터 입력 함수 x(t)를 사용하여,
Figure pct00015
를 통해 계산하였다.
한편, 응답 함수 y(t)는 간 실질에서 ROI로 측정되었고, 파라미터 k ij 및 f 는 제곱 차분 (squared difference) diff =(y(t)- yout (t)) 2 를 반복적으로 최소화하여 결정하였다. 도 17 참조. 글로벌 최소의 발견 가능성을 증대시키기 위해, 10 세트의 무작위 출발값을 사용하였다; k ij 와 f의 값은 방법이 10번 중 6회 이상 동일한 최소로 수렴되는 경우에만 허용되었다. 그로므로 알고리즘은 5개의 파라미터 k 12 , k 21 , k 3 , f 및 diff를 가져왔다. 3개의 전달 상수 k ij 는 도 16에 정의되었고, 인자 f는 혈액 풀로부터 기원하는 ROI에서의 시그널의 분수로 정의되고 (그러므로, ROI에서의 관류를 설명한다), 그리고 diff는 ROI에서 측정된 것과 비교된 수렴된 응답 곡선에 대한 적합도를 기재한다.
세미-정량 분석
실질 시간-강도 곡선으로부터 직접 얻은 세미-정량 파라미터들은 최대 상대적 시그널 강도 (Cmax), 최대 강도 시간 (Tmax), 상대적 신호 강도에서 Tmax로부터 5 및 10% 감소 될 때까지의 시간 (각각 T5 및 T10) 및 0 내지 5400s의 AUC였다. 몇몇 응답 곡선에서, T10 또는 T5 및 T10 둘 다는 최종 측정된 시간 기점을 넘었고, 값이 세팅되지 않았다. Tmax, T5 및 T10를 초로 측정하였다. Gd-EOB-DTPA를 갖는 시그널 강도 반감기(TE)는 본 연구에 사용된 총 스캔 시간인 90초보다 훨씬 길기 때문에, TE는 하기의 이중 지수 적합을 통해 평가되었고,
Figure pct00016
여기서 g(t)는 적합된 곡선이고 적합 파라미터 C 2 및 T U 는 조영제 섭취를 나타내고, 반면 C 1 및 TE는 간 조영제 배출을 나타낸다. T E 및 T U 모두는 분으로 계산되었다. 이중 지수 적합은 전체 응답 곡선이 포함되는 경우 항상 수렴되는 것은 아니고, 그러므로, 경험상 t = 240s를 적합을 위한 출발점으로 선택하였다.
통계 분석
3개의 세그먼트 ROI의 평균 HEF 및 RBF를 특정 세그먼트의 생성된 HEF 및 RBF로 간주하였다. 각각 두개의 DA법으로 HEF와 RBF에 대해 기술 통계 (평균, 표준 편차 (SD), 변이 계수(CV), 메디안, 최대, 최소 및 범위)를 산출하였다. 연구는 180개의 HEF와 RBF의 페이드 결과를 가져왔다 (각각 9개의 세그먼트를 갖는 20개의 대상 및 각각의 대상은 TSVD 및 FA+tail 둘 다로 분석되었다). 두 가지 방법의 DA에 대한 메디안 HEF 및 RBF을 비계수적 Wilcoxon 매치드 페어 테스트를 사용하여 비교하였고 그리고 두 방법의 SD를 분산 비 검정 (F-테스트로도 알려짐)을 사용하여 비교하였다. 0.05 미만의 양측 확률 (two-sided p-value)을 유효하다고 간주하였다. Mann-Whitney U-테스트를 비-페어드 데이타와 비교하는데 사용하였다.
도 12는 구현예의 시스템 (1900)의 개략도이다. 시스템 (1900)은 간 및/또는 신장과 같은 분비 또는 배설 기능을 갖는 적어도 하나의 기관의 기능적 평가의 컴퓨터-기반 측정을 위해 적합된다. 시스템은 상기의 적어도 하나의 기관의 상기 기능을 평가하기 위한 데이타를 포함하는 상기 인간의 4-차원 (4D) 영상 데이타를 처리하기 위한 유니트를 포함하고, 여기서 상기 4D 영상 데이타는 상기 간 기능의 평가를 위한 데이타를 포함하는 상기 인간의 4D 영상 데이타 세트를 처리하는 영상 방식에 의해 취득되고, 여기서 상기 4D 영상 데이타는 영상 방식에 의해 취득된다. 한 구현예에서, 상기 4D 영상 데이타를 처리하기 위한 상기 유니트는 상기 4D 영상 데이타를 기반으로 하는 특이값 분해(SVD)를 사용하는 매트릭스 역전환을 포함하는 디컨볼루셔널 분석 (DA)를 수행하도록 배열된다.
한 구현예에서, 시스템 (1900)은 인간의 적어도 하나의 기관의 시간에 걸친 기능을 측정하도록 적합된 컴퓨터-기반 시스템이다. 기관은 간 및/또는 신장과 같은 분비 또는 배설 기능을 갖는 기관이다. 시스템은 영상 방식에 의해 취득된 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트를 처리하도록 배열되고, 4-차원 영상된 데이타 세트를 기반으로 하는 적어도 하나의 기관의 부피 단위당 적어도 하나의 기관의 기능과 관련된 계수 값을 측정하도록 배열된 프로세싱 유니트를 포함한다.
기관의 기능장애의 진단은 건강한 개체군의 기존에 측정된 계수 값을 측정된 계수 값과 비교함에 의해 가능해진다.
의료 워크스테이션 (1910)은 중앙처리장치 (CPU), 메모리, 인터페이스 등과 같은 통상의 컴퓨터 구성성분들을 포함한다. 더욱이, 이것은 MRI 스캐닝으로부터 얻은 데이타와 같은, 데이타 입력 소스로부터 받은 데이타를 처리하기 위한 적절한 소프트웨어가 장착된다. 소프트웨어는 예를 들면, 의료 워크스테이션 (1910)에 의해 접근가능한 컴퓨터 판독가능 매체 (1930)에 저장되어 있을 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체 (1930)은 적절한 코드 세그먼트 (190)를 포함하는 컴퓨터 프로그램 (1940)의 형태로 소프트웨어를 포함할 수 있다. 의료 워크스테이션 (1910)은 추가로 렌더링 시각화 디스플레이를 위한 모니터, 뿐 아니라 소프트웨어에 의해 제공된 자동 계획을 예를 들면, 수동적으로 미세 튜닝을 위한, 키보드, 마우스 등과 같은 적절한 인간 인터페이스 장비를 포함한다. 의료 워크스테이션은 시스템 (1900)의 일부일 수 있다.
컴퓨터 프로그램 (1940)은 인간의 간 및/또는 신장과 같은 적어도 하나의 분비 또는 배설 기관의 시간에 따른 기능을 측정하기 위해, 의료 워크스테이션 (1910)의 CPU (1920)과 같은 연산 장치에 의해 처리하기 위한, 컴퓨터 판독가능 매체에 저장가능하다. 컴퓨터 프로그램은 (1930) 영상 방식에 의해 취득된 인간의 4차원 영상 데이타 세트의 처리를 기반으로 하는 적어도 하나의 기관의 부피 단위당 적어도 하나의 기관의 기능과 관련된 계수 값을 결정하기 위한, 제1 코드 세그먼트 (190)을 포함하는, 다수의 코드 세그먼트들을 포함한다.
따라서, 기관의 기능장애의 진단은 측정된 계수 값을 건강한 개체군의 미리 측정된 계수 값과의 비교를 기반으로 기관의 세그먼트에서 가능해진다. 파라미터는 예를 들면, 간 추출률 또는 입력 상대적 혈류이다. 이와 같은 건강한 개체군의 값과의 비교의 예를 각각, 도 18 내지 25, 그리고 25A 및 25B에 나타내었다.
상기 계산 결과 또는 가상 계획은 의료 워크스테이션 (1910)에서 그래픽 유저 인터페이스상의 사용자에게 제공될 수 있다.
도 13은 구현예의 컴퓨터 프로그램의 개략도이다. 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터에 의해 처리하기 위한, 간 및/또는 신장과 같은 분비 또는 배설 기능을 갖는 적어도 하나의 기관의 기능 측정을 연산 장치에 의해 처리하도록 정렬된다. 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터-판독가능 매체에서 구현될 수 있고 상기 적어도 하나의 기관의 상기 기능을 평가하기 위한 데이타를 포함하는 상기 인간의 4-차원 영상 데이타 세트를 처리하는 코드 세그먼트 (190)를 포함하고, 여기서 상기 4D 영상 데이타는 상기 4D 영상 데이타를 기반으로 하는 특이값 분해(SVD)를 사용한 매트릭스 역변환을 포함하는 디컨볼루셔널 분석 (DA)를 수행하는 것을 포함하여, 영상 방식에 의해 취득된다.
도 27에서, n 복셀을 갖고, 모두 간세포와 혈관의 다른 부분을 갖는 ROI 400을 나타내었다. 각각의 복셀에 대해 HEF 및 irBF을 계산하였고 플롯하였다. 선형 회귀에 의해, 직선 (410)을 얻어진 데이타 점들에 대해 맞추었다. 이 방법으로, 부분 용적 효과를 상쇄하면서, 국소 HEF 및 국소 irBF를 산출하고 제공하였다.
세그먼트 또는 서브-세그먼트 간 기능, 간 관류 및 담즙 배설 기능의 평가를 위한 기재된 방법 및/또는 시스템이 진단, 질병 진행의 모니터링, 치료 효과 또는 치료 역효과의 평가에 유리한 몇몇 질병, 의료 분야, 과정 및/또는 기관 진단학적 영역은:
간장학:
ㆍ급성 간염
ㆍ만성 간염
ㆍ원발성 경화성 담관염
ㆍ원발성 담즙성 간경변
ㆍ낭포성 섬유증
ㆍ간 경변/섬유증의 등급 및 질병 진행의 모니터링
ㆍ간내 담즙 정체시 담즙 흐름에 대한 촉진제의 효능의 평가
- 간에 대한 다른 형태의 의료 또는 면역학적 치료의 영향력 평가
- NAFLD 및 NASH을 동반한 비만
- 간 기능이 손상된 대사성 증후군
- 간경병 환자 중 간암에 대한 감시 동안 간 기능의 모니터링
수술:
ㆍ 간내 담석 질환
ㆍ대장암 간 전이 및 기타 간의 일차 및 이차 종양에 대한 세그먼트 간 수술에 대한 수술전 및 수술후 간기능 예상.
ㆍ폐쇄성 황달에서 담즙 흐름에 대한 스텐트 효능 또는 EST의 평가
ㆍ 간내- 및 간외 담도의 악성 및 양성 종양에서 담즙 흐름의 평가
ㆍ모든 형태의 헤파티코-장 우회의 개통률 및 효능의 평가
ㆍ간 이식 환자에게서 이식 상태의 모니터링
종양학:
ㆍ 화학요법-유도 뇌실질 손상(NASH, NAFLD, SOS)
실시예 1
대상
T1-가중 Gd-EOB-DTPA-강화 DHCE-MRI를, 남성 10명과 여성 10명, 연령범위가 22 내지 45세인 건강한 지원자 20명에게 수행하였다. 일상적인 혈청 간기능 시험을 연구의 봉합물에서 수행하였다. 시험 대상자는 간 담도 질환, 이전의 간 담도 수술 또는 알콜 남용의 병력이 없었다.
프로토콜
데이타를 필립스 4-채널 SENSE 바디 코일을 사용하는, Philips Intera 1.5T 스캐너 (Best, Holland)를 사용하여 수집하였다. T1-가중 3D 스포일드-그래디언트-에코 펄스 시퀀스 (Repetition Time/Echo Time/Flip Angle 4. lms/2. Oms/lOdeg, Field Of View=415 mm, 매트릭스 해상도 256x192, 40 슬라이스, 슬라이드 두께 10 mm 및 SENSE 인자 R=2)를 사용하였다. 부피를 41개의 다른 시점에서 단일 호흡 정지에서 영상화하였다 (취득된 부피당 12초 스캔 시간). 3개의 부피를 기본선 계산을 위해 조영 전 수득하였고, 이어서 38개의 부피를 샘플링 간격을 단계적으로 증가시키면서 취득하였다. 샘플링 밀도는 대상자의 생리적 능력, 데이타 수집 제한 및 시험 물질 동력학에 따라 선택하였다. 0.1ml/kg Gd-EOB-DTPA 0.25 mmol/ml의 투여량을 4번째 취득된 부피의 출발과 동시에 오른쪽 앞쪽 팔굼치 정맥에 주입하였다. 전원 주입기(Spectris MR injector System, Medrad, Pittsburgh)를 사용하여, 주입속도 2 ml/초로 조영제를 주입하였고, 이어서 동일한 주입 속도로 20 ml 살린 (NaCl 0.9%)의 볼러스를 즉시 주입하였다.
결과
모든 대상에게 정상 혈청 간 기능 시험을 하였고 신부전의 징후는 없었다. 시뮬레이션 결과는 TSVD와 FA+Tail 기술 사이의 SD 비교로서 도 9에 나타내었다. TSVD는 높은 SNR 값에서 FA+Tail 보다 우수하게 수행되었다. 그러나, 데이타가 노이즈를 함유하는 경우에는, TSVD가 표준 편차가 훨씬 개선되면서 더욱 안정하였다.
DA에 대한 두 방법으로의 HEF와 RBF 결과에 대한 통계적 요약을 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure pct00017
1) 윌콕슨 매치드-페어 테스트
2) 분산 비 검정
20명의 시험 대상으로부터의 HEF 및 RBF 결과를 도 14A 및 14B에 그래프로 나타내었고, 세그먼트 수준의 HEF 및 RBF의 분포를 도 15A 및 15B에 나타내었다. 평균 ROI 크기는 31.9 (SD 21.6) 복셀이었다.
두 방법에 의한 HEF 또는 RBF에 관한 총체적 결과에서 중요한 차이는 없었지만 (HEF에 대해 p=0.524 및 RBF에 대해 p=0.331), 비록 SD에서의 차이는 중요하지 않았지만, TSVD는 더 작은 SD 및 더 작은 CV를 가져왔다 (HEF에 대해 p=0.152 및 RBF에 대해 0.458). 좌측 및 우측 우간(hemilivers)에 대한 미디안 HEF에서 차이가 있었고 (DA의 경우, TSVD를 사용하여 좌측의 경우 0.196 그리고 우측의 경우 0.218, FA++tail을 사용하여 0.194 대 0.224), 그러나 그 차이는 FA+tail 기술을 사용한 경우에만 의미가 있었다 (TSVD를 사용한 경우 p=0.14 대 FA+tail를 사용한 경우 p=0.011). 좌측 및 우측 우간 사이에 RBF에도 차이가 있었고, 좌측 우간에서의 RBF가 상당히 낮았고, 메디안은 TSVD를 사용하여 79.1% 및 FA++tail을 사용하여 81.2%였다. 우측 우간의 상응하는 값은 각각 94.0% 및 88.4% 였다. 이 차이는 DA의 두 방법에서 중요하였다 (Mann-Whitney U-test를 사용하여 p<0.001).
하나의 시험 대상에서 간의 수평 세그먼트간 평면상의 슬라이스에 대한 HEF (도 1OA, B) 및 RBF (도 1OC, D)의 파라메트릭 계수들을 도 10에 나타내었다. 육안 검사에 의해, HEF는 슬라이드를 통해 동질성인 것으로 보인다. 파라메트릭 HEF-맵에서의 높은 값(즉, 거의 100%)는 혈관의 높은 수준을 함유하는 벡셀의 결과이고 간 기능을 반영하는 것으로 간주되지 않는다. 100%를 넘는 값들은 인조물로 간주되거 배제되었다. 모든 RBF 값들은 각각의 대상의 가장 높은 흐름에 따라 정하였다.
실시예 1에서, 세그먼트 수준에서 HEF 및 RBF를 평가하기 위한 추적자로서 Gd-EOB-DTPA를 갖는 DHCE-MIR를 사용하는 것이 가능함을 발견하였다. TSVD가 인 비보 디컨볼루셔널 분석에서 FA++tail보다 더 잘 수행한다는 것을 또한 발견하였다. TSVD는 적용의 기존 영역에 대해 계산적 요구가 덜하다. 컴퓨터 시뮬레이션은 또한 TSVD를 갖는 DA가 노이즈 데이타에 덜 민감하고, 더 낮은 SNR 수준에서 SD가 상당히 낮다는 것을 나타내며, 그러므로 TSVD가 DA에 대해 더 나은 선택이다.
건강한 대상자에 대한 섬광조영술 연구에서, HEF는 거의 전체의 간 청소율과 유사한 IDA를 사용할 때 대략 100 %였다. 실시예 1에서 약 20% 이상의 평균 HEF는 Gd-EOB-DTPA가 약 50%의 간 청소율을 갖는 IDA-화합물보다 낮은 간 친화도를 갖는다는 사실을 매우 잘 반영할 수 있다. Gd-EOB-DTPA는 다른 간 특이성을 갖기 때문에, HEF는 Gd-EOB-DTPA를 사용한 간세포 섭취를 설명하는 최적의 파라미터가 아닐 수 있다.
흥미있는 발견은 좌측 및 우측 간엽의 간 세그먼트들 간의 HEF 및 RBF에서 발견된 차이로, 도 15A 및 15B를 참조하라.
사용자-내 편차는 부분적으로 90분의 취득 기간에 걸친 움직임 인조물에 의해 설명될 수 있다. 이것은 ROI의 부분적 용적 효과와 결합하여 전체 동적 부피에서의 간 실질을 반드시 반영하지 않는 간 ROI에 대한 노이즈 데이타를 야기할 수 있다. 고 해상도 간 기능 시험에서 움직임 인조물은 데이타 품질을 증가시키기 위해 최소화되어야 한다. 한편, HEF에서의 사용자-내 편차는 선행기술로 검출할 수 없는 진짜 현상일 수도 있다.
DA를 사용하는 모든 연구에서, 입력 함수는 얻어진 결과에 매우 중요하다. 간은 문맥으로부터의 정맥 유입과 간동맥으로부터의 동맥 혈액을 갖는 이중 혈관 공급을 갖는다. 본 발명자들은 입력 함수로서 문맥에서 ROI로부터의 강화-대-시간 곡선을 사용하는 것을 선택하였다. 이것의 이유는 주로 생리적이고, 간으로의 구심성 혈류의 약 75%는 문맥으로부터 나오기 때문이다. 또 다른 이유는 동맥 입력 함수는 매우 짧은 피크를 갖고, 실시예 1에서 시간 분해능으로, 본 발명자는 대상들 간의 동맥 입력 함수에서 동맥 피크를 종종 놓쳐 최대 피크값에서의 차이를 걱정하게 되는 것을 경험상 발견하였기 때문이다. 문맥 피크는 시간에서 다소 더 분산되고 관찰된 피크값에서의 차이는 훨씬 작다. 첫 3분 동안 분당 3개의 값을 얻었다.
T1-가중 명암 강화 DHCE-MRI에서, 시그널 강도는 T1-완화 시간에 의존한다. Gd-DTPA 농도가 높으면 T1-완화 시간이 감소하고 영상 시그널 강도는 증가한다. 영상 강도와 Gd-DTPA 농도 사이의 관계는 정상 상태 MRI 펄스 시퀀스의 경우, 본 연구에 사용된 스포일드 그래디언트 에고와 같이 비선형이다. 그러나, T1-완화가 40ms 내지 2600ms의 범위이면, MRI 시그널은 T1-완화가 짧아지면서 대략 지수적으로 증가하는 것을 나타내었다. 모든 본 발명자들의 측정은 이 범위 내인 것으로 평가되었고, 방정식 5a가 상대적 조영제 농도에 양호하게 접근하였다.
실시예 2
원발성 담즙성 간경변 (PBC) 환자에 대한 연구
대상
T1-가중 Gd-EOB-DTPA-강화 DHCE-MRI을 건강한 지원자 20명, 남성 10명 및 여성 10명, 그리고 PBC를 진단받은 환자에게 실시하였다. 일반적인 혈청 간 기능 시험을 건강한 지원자에 대한 연구 중의 봉합물 중에서 수행하였고, 환자의 경우, 그즐의 임상 차트에 기록된 가장 최근의 방문으로부터 기록하였다. 건강한 지원자들은 간 담도 질환, 이전의 간 담도 수술 또는 알콜 남용의 병력이 없었다. 모든 대상자들에게 적어도 시험 4시간 전에 금식이 요청되었다. 각각의 환자의 경우, 관련 질병 데이타를 CPS, Mayo 리스크 점수 및 MELD 점수를 산출하는데 사용한 간 기능 시험을부터의 결과와 함께 기록하였다.
MR 과정
T1-가중 Gd-EOB-DTPA-강화 DHCE-MRI을 실시예 1의 프로토콜에 따라 필립스 4-채널 SENSE 바디 코일을 사용하는, Philips Intera 1.5T 스캐너 (Best, Holland)로 수행하였다. 디컨볼루셔널 분석을 절단된 특이값 분해(TSVD)를 사용하여 수행하였다. HEF 및 irBF을 상기와 같이 산출하였다. AUC를 피크값으로부터 2700초 까지의 간 추출 곡선 하의 면적을 평가하여 정량적으로 산출하였다. 세미-정량 파라미터 (SQP) 및 약물동력학 전달상수를 상기와 같이 산출하였고, 그리고 AUC를 0에서 5400초까지 실질 응답 곡선하의 면적으로서 세미-정량적으로 산출하였다. Mann-Whitney U-시험을 유의성 검증에 사용하였고, 유의성 수준은 α=0.5로 설정하였다. 모든 환자 및 대조군에서 모든 세그먼트는 관찰 및 통계적 분석을 겪었고, 모든 관찰은 한 개인으로부터 기원하는 한, 독립적인 관찰 결과로 간주되었다. 그러므로, 연구는 대조군으로부터 상기 파라미터 각각에 대해 180 관찰결과를 산출하였고, PBC 환자로부터 108 관찰 결과를 산출하였다.
결과
(총 20명의 계획된 수 중) 12명의 환자 (남성 1명, 여성 11명)가 본 연구에 참가하였다. 환자 특징, 혈청 간 기능 검사(LFTs) 결과 및 관련 임상 정보를 표 2에 기록하였다.
Figure pct00018
* = 비례 시험,
** = 스튜던트 t-시험,
***= MR 영상에서 병변으로 판단된 실질
PBC 환자는 일반적으로 대조군보다 연령이 높았고, 성별 분포는 예상과 같이 다양하였다. 두 그룹 간에 PK 또는 빌리루빈 수준에 대한 의미있는 차이는 없었지만, 알부민 수준은 PBC 환자 중에서 상당히 낮았다. AST, ALAT 및 알칼리성 포스파타아제는 환자들 중에서 상당히 높았다. 정량적 파라미터의 결과를 표 3에 나타내었고, 세미-정량적 파라미터는 표 4에 나타내었다.
Figure pct00019
Figure pct00020
PBC환자 중에서 HEF는 상당히 낮았고 irBF는 상당히 높았고, 그러나 섭취 전달 k 21 은 대조군과 비교하여 차이가 없었다. 전달률 상수 k 12 및 k 3 는, ROI 중 혈액의 분률을 말하는 인자 f와 같이, 대조군보다 환자에게서 높았다. 그룹 들 간에 적합성 계수 diff에 관한 중요한 차이는 없었다. 세미-정량 계수에 관하여, 최대 강도 (Cmax), 배설 반감기 (TE) 또는 곡선-하-면적(AUC)에 관한 중요한 차이는 없었다. 최대 강도 시간 (Tmax)는 PBC 환자 중에서 상당히 길었고, 배설 파라미터 T5 및 T10은 짧았다. HEF 및 AUC (정량적으로 산출된)은 Child-score의 증가에 따라 낮았다.
본 연구에서, 본 발명자들은 예상과 같이 PBC 환자에게서 상당히 낮은 HEF를 발견하였고, 차이는 상기와 같이, 질병의 심각성이 증가함에 따라 증가하는 것으로 보인다. 간병변은 동맥 혈류의 증가와 문맥 혈류의 감소를 가져온다는 것이 알려져 있다. 아마도 간병변 실질에서의 증가된 동맥 피크는 본 연구에 알려진 irBF에서의 차이를 설명할 수 있다. PBC는 미세 담관의 폐색을 가져오므로, 가돌리늄 추적자가 간세포에 더 긴 시간에 걸쳐 축적되므로 최대 강화에 대한 시간이 더 길어질 것으로 예상된다. 본 발명자들이 간병변의 형태학적 증거를 갖는 환자들만을 살펴본 경우, 본 발명자들은 건강한 대조군과 비교하여 더 큰 차이를 발견하였다. 도 18-21에서, 이것은 세그먼트 수준으로 나타내었고, 여기서 건강한 대조군과 본 연구에서 얻어진 MR 영상에서의 간병변의 신호를 갖는 5명의 환자 사이에 정량적 파라미터를 비교하였다. k 3 파라미터는 대조군보다 PBC 환자 중에서 낮다고 예상되지만, 이 경우는 아닌 것 같다. 사용된 연구 파라미터들은 섭취 차이과 관련하여 실질 기능에서의 하락을 검출할 수 있지만, 담즙 배설에서는 정량적으로 차이가 나지 않는 것으로 보인다.
실시예 3
원발성 경화성 담관염 (PSC)를 갖는 환자에서의 연구
대상
T1-가중 Gd-EOB-DTPA-강화 MRI를 20명의 건강한 지원자, 남성 10명과 여성 10명에게서, 및 PSC로 진단받은 환자에게서 수행하였다. 일반적인 혈청 간 기능 시험을 건강한 지원자에 대한 연구 중의 봉합물 중에서 수행하였고, 환자의 경우, 그즐의 임상 차트에 기록된 가장 최근의 방문으로부터 기록하였다. 건강한 지원자들은 간 담도 질환, 이전의 간 담도 수술 또는 알콜 남용의 병력이 없었다. 모든 대상자들에게 적어도 시험 4시간 전에 금식이 요청되었다. 각각의 환자의 경우, 관련 질병 데이타를 CPS, Mayo 리스크 점수 및 MELD 점수를 산출하는데 사용한 간 기능 시험을부터의 결과와 함께 기록하였다.
MR 과정
T1-가중 Gd-EOB-DTPA-강화 DHCE-MRI을 실시예 1의 프로토콜에 따라 필립스 4-채널 SENSE 바디 코일을 사용하는, Philips Intera 1.5T 스캐너 (Best, Holland)로 수행하였다. 디컨볼루셔널 분석을 절단된 특이값 분해(TSVD)를 사용하여 수행하였다. HEF 및 irBF을 상기와 같이 산출하였다. AUC를 피크 값으로부터 2700초까지의 간 추출 곡선 하의 면적을 평가하여 정량적으로 산출하였다. 세미-정량 파라미터 (SQP) 및 약물동력학 전달상수를 상기와 같이 산출하였고, 그리고 AUC를 0에서 5400초까지 실질 응답 곡선하의 면적으로서 세미-정량적으로 산출하였다. Mann-Whitney U-시험을 유의성 검증에 사용하였고, 유의성 수준은 α=0.5로 설정하였다. 모든 환자 및 대조군에서 모든 세그먼트는 관찰 및 통계적 분석을 겪었고, 모든 관찰은 한 개인으로부터 기원하는 한, 독립적인 관찰 결과로 간주하였다. 그러므로, 연구는 대조군으로부터 상기 파라미터 각각에 대해 180 관찰결과를 산출하였고, PBC 환자로부터 108 관찰 결과를 산출하였다.
결과
(총 20명의 계획된 수 중) 12명의 환자가 본 연구에 참가하였다. 포함된 환자와 대조군들의 인구통계학적 및 임상적 파라미터를 표 5에 요약하였다.
Figure pct00021
* = 비례 시험,
** = 스튜던트 t-시험,
***= MR 영상에서 병변으로 판단된 실질
PSC 환자는 일반적으로 대조군보다 연령이 높았고, 성별 분포는 예상과 같이 다양하였다. 두 그룹 간에 PK 또는 빌리루빈 수준에 대한 의미있는 차이는 없었지만, 알부민 수준은 PSC 환자 중에서 상당히 낮았다. AST, ALAT 및 알칼리성 포스파타아제는 환자들 중에서 상당히 높았다. 정량적 및 세미정량적 파라미터의 결과를 각각 표 6과 표 7에 나타내었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
PSC 환자 중에서 HEF는 상당히 낮았고 irBF는 상당히 높았고, 정량적으로 산출된 AUC는 환자들 중에서 상당히 낮았다. 섭취 전달 상수 k 21 은 그룹들 간에 차이가 없었다. 전달률 상수 k 12 및 k 3 는 대조군보다 환자에게서 높았고, ROI중의 혈액의 분률을 나타내는 인자 f는 다르지 않았다. 그룹들 간의 적합성 파라미터 diff에 관하여 상당한 차이가 있었고 일반적으로 환자들 중에 더 적합하였다. 세미-정량 파마미터에 관하여, 최대 강도 (Cmax), 배설 반감기 (TE) 또는 곡선-하-면적 (AUC)에 관한 중요한 차이는 없었다. 최대 강도에 대한 시간 (Tmax)는 PSC 환자들 중에서 상당히 길었지만, 배설 파라미터 T5 과 T1O은 짧았다.
연구 중의 환자 개체군은 MELD 및 Mayo-scores가 낮은 비교적 순한 질병을 가졌다. 오직 한 명의 환자가 Child B였다. 그럼에도 불구하고, 실질 기능에서의 차이를 나타내는 추적자의 간세포 섭취에서의 상당한 차이가 Gd-EOB-DTPA를 갖는 T1-가중 DHCE-MRI를 사용하여 검출할 수 있었다. HEF 및 AUC을 건강한 지원자의 결과에 대해 플롯한 경우, 질병이 높은 스코어이면 AUC 파라미터에 대한 덜 섭취하는 경향이 있는 것처럼 보였지만, HEF에 대해서는 증거가 없었다. 본 발명자들이 세그먼트 수준으로 결과를 플롯하고, 오직 비정상적인 대조-강화 패턴을 갖는 세그먼트만을 플롯한다면, 정상 및 비정상 실질 간에 HEF와 AUC에서 현저한 차이가 있다 (도 22 및 도 23). 전달률 상수 k 21 과 k 3 은 더 심각히 영향을 받은 실질에서 더 높은 것으로 보이지만, 이것에 대한 설명은 모호하다 (도 24 및 25). 흥미있는 발견은 irBF에서 증가에 의해 이해되는 바와 같은 PSC 환자들 중의 간 실질의 작은 그러나 중요한 관류였다. 이론적으로, 이것은 간 실질에서의 지속적인 염증 과정의 결과이거나 또는 심근성 또는 섬유성 실질의 동맥혈화일 수 있다.
Cmax에 있어서, 그룹들 간에 차이가 없었고 이것은 여러 설명을 가능하게 한다. 비정상적 외관을 갖는 실질세포의 일부로부터의 실질세포 응답 곡선을 육안 검사할 때, 건강한 지원자들의 실질세포 응답 곡선과 다르다는 것이 분명하다 (도 26). Tmax는 환자들 중에서 상당히 높지만, 배설은 T5 및 T10이 낮으면서 빠른 것으로 보인다(표 7). 아마도 이것에 대한 설명은 환자의 2/3이 우루소디옥시콜린산 처리의 촉진 효과가 포함된 상태로 가능할 것이다.
추가의 설명은 폐쇄된 담관을 열기 위한 담관에로의 스텐트의 이식이다. 스텐트 효과의 평가는 이식-전 및 이식-후 기관 기능 또는 담즙 흐름의 비교에 의해 제공된다.
결론적으로, 세그먼트 수준에서 부피당 간세포 기능의 평가를 위한 신규한 방법 및 시스템이 제공된다. 구현예에서, 동적 Gd-EOB-DTPA 강화 MRI와 같은, DHCE-MRI가 건강한 인간 지원자에게 사용된다. 모수를 사용하는 대신, FA+tail 및 TSVD를 갖는 DA를 적용하는 수학적 모델이 제시된다. 푸리에-기반 DA보다 노이즈 데이타에 약간 덜 민감한 TSVD는 간 기능 시험에서 DHCE MRI로 얻은 데이타의 디컨볼루션을 위한 바람직한 방법이다.
본 방법 및/또는 시스템은 또한 상기한 바와 같이, 가상 치료 계획을 가능하게하고, 제공하거나 또는 수행하는데 유용하다.
본 방법 및/또는 시스템은 또한 예를 들면, 태반, 소화기관, 또는 췌장과 같은 분비 또는 배설 기관을 갖는 다른 기관에도 적용할 수 있다.
본 방법 및/또는 시스템은 동시에 여러 기관의 기능을 측정하는데 적용될 수 있다. 이들 기관들 사이의 기능의 분배가 산출되고 더욱 진행될 수 있다.
본 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 본 발명은 장비, 시스템, 방법 또는 컴퓨터 프로그램 제품으로 구현될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전적으로 하드웨어 구현예, 소프트웨어 구현예 또는 소프트웨어와 하드웨어 면이 결합된 구현예일 수 있다. 더욱이, 본 발명은 매체에 구현된 컴퓨터-사용가능 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터-사용가능 저장 매체에서 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다. 하드 디스크, 광학 저장 장치, 인터넷 또는 인트라넷을 지지하는 것과 같은 전송 매체 또는 자기 저장 장치를 포함하여, 어느 적절한 컴퓨터 해독가능 매체가 사용될 수 있다.
본 발명은 위에서 특정 구현예를 참조하여 기재되었다. 그러나 상기와 다른 구현예들도 본 발명의 범위일 수 있다. 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (42)

  1. 인간의 최소한 하나의 기관의 시간에 따른 기능을 측정하도록 적합된 컴퓨터-기반 시스템(1900)으로, 상기 기관은, 간 및/또는 신장과 같이, 분비 또는 배설 기능을 갖고, 상기 시스템은
    영상 방식(modality)에 의해 얻어진 4차원(4D) 영상 데이타 세트를 처리하도록 설정되고 그리고 상기 4차원 (4D) 영상 데이타 세트를 기반으로 상기 최소한 하나의 기관의 부피 단위당 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능과 관련된 계수 값을 측정하도록 설정된 처리 장치를 포함하고, 그것에 의해 상기 기관의 이상기능의 진단이 상기 계수의 측정값을 건강한 개체군의 상기 계수들의 미리 측정된 값과 비교함으로써 가능해지는 것인 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 최소한 하나의 기관의 최소한 하나의 세그먼트(segment) 또는 최소한 하나의 서브-세그먼트 또는 다수의 세그먼트들 또는 다수의 서브-세그먼트들이고, 그리고 상기 처리 장치는 상기 최소한 하나의 기관의 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 상기 4D 영상 데이타를 처리하도록 설정되어 있는 것인 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 상기 처리 장치는, 상기 최소한 하나의 기관으로의 동맥 혈류에 대한 상기 기관의 상기 세그먼트 또는 서브-세그먼트에서의 상기 처리 장치에 의해 측정된 상기 최소한 하나의 기관에서의 혈류를 기반으로, 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능을 측정하도록 설정되어 있는 것인 시스템.
  4. 제2항에 있어서, 상기 처리 장치는, 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능을 측정하도록 설정되고, 간, 또는 신장 또는 간과 신장과 같은 최소한 하나의 기관으로부터의 정맥 혈류에 대한 상기 최소한 하나의 기관의 상기 세그먼트 또는 서브-세그먼트에서의 혈류를 측정하도록 설정되어 있는 것인 시스템.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관은 간을 포함하고, 그리고 상기 시스템은 상기 간으로의 입력 혈류에 대한 상기 처리 장치에 의해 측정된 상기 간의 상기 최소한 하나의 세그먼트 또는 서브-세그먼트 또는 상기 다수의 세그먼트들 또는 서브-세그먼트들에서의 혈류를 기반으로 상기 간의 입력 상대 혈류 (irBF)를 포함한 상기 간 기능을 측정하도록 적합되어 있는 것인 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관은 간을 포함하고 그리고 상기 시스템은 상기 간의 최소한 하나의 세그먼트 또는 서브-세그먼트, 또는 다수의 세그먼트들 또는 서브-세그먼트들에서의 상기 간의 간추출률 (Hepatic Extraction Fraction; HEF)을 포함하는 상기 간의 기능을 측정하도록 적합되는 것인 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 처리 장치는 절단된 특이값 분해(Truncated Singular Value Decomposition; TSVD) 계산을 기반으로 상기 간추출률 (HEF)을 계산하도록 설정되는 것인 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 처리 장치는 상기 TSVD 계산을 기반으로 상기 HEF 및/또는 irBF에 대한 파라미터 맵을 결정하도록 설정되어 있는 것인 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 4D 영상 데이타 세트에서 결정되는 것인 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상 방식은 자기공명영상장치 (MRI) 양식이고, 그리고 상기 4D 영상 데이타는 T1-가중 동적 명암 강화 (DCE) MRI에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타 세트이고, 여기서 상기 4D 영상 데이타 세트는 상기 최소한 하나의 기관에 특이적인 조영제에 의해 최소한 부분적으로 명암이 강화되는 것인 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관에 대해 특이적인 상기 조영제는 간세포-특이 조영제이고, 상기 4D 영상 데이타 세트는 T1-가중 동적 간 특이 명암 강화 (DHCE) 자기 공명 영상 (MRI)에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타인 것인 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 간과 신장 기능 둘 다를 동시에 측정하도록 적합되는 것인 시스템.
  13. 제12항에 있어서, 상기 4D 영상 데이타 세트는 동적 간-신장 특이 명암 강화 (DHRCE) 자기 공명 영상 (MRI)에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타인 것인 시스템.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간세포-특이 조영제는 가돌리늄 에톡시벤질 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (Gd-EOB- DTPA)인 것인 시스템.
  15. 제5항에 있어서, 상기 처리 장치는 절단된 특이값분해 (TSVD) 계산을 기반으로 상기 상대혈류 (irBF)를 결정하도록 설정되는 것인 시스템.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 처리 장치는 상기 4D 영상 데이타를 기반으로 하는 특이값 분해 (SVD)를 사용한 매트릭스 전환을 포함하는 디컨볼루셔널 분석 (DA)을 수행하도록 설정되는 것인 시스템.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 4D 데이타에서 복셀인 것인 시스템.
  18. 인간의 간 및/또는 신장과 같은, 최소한 하나의 분비 또는 배설 기관의 시간에 따른 기능을 측정하기 위해 컴퓨터 장비로 처리하기에 적합한 컴퓨터 판독매체 상에 저장가능한 컴퓨터 프로그램으로,
    상기 컴퓨터 프로그램은 영상 방식에 의해 취득된 인간의 4-차원 (4D) 영상 데이타 세트의 처리를 기반으로 상기 최소한 하나의 기관의 부피 단위 당 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능과 관련된 계수 값을 측정하기 위한 제1 코드 세그먼트를 포함하는 다수의 코드 세그먼트들을 포함하고,
    상기 측정된 계수 값을 미리 측정된 건강한 개체군의 상기 계수 값과 비교하여 상기 기관의 기능이상의 진단을 가능하는 것인 컴퓨터 프로그램.
  19. 인간의 간 및/또는 신장과 같은, 최소한 하나의 분비 또는 배설 기관의 시간에 따른 기능을 측정하는 컴퓨터-실행(implemented) 방법으로,
    여기서 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능의 상기 측정은 상기 최소한 하나의 기관의 부피 단위 당 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능에 관한 계수 값을 측정하고, 그리고 여기서 상기 기능의 측정은 영상 방식에 의해 얻어진 상기 인간의 4차원(4D) 영상 데이타 세트의 처리를 기반으로 하고, 상기 계수의 상기 측정값을 미리 측정된 건강한 개체군의 상기 계수 값과 비교하여 상기 기관의 기능이상의 진단을 가능하는 것을 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 최소한 하나의 기관의 최소한 하나의 세그먼트 또는 최소한 하나의 서브-세그먼트, 또는 다수의 세그먼트들 또는 다수의 서브-세그먼트들이고 그리고 상기 4D 영상 데이타의 처리는 상기 최소한 하나의 기관의 세그먼트 또는 서브-세그먼트 수준에서 실행되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능의 상기 측정은 최소한 하나의 기관으로의 동맥 혈류에 대한 상기 기관의 상기 세그먼트 또는 서브-세그먼트에서 상기 최소한 하나의 기관 중의 혈류를 측정하는 것을 기반으로 하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관의 상기 기능의 상기 측정은 간, 또는 신장 또는 간과 신장과 같은 상기 최소한 하나의 기관으로부터의 정맥 혈류에 대한 상기 최소한 하나의 기관의 상기 세그먼트 또는 서브-세그먼트에서의 혈류를 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관은 간을 포함하고 그리고 상기 방법은 상기 간으로의 입력 혈류에 대한 상기 간의, 상기 최소한 하나의 세그먼트 또는 서브-세그먼트, 또는 상기 다수의 세그먼트들 또는 서브-세그먼트들에서의, 혈류를 측정함에 의해 상기 간의 입력 상대 혈류 (irBF)를 측정하는 것을 포함하는 상기 간의 기능을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관은 간을 포함하고, 상기 방법은 상기 간의 최소한 하나의 세그먼트 또는 서브-세그먼트, 또는 다수의 세그먼트들 또는 서브-세그먼트들에서의 간의 간 추출률 (HEF)을 측정함에 의해 상기 간의 기능을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 절단된 특이값 분해 (TSVD) 계산을 기반으로 상기 간 추출률 (HEF)을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 TSVD를 기반으로 상기 HEF 및/또는 irBF에 대한 파라메트릭 맵을 결정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 4D 영상 데이타 세트에서 측정되는 것인 방법.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상 방식은 자기 공명 영상 (MRI)이고, 여기서 상기 4D 영상 데이타 세트는 T1-가중 동적 명암 강화 (DCE) MRI에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타 세트이고, 그리고 여기서 상기 4D 영상 데이타 세트는 상기 최소한 하나의 기관에 특이적인 조영제에 의해 최소한 부분적으로 명암이 강화되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 최소한 하나의 기관에 특이적인 상기 조영제는 간세포 특이 조영제이고, 그리고 상기 4D 영상 데이타 세트는 T1-가중 동적 간세포 특이 명암 강화 (DHCD) 자기공명영상 (MRI)에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타 세트인 것인 방법.
  30. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 간과 신장 기능 둘다를 동시에 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 4D 영상 데이타 세트는 동적 간-신장 특이 명암 강화(DHECE) 자기공명영상 (MRI)에 의해 얻어진 MRI 영상 데이타 세트인 것인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간세포-특이 조영제는 가돌리늄 에톡시벤질 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (Gd-EOB-DTPA)인 것인 방법.
  33. 제23항에 있어서, 절단된 특이값 분해 (TSVD) 계산을 기반으로 상기 입력 상대 혈류(irBF)를 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  34. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 처리는 상기 4D 영상 데이타를 기반으로 하는 특이값 분해 (SVD)를 사용한 매트릭스 전환을 포함하는 디컨볼루셔널 분석 (DA)을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피 단위는 상기 4D 데이타에서 복셀인 것인 방법.
  36. 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법의 결과를 포함하는 그래픽 사용자 인터페이스로, 기능의 해석을 가능하게 하는 최소한 하나의 파라메트릭 맵 형태로, HEF, 또는 irBF, 또는 HEF과 irBF를 포함하는 것인 그래픽 사용자 인터페이스.
  37. 제36항에 있어서, 상기 최소한 하나의 HEF 또는 irBF, 또는 HEF와 irBF, 파라메트릭 맵은 최소한 하나의 상응하는 해부학적 영상에 겹쳐지는 것인 그래픽 사용자 인터페이스.
  38. 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 수술 과정의 컴퓨터-기반 가상 계획 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 가상 계획된 수술 과정 전 그리고 후의 기관 기능의 비를 계산하는 것을 포함하는 것인 방법.
  40. 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법을 상기 방법의 단계들에 상응하는 코드 세그먼트들에 의해 수행할 수 있는 제17항의 컴퓨터 프로그램.
  41. 제18항 또는 제40항의 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 시스템이 포함된 의료 워크스테이션.
  42. 기능장애 간에 대한, 질병 진행의 평가, 또는 진단, 모니터링, 치료 효율 또는 역효과의 평가를 위해, 세그먼트 또는 서브-세그먼트 간 기능, 간 관류 및 담즙 분비 기능을 측정하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 시스템 또는 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
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