KR20100131448A - 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 청구항들에 기술된 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이들과 함께 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조를 위한 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들의 용도 및 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 방법에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ＭＣＰ-1 및 ＣＸ3ＣＲ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도{1-Benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1 and CX3CR1}
본 발명은 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 아래 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이들과 함께 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들의 용도 및 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들을 치료하거나 예방하기 위한 방법에서 이의 용도에 관한 것이다.
알려진 대로, MCP-1(Monocyte Chemotactic Protein-1)은 케모카인의 β 아과에 속하는 단백질이다. MCP-1은 단핵구에 강력한 화학주성 작용을 가지며 T 림프구, 비만세포 및 호염기성 백혈구에 대해 이 작용을 나타낸다(Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568).
β 아과에 속하는 다른 케모카인들은, 예를 들어, MCP-2(Monocyte Chemotactic Protein-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α 및 MIP-1β, RANTES이다.
β 아과는 이 구조에서, 처음 두 시스테인이 β 아과에 인접한 반면, 이들이 α 아과를 위한 개재하는 아미노산에 의해 분리된다는 점에서 α 아과와 다르다.
MCP-1은 다양한 형태의 세포들(백혈구, 적혈구, 섬유아세포, 내피세포 및 연점작 세포들)에 의해 생산된다.
모든 공지된 케모카인들 중에서, MCP-1은 단핵구와 대식세포에 대해 최고 특이성을 나타내며, MCP-1은 화학주성 인자뿐만 아니라 활성 자극제를 구성하기 때문이고, 결과적으로 여러 염증성 인자들(슈퍼옥사이드, 아라키돈산 및 유도체, 사이토카인/케모카인)을 생산하고 식균작용을 증가시킨다.
일반적으로 케모카인 및 특히 MCP-1의 분비는, 예를 들어, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), TNFα(종양 괴사 인자 α), 인터페론-γ 및 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 여러 친-염증성 인자들에 의해 통상적으로 유도된다.
케모카인/케모카인 수용체 시스템의 봉쇄에 의한 염증성 반응의 예방은 약리학적 치료의 주요 목표들 중 하나이다(Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115).
MCP-1이 염증성 반응 동안 중요한 역할을 하며 다양한 병변들에서 새롭고 입증된 표적으로 지정되었다는 것을 나타내는 많은 증거가 있다.
MCP-1의 상당한 생리병리학적 기여의 증거는 관절 및 신장 염증성 질환들(류마티스 관절염, 낭창성신염, 당뇨성 신장병증 및 이식 후 거부반응)을 가진 환자들의 경우에서 얻을 수 있다.
그러나, 더욱 최근에, MCP-1은 CNS(다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV-관련 치매)의 염증성 이상 및 명백한 염증성 성분들을 갖거나 갖지 않은, 아토피 피부병, 대장염, 간질성 폐 이상, 재협착, 죽상경화증, 수술 치료(예를 들어, 혈관형성, 동맥절제술, 이식, 기관 및/또는 조직 교체, 보철 임플란트), 암(선종, 암종 및 전이) 및 인슐린 저항성과 비만과 같은 신진대사 질환들을 포함하는 다른 이상 및 통증에 관여하는 인자들 중에서 지정되었다.
또한, 케모카인 시스템이 바이러스 감염을 제어하고 극복하는데 관여한다는 사실에도 불구하고, 최근 연구들은 특정 케모카인들 및 특히 MCP-1은 숙주-병인 상호작용의 경우에 해로운 역학을 가질 수 있다는 것을 입증하였다. 특히, MCP-1은 관절과 근육에서 단핵구/대식세포 침투를 특징으로 하는 알파 바이러스들에 의해 매개된 이상들에서 장기와 조직에 대한 영향을 주는 케모카인들 중에서 지정되었다(Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342).
단핵구들은 대식세포들과 수지상 세포들의 주요 전구체들이고 염증성 반응들의 매개제들로서 중요한 역할을 한다. CX3CR1, 이의 리간드 CX3CL1(프렉탈카인)은 단핵구들의 이동과 접착성을 조절하는데 중요한 인자를 나타낸다. CX3CR1은 단핵구에서 발현되는 반면, CX3CL1은 내피세포들에서 막투과 케모카인이다. 인간과 동물 모델에서 유전자 연구들은 CX3CR1 및 CX3CL1의 염증성 질환들의 생리병리학에서 중요한 역할을 입증하였다. 사실상 관절, 신장, 위장관 및 혈관 염증성 질환들(예를 들어, 류마티스 관절염, 낭창성신염, 당뇨성 신장병증, 크론병, 궤양성 대장염, 재협착 및 동맥경화증)의 발병과 진행에서 CX3CR1 및 이의 리간드의 주요 기여를 주장하는 많은 증거가 있다.
CX3CR1의 발현은 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자들의 활막에 축적되는 것으로 생각되는 T 세포들에서 과다조절된다. 또한, CX3CR1의 발현은 이런 환자들의 활막에 존재하는 내피세포들과 섬유아세포들에서 과다조절된다. 결과적으로, CX3CR1/CX3CL1 시스템은 세포의 형태와 활막의 침투 형식을 제어하는데 중요한 역학을 하고 류마티스 관절염의 발생에 영향을 미친다(Nanki T. et al., "Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis". Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883).
신장 손상을 앓고 있는 환자들에서, 신장을 침투하는 염증성 백혈구의 대다수는 CX3CR1을 발현하고, CX3CR1는 특히 가장 일반적인 염증성 신장 발병과 신장 이식 거부반응에 관여하는 주요 세포 형태, T 세포 및 단핵구 중 둘에 대해 발현된다(Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495).
CX3CR1/CX3CL1 시스템의 참여는 염증성 장 질환들(IBD)에서도 제안되었다. 실제는, IBD(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)를 앓고 있는 환자들의 경우에, 장 모세관 시스템에 의한 CX3CL1의 생산에서 현저한 증가와 CX3CR1-양성 세포들에서 현저한 증가는 순환 수준에서와 점막에서 입증되었다(Sans M. et al., "Enhanced recruitment of CX3CR1 + T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases", Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1, pp. 139-153).
더욱 흥미로운 것은, 예를 들어, 동맥경화증과 재협착과 같은 혈관 손상과 특히 병적 상태하에서 CX3CR1/CX3CL1 시스템에 의해 행해진 중요한 역할의 입증이다. CX3CR1은 혈관벽에서 단핵구의 침투와 축적의 과정에서 중요한 인자로서 나타나며 사람에서 CX3CR1 다형성은 동맥경화성, 관상동맥 질환 및 재협착의 유행이 감소하는 것과 관련이 있다(Liu P. et al., "Cross-talk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax" Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., "Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans", J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005).
유럽특허 EP-B-0 382 276은 진통 작용을 가진 여러 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들을 기술한다. 반면에, 유럽특허 EP-B-0 510 748은 자가면역질환들의 치료에 효력이 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 이런 유도체들의 용도를 기술한다. 마지막으로, 유럽특허 EP-B-1 005 332는 MCL-1의 생산으로부터 유도된 질환들을 치료하는데 효과적인 약학적 조성물을 제조하기 위한 이런 유도체들의 용도를 기술한다. 2-메틸-2-{[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]메톡시}프로피온산은 LPS와 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로부터의 단핵구들에서 인비트로로 유도된 MCP-1 및 TNF-α의 생산을, 복용량-의존성 방식으로, 억제할 수 있는 것으로 생각되는 반면, 동일한 화합물은 IL-1 및 IL-6의 사이토카인 및 케모카인 IL-8, MIP-1α 및 RANTES의 생산에 효과를 나타내지 않는다(Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1" European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999).
유럽특허출원 EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 및 EP-A-1 675 862는 CX3CR1 수용체 길항제들로서 작용할 수 있는 1,3-티아졸로-4,5-파이리미딘 유도체들을 기술한다.
이렇게 개발된 활성에도 불구하고, MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에 효과적인 신규한 약학적 조성물들 및 화합물들에 대한 요구를 여전히 느끼고 있다.
본 출원인은 놀랍게도 약리학적 활성을 가진 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들을 발견하였다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1의 생산을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱 놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1의 발현을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱더 놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 수용체 CX3CR1의 발현을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 첫 번째 태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00001
여기서:
A는 -X1- 또는 -X1-O-X2-일 수 있고, 여기서
X1은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
X2는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
Y는 H, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12) 일 수 있고, 여기서
R11은 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있거나 R12와 함께 R11은 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
R12는 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬헤테로아릴기, 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 R' 및 R"를 가진 COR', COOR', CON(R')(R")일 수 있거나 R11과 함께 R12는 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 화학식(I)에 따른 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기한 MCP-1 및 CX3CR1의 발현의 과다조절 및/또는 증가, 결과적으로 이상 및/또는 질환의 성장을 일으키는 IL-12 및/또는 IL-23 발현/생산을 일으키는 최근의 결과는 "과다발현"이란 용어로 당업계에서 불린다. 본 발명의 목적을 위해서, 발현이란 용어는 당업계에 공지된 과다발현을 포함하는 것으로 의도된다.
놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 화학식(I)에 따른 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들은 케모카인 MCP-1 및 수용체 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 경우에서 효과가 있는 약학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 세 번째 태양에서, 본 발명은 MCP-1 및 CXC3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서:
A는 -X1- 또는 -X1-O-X2-일 수 있고, 여기서
X1은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
X2는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
Y는 H, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12) 일 수 있고, 여기서
R11은 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있거나 R12와 함께 R11은 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
R12는 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬헤테로아릴기, 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 R' 및 R"를 가진 COR', COOR', CON(R')(R")일 수 있거나 R11과 함께 R12는 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
또한, 네 번째 태양에서, 본 발명은 상기한 화학식(I)의 화합물의 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기한 화학식(I)에서, 잔기 A는 -X1-기 또는 -X1-O-X2-기를 나타낸다.
바람직하게는, 상기한 화학식(I)에서, X1은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기이고, X2는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기이다.
더욱 바람직하게는, X1은 CH2 기, CH2CH2 기, C(CH3)2 기 또는 C(CH3)2CH2이다.
더욱 바람직하게는, X2는 CH2 기, CH2CH2 기, CH2CH2CH2 기, C(CH3)2 기, C(CH3)2CH2 기 또는 CH2C(CH3)2CH2 기이다.
유리하게는, 상기한 화학식(I)에서, 잔기 A는 X1기, 바람직하게는 CH2기 및 C(CH3)2기를 나타낸다.
상기한 화학식(I)에서, A는 -X1-O-X2- 및 바람직하게는 CH2OCH2CH2 기 및 CH2OCH2CH2CH2기를 나타낸다.
상기한 화학식(I)에서, Y는 수소, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12)일 수 있다.
유리하게는, R11은 수소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내거나 R12와 함께 R11은 5- 또는 6-원 이형고리를 형성한다.
유리하게는, R12는 수소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내거나 R11과 함께 R12는 5- 내지 6-원 이형고리를 형성한다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, Br, Cl 또는 F 원자, OH기, 나이트로기 및 트라이플루오로메틸기, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-를 나타내며, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타낸다.
유리하게는, R5는 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, OH기를 나타내거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
바람직하게는, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.
특정 치환기들의 경우에, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자일 수 있고 입체이성질체와 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
치환기들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산 또는 염기들을 가진 첨가염들을 형성할 수 있다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기산들의 전형적인 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기 염기들의 전형적인 예는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨의 수산화물, 탄산염 및 탄산 수소이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기 염기들의 전형적인 예는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민이다.
치환기들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기산을 가진 에스터를 형성할 수 있다. 적절한 생리학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
본 발명의 화합물들은 청구항에 기술된 화학식(I)으로 나타내어진 화합물들의 프로드럭, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염들 또는 에스터들을 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 프로드럭은, 생체에 투여될 때, 화학식(I)의 화합물로 신진대사되는 실질적으로 불활성 형태의 물질이다.
"약학적으로 허용가능한" 및 "생리학적으로 허용가능한"이란 용어는, 임의의 특정한 제한 없이" 생체에 투여될 약학적 조성물을 제조하는데 적합한 임의의 물질을 정의하는 것이다.
본 발명의 화학식(I)에 따른 화합물들은 케모카인 MCP-1 및 수용체 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환(또는 이상)의 치료에 효과적인 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, MCP-1 및 CX3CR1의 발현과 관련된 이상들은 관절 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 신진대사 증후군, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 암이다.
특히, MCP-1의 발현과 관련된 이상은 류마티스 관절염, 바이러스 감염에 의해 유발된 관절염, 건선성 관절염, 관절증, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 다낭성신종, 간질성 폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV 관련 치매, 아토피 피부병, 건선, 맥관염, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나, 급성 관상동맥질환, 선종, 암종 및 전이, 신진대사 질환 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술, 이식, 장기 교체, 조직 교체 및 보철 임플란트와 같은 수술적 치료 이후 합병증이다.
특히, CX3CR1의 발현과 관련된 이상은 류마티스 관절염, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 크론병, 궤양성 대장염, 관상동맥 질환, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술과 같은 수술적 치료 이후 합병증이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물의 유효량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제들의 예는, 예를 들어, 활택제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 트라가칸스 검, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 땅콩유, 목화유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, 아가-아가 등이다.
적절한 제형들의 예는 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 시럽; 피부 투여용 치료용 플라스터, 용액, 페이스트, 크림 및 연고; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 투여용 살균용액이다.
다른 적절한 제형들은 경구 또는 주사 경로를 위한 서방형 제형 및 리포솜-기초 제형이다.
제형들은 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절제, 유화제, 스위트너, 착색제, 향신료 등과 같은 다른 통상적인 성분들을 포함할 수 있다.
특정 치료에 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료할 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식(I)의 화합물의 효과에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여 수준을 확보하게 될 것이다. 바람직하게는 투여의 수준은 0.05 내지 50mg/kg/day 및 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약학 화학자들에게 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
MCP-1과 CX3CR1에 대한 본 발명의 화합물들의 활성은 "실시간" RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석의 기술들 및 면역효소 검사를 통한 단백질 생산 분석의 기술들을 통해 인간 단핵구들에서 인비트로로 증명되었다. 당업자에게 공지된 대로, 상기한 실험 모델들은 MCP-1의 발현과 생산 및 CX3CR1의 발현에 대한 화합물들의 활성을 확인하는데 유용한 것으로 생각된다. 결과적으로, 상기 모델들은 MCP-1의 발현과 생산, CX3CR1의 발현 및 단핵구들과 대식세포들에서 풍부한 침윤물의 존재와 관련된 염증성 질병을 특징으로 하는 이상들의 치료를 위해 인간에서 활성의 전조로 생각할 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 제조는 다음 절차 중 하나에 따라 수행될 수 있다.
방법(A):
Figure pct00003
방법(A)에서, Q가 할로겐, CH3SO3- 및 p-CH3PhSO3-을 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타내는 화학식(II)의 생성물들은 화학식(III)의 알콜들 및 아민들과 반응한다. 치환기 R1 내지 R8, A 및 Y는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 제공된 의미를 가진다.
방법(A)는 종래 기술들에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식(III)의 아민들은 화학식(II)의 유도체들과 반응한다. 바람직하게는, Q는 염소 원자, 브롬 원자 및 메테인설폰일기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다. 바람직하게 사용된 염기들은 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 동일한 반응성 아민(III)과 같은 지방족 아민이다. 바람직하게는, 사용된 용매들은 N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메테인과 같은 극성 비양자성 용매들이다. 일반적으로, 반응은 반응은 실온과 사용된 용매의 환류점 사이의 온도에서 수행된다. 이런 형태의 반응은 수 시간으로부터 수 일까지 지속될 수 있다.
화학식(III)의 화합물들이 알콜인 경우, 표준 반응 기술들은 NaH, 부틸 리튬 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 강염기 및 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 1,4-다이옥세인과 같은 극성 비양자성 용매들을 사용할 수 있다. 일반적으로, 반응은 실온과 사용된 용매의 환류점 사이의 온도에서 수행된다. 이런 형태의 반응은 수 시간으로부터 수 일까지 지속될 수 있다.
방법(B):
Figure pct00004
방법(B)에서, 화학식(IV)의 카복실산 유도체들은 각각 화학식(I)의 생성물로 환원된다. 치환기 R1 내지 R8, A 및 Y는 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 제공된 의미를 가지며 B-CH2 기는 A와 동일한 의미를 가진다.
방법(B)은 종래의 방법들에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식(IV)의 카복실산 화합물들의 환원은 수소화알루미늄리튬, 붕산수소화나트륨 또는 그리니아드 시약과 같은 유기금속 물질과 같은 환원 시약들의 도움으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 및 1,4-다이옥세인과 같은 적절한 비양자성 용매에서 수행된다.
반응들은 약 0℃로부터 용매의 환류 온도까지 변할 수 있는 온도에서 일반적으로 수행되는 반면, 반응 시간은 1-2시간으로부터 24시간까지 지속될 수 있다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명하려는 것이다.
제조 실시예
표 1에 나열된 화학식(I)의 화합물들은 상기한 제조 방법들을 사용하여 제조하였다.
No.
 A
 Y
 R 기
1 2 3 4 5 6 7 8
1 CH2 NH2 H H H H H H H H
2 " NHCH2CH3 " " " " " " " "
3 " NHCH(CH3)2 " " p-Cl " " " " "
4 " N-모르폴린 " " o-OCH3 " " " " "
5 " NH-(2-파이리
딘)		 " " p-OCH3 o-CH3 o'-CH3 " " "
6 " NHOCH3 " " H H H " " "
7 " NHOCH2Ph " CH3 " " " CH3 CH3 "
8 " NHCH2CH3 " H p-CH3 " " H H 5-NO2
9 " " " " p-F " CH2CH2CH2 " H
10 " OH " " p-OCH3 " H H " 5-F
11 " " " " o-CH3 " " CO H
12 C(CH3)2 NH2 " CH3 p-Cl " " H H 5-OCH3
13 " " " H H " CH2CH2CH2 " 5-F
14 " N(CH3)2 " " p-OCH3 o-OCH3 H CO H
15 " N-모르폴린 " " o-CF3 H " H H 5-OCH3
16 " OH " " H " " CO 5-NO2
17 " " " " " " CH2CH2CH2 H 5-Cl
18 CH20(CH2)2 N(CH3)2 " " o-CF3 " H H " H
19 " OH " " p-NH2COCH3 " " " " 5-OCH3
20 CH20(CH2)3 OH " " H " " CO 5-F
21 " NH2 " " m-CH3 " " " H
22 CH2 " " " H " " H H 5-CN
23 " " " " " " " " " 5-CONH2
화합물들 1 및 2의 제조의 상세내용은 이하에 제공된다. 화합물들 3 내지 23은 적절한 출발 생성물과 시약들을 사용하는 유사한 기술들로 제조되었다.
화합물 1의 제조
2-아미노-1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)에탄올
1a) 1-(1-벤질인다졸-3-일)-2-나이트로에탄올
5℃에서 교반한 무수 에탄올(100ml) 속 1-벤질-3-포밀인다졸(18g; 0.076mol)의 현탁액에 나이트로메테인(9.4g; 0.154mol) 및 메탄올(42ml) 속 나트륨의 용액(3.5g; 0.152mol)을 천천히 첨가하였다.일단 첨가가 완료된 후, 혼합물을 3시간 동안 약 5℃의 동일한 온도에서 교반하였고 그런 후에 이렇게 얻은 고체를 여과함으로써 반응을 완료하였다. 고체를 다이에틸 에터(100ml)에 현탁하고 0℃에서 교반하였다. 차가운 무수 다이에틸 에터(250ml) 속 빙초산(18g; 0.30mol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료된 후, 혼합물을 2시간 동안 차가운 조건하에서 교반하고 실온으로 가열하고 밤새 이 온도에서 방치하였다.
물과 얼음(500ml)을 첨가하고 유기상을 분리하여 반응을 완료하였다. 이 유기상을 차가운 5% Na2CO3 용액으로 먼저 세척하고(5x100ml) 중성이 될 때까지 냉수로 세척하였다(3x50ml). 유기상을 감압하에서 농축하였고 얻은 미정제 잔류물을 헥세인과 벤젠으로 결정화하여 정제하였다.
이렇게 20g의 1-(1-벤질인다졸-3-일)-2-나이트로에탄올을 얻었다.
m.p. = 100-101℃
원소 분석: C(64.41%), H(5.40%), N(14.31%).
1b) 2-아미노-1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)에탄올
무수 에탄올(200ml) 속 1-(1-벤질인다졸-3-일)-2-나이트로에탄올(22g; 0.074mol) 및 라니 니켈(12ml)의 혼합물을 실온에서 모델 3921 Parr 수소첨가기에서 수소 분위기하에서 놓고 3시간 동안 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 여과하고 용액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 1.5N HCl(100ml)에 용해하고 다이에틸 에터로 세척하였다(3x100ml). 산성 상들을 10N NaOH로 염기성 pH로 만들고 이렇게 형성된 고체를 여과하고 벤젠으로 결정화하여 정제하였다.
생성물을 다이에틸 에터(100ml)에 용해하고 다이에틸 에터 속 대략 HCl의 1N 용액으로 실온에서 처리하였다.
이렇게 형성된 고체를 여과하고 무수 에탄올로 결정화하였다.
이렇게 10.0g의 2-아미노-1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)에탄올을 형성하였다.
m.p. = 126℃로 분해
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 3.26 (d, J = 6.87 Hz, 2 H), 5.29 (q, J = 5.90 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 6.31 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.21-7.35 (m, 5 H), 7.38 (t, J = 7.67 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.62 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.04 Hz, 1 H), 8.30 (bs, 2 H).
화합물 2의 제조
1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-2-(에틸아미노)에탄올
벤젠(60ml) 속 1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-2-클로로에탄올(8.8g; 0.031mol) 및 에틸아민(7g; 0.155mol)의 혼합물을 8시간 동안 밀폐된 튜브에서 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 세척하여(3x20ml) 반응을 완료하였다. 유기상을 1N HCl로 추출하였다(3x50ml). 결합된 산성 상들을 다이에틸 에터로 세척하고(3x50ml) 25% NaOH 용액으로 중성 pH로 만들었다. 침전된 고체를 여과하고, 클로로포름(200ml)에 용해하고 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 미정제 잔류물을 벤젠으로 결정화하여 정제하였다.
고체를 아이소프로판올(150ml)에 용해하고 다이에틸 에터 속 HCl의 대략 1N 용액으로 실온에서 처리하였다. 침전된 생성물을 여과하고 아이소프로판올로 결정화하여 정제하였다. 4.8g의 1-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-2-(에틸아미노)에탄올 염산을 얻었다.
m.p. = 153-154℃
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 1.25 (t, J = 7.27 Hz, 3 H), 3.05 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 3.29-3.43 (m, 2 H), 5.36-5.49 (m, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 6.39 (d, J = 4.95 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.01; 7.02; 0.83 Hz, 1 H), 7.21-7.35 (m, 5 H), 7.39 (ddd, J = 8.38; 6.98; 0.99 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 7.96 (dt, J = 8.13; 0.89 Hz, 1 H), 8.65-9.63 (m, 1 H).
실시예 1
인간 단핵구 세포주에서 MCP -1의 유전자 발현의 분석
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 MCP-1의 발현을 억제하는 화합물들의 능력을 평가하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 2에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 4시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
전체 RNA를 TaqMan 역전사 시약들 합성 키트(어플라이드 바이오시스템)으로 역전사된 RNeasy 미니 키트(퀴아겐)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 추출하였고 얻은 cDNA를 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 다음 온도 프로파일: 2분 동안 50℃, 10분 동안 95℃ 및 15분 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃에서 45 사이클을 사용하여 ABI 프리즘 7000 서열 탐지 시스템(어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 96웰 판들에서 증폭하였다. 증폭을 위해서, 인간 MCP-1에 특이적인 일련의 프라이머와 프로브를 사용하였다(어플라이드 바이오시스템, RefSeq NM_002982.3). β-액틴을 위한 일련의 프라이머와 프로브의 한 세트를 표준화를 위해 샘플들의 내부 대조군으로서 개별 웰들에서 사용하였다. 반응이 발생한 후, 형광 데이터를 각 샘플에 대한 임계 사이클(Ct)를 계산하고 뒤이어 ΔΔCt 방법을 통해 상대 정량화를 수행하여, ABI 프리즘 7000 SDS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 2에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 64 150
2 53 150
얻은 결과와 표 2에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물 1 및 2는 인간 단핵구 세포주에서 MCP-1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 각각 64% 및 53%의 특이적 mRNA의 수준에서 감소를 나타내었다.
실시예 2
인간 단핵구 세포주에서 MCP -1의 생산의 측정
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 단백질 MCP-1의 발현을 억제하는 화합물 1 및 2의 능력을 측정하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물들을 표 3에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 20시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
생산된 MCP-1의 양을 시판용 키트(ELISA MCP-1/JE, R&D 시스템)를 사용하여 면역효소 검사(ELISA)에 의해, 버퍼로 적절하게 희석된 상청액들에서 측정하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 3에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 73 150
2 67 150
얻은 결과와 표 3에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물 1 및 2는 인간 단핵구 세포주에서 MCP-1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 각각 73% 및 67%의 생산된 단백질의 수준에서 감소를 나타내었다.
실시예 3
인간 단핵구 세포주에서 CX3CR1 의 유전자 발현의 분석
리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 MonoMac6 세포들에 의한 CX3CR1의 발현을 억제하는 화합물 1의 능력을 평가하였다. 세포들을 50 000 cells/well의 농도로 96웰 판에 놓았다. 화합물을 표 4에 제공된 최대 용해 농도(30-300μM의 범위)에서 검사하고 1시간 동안 배양하였다. 그런 후에 세포들을 20시간 동안 LPS(100ng/ml)로 자극하였다.
전체 RNA를 TaqMan 역전사 시약들 합성 키트(어플라이드 바이오시스템)으로 역전사된 RNeasy 미니 키트(퀴아겐)를 사용하여 세포 펠렛으로부터 추출하였고 얻은 cDNA를 실시간 PCR 반응에 사용하였다. 다음 온도 프로파일: 2분 동안 50℃, 10분 동안 95℃ 및 15분 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃에서 45 사이클을 사용하여 ABI 프리즘 7000 서열 탐지 시스템(어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 96웰 판들에서 증폭하였다. 증폭을 위해서, 인간 CX3CR1에 특이적인 일련의 프라이머와 프로브를 사용하였다(어플라이드 바이오시스템, RefSeq NM_001337.3). β-액틴을 위한 일련의 프라이머와 프로브의 한 세트를 표준화를 위해 샘플들의 내부 대조군으로서 개별 웰들에서 사용하였다. 반응이 발생한 후, 형광 데이터를 각 샘플에 대한 임계 사이클(Ct)를 계산하고 뒤이어 ΔΔCt 방법을 통해 상대 정량화를 수행하여, ABI 프리즘 7000 SDS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
억제의 백분율로 표현된 얻은 결과들은 아래 표 4에서 대조된다.
No. 억제율% [μM]
1 96 150
2 85 150
얻은 결과와 표 4에 제공된 결과들에 의해 볼 수 있듯이, 화합물 1 및 2는 인간 단핵구 세포주에서 CX3CR1의 LPS-유도 발현을 현저하게 억제할 수 있으며 각각 96% 및 85%의 특이적 mRNA의 수준에서 감소를 나타내었다.

Claims (21)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00005

    (여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-O-X2-일 수 있고, 여기서
    X1은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    X2는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    Y는 H, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12) 일 수 있고, 여기서
    R11은 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있거나 R12와 함께 R11은 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    R12는 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬헤테로아릴기, 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 R' 및 R"를 가진 COR', COOR', CON(R')(R")일 수 있거나 R11과 함께 R12는 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.).
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기이고, X2는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1은 CH2 기, CH2CH2 기, C(CH3)2 기 또는 C(CH3)2CH2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고 X2는 CH2 기, CH2CH2 기, CH2CH2CH2 기, C(CH3)2 기, C(CH3)2CH2 기 또는 CH2C(CH3)2CH2 기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    잔기 A는 CH2 기, C(CH3)2 기, CH2OCH2CH2 기 및 CH2OCH2CH2CH2기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R11 및 R12는 수소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬기거나 함께 5- 또는 6-원 이형고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, Br, Cl 또는 F 원자, -OH기, 나이트로기 및 트라이플루오로메틸기, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-를 나타내며, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 및 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5는 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 또는 2개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, OH기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소 원자, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 첨가염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 산들은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 염기들은 수산화암모늄, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 에스터는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 생리학적으로 허용가능한 유기산으로 형성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 화학식(I)의 화합물의 입체이성질체 또는 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 프로드럭 또는 이의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 활택제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. MCP-1 및 CXC3CR1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도:
    Figure pct00006

    (여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-O-X2-일 수 있고, 여기서
    X1은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    X2는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    Y는 H, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12) 일 수 있고, 여기서
    R11은 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있거나 R12와 함께 R11은 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    R12는 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬헤테로아릴기, 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 R' 및 R"를 가진 COR', COOR', CON(R')(R")일 수 있거나 R11과 함께 R12는 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R'-, 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다.).
  18. 제 17 항에 있어서,
    MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 상기 질환들은 관절 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 신진대사 증후군, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 암을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 17 항에 있어서,
    MCP-1의 발현을 기초로 한 상기 질환들은 류마티스 관절염, 바이러스 감염에 의해 유발된 관절염, 건선성 관절염, 관절증, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 다낭성신종, 간질성 폐질환, 섬유증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV 관련 치매, 아토피 피부병, 건선, 맥관염, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나, 급성 관상동맥질환, 선종, 암종 및 전이, 신진대사 질환 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술, 이식, 장기 교체, 조직 교체 및 보철 임플란트와 같은 수술적 치료 이후 합병증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 17 항에 있어서,
    CX3CR1의 발현을 기초로 하는 상기 질환들은 류마티스 관절염, 낭창성 신장염, 당뇨병성 신증, 크론병, 궤양성 대장염, 관상동맥 질환, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근경색, 앙기나 및 혈관형성, 동맥절제술, 혈액순환 회복 기술과 같은 수술적 치료 이후 합병증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 화학식(I)의 화합물의 유효량을 필요한 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 MCP-1 및 CX3CR1의 발현을 기초로 한 질환들을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00007

    (여기서:
    A는 -X1- 또는 -X1-O-X2-일 수 있고, 여기서
    X1은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    X2는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알킬기 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 하나 이상의 알콕시기로 선택적으로 치환된 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    Y는 H, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12) 일 수 있고, 여기서
    R11은 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기일 수 있거나 R12와 함께 R11은 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    R12는 수소, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬아릴기, 알킬헤테로아릴기, 서로 동일하거나 다를 수 있고, 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기를 나타내는 R' 및 R"를 가진 COR', COOR', CON(R')(R")일 수 있거나 R11과 함께 R12는 4- 내지 7-원 이형고리를 형성할 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있고, 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 알콕시기, 할로겐 원자, -OH, -N(R')(R"), -N(R')COR", 나이트로 및 트라이플루오로메틸일 수 있거나 R6 및 R7로부터의 하나와 함께 R5는 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성하고; 서로 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 및 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    서로 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있거나 함께 C=O기를 형성하거나 R5와 함께 R6 및 R7로부터의 하나는 5 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성한다).
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