KR20100103631A - Ａ２ａｒ 효능제로서의 치환된 4-｛3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9ｈ-푸린-2-일]-프로프-2-이닐｝-피페리딘-1-카복실산 에스테르 - Google Patents

Ａ２ａｒ 효능제로서의 치환된 4-｛3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9ｈ-푸린-2-일]-프로프-2-이닐｝-피페리딘-1-카복실산 에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A2A 아데노신 수용체(AR)의 선택적 효능제인 치환된 4-{3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 에스테르 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 화합물 및 조성물은 약제학적 제제로서 유용하다.

Description

Ａ２ＡＲ 효능제로서의 치환된 4-｛3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9Ｈ-푸린-2-일]-프로프-2-이닐｝-피페리딘-1-카복실산 에스테르 {Substituted 4-｛3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl｝-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists}
정부 권리 성명
본 발명은 국립 보건원으로부터 미국 보조금 제1 R41 AR052960호 하에 정부 지원의 도움으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정한 권리를 가질 수 있다.
본 발명은 A2A 아데노신 수용체(AR)의 선택적 효능제인 치환된 4-{3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 에스테르 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물 및 조성물은 약제학적 제제로서 유용하다.
방사성리간드 결합 검정 및 생리학적 반응을 기반으로 한 A2A 아데노신 수용체(AR)의 효능제로서 더욱 더 강력하고/거나 선택적인 화합물이 점진적으로 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제6,232,297호(Linden, et al.)에는 화학식
Figure pct00001
의 화합물이 기재되어 있고, 여기서 각각의 R은 H일 수 있고, X는 에틸아미노카보닐일 수 있고, R1은 4-메톡시카보닐사이클로헥실메틸일 수 있다(DWH-146e). 이들 화합물은 A2A 효능제로서 기재된다.
미국 특허 제7,214,665호(Linden, et al.)에는 화학식
Figure pct00002
의 화합물이 기재되어 있고, 여기서 R7은 H일 수 있고, X는 에테르 또는 아미드일 수 있고, CR1R2는 CH2일 수 있고, Z는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 이들 화합물은 A2A 효능제로서 기재된다.
미국 특허 제2006/004088호(Rieger, et al.)에는 화학식
Figure pct00003
의 화합물이 기재되어 있고, 여기서 R7은 H일 수 있고, X는 사이클로알킬-치환된 에테르 또는 아미드일 수 있고, CR1R2는 CH2일 수 있고, Z는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 이들 화합물은 A2A 효능제로서 기재된다.
미국 특허 제2007/0270373호(Rieger, et al.)에는 화학식
Figure pct00004
의 화합물이 기재되어 있고, 여기서 NR1R2는 NH2일 수 있고, R4는 에테르 또는 아미드일 수 있고, R5는 에티닐일 수 있고, Y는 O 또는 NR1일 수 있고, Z는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 이들 화합물은 A2A 효능제로서 기재된다.
심지어 상기의 관점에서도, 치료학적 적용에 유용한 A2 아데노신 수용체 효능제에 대한 계속적인 요구가 존재한다.
본 발명은 A2A 아데노신 수용체의 효능제로서 작용하는 치환된 4-{3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 에스테르 또는 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물의 신규한 치료 및 진단 방법을 제공한다.
본 발명은 의료 치료에 사용하기 위한 본 발명의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 A2A 수용체가 관련되고 상기 수용체의 작용이 치료학적 이익을 제공하는 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 신규한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 기재된 치환된 4-{3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 에스테르의 발견의 관점에서 달성되었다.
본 발명은 아데노신 A2A 수용체의 효능제로서 작용하는 신규한 치환된 4-{3-[6-아미노-9-(3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 에스테르를 제공하고 또한 A2A 수용체가 관련되고 상기 수용체의 작용이 치료학적 이익을 제공하는 질환 및 상태를 치료하는 방법에서 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은, 예를 들면, 포유동물 조직에서 염증 활성의 치료 또는 겸상 적혈구 질환의 치료에 사용할 수 있다. 염증 조직 활성은 병원체로 인한 것일 수 있거나, 내과적 처치의 외상, 예를 들면, 장기, 조직 또는 세포 이식술, 혈관형성술(PCTA), 염증 후 허혈/재관류 또는 조직이식으로 인한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 항염증 치료와 공동으로 또는 항-병원체와 공동으로 사용할 수 있다.
양태에서, 본 발명은 신규한 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00005
화학식 II
Figure pct00006
화학식 III
Figure pct00007
위의 화학식 I, II 및 III에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
Z는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 아제티딘-2-오닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-오닐로부터 선택되고;
Z는 0 내지 2개의 Z2로 치환되고;
Z1은 테트라하이드로푸라닐, 아제티딘-2-오닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-오닐로부터 선택되고;
Z1은 0 내지 2개의 Z2로 치환되고;
Z2는 독립적으로 F, C1 - 4알킬, CF3, OCF3, (CH2)aOR3, (CH2)aNR3R3, NO2, (CH2)aCN, (CH2)aCO2R3 및 (CH2)aCONR3R3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 CH2OR 및 C(O)NRR로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로부틸 및 (CH2)a사이클로프로필로부터 선택되고;
a는 O, 1 및 2로부터 선택되고;
q는 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 H이고;
Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
R이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
R4가 C(O)NRR이고;
각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
q가 1인 화학식 I의 화합물인 신규한 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00008
또 다른 양태에서,
R1 및 R2가 H이고;
Z가 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
R4가 C(O)NRR이고;
각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되는 화학식 II의 화합물인 신규한 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00009
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00010
또 다른 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 H이고;
Z1이 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
R4가 C(O)NRR이고;
각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
q가 0인 화학식 III의 화합물인 신규한 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00012
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
또 다른 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 H이고;
Z1이 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
R4가 C(O)NRR이고;
각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
q가 1인 화학식 III의 화합물인 신규한 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물들로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
본 발명은 의료 치료에서 사용하기 위한, 바람직하게는 염증 치료 또는 염증에서 포유동물 조직의 보호, 예를 들면, 알레르기, 외상 또는 허혈/재관류 손상으로 인한 염증성 반응에서 사용하기 위한 신규한 화합물 뿐만 아니라 염증과 연관된 포유동물에서 병리학적 상태 또는 증상으로 인한 염증성 반응의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함함을 의도한다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예의 방식으로 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명은 또한 이들 화합물과 하나 이상의 항염증성 화합물의 병용물의 사용을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 IV형 포스포디에스테라제 억제제이고, 상기 병용물은 백혈구에 의해 매개된 염증 반응의 상승작용적 감소를 야기할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유효량을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 및 임의로 항염증성 화합물과의 병용물로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 단위 용량 형태로서 제시될 수 있다. 상기 담체는 액체 담체일 수 있다. 상기 조성물은 경구, 정맥내, 눈, 비경구, 에어로졸 또는 경피 투여에 적합화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 IV형 포스포디에스테라제 억제제, 또는 또 다른 항염증성 화합물(예를 들면, PDE 억제제 이외의 항염증성 화합물)을 추가로 포함할 수 있다. IV형 포스포디에스테라제 억제제는, 예를 들면, 롤리프람, 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트일 수 있다.
추가로, 본 발명은 A2A 아데노신 수용체의 활성이 관련되고 상기 수용체의 작용이 요망되는 포유동물의 병리학적 상태 또는 증상을 치료하기 위한 치료학적 방법을 제공하며, 이러한 치료학적 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 병리학적 상태 또는 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다. A2A 아데노신 수용체의 활성화는 호중구, 비만 세포, 단핵구/대식세포, 혈소판 T-세포 및/또는 호산구에 영향을 미침으로써 염증을 억제하는 것으로 여겨진다. 이들 염증성 세포의 억제는 조직 삽입 후 조직 보호를 야기한다.
추가로, 본 발명은, A2A 아데노신 수용체 효능제와 공동으로, 적합한 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제의 유효량의 투여를 포함하는, 생물학적 질환을 치료하는 치료학적 방법을 제공한다. 항병원체가 알려져 있지 않은 경우, A2A 효능제는 단독으로 항생제 내성 박테리아 또는 특정한 바이러스, 예를 들면, 사스(SARS) 또는 에볼라(Ebola)를 야기하는 바이러스에 의한 감염 동안 발생할 수 있는 염증을 감소시킬 수 있다. 임의로, 상기 방법은 IV형 PDE 억제제의 투여를 포함한다. A2A 아데노신 수용체 효능제는 생물학적 테러 무기, 예를 들면, 탄저병, 야토병, 대장균, 역병 등의 치료에서 항생제와 함께 투여되는 경우, 패혈증, 예를 들면, 사람 요독 증후군에 의해 야기된 염증과 같은 상태를 치료하는 보조적인 치료법을 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 선택적, A2A 아데노신 수용체 효능제와 공동으로 항박테리아제, 항진균제 또는 항바이러스제를 투여함을 포함하는, 치명적인 박테리아, 진균 및 바이러스 감염, 예를 들면, 탄저병, 야토병, 대장균 및 역병의 치료를 위한 보조적인 치료법을 제공한다.
본 발명은 단독으로 또는 질환 치료 약제와의 병용물로, 염증을 야기하는 생물학적 질환을 치료하는 치료학적 방법을 제공한다. 이들은 박테리아, 이로써 제한되지는 않지만, 탄저병, 야토병, 역병, 라임병 및 탄저병을 야기하는 박테리아를 포함하는 박테리아를 항생제와의 병용물로 포함한다. 또한, 이로써 제한되지는 않지만, 항바이러스 치료와 함께 또는 없이, RSV, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 독감 및 에볼라를 야기하는 바이러스를 포함하는 바이러스가 포함된다. 또한 항효모제 또는 항진균제가 있거나 없는 효모 및 진균 감염이 포함된다.
항박테리아제, 항진균제 또는 항바이러스제는 A2A 아데노신 수용체 효능제와 병용투여(예를 들면, 동시에)될 수 있거나, 이들은 동시에 또는 혼합물로서 투여될 수 있거나, 이들은 순차적으로 투여될 수 있다. A2A 아데노신 수용체 효능제의 순차적인 투여는 제제의 투여 전 몇분 내 또는 제제의 투여 후 약 48시간 이하의 기간 내일 수 있다. 바람직하게는 A2A 아데노신 수용체 효능제의 투여는 약 24시간 내, 더욱 바람직하게는 약 12시간 내일 것이다.
본 발명의 방법은 또한 패혈성 쇼크 이외에도 패혈증, 중증 패혈증 및 잠재적으로, 전신성 염증 반응 증후군 환자의 치료에 유용할 것이다. A2A 아데노신 수용체 효능제는 염증 캐스케이드에서 초기에 다중 항염증 효과를 발휘하고, 따라서 이러한 효능제의 짧은 경과는 흡입성 탄저병, 야토병, 대장균 및 역병을 포함하는 사람의 생명을 위협하는 심각한 감염 및 염증성 장애에서 큰 이익을 생산할 수 있다.
A2A 수용체 효능제의 항염증 효과는 뇌막염, 복막염 및 관절염의 실험 모델에서 생체 내에서 문서화되어 있다. 잠재적으로 치명적인 박테리아성 패혈증 증후군은 급성 치료 병동에서 더욱 더 일반적인 문제이다. 현재 미국에서 11번째로 주요한 사망 원인인 패혈증 및 패혈성 쇼크의 빈도는 증가하고 있다. 최근 추정치는 35%의 추정된 원시 사망률로 새로운 약 900,000건의 패혈증(약 60% 그램 음성(Gram negative))이 미국에서 매년 발생하고 있음을 나타낸다. 추가로, 최근 임상 실험에서 평가된 사망률은 약 25%이지만, 환자의 약 10%는 이의 잠재적인 질환으로 사망한다. 쇼크는 매년 약 200,000건이 발병되고, 46%(92,000명 사망)의 사망율의 원인이 된다. 패혈증은 보건 의료 지출에서 매년 추정치 5,000,000,000 내지 10,000,000,000달러를 차지한다. 비-관상 집중 치료 병동에서 입원 환자 중에서, 패혈증은 가장 일반적인 사망 원인임이 현재 넓게 인식되어 있다. 패혈증 증후군은 큰 중요한 공중 보건 문제이다. A2AAR 효능제는 이환율 및 사망률을 감소시키는 신규하고 특이한 보조적인 치료학적 접근법으로서 용도를 갖는 것으로 예상된다. 이러한 치료는 전신성 탄저병, 야토병, 대장균 및 역병에서 결과를 개선할 것으로 여겨진다.
본 발명의 A2A 아데노신 수용체의 효능제는 호중구, 대식세포 및 T 세포 활성화를 억제할 수 있고, 따라서 박테리아 및 바이러스 감염으로 인한 염증을 감소시킬 수 있다. 상기 화합물은, 항생제 또는 항바이러스제와 함께, 패혈증 또는 용혈성 요독 증후군 또는 다른 염증성 상태로 인한 사망률을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 아데노신 A2A 효능제의 효과는 IV형 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들면, 롤리프람에 의해 개선된다.
본 발명은 또한 의료 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들면, 잠재적으로 치명적인 박테리아 감염, 예를 들면, 탄저병, 야토병, 대장균, 역병 또는 다른 박테리아성 또는 바이러스성 감염의 치료 및 박테리아 및/또는 바이러스 감염으로 인한 전신성 중독의 치료에서 보조제로서 사용하기 위한 화합물 뿐만 아니라; 포유동물, 예를 들면, 사람에서 박테리아 또는 바이러스로 인한 염증의 감소 또는 이의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 박테리아 또는 바이러스 제제가 직접적으로 또는 예를 들면, 항생제 또는 항바이러스 제제에 의한 치료의 결과로서 염증을 유발하는 전신성 중독을 치료하는데 유용하다.
패혈증은 독소-생성 박테리아 또는 바이러스에 의한 혈류의 압도적인 감염으로 인한 심각한 질병이다. 염증으로서 나타날 수 있는 감염은 박테리아 또는 바이러스 병원체에 의해 직접적으로 야기될 수 있거나 또는 이의 치료, 즉 항박테리아제 또는 항바이러스제에 의한 치료로 인한 병원체의 죽음로부터 야기될 수 있다. 패혈증은 또한 감염에 대한 신체의 반응으로서 관찰될 수 있다. 미생물 또는 "세균"(일반적으로 박테리아)이 신체에 침입함으로써 야기될 수 있는 감염은 특히 신체 부위(예를 들면, 치아 농양)에 제한될 수 있거나 혈류에 넓게 분포할 수 있다(종종 "패혈증" 또는 "혈액 중독"으로서 언급된다).
전신성 중독 또는 염증성 쇼크는 종종 패혈성 쇼크; 박테리아성 쇼크; 내독성 쇼크; 패혈성 쇼크 또는 웜 쇼크(Warm shock)로서 언급된다.
패혈성 쇼크는 과도한 감염이 저혈압 및 낮은 혈류를 야기하는 경우 발생하는 심각하고 비정상적인 상태이다. 생체 장기, 예를 들면, 뇌, 심장, 신장 및 간은 적절하게 기능하지 않을 수 있거나 기능부전일 수 있다. 패혈성 쇼크는 매우 늙거나 매우 어린 사람에게서 가장 많이 발생한다. 또한 근원적인 질병이 있는 사람에게서 발생한다. 임의의 박테리아 유기체는 패혈성 쇼크를 야기할 수 있다. 진균 및 바이러스는 또한 이런 상태를 야기할 수 있다. 박테리아, 진균 또는 바이러스에 의해 방출된 독소는 직접적인 조직 손상을 유발할 수 있고, 저혈압 및/또는 불량한 장기 기능을 야기할 수 있다. 이들 독소는 또한 패혈성 쇼크에 기여하는 신체에 강력한 염증 반응을 생산할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 치료가 필요한 포유동물에게 A2A 아데노신 수용체 효능제의 항염증성 유효량을 임의로 PDE-IV 억제제, 예를 들면, 롤리프람과 함께 투여함을 포함하는, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 겸상 적혈구 질환을 겪고 있는 개체에게 본원에 기재된 A2A 효능제를 투여함으로써 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 포유동물, 예를 들면, 사람 또는 가축 동물에서 관상 동맥 협착증의 존재를 검출하거나 이의 중증도를 평가하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환의 검출 및 평가를 위한 약리학적 스트레스 영상화(imaging)에 유용한 약리학적 스트레스-유도제 또는 스트레스 요인으로서 사용된다. 스트레스-유도제로서 유용한 본 발명의 특정한 화합물은 A2A 아데노신 수용체에서 강력하고 선택적이지만, 또한 단기간 작용하기 때문에 영상화 과정 후 신체에 의해 빠르게 제거된다.
따라서, 본 발명은 포유동물, 예를 들면, 사람 개체에서 관상 동맥 협착증의 존재 및 중증도를 검출하는 방법을 제공하고, 이는 (1) 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양을 투여하고 (2) 상기 포유동물에서 상기 관상 동맥 협착증을 검출하고/하거나 이의 중증도를 측정하는 기술을 수행함을 포함한다.
본 발명은 의료 진단 과정, 바람직하게는 사람 개체에서 관상 동맥 협착증의 존재의 검출 및 이의 중증도 평가에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 관상 동맥 질환의 정도를 진단하고 평가하는 임상 관류 영상화 기술과 함께 사용될 수 있는 약리학적 혈관확장제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 관류 영상화 기술은 평면 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT), 감마 카메라 섬광조영술, 양전자 방출 단층촬영(PET), 핵 자기 공명(NMR) 영상화, 자기 공명 영상(MRI) 영상화, 관류 대비 심초음파, 컴퓨터 조영 엑스레이 촬영(DSA) 및 초고속 X선 전산화 단층촬영(CINE CT)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 배합물로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 단위 용량 형태로서 존재하고, 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내 주입에 적합화될 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의가 사용된다.
포유동물 또는 개체는 사람, 말, 돼지, 개 및 고양이를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상이 수소를 지시된 그룹으로부터의 선택으로 교체함을 의미하고, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고 상기 치환은 안정한 화합물을 야기하여야 한다. 치환체가 케토인 경우(즉, =0), 원자 상의 2개의 수소가 교체된다. 케토 치환체는 방향족 잔기에 존재하지 않는다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
알킬은 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다를 나타내지만, 개별적인 라디칼에 대한 언급, 예를 들면, "프로필"은 오직 특정하게 언급되는 직쇄 라디칼, 측쇄 이성체, 예를 들면, "이소프로필"만을 포함한다. 특히, C1 - 6알킬은 임의의 측쇄 형태의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등일 수 있다.
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 하기 열거된 특정하고 바람직한 값은 오직 설명을 위한 것이고, 이들은 라디칼 및 치환체에 대하여 다른 정해진 값 또는 정해진 범위 내에서 다른 값을 배제하지 않는다.
"치료하다" 또는 "치료"는 포유동물의 질환-상태의 치료를 포함하고, 이는 (a) 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉽지만 아직 이를 가진 것을 진단되지 않은 경우, 상기 질환-상태의 포유동물에서의 발생의 예방, (b) 상기 질환-상태의 억제, 예를 들면, 이의 발달 정지 및/또는 (c) 예를 들면, 목적하는 종점이 도달될 때까지 상기 질환 상태의 퇴화를 야기하는, 질환-상태의 경감을 포함한다. 치료는 또한 질환의 증상의 완화(예를 들면, 통증 또는 불편의 경감)를 포함하고, 상기 완화는 질환(유발, 전염, 발현 등)에 직접적으로 영향을 미치거나 미치지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "와 공동으로"는, A2A 아데노신 수용체 효능제와 함께 항거부제의 병용투여를 나타낸다. 제제와 A2A 아데노신 수용체 효능제의 병용투여는 상기 제제와 상기 효능제의 혼합물로서의 동시투여 또는 순차적인 투여를 포함한다. A2A 아데노신 수용체 효능제의 순차적인 투여는 상기 제제 투여 전일 수 있고, 상기 제제의 투여 전 몇분 내 또는 약 48시간 이하일 수 있다. A2A 아데노신 수용체 효능제는 또한 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는 A2A 아데노신 수용체 효능제의 투여는 약 24 시간 내, 보다 바람직하게는 약 12시간 내일 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명한다. 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 약칭을 사용할 수 있다(예를 들면, "Ph"는 페닐이고, "Me"는 메틸이고, "Et"는 에틸이고, "h"는 시간이고, "rt"는 실온이다).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 광학적 활성 및 라세미 형태로 분리될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 리보사이드 잔기는 D-리보스로부터 유도된다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 성질을 가진 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성, 다형성 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함함이 이해되고, 광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들면, 재결정화 기술 또는 효소 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리) 및 본원에 기재된 시험 또는 당해 분야에 잘 알여진 기타 유사한 시험을 사용하여 아데노신 효능제의 활성을 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
임의로 IV형 PDE 억제제와 함께 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는(예방학적 치료 포함) 염증 반응은, 그 중에서 (a) 자가면역 자극(자가면역 질환), 예를 들면, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 자궁내막증에 의한 불임; 당뇨병을 야기하는 췌장 섬의 파괴를 포함한 I형 당뇨병; 및 하지 궤양, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 골다공증 및 류마티즘성 관절염을 포함하는 당뇨병의 염증 결과로 인한 염증; (b) 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 건초열, 비염, 옻 중독, 봄철 결막염 및 기타 호산구-매개된 상태로 인한 염증; (c) 피부 질환, 예를 들면, 건선, 접촉성 피부염, 습진, 악성 피부 궤양, 열린 상처의 치유 및 봉와직염으로 인한 염증; (d) 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌염, 전염성 관절염, 내독소 쇼크, 그램 음성 쇼크, 자리쉬-헉스하이머 반응, 탄저병, 역병, 야토병, 에볼라, 개체포진, 독소 쇼크, 뇌성 말라리아, 박테리아성 뇌막염, 급성 호흡 장애 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 라임병, HIV 감염(TNFα-개선된 HIV 복제, 역 전사 억제제 활성의 TNFα 억제)을 포함하는 전염성 질환으로 인한 염증; (e) 소모성 질환: 암 및 HIV에 대한 2차 악액질로 인한 염증; (f) 이식 거부를 포함하는 장기, 조직 또는 세포 이식(예를 들면, 골수, 각막, 신장, 폐, 간, 심장, 피부, 췌장 섬), 및 이식 대 숙주 질환으로 인한 염증; (g) 암포테리신 B 치료로부터의 역효과; 면역억제 요법, 예를 들면, 인터류킨-2 치료로부터의 역효과; OKT3 치료, 대조 염료 및 항생제로부터의 역효과; GM-CSF 치료로부터의 역효과; 사이클로스포린 치료로부터의 역효과 및 아미노글리코시드 치료로부터의 역효과를 포함하는 약물 요법의 역효과, 및 면역억제로 인한 구내염 및 점막염으로 인한 염증; (h) 염증 반응에 의해 유도되거나 악화된 순환계 질환을 포함하는 심혈관 상태, 예를 들면, 허혈, 아테롬성 동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 혈관형성술 후 재협착, 염증성 대동맥류, 맥관염, 뇌졸중, 척수 손상, 울형성 심부전, 출혈성 쇼크, 허혈/재관류 손상, 지주막하 출혈 후 혈관연축, 뇌혈관 장애 후 혈관연축, 늑막염, 심막염, 및 당뇨병의 심혈관 합병증으로 인한 염증; (i) 복막 투석으로 인한 심막염을 포함하는 투석으로 인한 염증; (j) 통풍으로 인한 염증; 및 (k) 화상, 산, 염기 등으로 인한 화학적 또는 열적 외상으로 인한 염증이다.
추가의 질환은 말의 장애, 예를 들면, 제엽염(laminitis/founder's disease)을 포함한다.
허혈/재관류 손상이 혈관형성술 또는 혈전용해에 의해 야기되는 염증 반응을 제한하는 본 발명의 화합물의 용도가 특히 흥미롭고 효과적이다. 또한 장기, 조직 또는 세포 이식, 즉 동종 또는 이종 조직의 포유동물 수령체로의 이식, 자가면역 질환 및 순환계 병리 및 이의 치료(혈관형성술, 스텐트 삽입술, 단락 삽입술 또는 조직이식술 포함)로 인한 염증 상태로 인한 염증 반응을 제한하는 본 발명의 화합물의 용도가 특히 흥미롭고 효과적이다. 이례적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여는 염증 반응의 개시, 예를 들면, 개체가 염증 반응을 개시하는 병리 또는 외상에 의해 고통받은 후, 효과적임이 밝혀졌다.
리간드 결합된 수용체 부위를 포함하는 조직 또는 세포는 특이적 수용체 아형에 대한 시험 화합물의 선택성, 혈액 또는 다른 생리학적 유체 중의 생활성 화합물의 양을 측정하는데 사용될 수 있거나, 상기 제제를 상기 리간드-수용체 복합체와 접촉시키고, 리간드의 교체 및/또는 제제의 결합 정도, 또는 상기 제제에 대한 세포 반응(예를 들면, cAMP 축적)을 측정함으로써 수용체 부위 활성화와 관련된 질환 또는 상태의 치료에 대한 잠재적인 치료학적 제제를 확인하는 도구로서 사용될 수 있다.
하기 약칭을 본원에서 사용하였다:
2-Aas 2-알키닐아데노신
125I-ABA N6-(4-아미노-3-125요오도-벤질)아데노신
APCI 대기압 화학 이온화
CCPA 2-클로로-N6-사이클로펜틸아데노신
Cl-IB-MECA N6-3-요오도-2-클로로벤질아데노신-5'-N-메틸루론아미드
CPA N6-사이클로펜틸아데노신
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d6 중수소화된 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
eq 당량
GPCR G 단백질 커플링된 수용체
hA2AAR 재조합 사람 A2A 아데노신 수용체
IADO 2-요오도아데노신
125I-APE 2-[2-(4-아미노-3-[125I]요오도페닐)에틸아미노]아데노신
NECA 5'-N-에틸카복스아미도아데노신
IB-MECA N6-3-요오도벤질아데노신-5'-N-메틸루론아미드
2-요오도아데노신 5-(6-아미노-2-요오도-푸린-9-일)-3,4-디하이드록시테트라-하이드로-푸란-2카복실산 에틸아미드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량 분석법
125I-ZM241385 125I-4-(2-[7-아미노-2-[2-푸릴][1,2,4]트리아졸로[2,3-α][1,3,5]-트리아진-5-일-아미노]에틸)페놀
INECA 2-요오도-N-에틸카복스아미도아데노신
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
m.p. 융점
MHz 메가헤르츠
MRS 1220 N-(9-클로로-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-일)-2-페닐아세트아미드
MS 질량 분석법
NECA N-에틸카복스아미도아데노신
NMR 핵 자기 공명
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS 3급-부틸디메틸실릴
TBDMSCl 3급-부틸디메틸실릴클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
p-TSOH 파라-톨루엔설폰산
XAC 8-(4-((2-아미노에틸)아미노카보닐-메틸옥시)-페닐)-1-3-디프로필크산틴
본 발명의 실시하는데 유용한 특정한 IV형 포스포디에스테라제(PDE) 억제제는 미국 특허 제4,193,926호에 공지되고 기재된 라세미 및 광학적 활성 4-(폴리알콕시페닐)-2-피롤리돈을 포함한다. 롤리프람은 적합한 IV형 PDE 억제제의 예이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 멤버와의 병용물로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: (a) 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; Abbott-79175; Abbott-85761; 화학식(5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 화학식(5.2.10)의 2,6-디-3급-부틸페놀 하이드라존; 화학식(5.2.11)의 제네카 ZD-2138; 화학식(5.2.12)의 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005로 이루어진 그룹으로부터 선택된 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시제나제(5-LO) 억제제 및 5-리폭시제나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (b) 페노티아진-3-온 화합물 L-651,392; 아미디노 화합물 CGS-25019c; 벤족사졸아민 화합물 온타졸라스트; 벤젠카복시미드아미드 화합물 BIIL 284/260; 화합물 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 그룹으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제; (d) 5-리폭시제나제(5-LO) 억제제; 및 5-리폭시제나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (e) 5-리폭시제나제(5-LO) 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제의 이중 억제제; (f) 테오필린 및 아미노필린; (g) COX-I 억제제(NSAID); 및 산화질소 NSAID; (h) COX-2 선택적 억제제 로페콕시브; (i) 프레드니손, 프레드니소롤론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입된 글루코르티코이드; (j) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (k) 내생적인 염증 존재에 대하여 활성인 단일클론 항체; (1) 에타네르셉트, 인플리시마브 및 D2E7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양 괴사 인자(TNF α) 제제; (m) VLA-4 길항제를 포함하는 유착 분자 억제제; (n) 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 면역억제제; 또는 (o) 콜치신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항통풍제.
약제학적으로 허용되는 염의 예는, 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는, 산에 의해 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들면, 토실레이트, 메탄설포네이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 적합한 무기 염은 또한 형성될 수 있고, 하이드로Cl, 설페이트, 니트레이트, 비카보네이트 및 카보네이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려진 표준 방법을 사용하여, 예를 들면, 충분하게 염기성인 화합물, 예를 들면, 아민을 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온을 제공함으로써 수득할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들면, 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 포유동물 숙주, 예를 들면, 사람 환자에게 선택된 투여 경로, 즉 경구적 또는 비경구적, 정맥내, 근육내, 국소적 또는 피하 경로에 적합화된 다양한 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 비히클, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 배합하여 경구로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 싸여질 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 식단의 음식물에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 병용될 수 있고, 섭취될 수 있는 정제, 구강정, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제형은 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 조성물 및 제형의 백분율은, 물론, 다양할 수 있고, 통상적으로 정해진 단위 용량 형태의 약 2 내지 약 60중량%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 효과적인 용량 수준이 수득될 양이다.
정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한, 결합제, 예를 들면, 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘; 붕괴제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예를 들면, 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 향미제, 예를 들면, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향을 함유할 수 있다. 단위 용량 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예를 들면, 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 피복물로서 존재할 수 있거나, 고체 단위 용량 형태의 물리적 형태를 수정하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 감미제로서 활성 화합물, 슈크로스 또는 프럭토스; 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤; 염료 및 향료, 예를 들면, 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 용량 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용된 양에서 약제학적으로 허용되고 실질적으로 비독성이어야 한다. 추가로, 활성 화합물은 서방형 제형 및 장치로 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 물, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에, 이들 제형은 미생물 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 용량 형태는, 임의로 리포솜에 캡슐화된, 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합화된 활성 성분을 포함하는 살균 수성 용액 또는 분산액 또는 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우, 최종 용량 형태는 제조 및 저장의 조건하에 살균, 유동성이고 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성유, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들면, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수 지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요한 경우, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매로 혼입한 다음, 살균 여과를 수행하여 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 이미 살균-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 목적하는 성분을 활성 성분 분말에 더해 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 이들이 액체인 경우, 순수한 형태로 도포될 수 있다. 그러나, 이들을 고체, 액체 또는 피부학적 패치일 수 있는 피부학적으로 허용되는 담체와 병용되는 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체, 예를 들면, 탈크, 클레이, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 혼합물을 포함하고, 이들 중에 본 발명의 화합물은 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제, 예를 들면, 방향제 및 추가의 항미생물제를, 정해진 용도를 위해, 특성들을 최적화하기 위해 첨가할 수 있다. 수득된 액체 조성물은 붕대 및 다른 드레싱을 적시는데 사용된 흡수성 패드로부터 도포될 수 있거나, 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
증점제, 예를 들면, 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 광물 물질은 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접적인 적용을 위한 도포가능한 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 문헌[참조: Jacquet et al.(미국 특허 제4,608,392호), Geria(미국 특허 제4,992,478호), Smith et al.(미국 특허 제4,559,157호) 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호]에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 유용한 용량은 동물 모델에서 이의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물 중에 효과적인 용량의 사람으로의 외삽 방법은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다. IV형 PDE 억제제의 유용한 용량은 당해 분야에 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,877,180호(칼럼 12)를 참조한다.
일반적으로, 액체 조성물, 예를 들면, 로션 중의 본 발명의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10중량%일 것이다. 반고체 또는 고체 조성물, 예를 들면, 젤 또는 분말 중의 농도는 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5중량%일 것이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 가변적일 것이고, 결국 주치의 또는 임상의에 의해 결정될 것이다.
그러나, 일반적으로 적합한 용량은 수령자의 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 100㎍/kg/day, 예를 들면, 약 10 내지 약 75㎍/kg/day, 예를 들면, 3 내지 약 50㎍/kg/day 범위, 바람직하게는 6 내지 90㎍/kg/day 범위, 가장 바람직하게는 15 내지 60㎍/kg/day 범위일 것이다.
상기 화합물은 통상적으로 단위 용량 형태, 예를 들면, 단위 용량 형태 당 활성 성분 5 내지 1000㎍, 통상적으로 10 내지 750㎍, 가장 통상적으로 50 내지 500㎍을 함유하는 단위 용량 형태로 투여된다.
이론상으로, 활성 성분은 약 0.1 내지 약 10nM, 바람직하게는 약 0.2 내지 10nM, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5nM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여되어야 한다. 이는, 예를 들면, 임의로 식염수 중의 활성 성분 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사로 달성될 수 있거나, 활성 성분 약 1 내지 100㎍을 함유하는 볼루스로서 경구 투여되어 달성될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 약 0.01 내지 5.0㎍/kg/hr를 제공하는 계속적인 주입 또는 활성 성분(들) 약 0.4 내지 15㎍/kg을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.
목적하는 투여량은 통상적으로 단위 투여량으로 존재할 수 있거나, 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들면, 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위-투여량(sub-dose)으로 존재할 수 있다. 하위-투여량 그 자체는, 예를 들면, 구분되는 자유롭게 일정한 간격을 갖는 다수 회의 투여, 예를 들면, 취입기(insufflator)로부터의 다중 흡입 또는 눈 속으로의 다수의 점적 적용으로 추가로 분할될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 염증을 야기하는 손상 후 연장된 시간 기간 동안 본 발명의 조성물을 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다.
A2A 아데노신 수용체 효능제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 당해 분야에 잘 알려진 약리학적 모델을 사용하거나 하기 기재된 시험을 사용하여 측정할 수 있다.
이들을 함유하는 본 발명의 화합물 및 조성물은 약리학적 스트레스 요인으로서 투여되고, 심근 관류의 양상을 측정하는 몇몇의 비침입 진단 과정 중 임의의 하나와 공동으로 사용된다. 예를 들면, 정맥내 아데노신은 심근 허혈의 중증도를 평가하는 탈륨-201 심근 관류 영상화와 공동으로 사용될 수 있다. 당해 경우, 몇몇 상이한 방사성약물 중 임의의 하나는 탈륨-201(예를 들면, 테크네튬-99m-라벨링된 방사성약물(즉, Tc-99m-세스타미비, Tc-99m-테보록심), 요오드-123-표시된 방사성약물, 예를 들면, I-123-IPPA 또는 BMIPP, 루비듐-82, 질소-13 등)이 치환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 중 하나는, 심근 수축기능 부전의 중증도를 평가하는 방사성핵종 심실조영술과 공동으로 약리학적 스트레스 요인으로서 투여될 수 있다. 이러한 경우, 방사성핵종 심실조영술 연구는 우심실 및/또는 좌심실의 제1 통과 또는 관문 평형 연구일 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 국소적 심근벽 운동 이상증의 존재를 평가하는 심초음파와 공동으로 약리학적 스트레스 요인으로서 투여될 수 있다. 유사하게, 활성 화합물은, 예를 들면, 협착성 관상 동맥 혈관의 기능적 의미를 평가하는 심장내 카테터에 의해 관상 동맥 혈류의 침입성 측정과 공동으로 약리학적 스트레스 요인으로서 투여될 수 있다.
또한 (a) 상기 포유동물에게 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 양을 비경구 투여하고 (b) 포유동물에 관상 동맥 협착증의 존재의 검출 및 관상 동맥 협착증의 중증도의 평가 또는 이들 둘 다의 기술을 수행함을 포함하는, 포유동물의 심근 관류 이상을 진단하는 방법이 제공된다. 심근 기능장애는, 예를 들면, 관상 동맥 질환, 심실 기능장애, 및 질환이 없는 관상 동맥 혈관 및/또는 협착성 관상 동맥 혈관을 통한 혈류의 차이일 수 있다. 관상 동맥 질환의 존재를 검출하고 이의 중증도를 평가하는 기술은, 예를 들면, 방사성약물 심근 관류 영상화, 심실 기능 영상화, 또는 관상 동맥 혈류 속도를 측정하는 기술일 수 있다. 방사성약물 심근 관류 영상화는, 예를 들면, 평면 섬광조영술, 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT), 양전자 방출 단층촬영(PET), 핵 자기 공명(NMR) 영상화, 관류 대비 심초음파, 컴퓨터 조영 엑스레이 촬영법(DSA) 및 초고속 X선 전산화 단층촬영(CINE CT)일 수 있다. 방사성약물 제제는 심근 관류 영상화와 공동으로 사용될 수 있고, 방사성약물 제제는, 예를 들면, 탈륨-201, 테크네튬-99m, 질소-13, 루비듐-82, 요오드-123 및 산소-15로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방사성핵종을 포함할 수 있다. 방사성약물 심근 관류 영상화가 섬광조영술인 경우, 방사성약물 제제는 탈륨-201일 수 있다. 심실 기능 영상화 기술은, 예를 들면, 심초음파, 대조 뇌실촬영법 또는 방사성핵종 뇌실촬영법일 수 있다. 관상 동맥 혈류 속도를 측정하는 방법은, 예를 들면, 도플러 유동 카테터, 컴퓨터 조영 엑스레이 촬영법 및 방사성약물 영상화 기술일 수 있다. 이들 진단 방법은 또한 (a) 정맥내 주입 또는 볼루스 주사에 의해 사람에게 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 양을 투여하여 관상 동맥 확장을 제공하는 단계, (b) 탈륨-201 또는 테크네튬-99m을 포함하는 방사성약물 제제를 사람에게 투여하는 단계 및 (c) 관상 동맥 질환의 존재를 검출하고 이의 중증도를 평가하기 위해 사람에 섬광조영술을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 방사성약물 제제는, 예를 들면, Tc-99m-세스타미비일 수 있다.
상기 방법은 전형적으로 정맥내 주입으로 관상 동맥 확장을 제공하는데 효과적인 용량(약 0.25 내지 500, 바람직하게는 1 내지 250mcg/kg/min)으로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여함을 포함한다. 그러나, 침입 설정에서 이의 사용은 약물을 0.5 내지 50meg의 볼루스 용량으로 관상 동맥내로 투여함을 포함할 수 있다.
바람직한 방법은 사람에서 관상 동맥 질환의 존재를 검출하고/거나 이의 중증도를 평가하는 심근 관류 영상화와 공동으로 연습을 위한 대용으로서 본 발명의 화합물의 사용을 포함하고, 여기서 심근 관류 영상화는 평면 섬광조영술 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)을 사용하는 방사성약물 심근 관류 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET), 핵 자기 공명(NMR) 영상화, 관류 대비 심초음파, 컴퓨터 조영 엑스레이 촬영법(DSA) 또는 초고속 X선 전산화 단층촬영(CINE CT)을 포함하는 몇몇 기술 중 임의의 하나에 의해 수행된다.
방법은 또한 사람에서 허혈성 심실 기능장애의 존재를 검출하고/거나 이의 중증도를 평가하는 영상화와 공동으로 연습을 위한 대용으로서 본 발명의 화합물의 사용을 포함함을 제공하고, 여기서 허혈성 심실 기능장애는 심초음파, 대조 뇌실촬영법 또는 방사성핵종 뇌실촬영법을 포함하는 몇몇 영상화 기술 중 임의의 하나에 의해 측정된다. 상기 심근 기능장애는, 관상 동맥 질환, 심실 기능장애, 질환이 없는 관상 동맥 혈관과 협착성 관상 동맥 혈관을 통하는 혈류의 차이 등일 수 있다.
방법은 또한 사람에서 관상 동맥의 혈관확장 용량(예비 용량)을 평가하는 관상 동맥 혈류 속도를 측정하는 수단과 공동으로 관상 충혈제로서 본 발명의 화합물의 사용을 포함함을 제공하고, 여기서 관상 동맥 혈류 속도는 도플러 유동 카테터 또는 컴퓨터 조영 엑스레이 촬영법을 포함하는 몇몇 기술 중의 임의의 하나에 의해 측정된다.
본 발명은 본 발명의 설명을 위해 제공되고, 이를 제한함을 의도하지 않는 하기 상세한 실시예를 참고로 하여 추가로 설명될 것이다.
[실시예]
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)을 300MHz Varian Gemini 2000(또는 유사한 장치) 분광광도계에서 기록하였다. 화학적 시프트 값은 테트라메틸실란에 비례하여 ppm(백만분율)으로 표현된다. 데이타 보고에서, s는 단일선이고, d는 이중선이고, t는 삼중선이고, q는 사중선이고, m은 다중선이다. 질량 스펙트럼은 Finnigan LCQ 어드밴티지에서 측정하였다. 분석적 HPLC는 하기 기재된 바와 같이 Shimazdu LC10 또는 LC20 Systemtimes 150mm에서 수행하였다. 제조용 HPLC를 실온에서 작동된 Shim-pack VP-ODS C18(20×100mm) 컬럼으로 Shimadzu Discovery HPLC에서 수행하였다. 화합물을 SPD10A VP Tunable 검출기를 사용하여 254nm에서 UV 검출로 15분 동안 물(0.1% TFA 함유) 대 메탄올 구배 20 내지 80%로 30㎖/min으로 용리하였다. 본원에 나타낸 모든 최종 화합물은 HPLC에 의해 98% 이상의 순도로 측정되었다. 플래시 크로마토그래피를 Silicyle 60A 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 수행하거나 RT Scientific(Manchester N.H)으로부터의 재사용 가능한 크로마토그래피 컬럼 및 시스템을 사용하여 수행하였다. 모든 반응은 달리 기재되지 않는 한, 질소 대기하에 화염 건조된 유리제품에서 수행하였다.
실시예 1
4-{3-[6-아미노-9-(5-사이클로프로필카바모일-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-프로프-2-이닐}-피페리딘-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
Figure pct00024
THF 중에 0℃에서 불활성 대기하에 교반 중인 트리포스젠(0.34eq)에 알코올(1.0eq) 및 디메틸아닐린(1.1eq)을 무수 THF 중의 용액으로서 천천히 가한다. 10분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 3시간 동안 교반한다. 그 다음, 무수 DCM을 가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 무수 DCM 중의 N-하이드록시석신아미드(1.3eq) 용액으로 천천히 붓는다. 상기 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반한다. 물을 혼합물에 가하고, 추가 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 EtOAc로 희석한다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 수득된 오일(카보네이트 및 대칭 무수물의 혼합물일 수 있다)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00025
피페리딘 유도체(0.75eq)를 무수 THF에 용해시키고, TEA(과량)를 실온에서 불활성 대기하에 천천히 가한다. 카보네이트 화합물(1.0eq)을 THF로 희석하고, 피페리딘 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(100% 헥산에서 출발하여 헥산 중의 80% DCM 이하로의 구배)에 적용하기 위해 농축한다. 수득된 오일(약 60% 수율)을 추가의 사용 때까지 4℃에서 저장한다.
Figure pct00026
요오도 유도체(1.0eq)를 DMF:ACN:TEA 5:5:1 용액(모든 용매는 강력하게 탈기화한다)에 용해시키고, 실온에서 불활성 대기하에 교반한다. 팔라듐 촉매(약 5mol%) 및 요오드화구리[I](1.05eq)를 가한 다음, 알킨 유도체(4.0eq)를 가한다. 수득된 어두운 용액을 밤새 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM에서 출발하여 DCM 중의 10% MeOH 이하로의 구배)에 적용하기 위해 농축한다. 수득된 오일을 예비용 HPLC로 추가로 정제하여 회백색 고체를 수득한다(약 30% 수율).
1H NMR(DDMSO) δ 8.56(s, 1H), 8.3O(s, 1H), 7.52(s, 2H), 5.97(d, 1H, J=6.6), 5.67(dd, 2H, J=21.3, 4.8), 4.84(p, 1H, J=5.9), 4,64(q, 1H, J=4.8), 4.30(d, 1H, J=2.1), 4.21(m, 1H), 4.00(d, 2H, J=12.9), 3.12(m, 1H), 2.719(m, 4H), 2.430(d, 2H, J=6.3), 2.272(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.207(m, 2H), 0.68(m, 1H), 0.50(m, 1H).
LRMS ESI(M+H+) 540.35.
HPLC: 4분 동안 40℃에서, 총 6분 동안 물 중의 MeOH 20 내지 95% 구배. 체류 시간=3.04분(6분 방법).
실시예 2
N-사이클로프로필 2-{3-[1-((테트라하이드로푸란-3-일옥시)카보닐)피페리딘-4-일]프로핀-1-일}아데노신-5'-우론아미드
Figure pct00027
실시예 1에서 제공된 일반적인 C-2 커플링 과정에 따라 테트라하이드로푸란-3-일 4-(프로프-2-이닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.620g, 6.83mmol)를 N-사이클로프로필 2-요오도카복스아미도아데노신 용액(0.101g, 0.226mmol)에 가한다: 수율 54mg, 43%. LRMS ESI(M+H+) 556.3. HPLC 체류 시간 = 6.0분.
실시예 3
N-사이클로프로필 2-{3-[1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)카보닐)피페리딘-4-일]프로핀-1-일}아데노신-5'-우론아미드
Figure pct00028
실시예 1에서 제공된 일반적인 C-2 커플링 과정에 따라 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-(프로프-2-이닐)피페리딘-1-카복실레이트(3.290g, 13.09mmol)를 N-사이클로프로필 2-요오도카복스아미도아데노신 용액(0.100g, 0.224mmol)에 가한다: 수율 41mg, 32%. LRMS ESI(M+H+) 570.3. HPLC 체류 시간 = 6.5분.
세포 배양 및 막 제조: Sf9 세포를 50% N2/50% O2의 대기에서 10% 소태아 혈청, 2.5㎍/㎖ 암포테리신 B 및 50㎍/㎖ 젠타마이신으로 보충된 그레이스 배지(Grace's medium)에서 배양하였다. 바이러스 감염을, 사용된 각각의 바이러스에 대하여 2개의 중복 감염으로 2.5×106 세포/㎖ 밀도에서 수행하였다. 감염된 세포를 감염 3일 후 수확하고, 곤충 PBS(PBS pH 6.3) 중에 2회 세척하였다. 그 다음, 세포를 용해 완충제(20mM HEPES pH 7.5, 150mM NaCl, 3mM MgCl2, 1mM β-머캅토에탄올(BME), 5㎍/㎖ 류펩틴, 5㎍/㎖ 펩스타틴 A, 1㎍/㎖ 아프로티닌 및 0.1mM PMSF)에 재현탁시키고, -80℃에서 저장을 위해 급속 냉동시켰다. 세포를 얼음 위에서 해동시키고, 용해 완충제 중에 총 용적 30㎖를 야기하고, N2 캐비테이션(20분 동안 600psi)으로 파열시켰다. 저속 원심분리를 수행하여 용해되지 않은 임의의 세포를 제거한 다음(10분 동안 1000xg), 고속 원심분리(10분 동안 17,000xg)를 수행하였다. 최종 원심분리로부터의 펠렛을 작은 유리 균질기를 사용하여 20mM HEPES pH 8, 10OmM NaCl, 1% 글리세롤, 2㎍/㎖ 류펩틴, 2㎍/㎖ 펩스타틴 A, 2㎍/㎖ 아프로티닌, 0.1mM PMSF 및 10μM GDP를 함유하는 완충제 중에 균질화시킨 다음, 26 게이지 바늘을 통해 통과시켰다. 막을 분취하고, 액체 N2 중에서 급속 냉동시키고, -8O℃에서 저장하였다. 사람 A1 AR(CHO K1 세포) 또는 A3 AR(HEK 293 세포)을 안정하게 발현하는 세포로부터의 막을 기재된 바와 같이 제조하였다(참조: Robeva et al., 1996).
방사성리간드 결합 검정: Sf9 세포 막에서 재조합 사람 A2A 수용체에 대한 방사성리간드의 결합은 방사성 표시된 효능제 125I-APE(참조: Luthin et al, 1995) 또는 방사성 표시된 길항제 125I-ZM241385(125I-ZM)를 사용하여 수행하였다. 높은 친화성, A1 및 A3 AR의 GTPγS-감응성 상태를 검출하기 위해, 효능제 125I-ABA(참조: Linden et al., 1985; Linden et al., 1993)를 사용하였다. 결합 실험을, 50μM GTPγS를 함유하거나 함유하지 않고 1U/㎖ 아데노신 데아미나제 및 5mM MgCl2를 함유하는 총 용적 0.1㎖의 HE 완충제(20mM HEPES 및 1mM EDTA) 중에서 5㎍(A2A) 또는 25㎍(A1 및 A3) 막 단백질에 의해 3중으로 수행하였다. 막을 실온에서 3시간(효능제의 경우) 또는 2시간(길항제의 경우) 동안 Millipore Multiscreen® 96-웰 GF/C 필터 플레이트에서 방사성리간드와 항온배양하고; 세포 수확기(Brandel, Gaithersburg, MD) 상에서 급속 여과한 다음 4×150㎕ 세척으로 30초 동안 빙수 10mM Tris-HCl, pH 7.4, 10mM MgCl2로 세척하여 검정을 중단하였다. 비특이적 결합을 50μM NECA의 존재하에 측정하였다. 경쟁적인 결합 검정을, 0.5 내지 1nM 125I-APE, 125I-ZM241385 또는 125I-ABA를 사용하여 문헌(참조: Robeva et al, 1996)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 우리는 피펫 팁의 변화 후, 강력한 소수성 화합물의 팁에서 이동을 방지하는 각각의 일련의 희석이 때때로 중요함을 확인하였다. 단일 부위에 대한 화합물 결합의 경쟁에 대한 Ki 값은, 방사성리간드에 대하여 교정된 IC50 값 및 상기 기재된 바와 같은 화합물 소모에 대한 경쟁으로부터 유도되었다(참조: Linden, 1982).
Linden J(1982) Calculating the Dissociation Constant of an Unlabeled Compound From the Concentration Required to Displace Radiolabel Binding by 50%. J Cycl Nucl Res 8: 163-172.
Linden J, Patel A and Sadek S(1985) [125I] Aminobenzyladenosine, a New Radioligand With Improved Specific Binding to Adenosine Receptors in Heart. Circ Res 56: 279-284.
Linden J, Taylor HE, Robeva AS, Tucker AL, Stehle JH, Rivkees SA, Fink JS and Reppert SM(1993) Molecular Cloning and Functional Expression of a Sheep A3 Adenosine Receptor With Widespread Tissue Distribution. Mol Pharmacol 44: 524-532.
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화학발광 방법: 호중구 산화 활성의 척도인 루미놀 강화된 화학발광은, 초과산화물 생성 및 과립 효소 마이엘로퍼옥시다제의 가동화(mobilization) 둘 다에 따라 좌우된다. 빛은, 활성화된 호중구로부터 유발된 불안정한 고에너지 산소 종, 예를 들면, 차아염소산 및 단일 산소로부터 방출된다.
0.1% 사람 혈청 알부민(HA), 아데노신 데아미나제(1U/㎖) 및 롤리프람(100nM)을 함유하는 행크 균형 염 용액(Hank balanced salt solution)에 현탁된 정제된 사람 호중구(2×106/㎖)를 물 욕조에서 15분 동안 rhTNF(10U/㎖)와 함께 또는 rhTNF 없이 배양하였다(37℃). 배양 후 PMN 100ℓ 분취량을 501 HA 및 루미놀(최종 농도 100M)를 함유하고 아데노신 효능제(최종 효능제 농도 0.01 내지 100OnM)를 함유하거나 함유하지 않는 웰(백색 벽 투명 바닥 96 웰 조직 배양 플레이트 Costar #3670; 2 웰/조건)로 옮겼다. 상기 플레이트를 5분 동안 배양한 다음(37℃), fMLP(HA 중의 50ℓ; 최종 농도 1M)를 모든 웰에 가하였다.
피크 화학발광을 Wallac Workstation 소프트웨어를 사용하여 화학발광 모드에서 Victor 1420 Multilabel Counter로 측정하였다. 데이타는 아데노신 효능제의 부재하에 활성의 백분율로서 피크 화학발광으로서 나타낸다. 프리즘(PRISM) 소프트웨어를 사용하여 EC50를 측정하였다. 모든 화합물을 분리된 3개 제공자로부터의 PMN로 시험하였다.
호중구 산화 활성에 대한 A2A 효능제의 효과: f-met-leu-phe(fMLP), 루미놀, 초과산화물 디스뮤타제, 시토크롬 C, 피브리노겐, 아데노신 데아미나제 및 트립판 블루를 시그마 케미칼(Sigma Chemical)로부터 입수하였다. 피콜-하이파크(Ficoll-hypaque)를 ICN(Aurora, OH) 및 카디날 사이언티픽(Cardinal Scientific; Santa Fe, NM) 및 아큐레이트 케미칼스 앤드 사이언티픽(Accurate Chemicals and Scientific; Westerbury, NY)으로부터 구입하였다. 엔도톡신(리포폴리사카라이드; 이콜라이(E. coli) K235)을 리스트 바이오로지칼스(List Biologicals; Campbell, CA)로부터 구입하였다. 행크 균형 염 용액(HBSS) 및 리물루스 변형세포 용해물 검정 키트를 바이오윗태커(BioWittaker; Walkersville, MD)로부터 구입하였다. 사람 혈청 알부민(HSA)을 컷터 바이올로지칼(Cutter Biological; Elkhart, IN)로부터 구입하였다. 재조합 사람 종양 괴사 인자-α를 다이아닛폰 파마슈티칼 코포레이션 리미티드(Dianippon Pharmaceutical Co. Ltd.; Osaka, Japan)로부터 공급받았다. ZM241385(4-(2-[7-아미노-2-(2-푸릴)-[1,2,4]트리아졸로[2,3-a][1,3,5]트리아진-5-일 아미노]에틸)페놀)을 시몬 파우처(Simon Poucher, Zeneca Pharmaceuticals, Cheshire, UK)로부터 증여받았다. 스톡 용액(DMSO 중의 1mM 및 10mM)을 제조하고 -20℃에서 저장하였다.
사람 호중구 제조물: 5개 호중구 당 1 미만의 혈소판 및 50pg/㎖ 미만의 엔도톡신(리물루스 변형세포 용해물 검정)을 함유하는 정제된 호중구(98% 호중구, 및 트립판 블루 배제에 의해 95% 초과하여 생존 가능)를 1 단계 피콜-하이파크 분리 과정에 의해 정상적인 헤파린 처리된(10U/㎖) 정맥 혈액으로부터 수득하였다[참조: A. Ferrante et al., J. Immunol. Meth., 36, 109(1980)].
초회감작 및 자극된 사람 호중구 화학발광으로부터의 염증 반응성 산소 종의 방출: 호중구 산화 활성의 척도인 루미놀-강화된 화학발광은 초과산화물 생산 및 리소좀 과립 효소 마이엘로퍼옥시다제의 가동화 둘 다에 따라 좌우된다. 빛은 활성화된 호중구에 의해 유발된 불안정 고-에너지 산소 종으로부터 방출된다. 정제된 호중구(5 내지 10×105/㎖)를 30분 동안 37℃에서 진탕 물 욕조 중에서 0.1% 사람 혈청 알부민(1㎖)을 함유하고 시험된 A2A 효능제를 함유하고 롤리프람을 함유하거나 함유하지 않고 종양 괴사 인자 α를 함유하거나 함유하지 않는 행크 균형 염 용액(1U/㎖) 중에 항온배양하였다. 그 다음, 루미놀(1×10-4M) 강화된 f-met-leu-phe(1mcM) 자극된 화학발광을 37℃에서 2 내지 4분 동안 크로놀로그 포토미터(Chronolog® Photometer; Crono-log Corp., Havertown, PA)로 해독하였다. 화학발광을 종양 괴사 인자-α를 함유하고 효능제 또는 롤리프람을 함유하지 않는 샘플과 비교하여 방출된 상대적인 피크 광(= 곡선의 높이)으로서 기록한다.
모든 문헌, 특허 및 특허 문서는 참조에 의해 개별적으로 인용된 것 처럼 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명은 다양한 특이적 및 바람직한 양태 및 기술을 참조하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에 남아 있으면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (17)

  1. 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00029

    화학식 II
    Figure pct00030

    화학식 III
    Figure pct00031

    위의 화학식 I, II 및 III에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
    Z는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 아제티딘-2-오닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-오닐로부터 선택되고;
    Z는 0 내지 2개의 Z2로 치환되고;
    Z1은 테트라하이드로푸라닐, 아제티딘-2-오닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-오닐로부터 선택되고;
    Z1은 0 내지 2개의 Z2로 치환되고;
    Z2는 독립적으로 F, C1 - 4알킬, CF3, OCF3, (CH2)aOR3, (CH2)aNR3R3, NO2, (CH2)aCN, (CH2)aCO2R3 및 (CH2)aCONR3R3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 CH2OR 및 C(O)NRR로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로부틸 및 (CH2)a사이클로프로필로부터 선택되고;
    a는 O, 1 및 2로부터 선택되고;
    q는 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    R1 및 R2가 H이고;
    Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
    R이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
    R4가 C(O)NRR이고;
    각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
    q가 1인 화학식 I의 화합물인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00032
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    R1 및 R2가 H이고;
    Z가 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
    Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
    R4가 C(O)NRR이고;
    각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되는 화학식 II의 화합물인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00033
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00034
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    R1 및 R2가 H이고;
    Z1이 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
    Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
    R4가 C(O)NRR이고;
    각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
    q가 0인 화학식 III의 화합물인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00035

    Figure pct00036
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00037

    Figure pct00038
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00039

    Figure pct00040
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    R1 및 R2가 H이고;
    Z1이 0 내지 1개의 Z2로 치환되고;
    Z2가 독립적으로 F, C1 - 2알킬, CF3, OCF3 및 OR3으로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H 및 C1 - 2알킬로부터 선택되고;
    R4가 C(O)NRR이고;
    각각의 R이 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택되고;
    q가 1인 화학식 III의 화합물인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00041

    Figure pct00042
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00043

    Figure pct00044
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pct00045

    Figure pct00046
  15. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 의료 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  17. 포유동물에서 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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