KR20100084501A - 금속 오염 대응책으로서의 트리엔틴 및 페니실라민의 용도 - Google Patents

금속 오염 대응책으로서의 트리엔틴 및 페니실라민의 용도 Download PDF

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배리 레빈슨
마이클 웰스
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아톤 파마, 인코포레이티드
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Abstract

금속 오염물에 과다노출시 악영향을 경감, 예방 및 치료하는 방법이 제공된다. 금속 오염물에 노출된 개체가 트리엔틴 및/또는 페니실라민 또는 이들의 염, 에스테르, 용매화물을 사용하여 치료될 수 있다. 또한, 충분한 양의 상기 대책물을 확보함으로써 지역사회의 구성원을 보호할 수 있다.

Description

금속 오염 대응책으로서의 트리엔틴 및 페니실라민의 용도{USES OF TRIENTINE AND PENICILLAMINE AS COUNTERMEASURES TO METAL CONTAMINATION}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함되는, 2007년 7월 27일에 출원된 미국 임시출원 제60/952,482호의 이점을 청구한다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 금속 오염물에 과다 노출시 악영향을 경감, 예방 및 치료하는 방법, 및 특히 금속 오염 대응책으로서의 트리엔틴 및/또는 페니실라민의 용도에 관한 것이다.
중금속과 같은 금속 오염물은 야생동물 및 가축에 위험하고, 피해를 초래할 뿐만 아니라, 사람을 비롯한 포유동물의 건강에 위협을 가할 수 있다. 중금속 오염물은 인체 또는 동물체에 흡수될 경우 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 그 다음에, 이 복합체는 필수 아미노산에 결합하여 단백질을 침전시키고, 효소를 저해하거나, 세포에 직접 유입되어 세포를 변질시키거나, 심지어는 세포사를 일으키기도 한다. 이러한 작용은 또한 방사성 금속 동위원소가 동반되는 경우 크게 확대되는 경우도 종종 있다. 이 경우, 금속양이 축적되면 과히 독성적이지 않더라도 신장 세포 또는 기관이 방사선에 쐬이면 악화되거나, 치명적으로 된다.
금속 오염물을 제공하는 공급원으로는 오염수, 어류와 같은 오염된 야생동물, 페인트 및 공업적 제조공정을 들 수 있다. 방사능 물질이 들어 있는 폭탄과 같은 방사성 물질 확산 장치(RDD)를 군인 또는 테러범이 사용하여 방사능 물질을 고의적으로 퍼트리게 되면, 이들 금속의 거의 대부분은 물리적 손상을 동반하면서 방사능 오염뿐 아니라 금속 오염을 일으키게 된다. 가스, 액체 또는 고체 형태의 방사성 동위원소가 환경으로 방출되어 섭취, 흡입 또는 신체 표면에 침착되거나, 방사성 파편으로 인한 상처를 통해 체내로 유입되는 경우에 방사능 오염이 초래된다.
트리엔틴 하이드로클로라이드(SYPRINE®, ATON PHARMA, INC.)는 윌슨병(Wilson's disease) 치료용으로 미국식품의약국의 승인을 받은 공지 화합물이다. 윌슨병(간렌즈핵 변형)은 구리 균형을 거의 0의 수준으로 유지하는 것이 어려운 보통염색체 유전 대사 결함이다. 구리는 아마도 간에서 유리된 구리를 담즙으로 배출하는 기전이 일어나지 않아 과다하게 축적되는 것으로 여겨진다. 간세포는 과다한 구리를 저장하여 간염 또는 급성 간부전으로 이어지는 경우가 종종 있으며, 그의 용량이 넘어서면 구리는 혈액으로 방출되어 간외 부분으로 흡수된다. 구리가 뇌에 축적되면, 신경계 손상 및 증상을 일으킨다. 윌슨병은 저 구리 식이를 처치받으며, 구리와 결합하는 트리엔틴과 같은 킬레이트제를 사용함으로써 체외 배출이 촉진된다.
페니실라민(CUPRIMINE®, ATON PHARMA, INC.)은 윌슨병 환자에서 과다한 구리를 제거하기 위해 미국식품의약국의 승인을 받은 또 다른 공지 화합물이다. 이는 또한 시스틴뇨증에서 시스텐 배출을 감소시키고 통상의 요법으로 반응하지 않는 중증의 활동성 류마티스성 관절염 환자를 치료하는데 사용되기도 한다.
미국 특허 제6,441,009호는 중금속 노출 및 독성을 예방 및 치료하기 위한 약제 및 방법을 개시하였으며, 그의 내용은 본 원에 참고로 포함된다.
금속 오염시 악영향을 경감, 예방 및 치료하는 것이 지속적인 과제로 떠 오르고 있어서, 이와 같은 악영향으로 고통받는 개체의 요구를 만족하도록 특히 대규모로 추가로 개발하는 것이 필요하다.
요약
일 측면으로, 트리엔틴, 페니실라민, 이들의 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 같은 킬레이트제(및 페니실라민의 경우에는 에스테르)가 금속 오염물에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물을 예방 및 치료하는데 사용된다. 하나 이상의 금속을 포함할 수 있는 금속 오염물은 주기율표의 IA, IIA, VIB, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA, IVA, VA, VIA족, 란탄계 및 악티니드계 금속으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 금속을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 금속은 구리가 아니다. 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 감염된 포유동물에게 투여된다.
일부 구체예에 있어서, 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 수은, 니켈, 비스무스, 팔라듐, 아연, 카드뮴, 납, 코발트, 크롬, 철, 은 및 세슘으로 구성된 군중에서 선택되는 금속에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물에게 투여된다. 일부 구체예에 있어서, 금속 오염물은 팔라듐 또는 코발트이다. 금속 오염물은 포유동물의 체내에 과량으로 존재하여 포유동물의 단기 또는 장기적인 건강에 바람직하지 않거나, 해로울 수 있거나, 또는 수용불가능한 위험을 불러올 수 있는 임의의 금속일 수 있다. 일 구체예로, 금속 오염물은 아메리슘, 칼리포르늄, 코발트, 이리듐, 팔라듐, 플루토늄, 폴로늄 및 우라늄으로 구성된 군중에서 선택되는 금속의 방사성 동위원소와 같은 방사성 동위원소이다. 일 구체예로, 방사성 동위원소는 코발트-60 및/또는 폴로늄-210이다.
트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여는 장내로 또는 비경구적으로 수행된다. 용량은 금속 오염의 경중도에 따라 달라질 수 있으며, 1일 포유동물 1 kg당 유리 염기 약 4 mg 내지 1일 포유동물 1 kg당 유리 염기 약 25 mg일 수 있다. 특정 일 구체예에 있어서, 유효량의 트리엔틴이 그의 하이드로클로라이드 염으로서 투여된다.
일부 구체예에 있어서, 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 감염된 포유동물에게 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물에 순차적으로 또는 이와 동반 투여된다. 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물은 1일 포유동물 1 kg당 페니실라민 약 2 mg 내지 1일 포유동물 1 kg당 페니실라민 약 60 mg 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 특정 구체예에 있어서, 유효량의 트리엔틴 하이드로클로라이드 및 D-페니실라민이 병용 투여된다(co-administered).
또 다른 구체예에 있어서, 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 적어도 2종의 금속에 과다노출된 감염된 포유동물에게 투여된다. 예를 들어, 적어도 2종의 금속은 인듐 또는 폴로늄을 포함할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 치료적 유효량의 트리엔틴 및 페니실라민, 또는 이들의 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물이 적어도 2종의 금속에 과다노출된 감염된 포유동물에게 투여된다.
본 발명은 또한 금속 오염에 과다노출된 경우 악영향으로부터 지역사회 개개인을 대규모로 치료하는데 있어서 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 이러한 측면에 있어서, 5,000 내지 1,000,000명의 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공된다. 일부의 경우, 지역사회의 노출된 모든 구성원(또는 적어도 노출된 구성원 대다수)을 치료하기에 충분한 양의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 제공된다.
본 발명은 또한 금속 오염에 과다노출된 경우 악영향으로부터 지역사회를 대규모로 대비시키기 위해 트리엔틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 비축하는 것을 포함한다. 이러한 측면에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축된다. 5,000 내지 1,000,000명의 개인 구성원을 포함하는 지역사회를 대비시키기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물의 제형이 비축될 수 있다. 일부의 경우, 일정량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물이 비축된다. 일부의 경우, 페니실라민 및 트리엔틴이 단일 배합 제형으로 병용 투여된다.
다른 측면에 있어서, 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약 제형이 제공된다.
다른 측면에 있어서, 감염된 포유동물에게 치료적 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 폴로늄에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 측면으로, 투여는 장내로 또는 비경구적으로 수행된다. 다른 측면으로, 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 1일 포유동물 1 kg당 약 2 mg의 페니실라민 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 60 mg의 페니실라민 범위의 용량으로 투여된다.
도 1은 코발트-60에 노출된 후 페니실라민 또는 트리엔틴이 투여되고 4일 후 래트의 다양한 기관에서 코발트-60의 방사성 동위원소 함량을 나타낸다.
도 2는 폴로늄-210에 노출된 후 페니실라민 또는 트리엔틴이 투여되고 5일 후 래트의 다양한 기관에서 폴로늄-210의 방사성 동위원소 함량을 나타낸다.
상세한 설명
이하, 본 발명의 다양한 구체예가 설명된다. 특정 구체예는 본 발명을 속속들이 설명하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 영역을 제한하고자 하지 않는다. 본 발명의 특정 구체예와 관련하여 기술된 일 측면은 이와 같은 구체예로 반드시 제한되지는 않으며, 본 발명의 임의의 다른 구체예(들)로 실시될 수 있다.
일 구체예로, 금속 오염물에 과다노출되어 악영향으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 금속 오염물은 주기율표의 IA, IIA, VIB, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA, IVA, VA, VIA족, 란탄계 및 악티니드계 금속으로 구성된 군중에서 선택되는 구리가 아닌 하나 이상의 금속을 포함한다. 본 발명은 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것에 관한 것이다.
트리엔틴은 N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민이며, 그의 구조식은 다음 (I)과 같다:
Figure pct00001
트리엔틴은 공지된 킬레이트 화합물이며, 예를 들어, 애톤 파마사(Aton Pharma Inc., 뉴저지 로렌스빌 소재)에서 상업적으로 입수할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염인 트리엔틴 하이드로클로라이드(SYPRINE®, ATON PHARMA, INC.)는 N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민 디하이드로클로라이드이다. 트리엔틴은 분자량이 219.2인 백색 내지 담황색의 결정성 흡습성 분말이다. 이는 물에 자유로이 용해되고, 메탄올에 용해되며, 에탄올에 약간 용해되고, 클로로포름 및 에테르에는 불용성이다. 본 원 명세서에 사용된 용어 "트리엔틴"은 별다른 언급이 없으면 트리엔틴 유리 염기 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 모두를 의미한다.
일반적으로, "치료적 유효"량의 킬레이트제는 금속 오염물 독성의 억제 또는 완화, 또는 체내에서 그의 배출의 촉진으로 결정될 수 있다. 적절한 양은 당연히, 예를 들어, 오염 타입, 경중도 및 시기뿐 아니라 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
트리엔틴은 감염된 포유동물에 금속 오염물 독성의 억제 또는 완화, 또는 체내에서 그의 배출을 촉진하기에 유효한 양으로 투여된다. 금속 오염의 경중도에 따라, 트리엔틴은 1일 포유동물 1 kg당 약 4 mg의 유리 염기 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 25 mg의 유리 염기의 용량 범위로 투여될 수 있다. 감염된 포유동물이 유효량의 트리엔틴으로 최소 약 7일 연속, 또는 혈액 검사 또는 소변 검사와 같은 적절한 검사로 원치않는 수준의 금속 오염물이 실질적으로 진정되었거나, 또는 과다로 여겨지거나 대상의 단기 또는 장기 건강을 위협하는 수준 이하로 떨어질 때까지 치료되는 것이 권장된다.
트리엔틴은 임의의 약학적으로 허용가능한 수단에 의해 임의의 약학적으로 허용가능한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 트리엔틴은 액체 또는 고체 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 트리엔틴은 용액제, 현탁물, 정제, 캅셀, 구강 급용해물, 샤셰(sachet) 또는 스프링클(sprinkle) 형태일 수 있다. 경구 투여의 경우, 트리엔틴은 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 충전제 및/또는 희석제와 배합된다. 정제 또는 환제는 위장관에서 트리엔틴의 붕해 및 흡수 조절을 위하여 통상적인 기술로 코팅될 수 있다.
트리엔틴은 또한 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 트리엔틴을 적절한 용매에 용해시켜 주사할 수 있는 용액을 형성하는 것이 바람직하다.
예시적으로, 트리엔틴 하이드로클로라이드(SYPRINE®)는 250 mg 경구 투여용 캅셀로 구입할 수 있다. 트리엔틴 캅셀은 젤라틴, 철 산화물, 스테아르산 및 이산화티탄을 불활성 성분으로 함유한다.
일부의 경우, 트리엔틴은 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물과 같은 다른 킬레이트제에 순차적으로 또는 이와 동반 투여된다.
페니실라민의 약학적 형태는 3-머캅토-D-발린(D-페니실라민)이다. 이는 백색 또는 사실상 백색이고 물에 자유로이 용해되고 알콜에 약간 용해되며 에테르, 아세톤, 벤젠 및 사염화탄소에는 불용성인 결정성 분말이다. 페니실라민은 하기 구조식 (II)를 갖는다:
Figure pct00002
페니실라민은 예를 들어, 애톤 파마사(Aton Pharma Inc., 뉴저지 로렌스빌 소재(CUPRIMINE®))에서 상업적으로 입수할 수 있다. 본 원 명세서에 사용된 용어 "페니실라민"은 별다른 언급이 없으면, 페니실라민 유리 염기(또는 쯔비터이온 형태) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물을 의미한다.
페니실라민은 1일 포유동물 1 kg당 약 2 mg의 페니실라민 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 30 mg의 페니실라민의 용량 범위로 투여될 수 있다.
페니실라민은 임의의 약학적으로 허용가능한 수단에 의해 임의의 약학적으로 허용가능한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 페니실라민은 액체 또는 고체 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 페니실라민은 용액제, 현탁물, 정제, 캅셀, 구강 급용해물, 샤셰 또는 스프링클 형태일 수 있다. 경구 투여의 경우, 페니실라민은 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 충전제 및/또는 희석제와 배합된다. 정제 또는 환제는 위장관에서 페니실라민의 붕해 및 흡수 조절을 위하여 통상적인 기술로 코팅될 수 있다.
페니실라민은 또한 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 페니실라민을 적절한 용매에 용해시켜 주사할 수 있는 용액을 형성하는 것이 바람직하다.
예시적으로, 페니실라민(CUPRIMINE®)은 250 mg 경구 투여용 캅셀로 구입할 수 있다. 페니실라민 캅셀은 젤라틴, 락토스, 마그네슘, 스테아레이트 및 이산화티탄을 불활성 성분으로 함유한다.
페니실라민은 감염된 포유동물에 금속 오염물 독성의 억제하거나 완화시키기에 유효한 양으로 투여된다. 금속 오염의 경중도에 따라, 페니실라민은 1일 포유동물 1 kg당 약 2 mg 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 25 mg의 유리 염기의 용량 범위로 투여될 수 있다. 감염된 포유동물이 유효량의 페니실라민으로 최소 약 7일 연속, 또는 혈액 검사 또는 소변 검사와 같은 적절한 검사로 원치않는 수준의 금속 오염물이 실질적으로 진정되었거나, 또는 과다한 것으로 여겨지거나 대상의 단기 또는 장기 건강을 위협하는 수준 이하로 떨어질 때까지 치료되는 것이 권장된다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 치료적 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 약학적 제형은 용액제, 현탁물, 정제, 캅셀, 구강 급용해물, 샤셰 또는 스프링클과 같은 임의의 적절한 형태일 수 있다. 약학적 제형은 방사성 금속 오염을 비롯한 금속 오염으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 중금속 오염을 비롯하여 금속 오염으로 고통받는 환자를 치료하는데 적합하다. 이러한 금속으로는 IA, IIA, VIB, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA, IVA, VA, VIA족, 란탄계 및 악티니드계 금속을 포함한다. 이러한 금속의 예를 들자면 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 스트론튬, 팔라듐, 은, 카드뮴, 인듐, 세슘, 이리듐, 수은, 탈륨, 납, 비스무스, 폴로늄, 라듐, 세륨, 우라늄, 플루토늄, 아메리슘 및 칼리포르늄을 들 수 있다. 본 발명을 임의의 특정 이론에 결부시킴이 없이, 금속 오염물은 킬레이트 트리엔틴 및/또는 페니실라민과 복합체를 형성하는 것으로 판단된다. 킬레이트된 금속 복합체는 불활성이며, 소변 또는 대변을 통해 배출된다.
본 발명은 예를 들어 팔라듐, 수은, 비스무스, 구리, 이리듐, 니켈, 아연, 카드뮴, 납, 코발트 및 은 등과 같은 중금속 오염에 대한 대응책으로 사용하기에 적합하다.
예시적으로, 표 1은 일부 예시적인 중금속을 이용한 트리엔틴 및 페니실라민에 대한 시험관내 결합 안정성 상수(log K)를 제공한다(Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes, NIST Std. Ref. Database 46, December 1997; Critical Stability Constants, A. E. Martell & R. M. Smith, Vols. 2, 5, 6 (NY: Plenum, 1974, 1982, 1989); Handbook of Metal Ligand Heats, 3rd ed. J.J. Christensen & R.M. Izatt (NY: Marcel Dekker, Inc. 1983).
Figure pct00003
표 1의 데이터로부터, 트리엔틴이 팔라듐, 수은, 비스무스, 구리 및 니켈에 강력히 결합한다는 것을 알 수 있다. 아연, 카드뮴, 납 및 코발트에도 트리엔틴이 상당히 강력히 결합하였다. 표 1로부터 페니실라민이 구리, 수은 및 인듐에 매우 강력히 결합한다는 것을 알 수 있다. 카드뮴, 아연, 납, 니켈 및 은에도 페니실라민이 상당히 강력히 결합하였다.
방사선 핵종 또는 방사성 동위원소는 불안정한 핵을 가지는 원자이다. 방사선 핵종은 방사능 붕괴를 겪어 사람과 동물에게 해로운 감마선 및/또는 아원자 입자를 방출한다. 방사선 핵종에 과다 노출되면 방사능 중독을 일으켜 기관에 해를 입힐 수 있다.
예시적인 방사선 핵종에는 아메리슘-241, 팔라듐-103, 칼리포르늄-252, 인-32, 세슘-137, 플루토늄-238, -239, 코발트-60, 폴로늄-210, 라듐-226, 스트론튬-90(Sr-90/Y-90), 이트륨-90, 이리듐-192 및 우라늄-234, -235가 포함된다. 방사선 핵종은 방사능 물질을 대규모로 퍼트리기 위해 방사능 물질이 들어 있는 폭탄과 같은 방사성 물질 확산 장치(RDD)를 제조하는데 사용될 수 있기 때문에, 테러범들의 관심의 대상이다. 본 발명은 상술한 방사성 동위원소를 포함한 방사선 핵종 대응책으로서의 트리엔틴 및/또는 페니실라민의 용도에 관한 것이다. 치료적 유효량의 트리엔틴 및/또는 페니실라민이 상기 노출의 악영향을 반전시키거나, 완화시키도록 감염된 환자에 투여될 수 있다.
트리엔틴 및/또는 페니실라민은 방사선 핵종뿐 아니라 이들의 붕괴 생성물을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이트륨-90은 스트론튬-90의 방사성 붕괴 생성물이고, 폴로늄-210은 라돈-222의 붕괴 생성물이며, 이는 우라늄-238로부터 나온다.
미국에서는 방사선 핵종을 사용한 테러범 공격이 날로 관심이 높아가고 있다. 방사능 물질이 들어 있는 폭탄과 같은 RDD가 폭발하면 방사능 및 비방사능 파편과 방사능 분진이 생겨나 방사능 오염, 물리적 손상, 화상뿐 아니라 인구 밀집 사회에 공황과 공포를 초래하게 된다. RDD로 인한 방사능 오염은 거리, 단독 건물 또는 시구와 같은 작은 국한 영역으로부터 최대 수 평방 마일까지의 넓은 영역에 이르는 지역에 영향을 미칠 수 있다. 국제적인 테러범 공격에 신속히 대응할 필요성을 인식하여, 미국에서는 화학, 방사능 및 생물학적 병원균 및 약제의 악영향에 대비하기 위한 구호 약품, 해독제 및 다른 의료 공급품과 장비의 이용성을 확보하도록 국가 전략 비축 물자(SNS: Strategic National Stockpile) 프로그램을 확립하였다.
본 발명은 대규모 방사능 오염에 대해 어떤 지역사회 또는 지역을 대비시키는데 있어서 트리엔틴 및/또는 페니실라민의 용도를 포함한다. 본 발명은 지역사회의 모든 구성원을 방사능 오염 노출로부터 1 주 이내, 바람직하게는 3일 이내, 더욱 바람직하게는 2일 이내, 또는 1일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴의 제형을 비축하는 것을 포함한다. 비축한 제형은 5,000 내지 1,000,000명, 또는 10,000 내지 1,000,000명, 또는 25,000 내지 1,000,000명, 또는 100,000 내지 1,000,000명의 개인 구성원에 이르는 지역사회의 각 구성원을 치료하기에 충분할 수 있다. 일부의 경우, 비축한 제형은 500,000 내지 1,000,000명의 개인을 포함하는 지역사회의 각 구성원을 치료하기에 충분할 수 있다.
RDD에 급성 노출로 감염된 사람들은 방사능 오염도에 따라 1일 4 내지 8회 투약에 의해 28-일 코스로 치료될 수 있다. 각 투약분은, 예를 들어, 하나의 캅셀에 250 mg의 트리엔틴 하이드로클로라이드를 포함한다. 따라서, 28-일 코스로 한명의 개인을 치료하는 데는 약 112 내지 224회 투약분 또는 캅셀이 필요하다. 이러한 치료 요법에 기초해, 약 5,000명의 개인 지역사회의 각 구성원을 치료하기 위해서는 약 560,000 내지 1,100,000의 트리엔틴 투약분 또는 캅셀을 필요로 한다. 미국에서 현재 약 60일의 트리엔틴 생산 기간 및 제조 수용력을 고려해 볼 때, 방사능 물질이 들어 있는 폭탄과 같은 RDD의 공격으로부터 지역사회를 대비시키기 위해서는 약 560,000 내지 1,100,000의 투약분 또는 캅셀이 비축되어야 한다.
일정량의 페니실라민 제형이 또한 비축될 수 있으며, 이는 트리엔틴에 순차적으로 또는 이와 동반 투여될 수 있다. 페니실라민은 트리엔틴과의 배합 단일 제형으로 비축될 수 있거나, 독립적인 제형으로 비축될 수 있다. 비축한 페니실라민은 5,000 내지 1,000,000명, 또는 10,000 내지 1,000,000명, 또는 15,000 내지 1,000,000명, 또는 25,000 내지 1,000,000명, 또는 100,000 내지 1,000,000명의 개인 구성원에 이르는 지역사회의 각 구성원을 치료하기에 충분할 수 있다. 일부의 경우, 비축한 페니실라민 제형은 500,000 내지 1,000,000명의 개인을 포함하는 지역사회에 충분할 수 있다.
급성 노출로 감염된 사람들을 치료하기 위해, 1일 3 내지 6회 투약에 의한 28-일 코스로 약 84-168회 투약이 필요하다. 이러한 치료 요법을 기초로, 약 15,000명의 구성원으로 이루어진 감염된 지역사회의 사람들을 각각 치료하기 위해서는 약 1,260,000 내지 2,520,000 투약분의 페니실라민이 필요하다. 미국에서 현재 약 73일의 페니실라민 생산 기간 및 제조 수용력을 고려해 볼 때, 방사능 물질이 들어 있는 폭탄과 같은 RDD로부터 약 15,000명의 지역사회 구성원을 대비시키기 위해서는 약 1,260,000 내지 2,520,000의 투약분이 비축되어야 한다.
하기 표 2는 규모가 상이한 지역사회의 비축분으로 권장되는 트리엔틴 및 페니실라민의 제형 갯수를 제공한다.
Figure pct00004
다른 구체예에 있어서, 트리엔틴 및/또는 페니실라민은 라디오뉴클레오티드(radionucleotide) 오염을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 추가의 탈조합제(decorporation agent)와 병용 투여된다. 이러한 탈조합제로는 염화암모늄, 칼슘, Ca-DTPA(디에틸렌 트리아민 펜타아세트산), 클루콘산칼슘, 다이머카프롤, 요오드화칼륨, 인산칼륨, 프로필티오우라실, 프루시안 블루, 알긴산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨 및 Zn-DTPA를 들 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 추가의 탈조합제는 폴로늄-210에 결합하는 킬레이트제이다. 이러한 킬레이트제에는 2,3-디머캅토프로판올(BAL), 2,3-디머캅토프로판-1-설포네이트(DMPS), 2-(2,3-디머캅토프로폭시)-에탄설포네이트(DMPS, 유니톨), 2-(2,3-디머캅토프로폭시)-에탄설포네이트(옥사티올), N-(2,3-디머캅토프로필)-프탈아미드산(DMPA), 메소-디머캅토숙신산(메소-DMSA), 디에틸디티오카바메이트(DDTC), 메소-2,3-디머캅토숙신아미드(Mi-BDMA) 및 N,N'-디(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민-N,N'-비스카보디티오에이트(HOEtTTC)가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1: 코발트-60의 탈조합
재료:
60CoCl2로서 60Co의 클로라이드 원액을 멸균 식염수로 희석하여 소정 활성도로 조정하고, IV 투여용으로 사용하였다. 3 인치 NaI(TI) 결정 차폐 검출기(crystal shielded detector)가 장착된 자동 Wallac 1480(Perkin Elmer) 감마 카운터(gamma counter)를 이용하여 투약 용액의 활성을 측정하였다. 탈이온(DI)수를 사용하여 단일 투여 용량이 표적 약물을 15 mg/kg으로 함유하도록 페니실라민(CUPRIMINE®) 및 트리엔틴(SYPRINE®) 경구 투약 용액을 투여 직전에 준비하였다. 투약 용액을 제조하기 위하여, 페니실라민(0.350 g) 또는 트리엔틴(0.270 g; 사용전에 4 내지 6 ℃의 냉장고에 저장)의 무게를 잰 1 캅셀 함량을 20 mL의 DI수에 용해시키고, 여과하였다. 마지막으로, 페니실라민 및 트리엔틴 용액의 2.5 및 3.5 mL 분취량을 각각 DI수로 6 mL가 되도록 희석하였다. 페니실라민 또는 트리엔틴을 각각 5.0 또는 5.2 mg/mL로 함유하는 생성된 용액 0.5 mL를 수컷 위스타-한(Wistar-Han) 래트에 경구 위관 영양으로 투여하였다.
동물
수컷 위스타-한 래트를 찰스 리버 브리딩 연구소(Charles River Breeding Laboratory, 노스캐롤라이나 레일레이 소재)로부터 경정맥 캐눌라가 삽입된 채로 입수하였다. 순응 기간동안 동물에 음식과 물을 자유롭게 공급하였다. 광 사이클은 12 시간 빛/12 시간 암흑으로 조절하고, 상대습도 및 온도는 50±15% 및 22±2 ℃로 유지하였다. 모든 동물 사용 프로토콜은 배틀리 태평양 북서부지구(Battelle, Pacific Northwest Division)의 동물 실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)로부터 승인을 받았으며, 연구는 "실험 동물 관리 및 이용에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)" (National Research Council, Washington DC, 1996)에 따라 수행되었다.
투여 방식
노출전 하룻밤 동물에 음식을 제한하였다. 노출 시기에, 동물군(N=6)에 60Co 용액을 무균 식염수중 14.0±0.6 KBq 용량으로 삽입된 경정맥 캐눌라를 통해 단일 정맥내(IV) 주사(0.2 mL)하였다. IV 주사 직후, 두 동물군에 0.5 mL 페니실라민 또는 트리엔틴 수용액의 경구 위관 영양 투여량을 15 mg/kg의 단일 표적 1일 용량으로 투여하였다. 전달된 실제 용량은 개별 동물 체중에 준해서 계산되었다(표 3). 한 동물군에는 킬레이트화 물질의 후속 투여없이 방사선 핵종을 투여하여 대조군으로 제공하였다. 투약 후, 동물을 소변 및 대변의 분리 수집을 위해 날진(Nalgene) 대사틀에 두었다. 페니실라민 또는 트리엔틴을 투여한 후 1 시간동안 동물에게 음식을 제한하였다. 방사선 핵종 투여 48 시간 후 동물을 희생시켰다. 희생 후, 혈액 및 조직(간, 신장, 비장, 위장관, 근육, 뼈, 골수 및 폐)을 수거하여 무게를 달고, Wallac 1480 감마 카운터로 방사능을 측정하였다. 수거한 조직의 그램을 총 기관 질량에 대해서 조정한 후에 감마 카운터 데이터를 투여량 백분율로 표준화하였다.
Figure pct00005
데이터의 통계적 평가
각 데이터 군을 딕슨 Q-검정(Dixon's Q-test)에 적용하여 잠재적 이상값(potential outlier)에 대하여 평가하였다. 이 검정에서는 0.625(N=6, 95% 신뢰 수준, a=0.05)의 Q 파라미터가 사용되었다 (1). 각 조직에 대해, 대조군 및 각 치료군의 등분산에 대한 예비 F-검정(95% 신뢰 수준, a=0.05)을 엑셀 소프트웨어를 이용하여 행하였다. 산출된 확률 p 값이 0.05 미만이면, 분산은 동등하지 않은 것으로 추정하였다. 이 정보를 기초로 하여, 엑셀 소프트웨어로 "T-검정: 이표본 추정 비등분산(Two-Sample Assuming Unequal Variances)" 또는 "T-검정: 이표본 추정 등분산(Two-Sample Assuming Equal Variances)"(95% 신뢰 수준, a=0.05)을 행하였다. 산출된 p-값이 0.05 미만이면, 동등성의 귀무가설(null hypothesis)을 기각하기 위한 증거있음을 제공한다. 표 4에 열거되어 있는 얻은 통계 파라미터는 데이터 평가를 위한 가이드라인으로 제공된 것이다(표 5; 계산은 총 골격, 혈액 또는 근육이 동물 체중의 각각 약 7.3, 6 또는 40%이라고 가정하였다; 골격중의 Co-60은 대퇴골 데이터를 기초로 계산된 것이다(참조: R. P. Brown, M.D. Delp, S. L. Undstedt, L. R. Rhomberg, and R. P. Beliles, Physiological Parameter Values for Physiologically Based Pharmacokinetic Models. Toxicology and Industrial Health, 1997, 13(4): 407-484).
Figure pct00006
Figure pct00007
단일 IV 주사후 이틀간 Co-60 제거를 조사하였다. 결과를 도 1 및 표 4 내지 5에 나타내었다. 총 배설물 그램당 Co-60 방사능(분당 붕괴 - DPM)으로 표시된 소변 및 대변 배출 합산은 노출 후 첫째날에 최고치를 보였고, 이틀째에 3.6 배 감소하였다. 주 배설 경로는 소변을 통해서 였고, 투여된 방사능의 약 47 및 9%가 각각 노출 후 첫째날 및 둘째날에 소변으로 배출되었다. 이에 반해, 대변을 통한 제거는 동일 시간 간격에서 투여된 방사능의 약 9 및 4.4%를 차지하였다. 페니실라민 또는 트리엔틴의 투여로 총 Co-60의 배출이 촉진되는 것으로 나타났으나, 이러한 결과는 통계적으로 유의적이지 않았다.
Co-60 노출 후 둘째날에 사후 수집한 모든 조직(골수 제외)은 측정가능한 양의 방사능(표 5)을 함유한 것으로 입증되었으며, 간에서 최고 수준을 보였고, 그 다음으로 근육, 장, 신장 및 골격 순을 이루었다. 대퇴골이 전체적으로 뼈를 대표한다는 가정하에 대퇴골 데이터를 기초로 하여 전체 골격에 대한 투여 방사능 퍼센트를 계산하였다. 폐, 비장 및 위 조직은 더 적은 양의 방사능을 함유하고 있는 것으로 나타났다. 혈액은 IV 주입 후 이틀째에 잔류 방사능을 보였다(표 5).
Co-60을 IV 투여한 직 후에 페니실라민 또는 트리엔틴을 경구적으로 투여하였다. 실 투여량(체중 1 g당 약물 mg)을 표 3에 나타내었다. 평균 투여량은 페니실라민 및 트리엔틴에 대해 각각 14.6±0.6 및 15.2±0.8 이었다. 페니실라민은 노출 후 1 일째에 Co-60의 대변 제거가 약 3% 까지 증가하였음에도, Co-60의 뇨 제거에 변화를 보이지 않아 총 배출은 약간 증가하였다. 트리엔틴은 1 일째에 뇨 배출이 뚜렷하게 증가하였다. 그러나, 대변 배출이 감소하여 전체적인 배출 효과는 페니실라민의 효과와 유사하였다.
경구 페니실라민으로 처리된 동물의 경우, 조직에서의 방사능 분포에 유의적인 감소가 관찰되었다. 예를 들어, 페니실라민 투여의 경우에는 페니실라민 단일 투여만으로도 골격(대퇴골 데이터에 기초), 간 및 신장(표 5)에서 투여 용량 분율이 51-56% 감소되었다. 유사하게, 위 및 근육에서는 각각 45 및 39%의 상응하는 감소를 보여 더 낮은 수준의 용량 퍼센트가 관찰되었다. 페니실라민은 Co-60의 혈액 수준을 약간 감소시켰다.
트리엔틴의 투여가 혈중 Co-60 상승을 초래하였더라도(표 5), 트리엔틴은 골격 조직에서 Co-60의 수준을 35%, 장에서는 44% 감소시켰으며, 순환 혈액중에 Co-60을 유지하는 것으로 나타났는데, 이는 유지되지 않았다면 침착되었을 기관을 보호하기 위한 값일 수 있다. 따라서, 트리엔틴의 사용은 D-페니실라민에 과민증을 보이는 환자에게 이로울 수 있다. 또한, 페니실라민 및 트리엔틴을 동시 또는 순차적으로 사용함으로써 단독으로 사용하는 것보다 Co-60을 더 많이 제거할 수 있다. 트리엔틴은 순환 혈액중에 Co-60이 유지되는 것을 도와줄 수 있으며, 이로부터 기관에 침착되는 경우보다 페니실라민에 의해 보다 용이하게 제거된다.
실시예 2
폴로늄-210의 탈조합
동물에 Po-210을 단일 IV 투여하였다(약 90 kBq/동물, 이어서 페니실라민 또는 트리엔틴을 경구 투여함)(15 mg/kg). 약물 투여를 24 시간 간격으로 반복하였으며, 총 투여 회수는 5회였다. 동물을 약물 투여 1 시간 전 후로 금식시켰다. 방사선 노출 후 6 일째에, 동물을 희생시키고, 조직을 수거하여 무게를 재고, 분석용으로 처리하였다. Packard Tri-Carb 2260XL 장비를 이용하여 액체 섬광 계수(LSC)로 샘플의 상대 알파 활성을 측정하였다. 혈액, 대변 및 간 샘플을 Po-210에 노출시킨 동물로부터 수거하여 실온에서 과산화수소 및 농질산 용액으로 분해시켰다. 분해된 샘플을 증류수로 희석하여 질산을 약 1M 수준으로 감소시켰다. 생성된 용액의 분취량을 Ultima Gold XR 액체 섬광 칵테일(scintillation cocktail)(Packard BioScience, Meriden, CN)에 가하고, 계수한 후, 가능한 퀀칭에 대해 보정하였다. 표 6 및 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 페니실라민은 비장, 대퇴골 및 폐에서 폴로늄-210을 감소시킨 반면, 트리엔틴은 비장, 대퇴골 및 간에서 그 수준을 감소시켰다.
Figure pct00008
실시예 3
다른 금속의 탈조합을 평가하기 위한 일반적인 방법
페니실라민(CUPRIMINE®) 및 트리엔틴(SYPRINE®) 경구 투여 용액을 실시예 1에 따라 제조하였다. 노출전 하룻밤 수컷 위스타-한 래트에 음식을 제한하고, 예를 들어, 스트론튬, 세슘, 라듐, 팔라듐, 이리듐, 우라늄, 플루토늄, 아메리슘, 퀴륨, 칼리포르늄 및/또는 이들의 조합물 또는 이들의 동위원소를 함유하는 금속 오염물 용액을 단일 정맥내(IV) 주사하였다. IV 주사 직후, 두 동물군에 0.5 mL 페니실라민 또는 트리엔틴 수용액의 경구 위관 영양 투여량을 15 mg/kg의 단일 표적 1일 용량으로 투여하였다. 방사선 핵종 투여 48 시간 후 동물을 희생시켰다. 희생 후, 혈액 및 조직(간, 신장, 비장, 위장관, 근육, 뼈, 골수 및 폐)을 수거하여 무게를 달고, 금속 오염물의 존재 여부에 대해 분석하였다.
상술한 내용으로부터, 본 발명의 특정 구체예가 본 원 명세서에 설명을 목적으로 기술되어 있더라도, 특허청구범위에 청구된 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 다양하게 변형될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

Claims (43)

  1. 치료적 유효량의 트리엔틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 금속 오염물로 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 금속 오염물에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 금속 오염물은 주기율표의 IA, IIA, VIB, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA, IVA, VA, VIA족, 란탄계 및 악티니드계 금속으로 구성된 군중에서 선택된 적어도 하나의 금속을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 금속은 구리가 아닌 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 수은, 니켈, 비스무스, 팔라듐, 아연, 카드뮴, 납, 코발트, 크롬, 철, 은 및 세슘으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 팔라듐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 코발트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 방사성 동위원소인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 방사성 동위원소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 아메리슘, 칼리포르늄, 코발트, 이리듐, 팔라듐, 플루토늄, 폴로늄 및 우라늄으로 구성된 군중에서 선택된 금속의 방사성 동위원소인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 금속이 폴로늄인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 투여가 장내로 수행되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 투여가 비경구적으로 수행되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 1일 포유동물 1 kg당 약 4 mg의 유리 염기 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 25 mg의 유리 염기 범위의 용량으로 투여되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 투여가 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물 투여에 순차적으로 또는 이와 동시에 수행되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물이 1일 포유동물 1 kg당 약 2 mg의 페니실라민 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 30 mg의 페니실라민 범위의 용량으로 투여되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 감염된 포유동물이 적어도 2종의 금속에 과다노출된 방법.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 2종의 금속이 인듐을 포함하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 유효량의 트리엔틴 하이드로클로라이드 및 d-페니실라민이 병용 투여되는 방법.
  17. 5,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형을 제공하는 것을 포함하여, 금속 오염에 과다노출시 악영향으로부터 지역사회 개개인을 대규모로 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 15,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 또한 제공되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형 및 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 배합된 단일 제형으로 제공되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 3 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 2 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 15,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 100,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 500,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 제공되는 방법.
  26. 5,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형을 비축하는 것을 포함하여, 금속 오염에 과다노출시 악영향으로부터 지역사회를 대규모로 대비시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 15,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 또한 비축되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형 및 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 배합된 단일 제형으로 비축되는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 3 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 2 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 일 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  32. 제26항에 있어서, 15,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  33. 제26항에 있어서, 100,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  34. 제26항에 있어서, 500,000 내지 1,000,000명의 개인으로 이루어진 지역사회의 모든 구성원을 과다노출로부터 1 주 이내로 치료하기에 충분한 양의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형이 비축되는 방법.
  35. 제12항에 있어서, 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제형 및 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 제형이 배합된 단일 제형으로 동시에 투여되는 방법.
  36. 치료적 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물을 감염된 포유동물에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하여, 아메리슘, 칼리포르늄, 코발트, 퀴륨, 이리듐, 팔라듐, 플루토늄, 폴로늄, 라듐, 스트론튬 및 우라늄으로 구성된 군중에서 선택되는 금속의 적어도 하나의 방사성 동위원소를 포함하는 금속 오염물에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 방사성 동위원소가 코발트-60 또는 폴로늄-210, 또는 이들의 조합물인 방법.
  38. 유효량의 트리엔틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약 제형.
  39. 치료적 유효량의 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물을 폴로늄 금속 오염물로 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 폴로늄에 과다노출되어 하나 이상의 악영향으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 투여가 투여가 장내로 수행되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 투여가 비경구적으로 수행되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 페니실라민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 1일 포유동물 1 kg당 약 2 mg의 유리 염기 내지 1일 포유동물 1 kg당 약 30 mg의 유리 염기 범위의 용량으로 투여되는 방법.
  43. 제14항에 있어서, 적어도 2종의 금속이 폴로늄을 포함하는 방법.
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