KR20100063106A - 난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물 - Google Patents

난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100063106A
KR20100063106A KR1020107007177A KR20107007177A KR20100063106A KR 20100063106 A KR20100063106 A KR 20100063106A KR 1020107007177 A KR1020107007177 A KR 1020107007177A KR 20107007177 A KR20107007177 A KR 20107007177A KR 20100063106 A KR20100063106 A KR 20100063106A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
pharmaceutical composition
poorly soluble
particles
buprenorphine
Prior art date
Application number
KR1020107007177A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101545874B1 (ko
Inventor
제임스 디. 탈튼
Original Assignee
나노테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나노테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 나노테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20100063106A publication Critical patent/KR20100063106A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101545874B1 publication Critical patent/KR101545874B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물이 본 명세서에 기술되어 있다. 상기 캡슐화된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 기술되어 있다. 상기 캡슐화된 입상 조성물의 제조 방법 및 상응하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 기술되어 있다. 본 명세서에 기술된 캡슐화된 입상 조성물은 난용성 약물이 비-침습적 경로에 의해, 예를 들면, 경구 투여에 의해 양호한 생체 이용율로 환자에게 투여될 수 있도록 허용한다.

Description

난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물{Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs}
본 출원은 본 명세서에 참조로 인용된, 2007년 9월 3일자로 출원된 미합중국 가출원 제60/969,672호에 대한 우선권을 주장한다.
미합중국 정부는 본 발명에 대해 지불완료 실시권(paid-up license)을 가지며, 또한 국립 약물남용 연구소(the National Institute on Drug Abuse)에 의해 부여되는 계약 번호 제HHSN271200577414C호의 약정에 의해 제공되는 타당한 조건으로 특허권자가 타인에게 실시를 허가할 것을 요구하는 제한적인 경우에 한정되는 권리를 갖는다.
본 발명은 일반적으로, 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물(poorly soluble drug)의 입자를 포함하는 조성물 및 상기 캡슐화된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 캡슐화된 입상 조성물의 제조 방법 및, 상응하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 캡슐화된 입상 조성물은 난용성 약물이 비-침습적(non-invasive) 경로에 의해, 예를 들면, 경구 투여에 의해 양호한 생체 이용율(bioavailability)로 환자에게 투여될 수 있도록 허용한다.
약물의 경구 투여는 일반적으로 환자의 편안함(comfort) 및 순응도(compliance)의 이유로 바람직하다. 그러나, 많은 아편양 제제를 포함한, 많은 약물은 중성 pH에서 난용성이므로, 경구 투여시 거의 흡수되지 않거나 가변적으로 흡수된다. 결과적으로, 많은 이러한 약물은 보다 침습적 경로를 통해, 예를 들면, 설하, 협측, 피하 또는 정맥내 경로를 통해 투여된다.
난용성 약물의 경구 투여를 개선하기 위한 몇몇 접근법이 일부 가능성을 나타냈다. 예를 들면, 난용성 약물은 다량의 지방산중 분산액으로서 투여되며, 나노 입자를 수득하기 위하여 습식 분쇄된다. 그러나, 각각의 접근법은 특정 단점, 예를 들면, 부적합한 안정성, 제조의 어려움, 투여되는 약물과의 역상호작용 또는 독성량의 보조제나 억제제의 사용에 직면한다. 따라서, 난용성 약물의 비침습적 전달을 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남게된다.
발명의 요약
일부 양태에 있어서, 본 발명은 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물(예: 아편양 제제)의 입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 안정화제는, 예를 들면, 중성 전하의 수용성 중합체를 포함하는 중합체일 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에 있어서, 본 발명은 PEG에 의해 캡슐화된 부프레노르핀의 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 부프레노르핀 함량은 약 0.2 내지 약 4%의 범위이다. 다른 양태에 있어서, 조성물은 또한 계면 활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 계면 활성제를 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 캡슐화된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은, 어떤 양태에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 양태에 있어서, 당해 약제학적 조성물은 제2 화합물, 예를 들면, 아편양 제제 수용체 길항제, 소염제 또는 진통제를 포함한 제2 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 PEG-캡슐화된 부프레노르핀 조성물을 포함하는 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 날록손을 추가로 포함한다.
일부 양태에 있어서, 본 발명은,
혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 난용성 약물을 블렌딩하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 가공하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 가공하는 단계를 포함하는, 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물의 제1 제조 방법을 제공한다.
일부 양태에 있어서, 본 발명은,
혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 난용성 약물을 블렌딩하는 단계;
상기 혼합물을 압출시키기에 충분한 온도로 혼합물을 가열하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 압출시키는 단계; 및
상기 거친 입자를 냉각시키는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 가공하는 단계를 포함하는, 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물의 제2 제조 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 제1 또는 제2 방법을 포함하며, 미세한 입자를 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 제1 또는 제2 방법을 포함하며, 미세한 입자와 하나 이상의 부형제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계, 및 제2 혼합물을 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 상기 기술한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 상기 기술한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 아편제 중독의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
I. 입상 전달 시스템
일부 양태에 있어서, 본 발명은 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물[또한, 입상 전달 시스템(particulate delivery system) 또는 PDS로서 언급함]을 제공한다. 일부 양태에 있어서, 이러한 입자들은 미세한 입자이며, 직경이 3 ㎜ 미만, 2 ㎜ 미만, 600 ㎛ 미만, 500 ㎛ 미만 또는 300 ㎛ 미만이다. 일부 양태에 있어서, 미세 입자의 평균 직경은 약 0.1 ㎜(100 ㎛) 내지 약 3 ㎜의 범위이다. 예를 들면, 입자의 직경은 2.06 ㎜(10 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.68 ㎜(12 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.40 ㎜(14 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.20 ㎜(16 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.00 ㎜(18 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.853 ㎜(20 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.710 ㎜(25 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.599 ㎜(30 메쉬 체에 상응함) 미만 또는 0.500 ㎜(35 메쉬 체에 상응함) 미만일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 입자의 직경은 300 ㎛ 미만일 수 있고, 50 메쉬 체를 통해 통과할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 약물은 약물의 상응하는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭 및 착물을 포함한다. 따라서, 약물은, 예를 들면, 유리염기, 염, 수화물, 프로드럭, 용매화물(혼합된 용매화물을 포함함) 또는 착물(예: 약제학적으로 허용되는 착물 및/또는 중합체와의 착물)로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 난용성 약물 및 불량한 용해도를 갖는 약물 등은 중성 pH에서 10 ㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 (이의 중성(즉, 비하전) 상태인) 약물을 의미한다. 일부 양태에 있어서, (이의 중성 상태인) 약물은 중성 pH에서 5 ㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 다른 양태에 있어서, (이의 중성 상태인) 약물은 중성 pH에서 1 ㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는다. 예를 들면, 부프레노르핀 염기(즉, 비하전 부프레노르핀)는 중성 pH에서 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다(반면에, 상응하는 하이드로클로라이드 염은 중성 pH에서 17 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다). 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 부프레노르핀(부프레노르핀 염기 및 이의 염, 수화물, 용매화물, 착물 등을 포함함)은 난용성 약물이다. 유사하게, 모르핀 염기(즉, 비하전 모르핀)는 중성 pH에서 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다(반면에, 상응하는 설페이트는 중성 pH에서 64 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다). 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 모르핀(모르핀 염기 및 이의 염, 수화물, 용매화물, 착물 등을 포함함)은 난용성 약물이다. 세 번째 예로서, 옥시코돈 염기(즉, 비하전 옥시코돈)는 중성 pH에서 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는다(반면에, 상응하는 하이드로클로라이드는 중성 pH에서 100 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다). 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 옥시코돈(옥시코돈 염기 및 이의 염, 수화물, 용매화물, 착물 등을 포함함)은 난용성 약물이다.
특정 양태에 있어서, 난용성 약물은 아편양 제제(아편제 포함)로부터 선택된다. 아편양 제제는 천연으로 존재하는 아편양 제제, 합성 및 반합성 아편양 제제(예: 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니딘, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타진, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보메타딜, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 날록손, 날트렉손, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 설펜타닐, 트라마돌 및 틸리딘)를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에 있어서, 아편양 제제는, 예를 들면, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 메틸날트렉손, 날부핀, 날메펜, 옥시모르폰, 옥시코돈, 페티딘 및 트라마돌로부터 선택될 수 있다.
일부 양태에 있어서, PDS는 부가 약물과 같은 부가 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 부가 약물은, 예를 들면, 아편양 제제 수용체 길항제(μ-수용체 길항제 포함), 아편양 제제 수용체 효능제(μ-수용체 효능제 포함), 혼합된 μ-효능제/μ-길항제, 소염제 및 진통제로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에 있어서, 제2 약물은 아편양 제제 수용체 길항제(예: 날록손·HCl(날록손 하이드로클로라이드)을 포함하는, μ-아편양 제제 수용체 길항제 날록손)이다. 난용성 약물이 아편양 제제 진통제인 일부 양태에 있어서, 아편양 제제 수용체 길항제는 아편양 제제 진통제의 남용을 방지하기 위하여 부가한다.
난용성 약물은 PDS의 약 <1 내지 약 90 질량%의 범위인 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 난용성 약물은 PDS의 약 0.01 내지 약 90 질량%, 약 0.01 내지 약 10 질량%, 약 0.2 내지 약 5 질량%, 약 <1 내지 약 10 질량%, 약 0.01 내지 약 10 질량%, 약 0.1 내지 약 10 질량%, 약 0.01 내지 약 5 질량%, 약 0.1 내지 약 5 질량%, 약 0.1 내지 약 3 질량%, 약 <1 내지 약 50 질량%, 약 <1 내지 약 30 질량%, 약 <1 내지 약 80 질량%, 약 5 내지 약 90 질량%, 약 10 내지 약 95 질량% 또는 약 0.1 내지 약 5 질량%의 범위인 양으로 존재할 수 있다. 일부 양태에 있어서, 난용성 약물 함량은 약 0.5 질량%일 수 있다.
일부 양태에 있어서, 안정화제는 중합체, 예를 들면, 수용성 중합체, 중성 전하의 중합체 또는 중성 전하의 수용성 중합체이다. 일부 양태에 있어서, 안정화제는 생분해(biodegradable)될 수 있다. 일부 양태에 있어서, 안정화제는 생부식(bioerodable)될 수 있다. 일부 양태에 있어서, 안정화제는 FDA에 의해 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 것(GRAS: generally regarded as safe)으로 여겨질 수 있다.
일부 양태에 있어서, 안정화제는 폴리에틸렌 옥사이드(폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로서 또한 공지됨), 폴리프로필렌 옥사이드 또는 이의 공중합체로부터 선택되는 중합체이다. 일부 양태에 있어서, 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(예: 폴록사머) 및 에틸렌디아민에 대한 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 순차적 부가로부터 유도되는 사관능성 블록 공중합체로부터 선택되는 중성 전하의 수용성 중합체이다.
일부 양태에 있어서, 안정화제는 평균 분자량이, 예를 들면, 약 500, 1000, 2000, 3000, 3350, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 8000, 10,000 또는 100,000 Da이거나, 평균 분자량이, 예를 들면, 약 100 내지 약 100,000 Da, 약 100 내지 약 6,000 Da, 약 500 내지 약 5000 Da, 약 1000 내지 약 4000 Da, 약 2000 내지 약 4000 Da, 약 2000 내지 약 6000 Da, 약 1000 내지 약 10,000 Da 또는 약 3000 내지 약 4000 Da의 범위일 수 있다.
예를 들면, 안정화제는 평균 분자량이, 예를 들면, 약 500, 1000, 2000, 3000, 3350, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 8000, 10,000 또는 100,000 Dalton인 PEG와 같은, PEG일 수 있다. 예시적 양태로, 안정화제는 평균 분자량이 3350 Dalton인 PEG(즉, PEG 3350)이다. 다른 양태에 있어서, 안정화제는 평균 분자량이, 예를 들면, 약 100 내지 약 100,000 Da, 약 100 내지 약 6,000 Da, 약 500 내지 약 5000 Da, 약 1000 내지 약 4000 Da, 약 2000 내지 약 4000 Da, 약 2000 내지 약 6000 Da, 약 1000 내지 약 10,000 Da 또는 약 3000 내지 약 4000 Da의 범위인 PEG일 수 있다.
일부 양태에 있어서, 조성물은 하나 이상의 부형제(예: 계면 활성제, 표면 안정화제 또는 다른 엔핸서(enhancer))를 추가로 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에 있어서, 조성물은 하나 이상의 계면 활성제를 추가로 포함하며, 이는 비이온성 계면 활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 계면 활성제일 수 있다. 예시적 양태로, 조성물은 폴리소르베이트 20(트윈 20)을 추가로 포함한다. 다른 양태에 있어서, 조성물은 유화제(예: 인지질, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴록사머, 글리세릴 모노스테아레이트) 또는 다른 약제학적 유화제를 추가로 포함한다.
특정 양태에 있어서, 조성물은 아편양 제제, PEG 및 계면 활성제를 포함한다. 일부 양태에 있어서, 본 발명은 PEG(이는 일부 양태에 있어서, 평균 분자량이 약 500 내지 약 10,000 Dalton의 범위일 수 있다)에 의해 캡슐화된 부프레노르핀(예: 부프레노르핀·HCl)의 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 부프레노르핀 함량은 약 0.2 내지 약 4%의 범위이다. 추가의 양태에 있어서, 입자는 평균 직경이 2 ㎜ 미만이다. 일부 양태에 있어서, 조성물은 계면 활성제를 추가로 포함한다. 특정 양태에 있어서, PDS는 부프레노르핀, PEG 3350 및 트윈 20을 포함한다.
II. PDS의 제조 방법
일부 양태에 있어서, 본 발명은,
혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 난용성 약물을 블렌딩하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 (예: 혼합 또는 과립화에 의해) 가공하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 (예: 분쇄, 연마 또는 파쇄에 의해) 가공하는 단계를 포함하는, 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물(예: 섹션 I에서 기술한 것)의 제1 제조 방법을 제공한다.
특정 양태에 있어서, 미세한 입자의 평균 직경은 약 0.1 ㎜(100 ㎛) 내지 약 3 ㎜의 범위이다. 예를 들면, 입자는 직경이 2.06 ㎜(10 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.68 ㎜(12 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.40 ㎜(14 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.20 ㎜(16 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.00 ㎜(18 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.853 ㎜(20 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.710 ㎜(25 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.599 ㎜(30 메쉬 체에 상응함) 미만 또는 0.500 ㎜(35 메쉬 체에 상응함) 미만일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 입자의 직경은 300 ㎛ 미만일 수 있고, 50 메쉬 체를 통해 통과할 수 있다. 특정 양태에 있어서, 입자는 직경이 0.6 ㎜ 또는 그 미만이다.
특정 양태에 있어서, 안정화제는 난용성 약물과 블렌딩하기 전에 가열한다.
다른 양태에 있어서, 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물의 입자를 포함하는 조성물(예: 섹션 I에서 기술한 것)의 제2 제조 방법을 제공한다. 제2 방법은 특정 상황에서 유용할 수 있는, 비교적 연속적인 제조 공정을 사용한다. 제2 방법은,
혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 난용성 약물을 블렌딩하는 단계;
혼합물을 압출시키기에 충분한 온도로 상기 혼합물을 가열하는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 압출시키는 단계;
상기 거친 입자를 냉각시키는 단계;
평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 (예: 분쇄, 연마 또는 파쇄에 의해) 가공하는 단계를 포함한다.
특정 양태에 있어서, 미세한 입자는 평균 직경이 약 0.1 ㎜(100 ㎛) 내지 약 3 ㎜의 범위이다. 예를 들면, 입자는 직경이 2.06 ㎜(10 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.68 ㎜(12 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.40 ㎜(14 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.20 ㎜(16 메쉬 체에 상응함) 미만, 1.00 ㎜(18 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.853 ㎜(20 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.710 ㎜(25 메쉬 체에 상응함) 미만, 0.599 ㎜(30 메쉬 체에 상응함) 미만 또는 0.500 ㎜(35 메쉬 체에 상응함) 미만일 수 있다. 다른 양태에 있어서, 입자의 직경은 300 ㎛ 미만일 수 있고, 50 메쉬 체를 통해 통과할 수 있다. 특정 양태에 있어서, 입자는 직경이 0.6 ㎜ 또는 그 미만이다.
특정 양태에 있어서, 안정화제는 난용성 약물과 혼합하기 전에 가열한다.
III. 약제학적 조성물(최종 투여 형태)
일부 양태에 있어서, 본 발명은 상기 섹션 I에서 기술한 조성물을 포함하는 약제학적 조성물(종종 최종 투여 형태 또는 FDF로서 언급함)을 제공한다.
난용성 약물은 약 <1 내지 약 90 질량%의 범위인 양으로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 난용성 약물은 약제학적 조성물의 약 0.01 내지 약 90 질량%, 약 0.01 내지 약 10 질량%, 약 0.2 내지 약 5 질량%, 약 <1 내지 약 10 질량%, 약 0.01 내지 약 10 질량%, 약 0.1 내지 약 10 질량%, 약 0.01 내지 약 5 질량%, 약 0.1 내지 약 5 질량%, 약 0.1 내지 약 3 질량%, 약 <1 내지 약 50 질량%, 약 <1 내지 약 30 질량%, 약 <1 내지 약 80 질량%, 약 5 내지 약 90 질량%, 약 10 내지 약 95 질량% 또는 약 0.1 내지 약 5 질량%의 범위인 양으로 존재할 수 있다. 일부 양태에 있어서, 난용성 약물 함량은 약 0.5 질량%일 수 있다.
일부 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 제2 약물과 같은 제2 화합물을 추가로 포함한다. 제2 약물은, 예를 들면, 아편양 제제 수용체 길항제(μ-수용체 길항제 포함), 아편양 제제 수용체 효능제(μ-수용체 효능제 포함), 혼합된 μ-효능제/μ-길항제, 소염제 및 진통제로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에 있어서, 제2 약물은 아편양 제제 수용체 길항제(예: 날록손·HCl(날록손 하이드로클로라이드)을 포함하는, μ-아편양 제제 수용체 길항제 날록손)이다. 난용성 약물이 아편양 제제 진통제인 일부 양태에 있어서, 아편양 제제 수용체 길항제는 아편양 제제 진통제의 남용을 방지하기 위하여 부가한다. 생성된 조성물은 아편양 제제 수용체 길항제를 포함하지 않는 조성물에 비하여, 아편양 제제의 중독에 대한 감소된 잠재성을 가질 수 있다.
일부 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은, 하나 이상의 부형제(예: 수용성 중합체, 계면 활성제 및/또는 엔핸서)를 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin)에 기술되어 있으며, 전분, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물 및 에탄올 등을 포함한다. 일부 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 또한 pH 완충 시약 및 습윤제 또는 유화제를 함유한다.
약제학적 조성물은, 일부 양태에 있어서, 예를 들면, 정제, 캡슐제 또는 다른 경구 투여 형태와 같이, 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 경구 투여 형태는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 액체로서, 예를 들면, 시럽 또는 현탁제로서 제조될 수 있다. 액체는 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소 첨가 식용 유지), 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예: 아몬드유, 지성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화된 식물성유) 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 포함할 수 있다. 제제는 또한 향미제, 착색제 및 감미료를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성을 위한 무수 생성물로서 존재할 수 있다.
협측 및 설하 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 프로토콜에 따라 정제 또는 함당정제의 형태를 가질 수 있다.
경구 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적절한 분사제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체)와 함께, 가압 팩 또는 분무기(예: PBS중)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 화합물과 적절한 분말 기재(예: 락토즈 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는, 예를 들면, 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제형화할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 일시 주사에 의해 비경구 투여(예를 들면, 정맥내 또는 근육내 투여를 포함함)를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 부가된 보존제와 함께, 단위 투여 형태로, 예를 들면, 엠풀 또는 다용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁제, 액제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 적절한 비히클(예: 피로겐 부재 물)과 함께 구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 예를 들면, 통상적인 좌제 기재(예: PEG, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드)를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제로서 직장내 투여를 위해 제형화될 수 있다.
일부 양태에 있어서, 본 명세서에 기술한 약제학적 조성물은 캡슐화되지 않은 난용성 약물 및/또는 다른 투여 형태(예: 보다 침습적 투여 형태)에 비하여, 난용성 약물의 개선된 용해를 제공한다. 예를 들면, 용해는 미국약전(the United States Pharmacopeia)에서 승인한 반켈 정제 용해 장치(Vankel tablet dissolution apparatus)에 의해 측정한 바와 같이, 예를 들면, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 만큼이나, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 1000배 만큼 증가될 수 있다.
일부 양태에 있어서, 본 명세서에 기술한 약제학적 조성물은 캡슐화되지 않은 난용성 약물 및/또는 다른 투여 형태(예: 보다 침습적 투여 형태)에 비하여, 난용성 약물의 개선된 경구 생체 이용율을 제공한다. 예를 들면, 흡수는 예비임상 동물 모델 또는 사람 임상 평가에서 생체내 약동학적 연구에 의해 측정한 바와 같이, 예를 들면, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 만큼이나, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 1000배 만큼 증가될 수 있다.
일부 양태에 있어서, 본 명세서에서 기술한 약제학적 조성물은 속방출 제형이다. 상기 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 캡슐화되지 않은 난용성 약물 및/또는 다른 투여 형태(예: 보다 침습적 투여 형태)에 비하여, 난용성 약물의 보다 신속한 작용 개시를 제공한다. 예를 들면, 작용의 개시는, 예를 들면, 예비임상 동물 모델 또는 사람 임상 평가에서 생체내 약동학적 연구에 의해 측정한 바와 같이, 예를 들면, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 만큼이나, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 1000배 만큼 단축될 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 명세서에서 기술한 약제학적 조성물은 제어 방출 제형이다. 상기 양태에 있어서, 본 명세서에서 기술한 약제학적 조성물은 난용성 약물의 보다 신속한 작용 개시를 제공한다.
일부 양태에 있어서, 본 명세서에서 기술한 약제학적 조성물은 캡슐화되지 않은 난용성 약물 및/또는 다른 투여 형태(예: 보다 침습적 투여 형태)에 비하여, 감소된 흡수 가변성(absorption variability)을 갖는다.
일부 양태에 있어서, 본 명세서에서 기술한 약제학적 조성물은 동일한 난용성 약물(이는, 예를 들면, 보다 침습적 투여 형태와 같은 다른 투여 형태로 존재할 수 있다)을 포함하는 다른 약제학적 조성물에 비하여, 개선된 환자의 순응도를 갖는다.
IV. 약제학적 조성물의 제조 방법
다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 섹션 II에서 기술한 제1, 제2 또는 제3 방법을 포함하고, 미세한 입자를 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특정 양태에 있어서, 미세한 입자는 단위 용량으로 제형화된다.
약제학적 조성물이 하나 이상의 부형제를 포함하는 양태에 있어서, 본 발명은 또한 상기 섹션 II에서 기술한 제1, 제2 또는 제3 방법을 포함하고, 미세한 입자와 하나 이상의 부형제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계, 제2 혼합물을 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특정 양태에 있어서, 미세한 입자는 단위 용량으로 제형화된다.
V. 치료 방법
본 명세서에 기술한 약제학적 조성물은 상응하는 소수성 약물의 투여가 바람직한 임의의 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 아편양 제제를 포함하는 조성물은 통증의 치료시 유용하다. 용어 "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"은 (1) 질환 또는 상태의 중증도 또는 지속기간의 감소, (2) 질환 또는 상태를 반드시 치료하지 않으면서 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 (3) 질환 또는 상태의 예방을 의미한다. 적절한 대상은, 예를 들면, 사람 또는 다른 포유동물(예: 마우스, 래트, 개 및 비-사람 영장류)을 포함한다.
특정 양태에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 섹션 III에서 기술한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 양태에서, 난용성 약물은, 예를 들면, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 메틸날트렉손, 날부핀, 날메펜, 옥시모르폰, 옥시코돈, 페티딘 및 트라마돌을 포함한 아편양 제제로부터 선택될 수 있다. 더욱이, 상기 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 아편양 제제 진통제의 남용을 방지하기 위하여 아편양 제제 수용체 길항제(예: 날록손 또는 날트렉손)를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 섹션 III에서 기술한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 아편제 중독(opiate addiction)의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 양태에서, 난용성 약물은, 예를 들면, 메타돈, 날록손 및 날트렉손으로부터 선택될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 순수히 예시하고자 한다.
실시예 1: 부프레노르핀 · HCl PDS 의 제조
60 ℃ 미만으로 냉각시킨, 10:1 질량비인, 오토클레이브된 폴리에틸렌 글리콜(Dow, PET 3350, NF, FCC) 및 폴리소르베이트(트윈 20, FCC)의 1 ㎏ 용액을 부프레노르핀·HCl(Johnson Matthey, milled USP grade) 분말 20 g과 무균적으로 혼합한다. 그 다음에, 현탁액(2% 부프레노르핀을 함유함)을 패들 혼합기에서 블렌딩하고, 저주파 음파 분해(미합중국 특허출원 공보 제2005/0175707호에 기술된 바와 같음)를 사용하여 추가로 교반하여 PEG/트윈 매트릭스에서 캡슐화된 부프레노르핀·HCl 입자를 형성한다. 이어서, 분말을 적어도 2시간 동안 -20 ℃에서 냉각시킨 다음, 레트쉬 나이프 밀(Retsch knife mill)을 사용하여 미세한 분말로 연마한다. 600 ㎛보다 작은 입자를 체질(30 메쉬)로 분리한다. 부프레노르핀 함량은 HPLC 방법을 사용하여 확인한다.
실시예 2: 속방출 경구용 부프레노르핀·HCl 캡슐제의 제조
남용-방지 제2 약물로서 날록손·HCl 뿐만 아니라, 실시예 1에서 제조한 부프레노르핀·HCl 입자를 함유하는 속방출 경구용 투여 형태(젤라틴 캡슐제)를 하기에 기술된 바와 같이 제조한다. 실시예 1에서 제조한 PDS는 날록손(날록손·HCl 이수화물, USP) 및 정확한 캡슐제 충전 중량(400 내지 500 ㎎)을 성취하기 위하여 벌킹(bulking)을 위한 부가의 PEG 3350과 무수 혼합하여 원하는 용량을 성취한다. 그 다음에, 투명 젤라틴 #1 캡슐제는 속-CAP 충전기(Fast-CAP Filling machine) 중 혼합물로 충전시켜 2.0 ± 0.2 ㎎ 부프레노르핀(유리 염기에 대해) 및 0.5 ± 0.05 ㎎ 날록손(유리 염기에 대해)을 함유하는 캡슐제를 수득한다. 상기 캡슐제는 유리 염기에 대해 4:1의 비로 부프레노르핀 및 날록손을 함유한다.
실시예 3: 속방출 경구용 부프레노르핀·HCl 캡슐제의 용해
실시예 2에서 제조한 속방출 제형의 생체내 용해 속도는 37 ℃에서 0.1N HCl 산성 완충액(pH 1.6 내지 3) 900 ㎖에서 50 또는 100 rpm으로 USP 패들 방법 2에 의해 측정되었다. 치료학적 활성제의 75%(중량 기준) 이상이 45분 후에 방출되는 것으로 확인되었다.
실시예 4: 래트에서의 단일-용량( single - dose ) 약동학적 연구
(젤라틴 캡슐로 부하 전에) 실시예 2에서 제조한 조성물은 저(0.03 ㎎/㎏) 또는 고(0.5 ㎎/㎏) 용량으로 경구용 위관 영양법(gavage)을 통해 하루에 한 번 14일 연속 수컷 및 암컷 F-344 래트에 투여하였다(각각 n=10). 수컷 래트(비-GLP)에서 단일-용량 약동학적(PK) 연구로부터 8시간 이하동안 수거된 혈장 샘플은 공인된 추출 및 LC-MS-MS 분석법을 사용하여 14-일 샘플과 비교한다.
단일-용량 PK 연구에 대한 값은 처음 15분 수거 시간에서 관찰된, 각각 0.03 및 0.5 ㎎/㎏(n=3-5)으로 투여된 수컷 래트의 경우 0.53 및 4.07 ng/㎖이다. 농도-시간 프로파일은 단일- 또는 다중-지수분포 관계에서 Cmax로부터 기울었다. 단일-용량 PK 연구를 위한 AUC 값은 각각 0.03 및 0.5 ㎎/㎏(n=3-5)으로 투여된 수컷 래트의 경우 2.51 및 10.33 ng·hr/㎖이었다. 각각 0.03 및 0.5 ㎎/㎏(각각 n=4)으로 투여된 래트의 경우 반복 투여 독성 연구 14일째에, 30분 수거 시간에 또한 관찰된, Cmax 값은 수컷의 경우 1.57 및 4.11 ng/㎖이며, 암컷의 경우는 1.85 및 4.12 ng/㎖이었다. Cmax 값은 분석된 14-일째 혈장 샘플로부터 30분 및 8시간 시점을 기준으로 하여, 수컷 및 암컷에 대해 유사하였다. 노르부프레노르핀, 부프레노르핀의 주요 대사물질 및 날록손 혈장 농도는 하기 정량화의 범위였다.
실시예 5: 옥시코돈을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
옥시코돈을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00001
실시예 6: 옥시코돈을 포함하는 제어 방출 약제학적 조성물의 제조
옥시코돈을 포함하는 제어 방출 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00002
실시예 7: 모르핀을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
모르핀을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00003
실시예 8: 모르핀을 포함하는 제어 방출 약제학적 조성물의 제조
모르핀을 포함하는 제어 방출 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00004
실시예 9: 하이드로코돈을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
하이드로코돈을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00005
실시예 10: 디하이드로코돈을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
디하이드로코돈을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00006
실시예 11: 코데인을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
코데인을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00007
실시예 12: 메페리딘을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
메페리딘을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00008
실시예 13: 프로폭시펜을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
프로폭시펜을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00009
실시예 14: 레보르파놀을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
레보르파놀을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00010
실시예 15: 옥시모르폰을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
옥시모르폰을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00011
실시예 16: 하이드로모르폰을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
하이드로모르폰을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00012
실시예 17: 펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00013
실시예 18: 알펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
알펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00014
실시예 19: 설펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
설펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00015
실시예 20: 레미펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
레미펜타닐을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00016
실시예 21: 레보메타딜을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
레보메타딜을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00017
실시예 22: 메타돈을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
메타돈을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00018
실시예 23: 부토르파놀 을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
부토르파놀을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00019
실시예 24: 데조신을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
데조신을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00020
실시예 25: 날부핀을 포함하는 약제학적 조성물의 제조
날부핀을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은 하기의 특징을 가질 수 있다:
Figure pct00021
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기술된 본 발명의 명세서 및 실시의 고려로부터 당해 분야의 숙련가는 알 수 있을 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되며, 본 발명의 범위 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 제시하고자 한다.

Claims (53)

  1. 안정화제에 의해 캡슐화된 난용성 약물(poorly soluble drug)의 입자를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자의 평균 직경이 2 ㎜ 미만인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 입자의 평균 직경이 500 ㎛ 미만인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 입자의 평균 직경이 300 ㎛ 미만인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 난용성 약물이 아편양 제제(opioid)인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아편양 제제가 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 메틸날트렉손, 날부핀, 날메펜, 옥시모르폰, 옥시코돈, 페티딘 및 트라마돌로부터 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아편양 제제가 부프레노르핀인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부프레노르핀 염이 부프레노르핀·HCl인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 중합체인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 안정화제가 수용성 중합체인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 안정화제가 중성 전하의 중합체인 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 안정화제가 중성 전하의 수용성 중합체인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 중성 전하의 수용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 및 에틸렌디아민에 대한 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 순차적 부가로부터 유도되는 사관능성 블록 공중합체로부터 선택되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 중합체가 PEG인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 PEG의 평균 분자량이 약 100 내지 약 100,000 Dalton의 범위인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 3350인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 난용성 약물이 약 0.01 내지 약 90 질량%의 범위인 양으로 존재하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 난용성 약물이 약 0.01 내지 약 10 질량%의 범위인 양으로 존재하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 난용성 약물이 약 0.2 내지 약 5 질량%의 범위인 양으로 존재하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 난용성 약물 함량이 약 0.5 질량%인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 계면 활성제인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 계면 활성제가 비이온성 계면 활성제인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 비이온성 계면 활성제가 폴리소르베이트 계면 활성제인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 계면 활성제가 트윈 20인 조성물.
  27. 제1항의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 제2 화합물이 제2 약물인 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제2 약물이 아편양 제제 수용체 길항제(opioid receptor antagonist), 소염제 및 진통제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2 약물이 아편양 제제 수용체 길항제인 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 제2 약물이 날록손인 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 날록손이 날록손 염인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 날록손 염이 날록손·HCl인 약제학적 조성물.
  35. 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 및 에틸렌디아민에 대한 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 순차적 부가로부터 유도되는 사관능성 블록 공중합체로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  37. 제27항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
  38. 혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 아편양 제제를 블렌딩하는 단계;
    평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 가공하는 단계;
    평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 가공하는 단계를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
  39. 혼합물을 형성하기 위하여 안정화제와 함께 아편양 제제를 블렌딩하는 단계;
    상기 혼합물을 압출시키기에 충분한 온도로 상기 혼합물을 가열하는 단계;
    평균 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 범위인 거친 입자를 형성하기 위하여 상기 혼합물을 압출시키는 단계;
    상기 거친 입자를 냉각시키는 단계;
    평균 직경이 약 0.1 내지 약 3 ㎜의 범위인 미세한 입자를 형성하기 위하여 상기 거친 입자를 가공하는 단계를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
  40. 제38항의 방법을 포함하고, 미세한 입자를 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  41. 제39항의 방법을 포함하고, 미세한 입자를 제형화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  42. 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 제27항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 난용성 약물이 아편양 제제인 방법.
  44. 아편제 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게 제27항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 아편제 중독(opiate addiction)의 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 난용성 약물이 메타돈, 날록손 및 날트렉손으로부터 선택되는 치료 방법.
  46. 부프레노르핀 함량이 약 0.2 내지 약 4%의 범위인, PEG에 의해 캡슐화된 부프레노르핀의 입자를 포함하는 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 입자의 평균 직경이 2 ㎜ 미만인 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 부프레노르핀이 부프레노르핀·HCl인 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 상기 PEG의 평균 분자량이 약 500 내지 약 10,000 Dalton의 범위인 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 3350인 조성물.
  51. 제46항에 있어서, 계면 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  52. 제46항의 조성물 및 날록손을 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
KR1020107007177A 2007-09-03 2008-09-02 난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물 KR101545874B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96967207P 2007-09-03 2007-09-03
US60/969,672 2007-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100063106A true KR20100063106A (ko) 2010-06-10
KR101545874B1 KR101545874B1 (ko) 2015-08-20

Family

ID=40377549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107007177A KR101545874B1 (ko) 2007-09-03 2008-09-02 난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (3) US8377479B2 (ko)
EP (2) EP3064198A1 (ko)
JP (1) JP2010537989A (ko)
KR (1) KR101545874B1 (ko)
AU (1) AU2008296971B2 (ko)
CA (1) CA2699172C (ko)
DK (1) DK2197429T3 (ko)
ES (1) ES2572157T3 (ko)
HK (1) HK1226306A1 (ko)
HU (1) HUE027537T2 (ko)
MX (1) MX2010002409A (ko)
PL (1) PL2197429T3 (ko)
SI (1) SI2197429T1 (ko)
WO (1) WO2009032246A2 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1436012T3 (en) * 2001-10-18 2018-01-22 Nektar Therapeutics Polymer Conjugates of Opioid Antagonists
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
BRPI0811319A2 (pt) 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
US8377479B2 (en) * 2007-09-03 2013-02-19 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
EP2389159A1 (en) * 2009-01-22 2011-11-30 Noramco, Inc. Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
US9125867B2 (en) * 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
GB2513060B (en) * 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
MX346879B (es) 2010-10-21 2017-04-03 Rtu Pharmaceuticals Llc Formulaciones de ketorolaco listas para su uso.
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
TWI728959B (zh) 2014-11-04 2021-06-01 因華生技製藥股份有限公司 不穩定或難溶藥物的口服投予
US11000520B2 (en) 2014-11-07 2021-05-11 Indivior Uk Limited Buprenorphine dosing regimens
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
WO2019064026A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Orexo Ab NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA987588A (en) * 1970-01-02 1976-04-20 Sidney Riegelman Solid dispersions of drugs
DE2400819C2 (de) * 1974-01-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung
US4722941A (en) 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
ATE5852T1 (de) * 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
JPS6163614A (ja) * 1984-09-04 1986-04-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 難溶性薬物の溶解速度向上方法
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
US5190748A (en) 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
WO1991014423A1 (en) * 1990-03-20 1991-10-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
FR2735658B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Capsulis Encapsulation de composes a usage alimentaire par des tensioactifs
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5318781A (en) 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IE940292A1 (en) 1994-04-06 1995-10-18 Elan Corp Plc Biodegradable microcapsules and method for their manufacture
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6368586B1 (en) 1996-01-26 2002-04-09 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
EP0914097B1 (en) * 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US5858531A (en) * 1996-10-24 1999-01-12 Bio Syntech Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
HUP0100310A3 (en) 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
CA2314893C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
FR2774910B1 (fr) * 1998-02-16 2001-09-07 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques
US6190699B1 (en) 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
JP2000086509A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Taisho Yakuhin Kogyo Kk ソファルコン含有製剤の製造方法
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6733789B1 (en) * 1999-01-21 2004-05-11 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6223455B1 (en) * 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US6406745B1 (en) 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
WO2001015699A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Southern Research Institute Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
US6480524B1 (en) * 1999-09-13 2002-11-12 Nortel Networks Limited Multiple beam antenna
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
EP1299104B1 (en) * 2000-02-08 2009-05-13 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6248360B1 (en) 2000-06-21 2001-06-19 International Health Management Associates, Inc. Complexes to improve oral absorption of poorly absorbable antibiotics
WO2002000197A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
CA2393003C (en) * 2000-10-05 2011-02-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Tstd apparatus and method for a tdd cdma mobile communication system
EP1337244A4 (en) 2000-10-30 2006-01-11 Euro Celtique Sa HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2003263024A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Christopher Mcconville Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
US7157102B1 (en) 2002-05-31 2007-01-02 Biotek, Inc. Multi-layered microcapsules and method of preparing same
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040191301A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Van Duren Albert Philip Transdermal device having a phase change material
EP1610763A2 (en) * 2003-03-31 2006-01-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Stable liposomes or micelles comprising a sphingolipid and a peg-lipopolymer
US20050048115A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Murty Mangena Buprenorphine microspheres
IL159729A0 (en) * 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
CA2552925A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Pfizer Italia S.R.L. Semisolid matrix pharmaceutical formulations
ES2246694B1 (es) * 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
FR2878158B1 (fr) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
JP2006232694A (ja) * 2005-02-23 2006-09-07 Univ Nihon 難溶性医薬とシクロデキストリン化合物からなる複合体及びその製造方法
DE602006016127D1 (de) * 2005-07-05 2010-09-23 Abbott Gmbh & Co Kg Zusammensetzung und dosierform mit einer festen oder halbfesten matrix
JP2009500163A (ja) 2005-07-07 2009-01-08 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 粉末を製粉および調製する方法及びそれにより得られる組成物
US20070020339A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Pharmorx Inc. Compositions and methods for controlling abuse of medications
US8377479B2 (en) * 2007-09-03 2013-02-19 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008296971B2 (en) 2014-10-02
EP2197429B1 (en) 2016-04-20
US20130129828A1 (en) 2013-05-23
WO2009032246A3 (en) 2009-04-23
CA2699172C (en) 2016-05-17
MX2010002409A (es) 2010-05-19
US9554996B2 (en) 2017-01-31
PL2197429T3 (pl) 2016-09-30
EP2197429A2 (en) 2010-06-23
US20090061011A1 (en) 2009-03-05
AU2008296971A1 (en) 2009-03-12
HK1226306A1 (zh) 2017-09-29
EP2197429B9 (en) 2016-10-26
ES2572157T3 (es) 2016-05-30
SI2197429T1 (sl) 2016-09-30
DK2197429T3 (en) 2016-05-30
CA2699172A1 (en) 2009-03-12
HUE027537T2 (en) 2016-10-28
JP2010537989A (ja) 2010-12-09
WO2009032246A2 (en) 2009-03-12
US8377479B2 (en) 2013-02-19
US20170143698A1 (en) 2017-05-25
KR101545874B1 (ko) 2015-08-20
EP3064198A1 (en) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101545874B1 (ko) 난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물
US20200345718A1 (en) Morphinan Derivatives for the Treatment of Drug Overdose
TWI463983B (zh) 抗干預之劑型
CA2723685C (en) Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists
US10300142B2 (en) Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
CN103415285A (zh) 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物
JP2011500686A (ja) オピオイドと中性アンタゴニストを用いる組合せ鎮痛剤
US20100183687A1 (en) Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
WO2019064026A1 (en) NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US10874658B2 (en) Sublingual opioid formulations containing naloxone
AU2014277657B2 (en) Particulate Compositions for Delivery of Poorly Soluble Drugs
AU2016266061A1 (en) Particulate Compositions for Delivery of Poorly Soluble Drugs
US10729685B2 (en) Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
WO2016043698A1 (en) Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190718

Year of fee payment: 5