KR20100044503A - 크로만계 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

크로만계 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20100044503A
KR20100044503A KR1020080103666A KR20080103666A KR20100044503A KR 20100044503 A KR20100044503 A KR 20100044503A KR 1020080103666 A KR1020080103666 A KR 1020080103666A KR 20080103666 A KR20080103666 A KR 20080103666A KR 20100044503 A KR20100044503 A KR 20100044503A
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김영수
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곽재환
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충북대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 여러 유전자 발현을 조절하는 필수 전사요소인 NF-kB의 억제 효과를 나타내는 신규한 [1,3]-디옥솔로[4,5-g]크로만-6-카복사마이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 또는 암의 예방 및 치료에 유용하다.
크로만계 유도체, NF-kB, 항염증

Description

크로만계 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {Chroman-based derivatives, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규 크로만계 유도체인 [1,3]-디옥솔로[4,5-g]크로만-6-카복사마이드 유도체와, 그 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
대부분 인간의 질병은 병이 일어나는 시기 또는 진행과정에서 비정상적인 요소와 유전자 발현으로 생성된 물질이 연관되어 발생한다. 이와 같은 질병으로는 자가면역이상에 의한 관절염(autoimmune arthritis)을 포함하는 자가면역질환(autoimmune disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 천식(Asthma), 염증성장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD), 패혈증성 쇼크(Septic shock), 폐섬유증(Lung Fibrosis), 발암기전(carcinogenesis) 즉, 각종 암(cancer), 그리고 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 등이 있다. 일반적으로 이러한 유전자 등은 생물학적이거나 물리학적 과정에서 활동이 없거나 매우 미미한 활동을 한다. 그러나 환경오염의 노출과 같은 명확한 조건에서 이런 유전자들의 발현은 미리 존재하고 있는 유전적 요소에 의해 기하급수적으로 증가한다. 이와 같은 유전적 요소는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 성장인자(growth factor), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins)의 유전자 발현을 조절하는 필수적인 전사요소인 핵인자-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)에 의해 조절된다.
NF-kB는 면역 글로블린의 k-light chain 유전자의 B 세포에 특이적인 전사 활성물질로 처음 확인되었다. 이후 NF-kB는 다양한 세포에서 확인되었으며 많은 요소들에 의해 활성화 되는 것으로 알려졌다. 이와 같은 NF-kB는 면역학, 분자생물학, 생화학, 유전학, 세포생물학 및 발생생물학 등 여러 분야에서 폭넓게 연구되고 있다.
NF-kB의 구성 및 생화학적 경로에 대해 살펴보면, NF-kB는 대부분의 세포의 세포질에 존재하고 구조적으로 유사한 단백질 군 사이의 결합으로 동질 이량체(homo-dimer)와 헤테로 이량체(hetero-dimer)의 형태로 이루어져 있다. (Baldwin, A. S 등. Annu. Rev. Immunol, 14:649-683 (1996); Kopp, E. B. 등. Adv. Immunol, 58:1-27 (1995)) 이와 같은 단백질 군의 각각의 요소는 Rel 상동 도메인(rel-homology domain, RHD)으로 불리는 보호된 아미노 말단을 포함하고 있으며, RHD 안에는 DNA-binging과 이합 체화 부위(dimerization domain) 및 세포핵 배치 신호(nuclear localization signal, NLS)가 있다. 특히 포유동물에서 NF-kB는 p65 (RelA), RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-kB1) 및 p52/p100 (NF-kB2)의 5종류의 단 백질로 구성되어있다. p65 (RelA), RelB, c-Rel은 전사를 일으키는 활성 단백질로 생성되고, p50/p105 (NF-kB1)와 p52/p100 (NF-kB2)는 각각 105kDa과 100kDa의 전구물질로부터 합성이 된다. 이런 105kDa과 100kDa의 전구물질은 여러 과정을 거쳐서 전사를 일으키는 보다 작은 활성형인 p50과 p52로 변한다. 전형적인 NF-kB는 p65 (RelA)와 p50/p105 (NF-kB1)의 dimer형태를 가지고 있다. 하지만 다른 Rel을 포함하고 있는 다양한 dimer 형태도 존재하는 것도 보고되었다. (Michael, J. M. 등, Immunol. Today, 19:80-88 (1998)).
세포질에서 NF-kB는 억제단백질로 알려진 IkBa, IkBb, IkBe, IkBg, Bcl3 그리고 전구 단백질인 p100과 p105의 IkB와 결합하여 불활성형태로 존재한다. (Simon, T. W. 등, Semin. Cancer Biol. 8:75-82 (1997)) 알려진 모든 IkB는 다양한 종류의 30-33개 아미노산 서열을 가지는 ankyrin 반복 도메인을 포함하고 ankyrin 반복 도메인과 RHD사이의 특별한 상호작용은 NF-kB와 IkB사이의 결합을 명확하게 특징지어 준다. 즉, IkB 군은 NF-kB의 RHD의 카르복실 말단의 근처에 위치한 NLS를 차단함으로써 NF-kB의 DNA 결합과 Rel-NF-kB 단백질의 subcellular localization을 조절한다. (Thomas, H. 등, Cell. 68:1121-1133 (1992))
NF-kB와 IkB의 결합을 조절하는 인자는 IkB kinase (IKK)가 있다. IKK의 활성화에 의하여 IkB의 N-말단이 인산화 되고 IkB의 유리는 조절이 된다. 이 IKK은 IKKa (IKK1)과 IKKb (IKK2)의 두 개의 카이나제 서브유닛(kinase subunit) 및 NEMO (NF-kB essential modifier) 또는 IKKg인 조절 서브 유닛(subunit)을 포함한다. (Rothwarf, D. M. 등, Sci, STKE, 5:re1. (1999)) 일반적인 NF-kB의 경로에서 IKKb 는 IkB의 2개 N-말단 세린(serine) 잔기에 인산화를 수행한다. 특히 IkBa는 32번과 36번 세린(serine)에 인산화를 수행하고, 그리고 IkBb는 19번과 23번 세린에 인산화가 된다. IKKa의 역할은 일반적인 NF-kB의 경로에서는 분명하지 않지만 최근 연구에서 핵 안에서 히스톤(histone)의 인산화 상태를 변화시켜 유전자 발현을 조절할 것이라고 생각 되어진다. 하지만 또 다른 NF-kB의 경로에서는 p100을 인산화 시키고 p52를 유발하는 IKKa에 의존적이다.
이와 같은 IKK complex에 의해 인산화된 각각의 IkB들은 SCF (또는 SCRF)의 요소와 같은 유비퀴틴 결합효소(ubiqutin ligase)에 의해 유비퀴틴화(ubiqutination)되어 프로테아좀(proteasome)에서 분해된다. IkB가 분해되면 NF-kB는 활성화 상태가 되고 NLS에 의해 핵 안으로 이동하게 되어 유전자를 발현시킨다. 실제 NF-kB를 활성화 시키는 매우 많은 외부 신호들에 의한 경로의 차이가 존재한다. 하지만 대부 경로들은 IKK를 활성화 시키고 IkB를 유리시킴으로써 NF-kB의 전사 능력을 향상시키는 측면은 동일하다. 주목 받고 있는 연구 중 외부 신호들에 의한 IKK를 활성화 하는 경로는 TNFR, TLR/IL-1R, TCR 그리고 BCR 등이 있다. (Matthew, S. H. 등, Genes Dev. 18:2195-2224 (2004))
NF-kB는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbial peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), iNOS(inducible nitric oxide synthase )와 사이클로옥시나제 2 (cyclooxygenase 2, COX-2) 등을 발현하는 유전자들의 전사단계를 활성화 한다. (Barnes, P. J. 등, N. Engl. J. Med. 366:1066-1071 (1997); Xie, Q 등, J. Biol. Chem. 269:4705-4708 (1994); Yamamoto, K. 등, J. Biol. Chem. 270:31315-31320 (1995)) 이런 유전자들은 여러 질병을 일으키는 원인으로 보고가 되었다.
한편, 최근 크로만 유도체가 NF-kB의 핵 안으로의 전위(translocation)의 과정을 억제하는 것으로 보고된 바 있다. (Kim, B. H. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 325(1):223-228 (2004)) 또한, 본 발명자들은 이와 유사한 유도체를 개발하는 과정에서 다양한 종류의 크로만계 유도체들을 합성하여 NF-kB의 활성화 억제에 대한 효과를 확인하였다. (Kwak, J. H. 등, Arch. Pharm. Res.. 30(10):1210-1215 (2007), Kwak, J. H. 등, Arch. Pharm. Res.. 31(2):133-141 (2008))
따라서, 여러 질병을 예방하거나 치료하기 위해 NF-kB의 활성을 억제하는 것이 매우 중요하므로, NF-kB의 활성을 보다 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 화합물의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 NF-kB 억제제로서 유용한 신규 크로만계 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 크로만계 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 크로만계 유도체 화합물을 유효 활성 성분으로 함유하는 NF-kB 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112008073339399-PAT00001
상기 식에서,
R1 내지 R4은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 트리플루오로알킬, 할로겐 또는 니트로기이다.
또한, 본 발명은
(a) 세사몰(sesamol)을 아세틸화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고,
(b) 상기 화학식 6의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고,
(c) 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
(d) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조하고,
(e) 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 크로만계 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008073339399-PAT00002
[화학식 2]
Figure 112008073339399-PAT00003
[화학식 3]
Figure 112008073339399-PAT00004
[화학식 4]
Figure 112008073339399-PAT00005
[화학식 5]
Figure 112008073339399-PAT00006
[화학식 6]
Figure 112008073339399-PAT00007
상기 식에서, R1 내지 R4은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, NF-kB 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 다발성 골수종의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 크로만계 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 암의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 NF-kB 활성 저해능이 매우 우수한 신규 화합물을 제공하기 위해 연구한 결과, 하기 화학식 1의 크로만계 유도체 화합물이 우수한 효능을 갖는 것임을 확인하고, 이를 유효성분으로 포함한 약학 조성물의 경우 NF-kB 억제제로서 적합하여 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 암의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
특히, 기존의 크로만-2-카복실산 아마이드 유도체들이 크로만 모핵에 수소 또는 6-메틸 또는 7-메틸을 포함하거나 크로만 모핵에 치환체를 포함하지 않은 것에 반해, 본 발명에서는 크로만 모핵에 1,3-디옥솔 고리의 추가 도입을 통해 NF-kB 저해활성의 개선을 확보하였다.
[화학식 1]
Figure 112008073339399-PAT00008
상기 식에서,
R1 내지 R4은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 트리플루오로알킬, 할로겐 또는 니트로기이다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 크로만계 유도체 화합물을 제공하며, 상기 화학식 1의 화합물은 디옥솔로크로만-6-카복실산 아마이드 유도체의 페닐기에 다양한 치환기를 변형하여 수종의 유도체들을 합성한 것으로서, [1,3]-디옥솔로[4,5-g]크로만-6-카복사마이드 유도체 화합물인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 약학적으로 허용 가능함 염의 화합물을 포함한다.
상기 화학식 1의 정의에서, 바람직하게 각각 올쏘, 메타, 파라 위치에 치환되는 R1 내지 R4은 히드록시일 수 있다. 또한, 알콕시기는 메톡시기이고, 알킬기는 메틸기이며, 트리플루오로알킬기는 트리플루오로메틸기이며, 할로겐은 클로로인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 바람직한 화학식 1의 화합물은 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-페닐아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-히드록시- 페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-히드록시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-히드록시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디메틸-페닐)-아 마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아마이드, 또는 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디트리플로로메틸-페닐)-아마이드를 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 화학식 1의 화합물은 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-히드록시페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-트리플루오로메틸페닐)-아마이드, 또는 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-클로로페닐)-아마이드를 포함한다.
즉, 상기 화학식 1의 화합물에 대한 바람직한 일례는 하기 표 1의 조건과 같다.
Figure 112008073339399-PAT00009
(1)
No. R1 R2 R3 R4 No. R1 R2 R3 R4
WAL-2043 H H H H WAL-2070 H H CF3 H
WAL-2080 OH H H H WAL-2077 Cl H H H
WAL-2081 H OH H H WAL-2078 H Cl H H
KAL-3002 H H OH H WAL-2079 H H Cl H
WAL-2067 OCH3 H H H WAL-2085 H Cl Cl H
WAL-2068 H OCH3 H H WAL-2084 H Cl H Cl
WAL-2054 H H OCH3 H KAL-2169 Cl H H Cl
WAL-2058 CH3 H H H KAL-2159 H Me Me H
WAL-2057 H CH3 H H KAL-2160 H Me H Me
WAL-2049 H H CH3 H KAL-2161 Me H H Me
KAL-3004 NO2 H H H KAL-2168 H OCH3 OCH3 H
WAL-2072 H NO2 H H KAL-2165 H OCH3 H OCH3
WAL-2069 H H NO2 H KAL-2162 OCH3 H H OCH3
WAL-2075 CF3 H H H KAL-2166 H CF3 H CF3
WAL-2074 H CF3 H H
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의해 설명되어진다. 단, 본 발명의 화합물이 하기의 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법을 제조단계별로 나타내는 것으로, 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008073339399-PAT00010
(상기 식에서, R1 내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.)
상기 반응식 1의 의한 방법을 일례로 설명하면,
(a) 세사몰(sesamol)을 아세틸화하여 화학식 6의 화합물을 제조하고,
(b) 상기 화학식 6의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고,
(c) 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
(d) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조하고,
(e) 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, (a) 단계는 세사몰을 아세틸화하기 위해 무수 아세트산에 녹인 후 삼플루오로화붕소를 사용하여 화학식 6의 1-(6-히드로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄온을 제조하는 단계이다. 이때, 반응 조건 및 정제 조건은 특별히 한정 되지 않고, 통상의 아세틸화 반응의 조건에 따른다.
상기 (b)단계는 화학식 6의 화합물에 옥살산 디에틸 에스테르를 염기 조건에서 반응하여 화학식 5의 에틸 8-옥소-8H-[1,3]디옥솔[4,5-g]크로멘-6-카복실레이트를 제조하는 단계이다.
상기 (c)단계는 상기 화학식 5의 화합물을 에탄올-초산 용매 및 Pd/C 촉매 조건하에 접촉환원하여 화학식 4의 에틸 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실레이트를 제조한다. 이때, Pd/C 촉매양이 특별히 한정되지는 않으나, 바람직하게 7% 내지 12%일 수 있고, 가장 바람직하게는 10%일 수 있다.
상기 (d) 단계는 화학식 4의 에틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 3의 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산을 제조한다.
상기 (e) 단계는 생성된 화학식 3의 카복실산 화합물에 N,N-카보디이미다졸를 처리한 뒤 아닐린, 히드록시아닐린, 아니시딘 등의 화학식 2의 아민을 반응시켜, 최종적으로 화학식 1의 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(단일 또는 다중치환-페닐)아마이드 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 치환기의 종류에 따라 변경되어질 수 있다. 상기 아민화합물은 최종 화합물인 유도체에 대응하는 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 니트로페닐아민, 클로로페닐아민, 디클로로페닐아민, 디메틸아민, 디메톡시페닐아민, 디트리플루오로메틸페닐아민 등일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 크로만계 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성성분으로 포함하는 NF-kB 활성화 억제용 약학 조성물을 제공 한다.
본 발명에서는 NF-κB 활성화되는 경우 이와 함께 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phophatase, SEAP)의 양을 상대적 형광 단위(relative fluoresecnce uint, RFU)로 측정한 결과, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 처리하면 NF-κB 활성화를 억제할 수 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 신경세포의 사멸도 억제 가능하다.
NF-kB는 핵안으로 전위(translocation)하여 핵 안에서 전사과정을 유도하므로, NF-kB 활성화를 억제하는 본 발명의 약학 조성물은 핵안에서 전사하여 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines), 접착분자(adhesion molecules), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbal peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), iNOS(inducible nitric oxide synthase)와 사이클로옥시제나제(COX-2, cyclooxygenase 2) 등 유전자들의 전사단계의 활성화를 억제하여, 상기 유전자에 의하여 영향을 받을 수 있는 뇌질환, 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 또는 암의 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 크로만계 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는 상기 NF-κB 활성화 억제용 조성물은 바람직하게는 뇌질환, 다발성 골수종, 류마티스 관절염 또는 암 중 어느 하나 이상의 질병의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다. 상기 뇌질환은 뇌졸중, 알쯔하이머병 또는 파킨슨씨병을 포함한다.
또한, 상기 질환 치료용 약학 조성물은 상기 화학식 1의 크로만 유도체를 단 독으로 포함하거나, 또는 통상적인 방법에 따라 적절한 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 희석제 등을 포함하는 경우, 상기 조성물은 약제, 의학, 또는 약학적 용도로 적합하다.
상기에서 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 조성물 내 화학식 1의 크로만계 유도체의 함량은 0.001 중량 % 내지 99.9 중량 %, 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 적절히 함량을 조절하여 사용될 수 있다.
상기에서 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 비정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유를 들 수 있지만, 그 종류가 반드시 이에 한정되는 것은 아니고 통상의 담체, 부형제, 또는 희석제가 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 필요에 따라 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 일정량으로 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 NF-κB의 억제제로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여되는 경우 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(ONITMENTS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSTESIONS), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 정제(TABLETS), 알약, 주사제(INJECTIONS), 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES) 및 환제(PILLS) 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 크로만 유도체의 통상적인 1일 투여량은 0.0001 mg/kg(체중) 내지 1000 mg/kg(체중), 0.01 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중)일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎎/㎏ 체중의 범위이고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 신규 크로만계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 NF-kM 활성 저해능이 매우 우수하여, 이를 포함하는 약학적 조성물 또한 소교세포의 활성화 억제제로서 작용하여, 신경세포의 사멸을 억제함으로써 뇌졸중, 알쯔하 이머병, 파킨슨씨병 등의 뇌질환 및 류마티즘, 관절염 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
(1) 실시예 1-1: 1-(6-히드로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄온 (WAL-2153)의 제조
50ml 둥근 플라스크에 무수 아세트산 15 mL에 세사몰 (1.5 g, 10.9 mmole)을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 그 후 BF3-etherate (21.8 mmole, 2 당량)을 추가하였다. 6 시간 반응 후 NaOAc 포화용액으로 불순물을 제거한 뒤 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 WAL-2023을 얻었다.
수율: 86 %, 1.69 g
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.25 (s, 1H, Ar-H), 6.59 (s, 1H, Ar-H), 6.18 (s, 2H, OCH 2 O), 2.75 (s, 3H, COCH 3 )
(2) 실시예 1-2: 에틸 8-옥소-8 H -[1,3]디옥솔[4,5-g]크로멘-2-카복실레이트 (KAL-2155)의 제조
소듐 (1.10 g, 47.8 mmole)을 에탄올 (50 mL)에 가하여 소듐 에톡사이드 용액을 만든 후 실시예 1-1의 생성물인 WAL-2023(1.60 g, 8.88 mmole)과 옥살산 디에틸 에스테르 (3.38 g, 23.1 mmole)를 천천히 넣고 2시간 동안 질소기류 하에서 반응하였다. 반응이 끝나면 실온에서 식힌 후 감압농축한 후 물 (30 mL) 과 디크로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 추출한 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 얻은 고체를 에탄올(80 mL)에 녹여 진한염산(1 mL)을 가한 후 24 h 실온에서 교반하였다. 교반 후 여과지로 고체를 걸러내고 건조시켜 생성물 KAL-2155를 얻었다.
수율: 69 %, 1.50 g
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.47 (s, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 6.92 (s, 1H, COCH), 6.21 (s, 2H, OCH 2 O), 4.48 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 )
(3) 실시예 1-3:　에틸 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-2-카복실레이트 (KAL-2157)의 제조
실시예 1-2의 생성물 KAL-2155(1.30 g, 4.96 mmole)을 에탄올에 녹여 100 ml 둥근플라스크에 넣고 Pd/C (120 mg)과 초산 (2 ml)를 넣고 수소 기류 하에서 하루 동안 교반했다. 셀룰라이트(Celite)로 여과하여 고체물질을 제거하고 여액을 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 생성물 KAL-2157을 얻었다.
수율: 98 %, 1.22 g
1H NMR (CDCl3, 300 HMz) d 6.47 (s, 1H, Ar-H), 6.45 (s, 1H, Ar-H), 5.97 (s, 2H, OCH 2 O), 4.50 (dd, 1H, J = 7.4, 3.6 Hz, OCHCOO), 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 2.80 ∼ 2.60 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.30 ∼ 2.20 (m, 2H, OCHCH 2 CH2), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 )
(4) 실시예 1-4: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-2-카복실산 (KAL-2158)의 제조
25ml 둥근플라스크에 실시예 1-3의 생성물 KAL-2157 (1.00 g, 4.00 mmol)을 물 (10 mL)에 녹이고, 수산화칼륨 (1.60 g, 28.5 mmol)을 넣은 후 1시간 동안 실온 교반했다. 교반 후 1N-염산을 넣어 pH를 중성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출했다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하였다.
수율: 99 %, 0.879 g
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.50 (s, 1H, Ar-H), 6.45 (s, 1H, Ar-H), 5.87 (s, 2H, OCH 2 O), 4.70 (dd, 1H, J = 8.1, 3.5 Hz, OCHCOO), 2.80 ∼ 2.60 (m, 2H, OCHCH2CH 2 ), 2.35 ∼ 2.10 (m, 2H, OCHCH 2 CH2)
실시예 2: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -페닐아마이드 (WAL-2043)의 제조
실시예 1-4에서 얻은 KAL-2158 (30 mg, 0.135 mmole)을 50ml 둥근 플라스크에 넣고 무수 테트라히드로퓨란 10ml로 녹인후, N,N-카보닐디이미다졸 (32.8 mg 1.5 당량)을 넣었다. 1시간 실온 반응 후 아닐린 (18.9 mg, 1.5 당량)을 넣고 실온, 질소 기류 하에서 12h 교반해주었다. 그리고 난 후, 감압 농축하고 물을 넣고 1N-염산을 사용하여 pH를 3∼4로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 농축하여 플래쉬 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 230-400 메쉬, 머크9385)로 정제하여 크로만계 유도체인 WAL-2043을 얻었다.
수율 : 50 %, 20 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.59 (d, 2H, J = 7.28 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J = 7.28 Hz, Ar-H), 7.15 (t, 1H, J = 7.28 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.6, 2.9 Hz, OCHCH2), 2.90~2.70 (m, 2H, OCHCH 2), 2.30~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 3: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-히드록시페닐)아마이드 (WAL-2080)의 제조
아닐린 대신 2-히드록시아닐린(22.1 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2080을 얻었다.
수율 : 47 %, 100 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.16 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.90 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.64 (dd, 1H, J = 9.6, 2.9 Hz, OCHCH2), 2.91~2.68 (m, 2H, OCHCH 2), 2.52~2.03 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 4: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-히드록시페닐)아마이드 (WAL-2081)의 제조
아닐린 대신 3-히드록시아닐린(22.1 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2081을 얻었다.
수율 : 35 %, 50 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.10 (s, 1H, Ar-H), 7.02 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.44 (s, 2H, Ar-H), 5.75 (s, 2H, OCH 2 O), 4.43 (dd, 1H, J = 9.8, 2.5 Hz, OCHCH2), 2.74~2.58 (m, 2H, OCHCH 2), 2.19~1.90 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 5: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-히드록시페닐)아마이드 (KAL-3002)의 제조
아닐린 대신 4-히드록시아닐린(22.1 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2081을 얻었다.
수율 : 74 %, 200 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.38 (d, 2H, J = 7.1 Hz, Ar-H), 6.79 (d, 2H, J = 7.1 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.49 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz, OCHCH2), 2.86~2.66 (m, 2H, OCHCH 2), 2.47~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 6: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-메톡시페닐)아마이드 (WAL-2067)의 제조
아닐린 대신 2-메톡시아닐린(24.9 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2067을 얻었다.
수율 : 26 %, 60 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.07 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.97 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 2H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.61 (dd, 1H, J = 9.1, 3.0 Hz, OCHCH2), 2.85~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.47~2.05 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 7: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-메톡시페닐)아마이드 (WAL-2068)의 제조
아닐린 대신 3-메톡시아닐린(24.9 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2068을 얻었다.
수율 : 35 %, 80 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.36 (s, 1H, Ar-H), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 5.57 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.90~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 8: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-메톡시페닐)아마이드 (WAL-2054)의 제조
아닐린 대신 4-메톡시아닐린(24.9 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2054을 얻었다.
수율 : 44 %, 100 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.49 (d, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.90~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 9: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-메틸페닐)아마이드 (WAL-2058)의 제조
아닐린 대신 2-메틸아닐린(21.7 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2058을 얻었다.
수율 : 40 %, 119 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.23 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.08 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.49 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.65 (dd, 1H, J = 8.8, 3.1 Hz, OCHCH2), 2.81~2.72 (m, 2H, OCHCH 2), 2.46~2.12 (m, 2H, OCHCH 2), 2.22 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 10: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-메틸페닐)아마이드 (WAL-2057)의 제조
아닐린 대신 3-메틸아닐린(21.7 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2057을 얻었다.
수율 : 47 %, 154 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.44 (s, 1H, Ar-H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.23 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.6, 2.9 Hz, OCHCH2), 2.88~2.66 (m, 2H, OCHCH 2), 2.49~2.00 (m, 2H, OCHCH 2), 2.35 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 11: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-메틸페닐)아마이드 (WAL-2049)의 제조
아닐린 대신 4-메틸아닐린(21.7 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2049을 얻었다.
수율 : 43 %, 70 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.54 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.88~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.49~1.99 (m, 2H, OCHCH 2), 2.32 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 12: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-니트로페닐)아마이드 (KAL-3004)의 제조
아닐린 대신 2-니트로아닐린(30 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-3004을 얻었다.
수율 : 63 %, 146 mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 8.87 (d, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 8.24 (d, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.66 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 6.64 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.88 (s, 2H, OCH 2 O), 4.63 (dd, 1H, J = 9.5, 3.0 Hz, OCHCH2), 2.86~2.68 (m, 2H, OCHCH 2), 2.47~2.07 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 13: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-니트로페닐)아마이드 (WAL-2072)의 제조
아닐린 대신 3-니트로아닐린(30 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2072을 얻었다.
수율 : 43 %, 100 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.47 (s, 1H, Ar-H), 8.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.52 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.59 (dd, 1H, J = 9.8, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.85~2.69 (m, 2H, OCHCH 2), 2.49~2.04 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 14: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-니트로페닐)아마이드 (WAL-2069)의 제조
아닐린 대신 4-니트로아닐린(30 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2069을 얻었다.
수율 : 17 %, 40 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.25 (d, 2H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.80 (d, 2H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, OCH 2 O), 4.59 (dd, 1H, J = 9.8, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.86~2.74 (m, 2H, OCHCH 2), 2.49~2.04 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 15: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-트리플루오로메틸페닐)아마 이드 (WAL-2075)의 제조
아닐린 대신 2-트리플루오로메틸아닐린(30 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 으로 사용하여 WAL-2075을 얻었다.
수율 : 16 %, 40 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.37 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.57 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.24 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.49 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.62 (dd, 1H, J = 9.5, 3.0 Hz, OCHCH2), 2.89~2.69 (m, 2H, OCHCH 2), 2.48~2.06 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 16: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-트리플루오로메틸페닐)아마이드 (WAL-2074)의 제조
아닐린 대신 3-트리플루오로메틸아닐린(32.6 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2074을 얻었다.
수율 : 28 %, 70 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.91 (s, 1H, Ar-H), 7.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.57 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.90~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 17: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-트리플루오로메틸페닐)아마이드 (WAL-2070)의 제조
아닐린 대신 4-트리플루오로메틸아닐린(32.6 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2070을 얻었다.
수율 : 34 %, 85 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, OCH 2 O), 4.58 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.90~2.70 (m, 2H, OCHCH 2), 2.52~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 18: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2-클로로페닐)아마이드 (WAL-2077)의 제조
아닐린 대신 2-클로로아닐린(25.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2077을 얻었다.
수율 : 27 %, 60 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 2H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.64 (dd, 1H, J = 9.2, 3.1 Hz, OCHCH2), 2.85~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.10 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 19: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3-클로로페닐)아마이드 (WAL-2078)의 제조
아닐린 대신 3-클로로아닐린(25.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2078을 얻었다.
수율 : 54 %, 120 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.73 (s, 1H, Ar-H), 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, OCH 2 O), 4.56 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.85~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 20: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(4-클로로페닐)아마이드 (WAL-2079)의 제조
아닐린 대신 4-클로로아닐린(25.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2079을 얻었다.
수율 : 40 %, 90 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.90~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 21: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,4-디클로로페닐)아마이드 (WAL-2085)의 제조
아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린(32.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2085을 얻었다.(확인요청: 함량도 기재해야 하므로 구체적 사용량을 기재바랍니다)
수율 : 40 %, 100 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz, OCHCH2), 2.90~2.67 (m, 2H, OCHCH 2), 2.47~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 22: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,5-디클로로페닐)아마이드 (WAL-2084)의 제조
아닐린 대신 3,5-디클로로아닐린(32.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 WAL-2084을 얻었다.
수율 : 28 %, 70 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.58 (s, 2H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz, OCHCH2), 2.90~2.66 (m, 2H, OCHCH 2), 2.46~1.98 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 23: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2,5-디클로로페닐)아마이드 (KAL-2169)의 제조
아닐린 대신 2,5-디클로로아닐린(32.8 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2169을 얻었다.
수율 : 8.7 %, 20 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.57 (s, 1H, Ar-H), 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 6.48 (s, 1H, Ar- H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.63 (dd, 1H, J = 9.2, 3.1 Hz, OCHCH2), 2.82~2.72 (m, 2H, OCHCH 2), 2.43~2.04 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 24: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,4-디메틸페닐)아마이드 (KAL-2159)의 제조
아닐린 대신 3,4-디메틸아닐린(24.5 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2159을 얻었다.
수율 : 16 %, 25 mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.54 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.84~2.71 (m, 2H, OCHCH 2), 2.46~2.04 (m, 2H, OCHCH 2), 2.26 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 2.23 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 25: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,5-디메틸페닐)아마이드 (KAL-2160)의 제조
아닐린 대신 3,5-디메틸아닐린(24.5 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2160을 얻었다.
수율 : 45 %, 80 mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.23 (s, 2H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.51 (s, 1H, Ar-H), 5.91 (s, 2H, OCH 2 O), 4.54 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz, OCHCH2), 2.85~2.69 (m, 2H, OCHCH 2), 2.45~2.04 (m, 2H, OCHCH 2), 2.31 (s, 6H, Ar-CH 3 )
실시예 26: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2,5-디메틸페닐)아마이드 (KAL-2161)의 제조
아닐린 대신 2,5-디메틸아닐린(24.5 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2161을 얻었다.
수율 : 28 %, 50 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 6.49 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.65 (dd, 1H, J = 9.5, 2.8 Hz, OCHCH2), 2.80~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.43~2.10 (m, 2H, OCHCH 2), 2.33 (s, 3H, Ar-CH 3 ), 2.18 (s, 3H, Ar-CH 3 )
실시예 27: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,4-디메톡시페닐)아마이드 (KAL-2168)의 제조
아닐린 대신 3,4-디메톡시아닐린(31 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2168을 얻었다.
수율 : 68 %, 150 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.39 (s, 1H, Ar-H), 6.95 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 5.89 (s, 2H, OCH 2 O), 4.54 (dd, 1H, J = 9.7, 2.7 Hz, OCHCH2), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 2.85~2.71 (m, 2H, OCHCH 2), 2.47~2.01 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 28: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,5-디메톡시페닐)아마이드 (KAL-2165)의 제조
아닐린 대신 3,5-디메톡시아닐린(31 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2165을 얻었다.
수율 : 41%, 70 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.82 (s, 2H, Ar-H), 6.51 (s, 2H, Ar-H), 6.26 (s, 1H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.55 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz, OCHCH2), 3.79 (s, 6H, OCH 3 ), 2.90~2.65 (m, 2H, OCHCH 2), 2.50~2.00 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 29: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(2,5-디메톡시페닐)아마이드 (KAL-2162)의 제조
아닐린 대신 2,5-디메톡시아닐린(31 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2162을 얻었다.
수율 : 32 %, 60 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.14 (s, 1H, Ar-H), 6.80 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 6.59 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 6.51 (s, 2H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH 2 O), 4.60 (dd, 1H, J = 9.4, 2.8 Hz, OCHCH2), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 2.80~2.67 (m, 2H, OCHCH 2), 2.43~2.05 (m, 2H, OCHCH 2)
실시예 30: [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N -(3,5-디트리플루오로메틸페닐)아마이드 (KAL-2166)의 제조
아닐린 대신 3,5-디트리플루오로메틸아닐린(46.4 mg, 1.5 당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 KAL-2166을 얻었다.
수율 : 19 %, 40 mg
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.13 (s, 2H, Ar-H), 7.65 (s, 1H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, Ar-H), 5.92 (s, 2H, OCH 2 O), 4.59 (dd, 1H, J = 9.8, 2.5 Hz, OCHCH2), 2.87~2.70 (m, 2H, OCHCH 2), 2.49~2.05 (m, 2H, OCHCH 2)
시험예 1: NF-kB 활성화에 대한 억제효과
상기 제조방법들로부터 얻어진 목적 화합물의 생물학적 효능에 대해서 하기한 바와 같이, 시험예 1을 통하여 NF-kB의 억제 효과를 측정하였고, 이에 따른 50% 억제효과를 나타내는 농도 (IC50)로 산출하였다.
NF-κB 활성화에 의존적인 리포터 유전자의 발현을 검색할 수 있는 플라스미드인 pNF-κB-SEAP-NPT를 도입시킨 마크로파지 RAW264.7 세포(TIB-71, ATCC(American Type Culture Collection))에 시료를 2시간 전처리하고 당지질 (LPS, 1 ug/ml)로 24시간 동안 자극하였다. 세포 배양액을 원심분리 하여 얻은 상징액을 사용하여 NF-κB의 활성화와 맞물려 생성되는 분비형 알카라인 포스파티아제(secretory alkaline phosphatase, SEAP으로 약자화 하였음)의 양을 상대적 형광 단위 (relative fluoresecnce unit, RFU로 약자화 하였음)로 측정하였다. 표 2에서 보는 바와 같이 시료의 효과는 상기 측정결과로부터 50% 억제효과를 나타내는 농도 (IC50)로 산출하였다.
화합물 No. IC50 (mM)
실시예2 WAL-2043 159.3
실시예3 WAL-2080 21.0
실시예4 WAL-2081 >100
실시예5 KAL-3002 46.1
실시예6 WAL-2067 89.8
실시예7 WAL-2068 81.4
실시예8 WAL-2054 109.1
실시예9 WAL-2058 >100
실시예10 WAL-2057 99.2
실시예11 WAL-2049 59.7
실시예12 KAL-3004 >100
실시예13 WAL-2072 >100
실시예14 WAL-2069 >100
실시예15 WAL-2075 15.0
실시예16 WAL-2074 41.7
실시예17 WAL-2070 36.0
실시예18 WAL-2077 >100
실시예19 WAL-2078 114.0
실시예20 WAL-2079 24.8
실시예21 WAL-2085 42.9
실시예22 WAL-2084 35.5
실시예23 KAL-2169 >100
실시예24 KAL-2159 68.0
실시예25 KAL-2160 >100
실시예26 KAL-2161 >100
실시예27 KAL-2168 107.6
실시예28 KAL-2165 >100
실시예29 KAL-2162 38.7
실시예30 KAL-2166 159.2

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112008073339399-PAT00011
    상기 식에서,
    R1 내지 R4은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 트리플루오로알킬, 할로겐 또는 니트로기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 크로만계 유도체는
    [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-페닐아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-히드록시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-히드록시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-히드록시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-메톡시-페닐)-아마이 드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-니트로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디클로로-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디메틸-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2,5-디메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아마이드, 또는 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(3,5-디트리플로로메 틸-페닐)-아마이드인 것인, 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 크로만계 유도체는 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-히드록시페닐)-아마이드, [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(2-트리플루오로메틸페닐)-아마이드, 또는 [1,3]디옥솔[4,5-g]크로만-6-카복실산 N-(4-클로로페닐)-아마이드인 것인, 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. (a) 세사몰(sesamol)을 아세틸화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고,
    (b) 상기 화학식 6의 화합물을 에스테르화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고,
    (c) 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
    (d) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조하고,
    (e) 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 크로만계 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112008073339399-PAT00012
    [화학식 2]
    Figure 112008073339399-PAT00013
    [화학식 3]
    Figure 112008073339399-PAT00014
    [화학식 4]
    Figure 112008073339399-PAT00015
    [화학식 5]
    Figure 112008073339399-PAT00016
    [화학식 6]
    Figure 112008073339399-PAT00017
    상기 식에서,
    R1 내지 R4은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 트리플루오로알킬, 할로겐 또는 니트로기이다.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 아민 화합물이 페닐아민, 아미노페놀, 메톡시페닐아민, 톨릴아민, 트리플루오로메틸페닐아민, 니트로페닐아민, 클로로페닐아민, 디클로로페닐아민, 디메틸아민, 디메톡시페닐아민 및 디트리플루오로메틸페닐아민으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택된 것인, 크로만계 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 따른 크로만 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, NF-kB 억제용 약학 조성물.
  7. 제1항에 따른 크로만 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 다발성 골수종의 예방 및 치료용 조성물.
  8. 제1항에 따른 크로만 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 및 치료용 조성물.
  9. 제1항에 따른 크로만 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성 성분으로 포함하는, 암의 예방 및 치료용 조성물.
  10. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 크로만계 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 99.9 중량%의 양으로 포함하는 것인, 조성물.
  11. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 경고제, 과립제, 로션제, 산제, 시럽제, 액제, 에어로솔제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현택제, 침제, 정제, 주사제, 캅셀제 및 환제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나를 포함하는, 조성물.
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