KR20100015431A - 용기 폐쇄 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동결건조된 약물학적 주입가능한 분말 생성물을 노출시키기에 적합한 용기 폐쇄 전달 시스템에 관한 것으로서, 상기 시스템은 안정적인 분말 제제 저장부 및 용기 폐쇄 조립체 설계를 포함하며, 제제는 표준 충전 마무리 설비로 충전 및 동결건조될 수 있으며, 동결전조 공정은 희석액과 접촉하면서 쉽게 용해되는 분말을 제조하도록 최적화되어 있으며, 이에 의해 재구성/혼합/프라이밍 단계를 분리할 필요없이 동결건조된 생성물의 직접 주입이 용이한 것을 특징으로 한다.

Description

용기 폐쇄 전달 시스템{CONTAINER CLOSURE DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 동결건조 약물학적 주입가능한 생성물에 적합하고 분말과 액체 희석액의 재구성/혼합 단계의 필요성 없이 동결건조 생성물을 쉽게, 직접 주입할 수 있는 용기 폐쇄 전달 시스템에 관한 것이다.
유전자 및 세포 기술분야에서의 계속된 진보에 의해, 생체내에서 다양한 약물학 작용을 나타내는 단백질은 약물학적 용도를 위해 다량으로 제조될 수 있다. 그러나, 단백질 약물학적 개발에 있어서의 대부분의 도전 중의 하나는 특히 수성 투약 형태에서 이러한 단백질의 고유의 물리적 및 화학적 불안정을 취급하는 것이다. 단백질 약물학적 안정성을 이해하고 최적화하기 위한 노력으로, 20년 이래 많은 연구가 이루어지고 있다. 이들 연구는 단백질 접힘 및 미접힘/변성, 단백질의 화학적 및 물리적 불안정의 메카니즘 뿐만 아니라 수성 형태에서의 단백질 안정화의 다양한 수단을 포함하는 많은 영역에서 실시되었다: Manning et al., Pharm Res., 1989;6:903-918; Arakawa et al., Adv Drug Deliv Rev., 2001;46:307-326, Wang W., Int J Pharm., 1999;185:129-188; Chen T., Drug Dev Ind Pharm., 1992;18:1311-1354 참조(본 명세서에 참조 문헌으로 편입됨).
수성 투약 형태와 조합된 불안정성으로 인해, 생성물의 소망 저장성에 대한 충분한 안정성을 달성하는데 일반적으로 분말 제제가 바람직하다. 건조 분말을 제조하기 위한 다양한 기술이 알려져 있으며, 약물학적 및 바이오테크 산업에서 구현되고 실시되고 있다. 이러한 기술은 동결건조, 스프레이-건조, 스프레이-냉동 건조, 벌크 결정화, 진공 건조, 및 포말 건조를 포함한다. 동결건조(냉동-건조)는 단백질을 함유하는 건조 분말(동결건조)을 제조하는데 사용되는 바람직한 방법이다. 동결건조의 다양한 방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다; Pikal MJ.,In: Cleland JL, Langer R. eds. Formulation and Delivery of Proteins and Peptides. Washington, DC: American Chemical Society; 1994:120-133; Wang W., Int J Pharm. 2000;203:1-60 참조(본 명세서에 참조로 편입됨).
동결건조 공정은 3 단계: 냉동, 1차 건조 및 2차 건조로 구성된다. 단백질 생성물은 건조 공정 전체에 걸쳐 냉동상태를 유지하기 때문에, 동결건조는 대안 기술 이상의 이점: 최소 손상 및 미세한 활성 손실, 열처리가능 물질(haet-liable material); 속도 및 재수화 완전성; 정확성(possibility of accurate), 최종 생성물 용기로의 깨끗한 투여로 입자 및 세균오염 감소; 냉동 시간에서 종래보다 더 높은 농도로 생성물 재구성; 및 대기온도에서의 생성물 저장 허용을 제공한다. 냉동기, 특히 극한냉동기의 준비가 없는 병원 제품에 유용하다.
유감스럽게도, 고체 투약 형태에 있어서도 약간의 단백질은 상대적으로 안정적이지 않을 수 있으며, 이 불안정은 고체 투약 형태를 제조하는데 사용된 동결건조 방법의 생성물 및,또는 실제 고체 투약 제제 자체의 고유의 불안정성일 수 있다. 예를 들면, 어떤 경우에는, 동결건조 공정은 단백질이 상당한 화학적 및 물리 적 변경을 받도록 힘이 가해질 수 있다. 이러한 공정은 염 농도, 석출, 결정화, 화학 반응, 전단, pH, 냉동-건조 후에 잔류하는 잔류 수분량 등을 포함한다. 이러한 화학적 및 물리적 변경은, 즉 2량체(dimer) 또는 다른 고차 집합체의 형성 및 삼차 구조의 미접힘을 포함한다. 유감스럽게도, 이들 변경은 단백질의 활성도의 손실을 가져올 수 있거나 또는 활성 물질의 상당한 부분이 약제에 대한 길항제(antagonist)를 실제로 포함하거나 또는 부작용을 상승시킬 수 있는 열화 생성물로 화학적으로 변질될 수 있다. 동결건조 공정의 고유의 단계에 의한 단백질의 불안정에 더하여, 동결건조의 다른 결함은: 공정 시간이 길고 복잡하며; 높은 에너지 비용; 및 동결건조 설비 설치 및 유지의 고비용을 포함한다. 이 때문에, 동결건조의 사용은 통상적으로 미세함, 높은 값의 열감수성 물질로 제한된다. 또한, 동결건조 분말은 추가적인 그라인딩 및 밀링을 요구하며 선택적으로 분말 유동을 제공하기 위한 사분(seiving) 처리 단계를 요구하는 케이크 형태로 형성된다. 동결건조 동안 및 동결건조 후의 단백질을 이해하고 최적화하기 위한 노력으로, 많은 연구가 이루어지고 있다; Gomez G. et al., Pharm Res. 2001;18:90-97; Strambini GB., Gabellieri E., Biophys J., 1996;70:971-976; Chang BS. et al., J Pharm Sci., 1996;85:1325-1330, Pikal MJ., Biopharm, 1990;3:9, Izutsu k. et al., Pharm. Res., 1994;11-995, Overcashier DE., J Pharm Sci., 1999;88:688, Schmidt EA. et al., J Pharm Sci., 1999;88:291 참조(본 명세서에 참조로 편입됨).
이들 분말 약제의 비경구적인 관리를 위해, 약제는 첫번째는 액체 형태로 위치되어야 한다. 이런 목적으로, 약제는 환자에게 비경구적으로 전달되기 전에 희 석액과 혼합되거나 또는 희석액으로 재구성된다. 재구성 절차는 무균 조건하에서 실시되어야 하며, 재구성을 위한 어떤 절차에서는 무균 조건을 유지하기 어렵다. 분말 약제를 재구성하는 한가지 방식은 분말 약제를 함유하는 약제 유리병내로 액체 희석액을 직접 주입하는 것이다. 이는 콤비네이션-주사기 및 희석액이 함유된 주사기 바늘 및 꿰뚫을 수 있는 고무 스토퍼를 포함하는 약제 유리병을 사용하여 실시될 수 있다. 관리 방법은 1) 약제 유리병의 고무 스토퍼를 바늘로 꿰뚫고 주사기내의 액체를 유리병내로 주입한다; 2) 유리병을 분말 약제와 액체를 혼합시키도록 흔든다; 3) 액체와 약제가 완전히 혼합된 후에, 재구성 약제의 측정량을 주사기내로 뽑아낸다; 4) 주사기를 유리병으로부터 빼내어 약제를 환자에게 주입한다.
약제의 빈번한 비경구적인 관리를 요구하는 사람들을 위해, 자기-관리 목적으로 사용되는 주입 카트리지, 예비-충전 주사기, 펜 주입기 및,또는 자동주입기를 포함하는 홈 키트가 제공될 수 있다. 바늘식 주입 메카니즘을 통합하는 자동주입기는 잘 알려져 있으며, 간단한 피하 주사기에 대해 다수의 이점을 나타낸다. 이러한 바늘식 자동주입기는 일반적으로 본체 또는 하우징, 바늘식 주사기 또는 유사한 장치를 포함하며, 대상물의 조직내로 바늘을 삽입하고 삽입된 바늘을 통해 액체 약제의 소망 투여량을 전달하는 하나 또는 2 이상의 구동 메카니즘을 포함한다. 현재까지, 알려진 모든 자동주입기 장치는 액체 제제가 사용되고 있다. 분말 제제를 전달하는데 사용될 수 있는 자동주입기 필요성이 나타나고 있다.
분말 약제의 관리의 다른 방법은 듀얼-챔버 주입 카트리지 및,또는 예비-충전 주사기 시스템의 사용을 포함한다. 듀얼-챔버형의 주입 카트리지는 잘 알려져 있으며, 폭넓게 사용되고 있다. 주입이 준비되고 주입이 연속적으로 관리될 때 카트리지를 유지하는 작용을 하는 다양한 형태의 주입 장치와 함께 사용된다. 듀얼-챔버형의 주입 카트리지는 일반적으로 전방 단부에 병넥 형상의 원통형 배럴을 포함하며, 후방 단부에 개구부를 갖는다. 전방 단부는 캡슐에 의해 적소에 고정되는 고무 또는 다른 적절한 재료의 격벽에 의해 폐쇄된다. 이 캡슐은 격벽이 노출되는 중앙 개구부를 가지며, 카트리지의 내부와의 연결을 설립하기 위해 중공 바늘에 의해 꿰뚫릴 수 있다(본 명세서에 참조로 편입된 미국특허 제5,435,076호 참조).
듀얼-챔버 예비-충전 주사기 시스템은 잘 알려져 있으며, 폭넓게 상업적으로 사용되고 있다(본 명세서에 참조로 편입된 미국특허 제5,080,649호, 제5,833,653호, 제6,419,656호, 제5,817,056호, 제5,489,266호 참조). 듀얼-챔버형의 예비-충전 주사기는 일반적으로 하나의 챔버내에 동결건조된 활성 성분을 포함하며, 주사기의 제 2 챔버는 적용 직전에 활성 물질과 혼합되는 용매를 함유한다. 이러한 장치에 있어서, 공기의 압축에 대한 주사기 플런저의 이동을 용이하게 하기 위해, 동결건조 생성물을 함유하는 챔버는 전형적으로 큰 헤드스페이스(head space)를 가지며 어떤 추가적인 메카니즘, 즉 플런저의 회전, 플런저내의 나사결합이 필요하다. 그 결과, 재구성 약제는 주입 전에 다량의 공기를 제거하는 것이 기본적으로 필요하다(용매와 가용성 성분(약제)을 유지하는 피하 주사기를 기술하며, 용매 및 약제는 사용자가 주사기의 플런저를 누르고 해제시킬 때 혼합되는, 미국특허 제6,817,987호 참조). 완전한 혼합시에, 사용자는 바늘을 부착하고 주입을 위해 주사기의 플런저를 회전시킨다.
동결건조의 다양한 구성 및 다양한 공정의 다수의 주사기 장치는 본 명세서에 참조로 편입된 미국특허 제5,752,940호, 제5,876,372호, 제6,149,628호, 제 6,440,101호에 개시되어 있다. 중요한 것은, 각 경우에, 장치는 다중 부품 및 2 단계 이상, 동결건조 분말 약제의 전달을 위해 2 방향 재구성 공정을 요구한다. 분말 약제의 재구성 및 전달을 위해 사용된 다른 장치는 본 명세서에 참조로 편입된 미국특허 제4,328,802호, 제4,410,321호, 제4,411,662호, 제4,432,755호, 제4,458,733호, 제4,898,209호, 제4,872,867호, 제3,826,260호에 개시되어 있다.
유감스럽게도, 이들 모든 알려진 방법은 주입 전에 희석액으로 동결건조 생성물의 재구성/혼합을 요구하며, 관리 전에 고체 약제를 액체 제제내로 재구성하기 위해 긴 절차(10 단계 초과)를 전형적으로 수반할 수 있다. 이러한 긴 재구성 단계는 복잡하며, 환자에게 힘들고 지루하게 하고, 동결건조 생성물의 주입을 실시하기 어렵게 할 수 있다. 더욱이, 이들 복잡한 절차는 거품 위험, 오염 위험 및 우발적인 바늘 찌름의 위험이 존재한다. 개선된 전달 장치 및 방법의 필요성이 명확하게 존재한다.
PCT WO 2006/073505(PCT/US2005/028035)('035 출원)는 진보된 기술을 제공하며, 동결건조 약물학적 주입가능한 생성물에 적합하고, 주입 전에 분말과 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계가 필요없는 동결건조 생성물의 직접 주입을 제공하도록 설계된 용기 폐쇄 조립체에 관한 것이다. 기술된 용기 폐쇄 조립체의 구성요소는 제조 함수 및 최종 사용자 함수 및 동결건조 공정의 완료시의 함수로 설계되었으며, 조립체는 프라이밍의 필요성을 회피하도록 최소 헤드스페이스를 갖는다. 기술 된 용기 폐쇄 조립체는 산업적 표준 또는 현존 충전 시스템에 쉽게 적응할 수 있도로 설계되었으며, 따라서 종래기술의 장치에 더욱 경제적 대안을 제공한다.
본 발명은 최종 사용자에 의해 분말과 액체 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계의 필요성이 없는 동결건조 생성물의 쉽고, 직접적인 주입을 용이하게 하는 개선된 대안 용기 폐쇄 설계를 제공한다. '035 출원에 기술된 조립체와 같이, 개시된 용기 폐쇄 조립체는 산업적 표준 또는 현존 충전 시스템에 쉽게 적응할 수 있도로 설계되었으며, 따라서 종래기술의 장치에 더욱 경제적 대안을 제공한다.
동결건조 약물학적 주입가능한 생성물에 적합하고, 분말과 액체 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계의 필요성이 없는 동결건조 생성물의 쉽고, 직접적인 주입을 용이하게 하는 용기 폐쇄 전달 시스템을 개시한다. 본 발명은 동결건조 분말의 "빠른" 용해를 제공하는 분말을 제조하는데 최적인, 즉 분말이 액체 희석액과 접촉시에 쉽게 즉시 용해되는 분말 제제 및 동결건조 공정을 이용한다.
본 발명의 목적은 동결건조 약물학적 주입가능한 생성물에 적합하고, 주입 전에 분말과 액체 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계의 필요성이 없는 동결건조 생성물의 직접 주입을 제공하도록 설계된 새로운 용기 폐쇄 조립체를 제공하는 것이다. 본 발명의 용기 폐쇄 조립체는 제조 함수 및 사용자 함수의 함수로서 설계되었으며: 플러그 구성요소; 상부 컵 구성요소; 및 생성물 용기 구성요소의 3개의 작동 구성요소로 구성되어 있다. 플러그 구성요소 및 상부 컵 구성요소는 생성물 용기내로 삽입되는 플런저 조립체를 형성하도록 서로 딱 맞게 맞물리도록 설계되어 있다. 선택적으로, 플런저 조립체는 특정 상부 컵 구성요소와 플러그 구성요소를 포함하는 원피스 구성요소일 수 있다. 따라서, 플런저 조립체는 크기 및 구성이 가변될 수 있으며, 가변 제조 및,또는 최종 사용자 기능성을 갖는다. 생성물 용기 구성요소는 동결건조되는 액체를 유지하고 플런저 조립체를 유지할 수 있도록 설계되어 있다. 생성물 용기는 크기 및 구성이 가변될 수 있지만, 전형적으로 원통형상이며, 일단에 개구부 및 대향 단부에 배출구를 갖는다. 중요한 것은, 생성물 용기의 유일무이한 설계 특징은 하부 베이스에서 생성물 용기로 통합되고, 제품 수율을 개선하는 작용을 하는 나선형 혼합 채널이다.
중요하게는, 본 발명의 용기 폐쇄 조립체는 산업적 표준 또는 현존 동결건조 시스템에 쉽게 적응할 수 있도록 설계되었으며, 따라서 경제적 대안을 제공한다. 동결건조 공정 완료시에, 플런저 조립체는 압축되어, 분말 약물학적 생성물을 압축하며, 생성물 용기와 플런저 조립체 사이에 최소 헤드스페이스가 존재하며, 플런저 조립체는 용기 폐쇄 조립체내로의 액체 유동을 허용하는 경로로서 작용하며, 즉 액체가 분말을 마주치며 프라이밍의 필요없이 빠르게 재구성할 수 있다. 유일무이한 조립체 설계에 의해, 용기 폐쇄 조립체는 최종 사용자에 의해 분말과 액체 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계의 필요성 없이 동결건조 생성물의 쉽고, 직접적인 주입을 용이하게 한다.
본 발명의 다른 목적은 동결건조 분말 생성물을 함유하는 용기 폐쇄 조립체의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 개선된 방법은 하기 단계를 포함한다: 1) 산업적 표준 유리병 제조 충전 라인을 이용하여, 생성물 용기를 정규 유리병과 유사한 방식의 설비로 장전하는 단계; 2) 상기 생성물 용기를 액체 활성 성분으로 충전하는 단계; 3) 동결건조 스토퍼가 정규의 유리병에 장착되는 것과 유사한 방식으로 상기 생성물 용기와 맞물리는, 상기 생성물 용기의 상부의 "개구" 위치내로 플런저 조립체를 하강시키는 단계; 4) 완성된 용기 폐쇄 조립체를 동결건조기내로 위치시키는 단계; 5) 동결건조시에, 증기가 플런저 조립체와 생성물 용기 사이의 개구부를 통해 빠져나가는 단계; 6) 동결건조 완료시에, 동결건조기 자체의 수직 압축은 최소 헤드스페이스로 플런저 조립체를 생성물 용기내로 밀봉하는 단계; 및 7) 상기 말봉된 용기 폐쇄 조립체는 활성 성분의 중성(sterility)을 유지하는 탬퍼 저항 조립체를 제공하도록 접합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 용기 폐쇄 시스템을 사용하여 동결건조 약물학적 분말 생성물의 관리를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 일실시예에 있어서, 이 개선된 관리 방법은 하기 단계를 포함한다: 1) 희석액을 함유하는 루어-록 또는 루어-슬립 주사기에 마찰 끼워맞춤을 통해 부착되도록 동결건조 분말 생성물을 함유하는 밀봉된 용기 폐쇄 조립체의 상단부에 있는 탭 시일에 접선력을 적용하는 단계; 2) 용기 폐쇄 조립체의 배출구 단부에 있는 탈착가능한 베이스가 분리되고, 따라서 표준형 바늘의 부착을 위해 팁을 노출시키는 단계; 3) 표준형 바늘을 용기 폐쇄 조립체의 상기 노출 팁에 부착하는 단계; 4) 바늘을 주입부위에 삽입하는 것에 의해 주입을 개시하는 단계; 5) 힘이 주사기 플런저에 적용되면 주사기내의 희석액이 용기 폐쇄 조립체를 통해 힘이 가해지며, 동결건조 분말을 마주치며, 액화 생성물 혼합물이 주입부위내로 유동하도록 분말을 빠르게 재구성하고, 주압을 완료하는 단계를 포함한다. 중요한 것은, 사용자에 의해 분말과 희석액의 재구성/혼합/프라이밍 단계를 요구하지 않는 것이다.
도 1은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 생성물 용기의 상부 베이스에서 본 사시도,
도 2는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 생성물 용기의 수직 평면 사시도,
도 3은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 상부 컵의 하부로부터 본 사시도,
도 4는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 상부 컵의 사시도,
도 5는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 플러그의 사시도,
도 6은 본 발명의 용기 폐쇄 조립체의 구성부품의 배치를 도시하는 사시도,
도 7은 액체 활성 성분으로 생성물 용기를 충전한 후 및 냉동건조장치내에 용기 폐쇄 조립체를 위치시키기 전에 상부 컵 구성요소와 플러그 구성요소로 이루어진 플런저 조립체가 생성물 용기에 설치된, 즉 플런저 조립체가 생성물 용기의 "개구" 위치에 설치된 경우의 용기 폐쇄 조립체의 일실시예의 사시도,
도 8은 액체 활성 성분이 건조 분말로 형성되고 플런저 조립체가 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 창조하도록 냉동건조기 선반에 의해 압축되는, 냉동건조 사이클의 완료시의 용기 폐쇄 조립체의 일실시예의 사시도,
도 9는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 다른 생성물 용기 설계 의 사시도로서, 코 전달용 노즐 스프레이 팁을 포함하는 생성물 용기의 배출구를 도시하는 도면,
도 10은 분말 제제를 사용하는 분말 약제의 투약, 동결건조 공정 및 본 발명의 용기 폐쇄 조립체와 조합된 "구배 전달" 주입 프로파일을 도시하는 도면으로서, 단백질 농도는 누적 주입량에 대해 구획되어 있다.
도 11은 재구성을 요구하는 종래 장치를 사용하는 분말 약제의 투약 및,또는 주입 전에 분말 약제와 희석액을 혼합하는 단계와 조합된 주입 프로파일을 도시하는 도면으로서, 단백질 농도는 누적 주입량에 대해 구획되어 있다.
본 발명의 기술분야에서 인식할 수 있는 바와 같이, 전술한 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 실시예에 상세히 기술되며, 본 발명의 기술사상을 제한하는 것은 아니다. 본 발명을 상세히 기술하기 전에, 본 발명은 특정 관점 및 실시예에 한정되는 것은 아니며, 다양하게 변경될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 기술하기 위한 목적으로 사용되며, 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 기술사상을 제한하지 않는 것을 이해하여야 한다.
도면을 참조하면, 도 1 및 도 2는 용기 폐쇄 조립체(600)의 생성물 용기(100)를 도시한다. 생성물 용기(100)는 적절한 플라스틱재 또는 원통형상으로 구성되어 있다. 생성물 용기(100)의 상부 베이스(110)는 완전히 개방되어 있다. 생성물 용기(100)는 액체 활성 성분의 충분한 유지량을 창조하고 상부 컵 구성요소(300)가 플러그 구성요소(400)에 완전하게 맞물릴 때 플런저 조립체(500)가 형성 되도록 설계된 중공 원형 내부를 갖는다. 하부 베이스(120)는 동축 중공 배출구(130)를 포함하며, 내부 튜브(140)는 주사바늘 쪽으로 액체 활성 성분을 유동시키는 유통로를 형성한다. 배출구(140)의 외부면 영역은 표준형 루어 슬립(luer slip)의 마찰 끼워맞춤 또는 배출구의 팁에 부착된 루어 록 주사기 바늘을 허용하는 충분한 반경을 갖는다. 록킹 릿지(locking ridge)(170)는 생성물 용기(100)의 측변내로 통합되어, 플런저 조립체의 완전 삽입을 허용하며, 플런저 조립체는 제거될 수 없다. 나선형 혼합 채널(190)은 하부 베이스(120)에서 생성물 용기내로 통합된다. 도 2에 도시된 생성물 용기(100)는 배출구(130)에 막대형 바늘(staked needle)(160)을 포함한다.
도 3 및 도 4는 전술한 용기 폐쇄 조립체(600)의 상부 컵 구성요소(300)를 도시한다. 이 상부 컵 구성요소(300)는 적절한 플라스틱재로 구성되어 있다. 상부 컵 구성요소(300)는 중공 원통형 내부(310)를 가지며, 용기 폐쇄 조립체(600)에 대한 플런저 조립체(500)를 창조하도록 플러그(400)에 완전히 맞물리도록 구성되어 있다. 도 4에 있어서, 탭 시일(tap seal)(330)이 도시되어 있으며, 탭 시일(330)의 베이스에는 탭 시일(330)이 비틀릴 수 있도록 형성된 찢어진 또는 새김눈 지점(340)이 형성되어 있으며, 이 지점(340)에서 파단될 수 있다. 탭 시일(330)의 제거시에, 생성물 용기(100)내의 동결건조 분말을 마주치도록, 부착된 주사기로부터 조립된 플런저 조립체(500)를 통해 희석액의 유동을 용이하게 하는 유체 이송 채널이 형성되어 있다. 루어 록 탭(320)은 표준형 루어 슬립 주사기(희석액 함유)가 탭 시일(330)의 제거 후에 힘이 주사기 플런저에 적용될 때 재구성된 동결건조 분말을 환자에게 집행하기 위한 수단을 제공하도록 마찰식으로 부착될 수 있다.
도 5는 전술한 용기 폐쇄 조립체(600)의 플러그 구성요소(400)를 도시한다. 이 플러그 구성요소(400)는 적절한 플라스틱재로 구성되며 플런저 조립체(500)를 형성하도록 딱 맞은 끼워맞춤으로 상부 컵 구성요소(300)와 완전하게 맞물리도록 설계되어 있다. 플러그 구성요소(300)의 기단부(410)는 상부 컵 구성요소(300)와 완전하게 맞물릴 때 최소 유체 헤드스페이스, 즉 이송 희석액의 최소 정체량이 존재하도록 설계되어 있다. 플러그 구성요소(400)의 말단(420)은 플런저 조립체가 생성물 용기(100)와 완전하게 맞물리도록 설계되어 있으며, 플런저 조립체는 분말 활성 성분의 상부에 직접 놓이며, 최소 유체 헤드스페이스가 존재한다. 유체 이송 채널(430)은 플런저 조립체(500)를 통한 희석액의 유동을 용이하게 하도록 플러그 구성요소(400)의 외측상에서 기단부로부터 말단으로 축방향으로 연장한다.
도 6은 산업적 표준 유리병/주사기/카트리지 제조 충전 라인내로 장전되기 전에 본 발명의 용기 폐쇄 조립체(100)의 일실시예에 대한 상부 컵 구성요소(300), 플러그(400) 및 생성물 용기(100)(유체 활성 성분(200)을 함유)의 배치를 도시한다. 도 6에 도시된 실시예에 있어서, 생성물 용기는 생성물 용기는 바늘 차폐물로서 작용하는 탈착가능한 베이스(195)에 의해 덮혀지는 배출구에 있는 막대형 바늘(160)을 포함한다.
도 7은 도 6의 실시예의 용기 폐쇄 조립체(600)의 사시도를 도시하며, 플런저 조립체(500)(플러그 구성요소와 완전하게 맞물린 상부 컵 구성요소를 포함)는 생성물 용기(100)가 액체 활성 성분(200)으로 충전된 후 및 용기 폐쇄 조립체가 냉 동건조장치내에 위치되기 전의 생성물 용기(100)에 설치된, 즉 플런저 조립체(500)가 생성물 용기(100)내에 "개구" 위치에 설치되고 생성물 용기(100)가 바늘 차폐물/베이스(195)에 놓여 있다.
도 8은 냉동건조 사이클의 완료시의 도 7의 실시예의 용기 폐쇄 조립체(600)의 사시도를 도시하며, 액체 활성 성분은 건조 분말(도시되지 않음)로 형성되며, 플런저 조립체(500)는 최소 유체 헤드스페이스로 분말 활성 성분을 압축하도록 생성물 용기(100)와 완전하게 맞물린다.
도 9는 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 사용하기 위한 다른 생성물 용기 설계를 도시하며, 생성물 용기의 배출구는 코 전달을 위한 노즐 스프레이 팁(198)을 포함한다.
본 발명의 용기 폐쇄 조립체용으로 사용할 수 있는 것은 약물학적 생성물의 저장 안정성 분말 제제이다. 본 발명의 분말 제제를 최적화하여 동결건조 분말의 "빠른" 용해를 위한 분말을 제조하는 하는 것이 중요하며, 즉 상기 분말이 액체 희석액과 접촉하면 즉시 용이하게 용해된다. 본 발명의 동결건조 분말은 활성 성분, 즉 단백질 및 안정제를 포함한다. 안정제를 동결건조 제제에 첨가하여 활성 성분의 안정성을 강화시킨다. 안정제, 예컨대 계면활성제, 당, 폴리머, 항산화제, 아미노산, 염은 동결 공정 중에 활성 성분을 안정화시키기 위해서 첨가할 수 있으며; 및 탈수 공정 중에 물의 수소 결합을 대체할 수 있는 첨가제, 예를 들어 슈크로스, 트레할로스, 락토스 또는 다른 당들을 첨가하여 이들의 원래 구조를 유지시킴으로써 약물들을 안정화시킬 수 있다.
큰 표면적을 유지하기 위해서 분말 제제는 결정성 매트릭스(예를 들면 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 등)를 형성할 수 있는 부용제(bulking agent)를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 다른 글로시 부용제, 예컨대 당 및 폴리머, 예를 들어 슈크로스, 트레할로스, 단백질, 텍스트란 및 이의 유도체, 시클로덱스트란, 카르복시메틸셀룰로스, PVA, PVC, 전분 및 이들의 유도체를 제제에 첨가할 수 있다.
분말 제제는 계면활성제 및 완충액을 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리솔베이트 80(또는 트윈 80), 폴리솔베이트 20(또는 트윈 20), 또는 플루로닉을 포함한다. 상기 완충액은 목적하는 pH를 유지하기 위해서 첨가할 수 있는 예를 들어 포스페이트, 히스티딘, 이미다졸, 시트레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 글루타메이트, 트리스 및 글리신을 포함한다.
주입 중에 용해되어야 하는 덩어리를 최소화하기 위해서 제제는 대개 활성 성분들로 구성될 수 있다. 예를 들어 단백질 또는 펩티드 생성물은 최종 고체 함량이 단백질 또는 펩티드 95 % 및 안정제 5 %로 동결건조시킬 수 있다.
사용할 수 있는 약물학적 생성물(활성 성분)은 예방, 치료 또는 진단용으로 유용한 작은 분자, 백신, 생(live) 또는 약독화 세포, 올리고뉴클레오티드, DNA, 펩티드, 항체 및 재조합 또는 자연 발생 단백질을 포함한다. 활성 성분은 천연, 합성, 반합성 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한 본 발명의 활성 성분은 상당할 수 있다. 광범위한 범위의 활성 성분이 예상된다. 상기는 이에 제한하지는 않지만 호르몬, 사이토카인, 조혈 인자, 성장 인자, 항비만 인자, 영양 인자, 항-염증 인자 및 효소를 포함한다. 당업에 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명의 분말형 제제에 목적하는 활성 성분을 용이하게 적응시킬 수 있다.
활성 성분은 이에 제한하지는 않지만 인슐린, 개스트린, 프로락틴, 인간 성장 호르몬(HGH), 부신겉질자극 호르몬(ACTH), 티로이드 자극 호르몬(TSH), 황체형성 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 인간 파라티로이드 호르몬(PTH), 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1), 성장 호르몬 관련 인자(GRF), 인융모성생식선자극 호르몬(HCG), 모틸린, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨(IL-1 내지 IL-12), 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1ra), 암세포 괴사 인자(TNF), 암세포 괴사 인자 결합 단백질(TNF-bp), 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 집락 형성 촉진 인자(G-CSF), 줄기 세포 인자(SCF), 렙틴(OB 단백질), 뇌세포 유래 신경 영양 인자(BDNF), 아교세포 유래 신경 영양 인자(GDNF), 신경 영양 인자 3(NT3), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 신경 영양 성장 인자(NGF), 뼈 성장 인자 예컨대 오스테오프로테게린(OPG), 인슐린 유사 성장 인자(IGFs), 대식세포 집락 형성 자극 인자(M-CSF), 과립구 대식세포 집락 형성 자극 인자(GM-CSF), 거대핵세포 유래 성장 인자(MGDF), 케라틴형성세포 성장 인자(KGF), 드톰보포이에틴, 혈소판 유래 성장 인자(PGDF), 신규의 적혈구 생성 자극 인자(NESP), 뼈 형성 단백질(DMP), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 조직 플라즈미노젠 활성제(TPA), 유로키나아제 스트렙토키나제 및 칼리크레인, 및 다양한 인간 항체 및 인간화 항체를 포함할 수 있다. 여기서 사용하는 용어 단백질로는 펩티드, 폴리펩티드, 공통 분자, 유사체, 유도체 또는 이들의 결합물을 포함한다.
본 발명의 일실시예에서, 동결건조 제제는 표준 부형제, 만니톨 및 소프세이 트와 함께 모델 단백질 약물 물질, 재조합 인간 파라티로이드 호르몬(PTH)을 포함한다.
용기 폐쇄 조립체내에 함유된 분말과 함께 사용하는 희석액은 가장 좋은 안정성 및 환자 요구에 따라 주문에 의해 만들 수도 있다. 사용할 수 있는 희석액은 시판되는 주사용수(WFI), 방부제첨가 주사용수(BWFI) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS) 등을 포함한다. 맞춤형 희석액은 완충제, 예를 들어 아세테이트, 포스페이트, 히스티딘, 시트레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 글루타메이트 및 글시신; 탄력성 변형제, 예컨대 소듐 클로라이드; 금속 이온; 국소 마취제, 예컨대 리도카인 또는 벤질 알콜 및 방출 제어용 하이드로겔 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 생성물 용기, 상부 컵 구성요소, 플러그 구성요소 및,또는 플런저 조립체 제조에 사용할 수 있는 재료는 예를 들어 사이클로 올레핀 코폴리머, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 테플론 등을 포함한다. 상기 재료는 당업에 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려져 있으며, 용이하게 이용가능한다.
생성물 용기는 크기 및 구성이 가변될 수 있지만, 전형적으로 원통형상이며, 일단에 개구부 및 타단에 배출구를 갖는다. 중요한 것은, 생성물 용기의 유일한 설계 특징은 하부 베이스에서 생성물 용기내로 통합된 나선형 혼합 채널이다. 나선형 혼합 채널은 용기내의 유체 통로에 의해 분말의 회수를 강화하는 작용을 한다. 생성물 용기는 액체 활성 성분의 충분한 양을 유지하도록, 특히 플런저 조립체를 수용하도록 설계된다. 배출구 단부에서, 생성물 용기는 1) 루어-록 또는 루어-슬립 표준 바늘로의 마찰 끼워맞춤을 통한 부착을 허용하고; 2) 막대형 바늘(바 늘 차폐물을 포함)을 포함하고; 3) 코 전달을 위한 노즐 스프레이 팁을 포함하고; 4) 구두(oral) 또는 시각(ocular) 용도를 위한 굵은 바늘 팁(blunt tip)을 포함하도록 설계될 수 있다. 각 구성에 있어서, 생성물 용기의 배출구 단부는 충전 동안 및 동결건조 공정 동안 생성물 용기를 유지하고 안정화 시키는 작용을 하는 탈착가능한 베이스를 갖는다. 또한, 탈착가능한 베이스는 생성물 용기의 배출구 단부가 막대형 바늘을 포함할 때 바늘 차폐물로서 작용한다.
상부 컵 구성요소는 크기 및 구성이 가변될 수 있으며, 가변 제조 및,또는 최종 사용자 기능성을 갖는 플런저 조립체를 형성하도록 딱 맞은 끼워맞춤으로 플러그 구성요소와 맞물릴 수 있다. 상부 컵 구성요소는 비틀리고 분리될 때 루어-록 또는 루어-슬립 주사기로의 상부 컵의 마찰 끼워맞춤을 통해 부착되는 탈착가능한 탭 시일을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상부 컵은 탭 시일의 적소에 록-링 캡(lock-ring cap)을 포함할 수 있다. 상부 컵 구성요소는 희석액이 부착된 주사기로부터 플런저 조립체를 통해 유동하도록 허용하고 생성물 용기내의 동결건조 분말을 마주치는 하나 또는 2 이상의 유체 이송 채널을 포함하도록 설계될 수 있다.
플러그 구성요소는 크기 및 구성이 가변될 수 있으며, 가변 제조 및,또는 최종 사용자 기능성을 갖는 플런저 조립체를 형성하도록 딱 맞은 끼워맞춤으로 상부 컵 구성요소와 맞물릴 수 있다. 플러그 구성요소는 플런저 조립체를 형성하도록 상부 컵 구성요소와 완전하게 맞물릴 때 최소 유체 헤드스페이스, 즉 이송 희석액의 최소 정체량이 존재하도록, 및 플런저 조립체가 생성물 용기와 완전하게 맞물릴 때 플런저 조립체는 분말 활성 성분을 압축하고, 최소 유체 헤드스페이스가 존재하 도록 설계되어 있다. 플러그 구성요소는 희석액이 부착된 주사기로부터 플런저 조립체를 통해 유동하도록 허용하고 생성물 용기내의 동결건조 분말을 마주치는 하나 또는 2 이상의 유체 이송 채널을 포함하도록 설계될 수 있다.
또한, 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에서 사용하기 위한 것은, 플런저 조립체가 생성물 용기와 완전하게 맞물릴 때 플런저 조립체가 분말 활성 성분을 압축하고 최소 유체 헤드스페이스가 존재하도록 생성물 용기에 의해 수용되도록 설계된 원피스(one piece) 플런저 조립체이다. 원피스 플런저 조립체는: 상단부에서 표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 허용하도록 탈착가능한 탭 시일 및 루어 록 탭 끼워맞춤 캐비티; 임의 형태의 루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티; 및 상기 플런저 조립체를 통한 유체의 유동을 용이하게 하는 임의 형상의 유체 이송 채널을 포함한다.
본 발명의 용기 폐쇄 조립체는 크기가 가변될 수 있으며, 임의의 표준형 예비-충전 주사기 및 표준형 바늘을 쉽게 적용할 수 기능을 갖는다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 주사기 및 바늘은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며 쉽게 이용가능하다. 일반적으로, 용기의 물리적 크기는 단지 25mm x 25mm x 150mm이며, 용기는 동결건조되는 액체 약물학적 생성물의 최대 20 ml를 충전할 수 있는 크기여야 한다.
동결건조 분말 생성물을 수용하는 용기 폐쇄 조립체의 제조를 위한 개선된 방법에 있어서, 1) 빈 생성물 용기(탈착가능한 베이스를 구비함)는 정규의 유리병, 주사기 또는 카드리지와 유사한 방식으로 산업적 표준 유리병/주사기/카트리지 제 조 충전라인내로 장전되며; 2) 생성물 용기는 약물학적 생성물을 함유하는 최적 액체 제제로 충전되며; 3) 플런저 조립체는 생성물 용기의 상부의 "개구" 위치내로 삽입되고, 동결건조 스토퍼가 용기 폐쇄 조립체를 창조하는 정규의 유리병에 장착되는 것과 유사한 방식으로 생성물 용기를 맞물며; 4) 용기 폐쇄 조립체는 동결건조기내로 위치되고 동결건조 공정으로 이행하며; 5) 동결건조 동안, 플런저 조립체와 생성물 용기 사이의 개구부를 통해 증기를 배출시키고; 6) 동결건조 완료시에, 동결건조기 자체의 수직 압축은 플런저 조립체를 생성물 용기내로 밀어 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 창조하고 건조 분말을 최소 헤드스페이스로 압축하며; 7) 밀봉된 용기 폐쇄 조립체는 활성 성분의 중성을 유지하는 탬퍼 저항 조립체를 제공하도록 접합되는 단계를 포함한다. 중요한 것은, 이 공정에 있어서, 플런저 조립체는 약제분말을 압축하고, 생성물 용기와 플런저 조립체 사이에 최소 공기 공간이 존재하도록 아래로 밀려지는 것이다. 이 설계는 공기량을 감소시키고, 주입 완료에서 잔류 약품을 감소시키고, 희석액으로 분말의 개별 재구성/혼합/프라이밍의 필요없이 동결건조 분말의 직접 주입을 용이하게 한다.
밀봉된 조립체를 접합하는데 사용되는 방법 및 기술은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 접착, 용접을 포함한다. 접합은 밀봉 보전을 유지하면서 활성 성분의 중성을 유지하는 탬퍼 저항 조립체를 제공하는데 원조하는 작용을 한다. 본 발명의 접합된 밀봉 용기 폐쇄 조립체는 약물학적 분말 생성물의 중성을 유지하는 것이 가능하며, 생성물의 저장성 이상의 실온에서 저장 안정성을 제공할 수 있다.
본 발명의 용기 폐쇄 조립체를 사용하는 동결건조 약물학적 생성물의 관리를 위한 개선된 방법에 있어서, 1) 조립체의 상부상의 탈착가능한 탭 시일은 접선력을 적용하는 것에 의해 제거되고 따라서 희석액을 함유하는 예비-충전 주사기의 부착을 위해 플런저 조립체의 상부를 노출시킨다; 2) 용기 페쇄 조립체의 대향 배출구 단부상에 위치된 탈착가능한 베이스가 제거되고, 따라서 바늘의 부착을 위해 루어-슬립 팁을 노출시킨다; 3) 루어-슬립 바늘은 용기 폐쇄 조립체의 노출된 루어-슬립 팁에 대해 마찰 끼워맞춤을 통해 부착된다; 4) 그 후 주입은 바늘을 주입부위로 삽입하는 것에 의해 실시된다; 5) 주사기 플런저에 힘이 적용되어, 주사기내의 희석액이 플런저 조립체를 통해 힘을 받는다; 6) 희석액은 생성물 용기내의 동결건조 분말을 마주치도록 설계 경로를 통해 안내되어 빠르게 재구성된다; 7) 재구성된 액화 생성물 혼합물은 배출구를 통해 용기 폐쇄 조립체를 빠져나가고, 부착된 바늘을 통하여 주입부위로 통과된다. 단계 2) 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 배출구 단부에서 막대형 바늘을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 단계 2) 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 배출구 단부에서 노즐 스프레이 팁을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 단계 2 및 3)에 대한 대안으로서, 용기 폐쇄 조립체는 탈착가능한 베이스가 제거될 때 노출되는 배출구 단부에서 굵은 바늘 팁을 포함할 수 있다. 중요한 것은, 전술한 방법은 개별 재구성/혼합/프라이밍 단계를 요구하지 않으며, 이에 의해 환자 및,또는 최종 사용자에 대해 더욱 편리하고 쉬운 사용법을 제공한다.
중요한 것은, 본 발명의 개선된 전달 방법은 주입가능한 약물학적 생성물의 "구배 전달"을 제공하는 것이다. 예를 들면, 본 발명은 희석액과 접촉시 분말 약품의 즉각적인 제구성을 제공하기 때문에, 생성물은 더욱 높은 농도 생성물이 초기에 주입되는 방식으로 환자에게 주입된다. 개선된 공정 및 용기 폐쇄 조립체 설계는 개별 재구성/혼합 단계 없이 분말 활성 성분의 직접 관리를 용이하게 한다. 따라서, 동결건조 제제, 동결건조 공정 및 폐쇄 조립체 설계는 현존 전달 장치, 즉 펜 시스템, 자동주입기 시스템, 무바늘 주입기 시스텝, 듀얼-챔버 주입 카트리지 및,또는 예비-충전 주사기 시스템에 적용될 수 있으며, 구배 전달을 제공하고 환자 및,또는 최종 사용자에 대해 더욱 친밀하게 사용하는 분말 약제의 관리의 개선된 방법을 제공한다.
실시예 1
이 실시예에 있어서, 연구는 제제를 사용하는 분말 약품의 관리, 동결건조 공정 및 본 발명의 용기 폐쇄 조립체가 조합된 "구배 전달" 주입 프로파일을 논의하는 것으로 구성되었다.
연구는 모델 단백질 약품 물질, 표준 부형제, 만티놀 및 포스페이트를 구비한 재조합 인간 파라티로이드 호르몬(PTH)을 이용하여 실시되었다. 연구는 본 발명의 공정을 사용하여 제조되고 전형적인 동결건조 공정에서 건조된 10 mg의 PTH 분말을 함유하는 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 사용하는 것에 의해 실시되었다. 1 ml의 희석액(물)을 함유하는 주사기는 용기 폐쇄 조립체의 플런저 조립체에 부착되었으며, 용기 폐쇄 조립체의 넥 단부에 있는 탈착가능한 베이스는 제거되었다. 물이 조립체를 통해 유동하도록 힘이 주사기 플런저에 적용되어 분말을 재구성하고, 얻어진 용액을 조립체의 배출구로부터 떨어뜨렸다. 각 적하 용액의 PTH의 농도는 초음파 분광기로 측정되었다. 수집된 데이터는 도 10에 도시되어 있으며, 제제를 사용하는 분말 약품의 관리, 동결건조 공정 및 본 발명의 용기 폐쇄 조립체 설계가 조합된 구배 전달의 일반적 프로파일을 특징한다. 도 10에 도시된 바와 같이, 구배 전달을 위한 주입량 이상으로 전달된 투약 농도는 주입의 초기 부분 동안 전달되는 유효 약학적 성분의 벌크가 일정하지 않다.
주입가능한 약물학적 분말 생성물의 이 유일무이한 구배 전달은 소정 치료 세팅에서 환자에게 이로일 수 있다. 데이터로부터, 주입 전에 희석액으로 분말 약품의 재구성 및,또는 혼합 단계를 모두 요구하고 따라서 도 11에 도시된 것과 유사한 주입 프로파일을 갖는 프로파일을 가지는 전달 기술 및 분말 약품의 전달을 위해 사용된 장치는 본 발명이 속하는 기술분야에서는 없다. 비록 이 특정 단백질이 사용되었지만, 표준 활성 약물학적 생성물, 부형제 및 동일한 결과가 달성될 수 있고, 동일한 특성 및 주입 반응을 반영할 수 있는 다른 성분이 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 충분히 인식가능하다.
개선된 동결건조 제제, 동결건조 공정 및 본 발명의 폐쇄 조립체 설계는 동결건조 생성물에 대한 현재의 전달 시스템 보다 선택적으로, 저가로 더 쉬운 사용장치를 환자 및 최종 사용자에게 제공한다. 본 발명의 용기 폐쇄 조립체에 대한 설계의 유용성은 치료 세팅에서 분말 약제를 환자에게 독립적으로 사용하는 이익을 제공한다.

Claims (8)

  1. 분말 약물학적 생성물의 관리를 위한 전달 장치에 있어서,
    일단에 배출구, 희석액의 저장기를 유지하는 챔버 및 상기 배출구를 통한 상기 희석액의 유동을 용이하게 하는 활성 수단을 갖는 제 1 구성요소;
    최소 헤드스페이스로 동결건조 약제 분말을 함유하고, 일단에 배출구를 가지며 대향 단부에서 상기 제 1 구성요소를 맞물 수 있는 제 2 구성요소를 포함하며,
    상기 제 2 구성요소는 상기 제 1 구성요소의 활성시에, 상기 제 1 구성요소로부터 배출된 희석액이 상기 제 2 구성요소내의 분말을 마주치고, 빠르게 재구성되어 상기 제 2 구성요소의 상기 배출구를 통과하는 플런저 조립체를 포함하는 것을 특징으로 하는 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 구성요소는 용기 폐쇄 조립체이며,
    상기 용기 폐쇄 조립체는 플런저 조립체 및 생성물 용기 구성요소를 포함하며,
    상기 플런저 조립체는
    표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 허용하는 루어 록 탭 끼워맞춤 캐비티;
    루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티; 및
    상기 조립된 플런저 조립체를 통한 유체 유동을 용이하게 하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 생성물 용기 구성요소는
    동결건조되는 액체 활성 성분을 유지할 수 있는 챔버를 가지며 상기 플런저 조립체를 받아들이도록 설계된 개구 단부;
    상기 생성물 용기 구성요소의 측벽에 통합된 록킹 릿지;
    동축 중공 배출구를 포함하는 대향 하부 베이스; 및
    상기 하부 베이스에 통합된 나선형 혼합 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 전달 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 구성요소는 용기 폐쇄 조립체이며,
    상기 용기 폐쇄 조립체는 플러그 구성요소, 상부 컵 구성요소 및 생성물 용기 구성요소를 포함하며,
    상기 플러그 구성요소는
    상기 플러그 구성요소의 기단부로부터 말단으로 축방향으로 연장하여 상기 플러그 구성요소를 통한 유체 유동을 허용하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 상부 컵 구성요소는
    표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 허용하는 루어 록 탭 끼워맞춤 캐비티;
    루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티; 및
    플런저 조립체를 창조하도록 상기 플러그 구성요소를 받아들이는 중공 원형 내부; 및
    상기 조립된 플런저 조립체를 통한 유체 유동을 용이하게 하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 생성물 용기 구성요소는
    동결건조되는 액체 활성 성분을 유지할 수 있는 챔버를 가지며 상기 플런저 조립체를 받아들이도록 설계된 개구 단부;
    상기 생성물 용기 구성요소의 측벽에 통합된 록킹 릿지;
    동축 중공 배출구를 포함하는 대향 하부 베이스; 및
    상기 하부 베이스에 통합된 나선형 혼합 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 전달 장치.
  4. 동결건조 약물학적 생성물에 적합한 용기 폐쇄 조립체에 있어서,
    상기 용기 폐쇄 조립체는 플런저 조립체 및 생성물 용기 구성요소를 포함하며,
    상기 플런저 조립체는
    표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 허용하는 루어 록 탭 끼워맞춤 캐비티;
    루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티; 및
    상기 조립된 플런저 조립체를 통한 유체 유동을 용이하게 하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 생성물 용기 구성요소는
    동결건조되는 액체 활성 성분을 유지할 수 있는 챔버를 가지며 상기 플런저 조립체를 받아들이도록 설계된 개구 단부;
    상기 생성물 용기 구성요소의 측벽에 통합된 록킹 릿지;
    동축 중공 배출구를 포함하는 대향 하부 베이스; 및
    상기 하부 베이스에 통합된 나선형 혼합 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기 폐쇄 조립체.
  5. 동결건조 약물학적 생성물에 적합한 용기 폐쇄 조립체에 있어서,
    상기 용기 폐쇄 조립체는 플러그 구성요소, 상부 컵 구성요소 및 생성물 용기 구성요소를 포함하며,
    상기 플러그 구성요소는
    상기 플러그 구성요소의 기단부로부터 말단으로 축방향으로 연장하여 상기 플러그 구성요소를 통한 유체 유동을 허용하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 상부 컵 구성요소는
    표준형 루어 슬립 주사기의 마찰 끼워맞춤을 허용하는 루어 록 탭 끼워맞춤 캐비티;
    루어 록 주사기를 수용할 수 있는 원형 캐비티;
    플런저 조립체를 창조하도록 상기 플러그 구성요소를 받아들이는 중공 원형 내부; 및
    상기 조립된 플런저 조립체를 통한 유체 유동을 용이하게 하는 유체 이송 채널을 포함하며,
    상기 생성물 용기 구성요소는
    동결건조되는 액체 활성 성분을 유지할 수 있는 챔버를 가지며 상기 플런저 조립체를 받아들이도록 설계된 개구 단부;
    상기 생성물 용기 구성요소의 측벽에 통합된 록킹 릿지;
    동축 중공 배출구를 포함하는 대향 하부 베이스; 및
    상기 하부 베이스에 통합된 나선형 혼합 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기 폐쇄 조립체.
  6. 동결건조 약물학적 분말 생성물을 함유하는 용기 폐쇄 조립체의 제조 방법에 있어서,
    1) 빈 생성물 용기를 산업적 표준 유리병 제조 충전 라인내로 장전하는 단계;
    2) 상기 생성물 용기를 약물학적 생성물을 함유하는 액체 제제로 충전하는 단계;
    3) 용기 폐쇄 조립체를 창조하도록 상기 생성물 용기의 상부내로 플런저 조립체를 하강시키는 단계;
    4) 상기 용기 폐쇄 조립체를 동결건조 장치내로 위치시키는 단계;
    5) 상기 용기 폐쇄 조립체를 동결건조 공정으로 이행하는 단계;
    6) 최소 헤드스페이스로 동결건조 약물학적 분말 생성물을 함유하는 밀봉된 용기 폐쇄 조립체를 창조하도록 상기 동결건조기 자체의 수직 압축이 상기 생성물 용기내로 상기 플런저 조립체를 밀봉하도록 상기 동결건조 공정을 완료시키는 단계; 및
    7) 상기 말봉된 용기 폐쇄 조립체를 접합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용기 폐쇄 조립체의 제조 방법.
  7. 동결건조 약물학적 분말 생성물의 관리를 위한 방법에 있어서,
    1) 제 1 구성요소 및 제 2 구성요소를 포함하며,
    상기 제 1 구성요소는 일단에 배출구, 희석액의 저장기를 유지하는 챔버 및 상기 배출구를 통한 상기 희석액의 유동을 용이하게 하는 활성 수단을 가지며;
    상기 제 2 구성요소는 최소 헤드스페이스로 동결건조 분말을 함유하고, 일단에서 상기 제 1 구성요소를 맞물 수 있고 대향 단부에 배출구를 포함하며,
    상기 제 2 구성요소는 상기 제 1 구성요소의 활성시에, 상기 제 1 구성요소로부터 배출된 희석액이 상기 제 2 구성요소내의 분말을 마주치고, 상기 제 2 구성요소의 상기 배출구를 통해 유동하는 플런저 조립체를 포함하는 전달 장치를 제공하는 단계;
    2) 상기 제 2 구성요소의 배출구에 표준형 바늘을 부착하는 단계;
    3) 상기 바늘을 주입부위로 삽입하는 것에 의해 주입을 개시하는 단계; 및
    4) 희석액이 상기 제 2 구성요소내의 동결건조 분말을 마주치고, 빠르게 재구성되어 상기 바늘을 통해 상기 주입부위로 통과할 때 상기 제 1 구성요소를 활성화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 약물학적 분말 생성물의 관리 방법.
  8. 동결건조 약물학적 분말 생성물의 구배 전달을 위한 방법에 있어서,
    1) 제 1 구성요소 및 제 2 구성요소를 포함하며,
    상기 제 1 구성요소는 일단에 배출구, 희석액의 저장기를 유지하는 챔버 및 상기 배출구를 통한 상기 희석액의 유동을 용이하게 하는 활성 수단을 가지며;
    상기 제 2 구성요소는 최소 헤드스페이스로 동결건조 분말을 함유하고, 일단에서 상기 제 1 구성요소를 맞물 수 있고 대향 단부에 배출구를 포함하며,
    상기 제 2 구성요소는 상기 제 1 구성요소의 활성시에, 상기 제 1 구성요소로부터 배출된 희석액이 상기 제 2 구성요소내의 분말을 마주치고, 상기 제 2 구성요소의 상기 배출구를 통해 유동하는 플런저 조립체를 포함하는 전달 장치를 제공하는 단계;
    2) 상기 제 2 구성요소의 배출구에 표준형 바늘을 부착하는 단계;
    3) 상기 바늘을 주입부위로 삽입하는 것에 의해 주입을 개시하는 단계; 및
    4) 희석액이 상기 제 2 구성요소내의 동결건조 분말을 마주치고, 빠르게 재구성되어 상기 바늘을 통해 상기 주입부위로 통과할 때 상기 제 1 구성요소를 활성 화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 약물학적 생성물의 구배 전달 방법.
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