KR20090120036A - 신규한 시클로펜테논 유도체의 제조방법 - Google Patents

신규한 시클로펜테논 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시클로펜테논 (cyclopentanone) 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 아르곤기체 하에서 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2~24시간 동안 교반하는 단계; 상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2~24시간 동안 교반하는 단계; 및 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법 및 이에 의해 제조된 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 시클로펜테논 유도체를 온화한 조건에서 부산물 없이 탁월한 수율로 수득할 수 있으며, 종래의 제조방법에 비하여 간단하므로 비용절감 및 생산성 향상을 도모할 수 있다.
포오손-칸트 반응, 엔인, 시클로펜테논, 제조방법

Description

신규한 시클로펜테논 유도체의 제조방법 {Process for the preparation of a novel cyclopentanone derivatives}
본 발명은 시클로펜테논 (cyclopentanone) 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 아르곤기체 하에서 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2~24시간 동안 교반하는 단계; 상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2~24시간 동안 교반하는 단계; 및 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법 및 이에 의해 제조된 신규한 화합물에 관한 것이다.
오각형고리 기본구조는 생리활성을 갖는 많은 천연화합물에서 나타나는 바, 그 예로는 프로스타글란딘 등을 포함하며, 자스몬 등의 향료물질의 기본 골격에서도 나타난다. 이들 오각형고리를 갖는 생리활성물질을 제조하는 과정에서, 시클로펜테논 유도체는 중간체로서 중요한 역할을 하므로, 시클로펜테논 유도체는 그 유용성이 매우 다양하다.
시클로펜테논 유도체의 제조방법에 대하여는 많은 연구가 진행되었으며, 그 구체적인 예로서 1973년에 아세틸렌과 올레핀 그리고 일산화탄소를 당량의 디코발트 옥타카르보닐 존재 하에서 반응시키는 방법이 개시되었고 (J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1973, 977; Tetrahedron 1985, 41, 5855: Chem. Rev. 1988, 88, 1081; Org. React. 1991, 40, 1), 이 방법에서 디코발트 옥타카르보닐은 반응중간체를 형성하기 위한 물질로 사용된다. 그러나, 상기 제조방법은 천연화합물의 합성에 널리 응용될 수 있으나, 반응이 높은 온도에서 장시간에 걸쳐 일어나기 때문에 온도에 민감한 작용기들은 반응에 사용할 수 없거나, 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.
또한, 촉매를 사용한 시클로펜테논 유도체의 제조방법으로 아세틸렌과 올레핀 그리고 일산화탄소를 코발트 (Co), 텅스텐 (W) 또는 루세니움 (Ru) 금속 함유 촉매 존재 하에 유기용매에서 반응시키는 방법이 1990년대에 개시된 바 있다 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1413 ; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1154 ; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3159; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8793; J. Am. Chem. Soc. 1994, 118, 2285; J. Org. Chem. 1997, 62, 3762; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6187). 이 제조방법 역시 조작이 간단하고 매우 효율적이라는 이점이 있으나, 반응 후 생성물의 분리 및 정제가 어렵고, 사용된 유기용매에 의한 환경오염이 심각하다는 문제점이 있다. 이러한 문제점으로 인하여 상기 방법은 공업적으로 활용될 수 없다는 단점을 가지고 있다.
또한, 트리알킬아민 N-옥사이드 (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5289; Synlett 1991, 204)나 설폭사이드 (Organometallics 1992, 11, 2044) 등을 촉진제로 사용하여 상온에서 반응을 성공적으로 수행한 결과가 보고된 바 있다. 상기 제조방법은 실험실 규모에서 적용할 경우에는 매우 효율적인 해결방안으로서, 이 반응의 온화한 조건은 이전에 사용할 수 없었던 많은 작용기를 사용 가능하게 만든 계기를 제공하였으나, 공업적 이용에는 또 다른 문제점이 수반되는 바, 예를 들면, 촉진제로 사용하는 트리알킬아민 N-옥사이드의 가격이 비싸고, 반응 생성물의 분리 정제가 어렵고, 환경을 오염시킨다는 것이다.
또한, 한국특허출원 제1993-27719호에는, 촉매로서 디코발트옥타카르보닐과 트리아릴포스파이트, 또는 디코발트 옥타카르보닐과 트리알킬포스파이트를 사용하거나 디코발트헥사카르보닐 비스트리아릴포스파이트 또는 디코발트헥사카르보닐 비스트리알킬포스파이트를 사용하여 시클로펜테논을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법 또한 값싼 보조 리간드를 사용하여 반응을 실현시킴으로서 공업적 이용가치가 매우 크나, 많은 양의 유기용매를 사용하므로 분리 정제상의 문제점과 환경오염의 문제점은 여전히 남아 있다.
한편, 포오손-칸트 (Pauson－Khand) 반응은 1971년에 최초로 보고되었으며(Khand, I. U. ； Knox, G. R., Pauson, P. L. et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1971, 36), 뒤이어 1981년에 분자내 포오손-칸트 반응이 보고되었다(Schore, N. E., J. Org. Chem. 1981, 46, 5436). 이후 분자내 포오손-칸트 반응에 대하여 네일 등은 분자 내의 말단, 2 치환 및 3 치환 알켄은 만족스러운 결과를 주지만, 3 치환 알켄의 경우에는 입체 장해 때문에 말단 알킨으로 제한된다고 보고한 바 있다 (Neil E. Schore, Organic Reaction (1991) ｖol. 40, pp.1－90)
이에 본 발명자들은, 다양한 생리활성물질의 제조에 있어서 중간체로서 중요한 역할을 하는 시클로펜테논 유도체를 제조함에 있어, 종래의 제조공정을 개선하기 위하여 예의 노력한 결과, 코발트 금속촉매의 존재 하에서 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시키면 비교적 간단한 공정을 통해 고수율의 시클로펜테논 유도체를 제조할 수 있음을 발견함으로서 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 목적은 시클로펜테논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 신규한 시클로펜테논 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 아르곤기체 하에서 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2~24시간 동안 교반하는 단계; 상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2~24시간 동안 교반하는 단계; 및 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법을 제공한다.
코발트금속 함유 촉매는 Co2(CO)8, Ni(cod)2, Fe(CO)5, Mo(CO)6, Cp2TiCl2 , W(CO)5, Ru4(CO)12, Rh(acac)(CO)2, RhCl(CO)(PPh3)2, [RhCl(CO)2]2 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 유기용매는 메틸클로라이드, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 컬럼은 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 2:1, 1:1, 1:2, 순수 에틸아세테이트 순으로 사용하여 수행하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 신규한 시클로펜테논 화합물을 제공한다.
Figure 112008035054706-PAT00001
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
Figure 112008035054706-PAT00002
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 시클로펜테논 유도체를 온화한 조건에서 부산물 없이 탁월한 수율로 수득할 수 있으며, 종래의 제조방법에 비하여 간단하므로 비용절감 및 생산성 향상을 도모할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 시클로펜테논 (cyclopentanone) 유도체의 제조방법 및 이에 의해 제조된 신규 화합물을 제공한다.
본 발명은 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 아르곤기체 하에서 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2~24시간 동안 교반하는 단계; 상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2~24 시간 동안 교반하는 단계; 및 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법을 제공한다.
엔인 화합물은 이중결합과 삼중결합을 모두 가지고 있는 화합물을 의미한다.
상기 본 발명의 시클로펜테논 유도체의 제조방법은 하기와 같은 반응식 1 및 2로 나타낼 수 있다.
Figure 112008035054706-PAT00003
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이고,
Figure 112008035054706-PAT00004
은 이중결합 또는 단일결합이다.
Figure 112008035054706-PAT00005
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이고,
Figure 112008035054706-PAT00006
은 이중결합 또는 단일결합이다.
본 발명에 있어서, 코발트금속 함유 촉매는 Co2(CO)8, Ni(cod)2, Fe(CO)5, Mo(CO)6, Cp2TiCl2 , W(CO)5, Ru4(CO)12, Rh(acac)(CO)2, RhCl(CO)(PPh3)2, [RhCl(CO) 2]2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Co2(CO)8을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 유기용매는 메틸클로라이드,테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸클로라이드를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 컬럼은 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 2:1, 1:1, 1:2, 순수 에틸아세테이트 순으로 사용하여 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하면, 하기와 같다.
Figure 112008035054706-PAT00007
상기 반응식 3에서 본 발명의 시클로펜테논 유도체를 생성하기 위한 엔인 화합물은 구체적으로 N-알릴프탈이미드 (N-allylphthalimide), N-알릴숙신이미드 (N-allylsuccinimide), N-알릴말레이미드 (N-allylmaleimide), N-알릴타르타미드 (N-allyltartarimide) 화합물을 아르곤기체 하에서 Zn/PbBr2를 촉매로 사용하여 1-브로모-3-트리메틸실일 프로핀 (1-bromo-3-trimethylsilyl propyne)과 0 ~ 5℃, 1 ~ 24 시간 동안 교반한 다음, 에테르/헥산으로 재결정하여 수득할 수 있다.
또 다른 실시양태로, 하기 반응식 4와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112008035054706-PAT00008
상기 반응식 4에서 본 발명의 시클로펜테논 유도체를 생성하기 위한 엔인 화합물은 구체적으로 아르곤기체 하에서 시클릭이미드, 예를 들면 숙신이미드 (succinimide), 프탈이미드 (phtalimide), 말레이미드 (maleimide), 타르타미드 (tartarimide)에 K2CO3를 첨가한 다음 유기용매에 녹인 후 브롬화프로파길 (propargyl bromide)을 적가하여 20 ~ 100℃, 바람직하게는 50 ~ 60℃에서 3 ~ 10시간, 바람직하게는 6 ~ 8시간 동안 교반하여 프로파길레이션(propargylation)한 다음, 이를 다시 아르곤기체 하에서 Zn/PbBr2를 촉매로 사용하여 알릴브롬 (allyl bromide)과 실온에서, 1 ~ 24 시간 동안 교반하여 알릴레이션(allylation)한 후 컬럼을 수행하여 수득할 수 있다.
본 발명은 상기와 같이 수득한 엔인 화합물로부터 아르곤기체 하에서 상기 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2 ~ 24시간 동안 교반하는 단계; 상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2 ~ 24시간 동안 교반하는 단계; 및 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함함으로서 시클로펜페논 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 신규한 시클로펜테논 화합물을 제공하며, 본 발명의 신규한 시클로펜테논 화합물은 하기 화학식 1 및 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008035054706-PAT00009
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤 조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
상기 화학식 1로 표기되는 시클로펜테논 화합물은 4a-히드록시-3-트리메틸실아닐-4,4a,10,10a-테트라히드로-1H-9a-아자-시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3-trimethylsilanyl-4,4a,10,10a-tetrahydro-1H-9a-aza-cyclopenta[b]fluorene-2,9-dione), 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-1,2,4a,5,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione), 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 또는 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-7-트리메틸실아닐-2,3,4,4a,5,6,8,8a-옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-7-trimethylsilanyl-2,3,4,4a,5,6,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacene-1-yl ester) 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112008035054706-PAT00010
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤 조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
상기 화학식 2로 표기되는 시클로펜테논 화합물은 4a-히드록시-3,3a,4,4a-테트라히드로-10H-9a-아자시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3,3a,4,4a-tetrahydro-10H-9a-azacyclopenta[b] fluorene-2,9-dione), 8a-히드록시-1,2,7,7a,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-1,2,7,7a,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione), 8a-히드록시-7,7a,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7,7a,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 또는 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-2,3,4,6,7,7a,8,8a-옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-2,3,4,6,7,7a,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacen-1-yl ester) 화합물을 포함할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-알릴-3-히드록시-3-(3-트리메틸실아닐프롭-2-인일)-2,3-디히로-아이소인돌-1-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00011
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 N-알릴 프탈리미드 (N-allyl phthalimide, 0.3g, 1.6mmol)와 아연 (0.21g , 2.0eq) 그리고 PbBr2 ( 0.013g)를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 THF (5㎖)를 용매로 사용하여, 출발물질을 녹인 후 0 ~ 5℃의 1-브로모-3-트리메틸실일 프로핀 (1-bromo-3-trimethylsilyl propyne, 0.3㎖, 1.4eq)을 적가한 다음, 0 ~ 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응이 종료되면 차가운 포화 NH4Cl 30㎖와 MC 40㎖를 가지고 세척하였다. Na2SO4로 남아있는 수분을 제거한 후, 감압 농축하고 에테르/헥산으로 재결정하여 2-알릴-3-히드록시-3-(3-트리메틸실아닐-프롭-2-인일)-2,3-디히로-아이소인돌-1-온 (2-Allyl-3-hydroxy-3-(3-trimethylsilanyl-prop-2-ynyl)-2,3-dihydro-isoindol-1-one) 0.426g을 수득하였다 (수득률 96%).
Mp : 97℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : -0.49(s, 9H), 2.89 ~ 2.94(d, 1H), 3.03 ~ 3.08(d, 1H), 3.87(s,1H), 3.89 ~ 4.07(m, 2H), 5.12 ~ 5.15(dd, 1H), 5.15 ~ 5.29(dd, 1H), 5.89 ~ 5.96(m, 1H), 7.47 ~ 7.68(m, 4H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 167.7, 146.7, 134.2, 132.7, 131.4, 130.0, 123.2, 122.4, 117.4, 100.7, 90.1, 89.2, 41.3, 30.2, 0.0
실시예 2: 1-알릴-5-히드록시-5-(3-트리메틸실란일프롭-2-인일)피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00012
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 N-알릴숙신이미드 (N-allylsuccinimide, 0.278g, 2mmol)와 아연 (0.26g, 2.0eq) 그리고 PbBr2 ( 0.015g )를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 THF (7㎖)를 용매로 사용하여, 출발물질을 녹인 후 0 ~ 5℃에서 1-브로모-3-트리메틸실일 프로핀 (1-bromo-3-trimethylsilyl propyne, 0.32㎖, 1.4eq)을 적가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, Hexane:EA = 1:1로 TLC를 확인하였다. 반응이 종료되면 차가운 포화 NH4Cl 30㎖와 MC 40㎖를 가지고 세척한 다음, Na2SO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 Hexane:EA (2:1에서 1:1)조건에서 컬럼을 실시하여 1-알릴-5-히드록시-5-(3-트리메틸실란일프롭-2-인일)-피롤리딘-2-온 (1-Allyl-5-hydroxy-5-(3-trimethylsilanylprop-2-ynyl)-pyrrolidi-2-one) 0.41g 을 수득하였다 (수득률 82%).
Mp : 78℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.14(s, 9H), 2.04 ~ 2.09(m, 1H), 2.40 ~ 2.56(m, 3H), 2.73(s, 2H), 3.08(s, 1H), 3.88 ~ 4.02(m, 2H), 5.12 ~ 5.15(d, 1H), 5.23 ~ 5.27(d, 1H), 5.86 ~ 5.93(m, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 174.8, 134.8, 117.5, 100.8, 91.3, 89.4, 41.9, 33.7, 32.0, 29.7, 0.2
실시예 3: 1-알릴-5-히드록시-5-(3-트리메틸실란일프롭-2-인일)-1,5-디히드로피롤-2-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00013
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 N-알릴말레이미드 (N-allylmaleimide, 0.27g, 2mmol)와 아연 (0.26g , 2.0eq) 그리고 PbBr2 (0.015g)를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 THF (7㎖)를 용매로 사용하여, 출발물질을 녹인 후 0 ~ 5℃에서 1-브로모-3-트리메틸실일프로핀 (1-bromo-3-trimethylsilylpropyne, 0.32㎖, 1.4eq)을 적가한 다음, 실온에서 3 ~ 4시간 동안 교반한 후, Hexane:EA = 1:1로 TLC를 확인하였다. 반응이 종료되면 차가운 포화 NH4Cl 30㎖와 MC 40㎖를 가지고 세척하였다. Na2SO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 HEX : EA로 재결정하여 1-알릴-5-히드록시-5-(3-트리메틸실란일프롭-2-인일)-1,5-디히드로피롤-2-온 (1-Allyl-5-hydroxy-5-(3-trimethylsilanylprop-2-ynyl)-1,5-dihydropyrrol-2-one) 0.44g 을 수득하였다 (수득률 90%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.13(s, 9H), 2.46(s, 1H), 2.72 ~ 2.77(d, 1H), 2.85 ~ 2.90(d, 1H), 3.97 ~ 4.07(m, 2H), 5.13 ~ 5.16(dd, 1H), 5.24 ~ 5.29(dd, 1H), 5.82 ~ 5.93(m, 1H), 6.18 ~ 6.19(d, 1H), 6.95 ~ 6.97(d, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 169.7, 148.8, 134.2, 127.8, 117.5, 100.1, 91.3, 89.5, 41.3, 29.0, 0.2
실시예 4: 아세트산-4- 아세톡시 -1-알릴-5-히드록시-2-옥소-5-(3- 트리메틸실란일프롭 -2-인일) 피롤리딘 -3-일 에스테르의 제조
Figure 112008035054706-PAT00014
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 아세틸 보호기한 N-알릴 타르타르이미드 (N-allyltartarimide, 0.51g, 2mmol)와 아연 (0.26g, 2.0eq) 그리고 PbBr2 (0.015g)를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 THF (7㎖)를 용매로 사용하여, 출발물질을 녹인 후 0 ~ 5℃에서 1-브로모-3-트리메틸실일 프로핀 (1-bromo-3-trimethylsilyl propyne, 0.32㎖, 1.4eq)을 적가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, Hexane:EA = 1:2 로 TLC 를 확인하였다. 반응이 종료되면 차가운 포화 NH4Cl 30㎖와 MC 40㎖를 가지고 세척하였다. Na2SO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축 후 Hexane:EA (2:1에서 1:1) 조건에서 컬럼을 실시한 다음, Ether/Hexane으로 재결정하여 아세트산-4-아세톡시-1-알릴-5-히드록시-2-옥소-5-(3-트리메틸실란일프롭-2-인일)피롤리딘-3-일 에스테르 (Acetic acid-4-acetoxy-1-allyl-5-hydroxy-2-oxo-5-(3-trimethylsilanylprop- 2-ynyl)pyrrolidin-3-yl ester) 0.277g을 수득하였다 (수득률 38%).
Mp : 105℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.16(s, 9H), 2.16 ~ 2.21(d, 6H), 2.58 ~ 2.62(d, 1H), 2.76 ~ 2.80(d, 1H), 3.97 ~ 4.03(m, 3H), 5.16 ~ 5.19(dd, 1H), 5.23 ~ 5.24(d, 1H), 5.28 ~ 5.32(dd, 1H), 5.75 ~ 5.77(d, 1H), 5.88 ~ 5.93(m, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 172.0, 170.4, 166.2, 133.4, 118.2, 99.6, 90.6, 89.2, 81.6, 72.9, 42.1, 27.8, 21.2, 21.0, 0.0.
실시예 5: 4a-히드록시-3-트리메틸실아닐-4,4a,10,10a-테트라히드로-1 H -9a-아자-시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00015
글로브 박스에서 잘 말리 둥근바닥 플라스크 50㎖에 출발물질 (0.60g, 2mmol)과 Co2(CO)8 (0.82g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 MC 25㎖를 용매로 사용하여 상기 출발물질을 녹인 후 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 반응시켰다. 출발물질의 TLC상이 없어지면, TMANO (0.90g, 6.0eq)을 15분 간격으로 3회에 나누어 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인한 다음 Hexane:EA = 2:1 ~ 1:2 및 순수 EA 순으로 컬럼을 수행하여 단일 형태로 흰색 고체상의 4a-히드록시-3-트리메틸실아닐-4,4a,10,10a-테트라히드로-1H-9a-아자-시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3-trimethylsilanyl-4,4a,10,10a-tetrahydro-1H-9a-aza-cyclopenta[b]fluorene-2,9-dione) 0.64g을 수득하였다 (수득률 98%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.31(s, 9H), 2.00 ~ 2.06(dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 2.24 ~ 2.27(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.45 ~ 2.51(dd, J = 18.6, 7 Hz, 1H), 2.54 ~ 2.68(m, 1H), 2.74 ~ 2.80(t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 ~ 3.73(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.82 ~ 3.83(d, J = 2.5 Hz, 1H, -OH), 4.30 ~ 4.33(dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.61(m, 4H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 211.8, 181.9, 165.4, 147.6, 142.6, 133.0, 130.4, 130.1, 123.9, 121.8, 88.0, 41.9, 41.8, 41.3, 39.5, 0.0
실시예 6: 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로-4 H -3a-아자-s-인다센-3,6-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00016
글로브 박스에서 잘 말리 둥근바닥 플라스크 50㎖에 출발물질 (0.252g, 1mmol)과 Co2(CO)8 (0.41g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 MC 20㎖를 용매로 사용하여 상기 출발물질을 녹인 후 실온에서 3~4시간 동안 교반한 다음 출발물질의 TLC상이 없어지면, TMANO (0.45g, 6.0eq)을 15분 간격으로 3회에 나누어 첨가한 다음 2시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인한 다음 Hexane:EA = 1:1로 컬럼을 수행하여 단일 형태로 흰색 고체상의 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-1,2,4a,5,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 0.26g을 수득하였다 (수득률 95%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.25(s, 9H), 1.97 ~ 2.07(t, J = 20.1, 1H), 2.23 ~ 2.28(m, 2H), 2.35 ~ 2.65(m, 4H), 2.69 ~ 2.78(m, 2H), 3.38 ~ 3.41(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.20(s, 1H, -OH), 4.24 ~ 4.27(dd, J = 10, 4.5 Hz, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 211.7, 182.6, 173.1, 142.1, 89.9, 43.2, 42.7, 41.3, 39.4, 34.3, 29.7, -0.04
실시예 7: 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-4 H -3a-아자-s-인다센-3,6-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00017
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 50㎖에 출발물질 (0.249g, 1mmol)과 Co2(CO)8 (0.41g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 MC 20㎖를 용매로 사용하여 상기 출발물질을 녹인 후 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 출발물질의 TLC상이 없어지면, TMANO (0.45g, 6.0eq)을 15분 간격으로 3회에 나누어 첨가한 다음 2 ~ 3시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인한 다음 Hexane:EA = 1:2로 컬럼을 수행하여 단일 형태로 흰색 고체상의 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 0.25g을 수득하였다 (수득율 90%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.26(s, 9H), 2.01 ~ 2.06(dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 2.26 ~ 2.29(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.47 ~ 2.53(dd, J = 18.6, 7 Hz, 1H), 2.61 ~ 2.70 (m, 1H), 2.70 ~ 2.76(t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.45 ~ 3.49(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77(d, J = 2 Hz, 1H, -OH), 4.33 ~ 4.37(dd, J = 11.5, 6 Hz, 1H), 6.08 ~ 6.09(d, J = 6 Hz, 1H), 7.10 ~ 7.11(d, J = 6 Hz, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 211.7, 181.3, 167.4, 149.9, 143.0, 126.9, 89.6, 42.0, 41.9, 39.9, 39.5, 0.0
실시예 8: 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-7-트리메틸실아닐-2,3,4,4a,5,6,8,8a-옥타히드로-1 H -3a- 아자 -s- 인다센 -1-일 에스테르의 제조
Figure 112008035054706-PAT00018
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 50㎖에 출발물질 (0.368g, 1mmol)과 Co2(CO)8 (0.41g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 여기에 MC 20㎖를 용매로 사용하여 상기 출발물질을 녹인 후 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, TMANO (0.45g, 6.0eq)을 15분 간격으로 3회에 나누어 첨가한 다음 2시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인한 다음 Hexane:EA = 1:2로 컬럼을 수행하여 흰색 고체상의 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-7-트리메틸실아닐-2,3,4,4a,5,6,8,8a-옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-7-trimethylsilanyl-2,3,4,4a,5,6,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacene-1-yl ester) 0.37g을 수득하였다 (수득율 95%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.23(s, 9H), 2.02 ~ 2.07(dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 2.18 ~ 2.23(d, J = 13.6 Hz, 6H), 2.46 ~ 2.49(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.46 ~ 2.54(dd, J = 18.6, 7 Hz, 1H), 2.70 ~ 2.80 (m, 1H), 2.85 ~ 2.81(t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.13 ~ 3.16(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.92(d, J = 1.5 Hz, 1H, -OH), 4.33 ~ 4.38(dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 5.09 ~ 5.10(d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.29 ~ 5.30(d, J = 4.5 Hz, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 210.9, 180.7, 171.3, 171.1, 165.0, 143.4, 88.1, 80.6, 75.6, 43.2, 41.2, 39.2, 37.5, 21.0, 20.9, -0.16
제조예 1: 2-(프롭-2-인일)-아이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00019
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 프탈이미드 (2g, 68mmol), K2CO3 (2.25g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 아세톤 15㎖을 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후, 실온에서 브롬화프로파길 (propargyl bromide, 1.45㎖, 1.2eq)을 적가하여 6시간 동안 환류 교반시킨 후, TLC로 반응을 확인하고 흰색 고체는 여과하였으며, 남은 여액은 감압 농축하였다. Ether/Hexane으로 재결정하여 흰색 고체상의 2-(프롭-2-인일)-아이소인돌린-1,3-디온 (2-(Prop-2-ynyl)isoindoline-1,3-dione) 2.46g을 수득하였다 (수득률 97.5%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.24 ~ 2.26(t, 1H), 4.45 ~ 4.46(d, 2H), 7.72 ~ 7.91(m, 4H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 167.3, 134.6, 132.3, 123.9, 77.6, 71.9, 27.3
제조예 2: 1-(프롭-2-인일)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00020
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 50㎖에 숙신이미드 (3.37g, 34mmol), K2CO3 (5.65g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 아세톤 25㎖을 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후, 실온에서 브롬화프로파길 (propargyl bromide, 4.36㎖, 1.2eq)을 적가하여 6시간 동안 환류 교반시킨 후, TLC로 반응을 확인하고 흰색 고체는 여과하였으며, 남은 여액은 감압 농축하여 아이보리빛 액체상의 1-(프롭-2-인일)-피롤리딘-2,5-디온 (1-(Prop-2-ynyl)pyrrolidine-2,5-dione) 4.31g 을 수득하였다 (수득률 92.4%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.19 ~ 2.20(t, 1H), 2.75 ~ 2.76(d, 4H), 4.27 ~ 4.28(d, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 176.1, 77.0, 71.7, 28.6, 28.1
제조예 3: 1-(프롭-2-인일)-1 H -피롤-2,5-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00021
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 말레이미드 (maleimide, 0.66g, 6.8mmol)와 K2CO3 (1.13g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. 아세톤 15㎖을 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후 실온에서 브롬화프로파길 (propargyl bromide, 0.726㎖, 1.2eq)을 적가하여 6시간 30분 동안 환류 교반시키고, TLC로 반응을 확인한 후 흰색 고체는 여과하고 남은 여액은 감압 농축시켰다. 이를 컬럼을 수행하여 1-(프롭-2-인일)-1H-피롤-2,5-디온 (1-(Prop-2-ynyl)-1H-pyrrole-2,5-dione) 0.11g 를 수득하였다 (수득률 11.5%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.21 ~ 2.22(t, 1H), 4.29 ~ 4.30(d, 2H), 6.76(s, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 169.6, 134.9, 77.4, 71.9, 27.2
제조예 4: 1-(프롭-2-인일)-1 H -피롤-2,5-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00022
밀봉 튜브 (Sealed tube)에 출발물질 (5.03g, 51.82mmol), 퓨란 (furan, 18.84㎖, 5eq), THF (50㎖)를 넣고 압력이 잘 걸릴 수 있도록 잘 잠근다. 이를 오일-욕조 (oil-bath)에서 12 시간 동안 교반하고 농축한 후, Hexane과 EA로 재결정하였다. 상기에서 얻은 생성물 (1.06g, 6.4mmol)와 K2CO3 (4.42g, 5eq)를 넣고 DMF 에 녹인 후 프로파길 브롬 (Propargyl bromide, 1.2eq)을 적가하여 50℃ 에서 약 1.5 시간 동안 교반한 후 물과 EA로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과 및 감압 농축하여 고동색의 고체를 얻고 Kugelrhor로 목적물인 1-(프롭-2-인일)-1H-피롤-2,5-디온 (1-(Prop-2-ynyl)-1H-pyrrole-2,5-dione) 6.07g을 수득하였다 (수득률 86.7%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.21 ~ 2.22(t, 1H), 4.29 ~ 4.30(d, 2H), 6.76(s, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 169.6, 134.9, 77.4, 71.9, 27.2
제조예 5: (+)-N-프로파길-L-타르타르이미드의 제조
Figure 112008035054706-PAT00023
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 50㎖에 (+)-diacetyl-L-tartaric anhydride (0.99g, 4.6mmol)을 넣고 아세트산 (acetic acid, 30㎖)을 용매로 사용하여 출발물질을 녹여 0 ~ 5℃ 에서 프로파길 아민 (propargyl amine, 0.44㎖, 1.4eq) 를 천천히 적가한 후 2 시간 동안 환류 교반하면 진한 주황색 용액이 되고 물 (30㎖) 와 MC (30㎖) 를 가지고 2 ~ 3회 세척하였다. 유기층만 모아서 무수 Na2SO4 로 건조, 감압 농축한 후 Hexane:EA = 2:1 로 컬럼을 수행하여 (+)-N-프로파길-L-타르타르이미드 (0.78g을 수득하였다 (수득률 67 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.20(s, 6H), 2.31 ~ 2.32(t, 1H), 4.33(d, 2H), 5.56(s, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 170.2, 168.5, 75.8, 73.0, 72.9, 28.7, 20.6
실시예 9: 3-알릴-3-히드록시-2-프롭-2-인일-2,3-디히드로아이소인돌-1-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00024
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 출발물질 (0.26g, 1.4mmol)과 아연 (0.18g, 2.0eq) 그리고 PbBr2 (26㎎)를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 THF (5㎖)를 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후, 0 ~ 5℃에서 알릴브롬 (allyl bromide, 0.60㎖, 2.24eq)을 적가하여 2시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC는 HEX : EA = 2 : 1로 확인하여 반응이 종료되면 포화 NH4Cl와 MC로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조, 여과 및 감압 농축한 후 Hexane:EA (2:1 ~ 1:1) 조건에서 컬럼을 수행하여 3-알릴-3-히드록시-2-프롭-2-인일-2,3-디히드로아이소인돌-1-온 (3-Allyl-3-hydroxy-2-prop-2-ynyl-2,3-dihydroisoindol-1-one) 0.31g를 수득하였다 (수득률 97 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.15 ~ 2.16(t, 1H), 2.85 ~ 2.98(m, 2H), 3.72(s, 1H), 3.88 ~ 3.93(dd, 1H), 4.07 ~ 4.12(dd, 1H), 4.92 ~ 5.00(m, 2H), 5.42 ~ 5.49(m, 1H), 7.42 ~ 7.63(m, 4H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 167.3, 146.9, 133.0, 131.3, 130.6, 129.9, 123.7, 122.9, 120.2, 91.0, 79.4, 71.4, 41.4, 27.3
실시예 10: 5-알릴-5-히드록시-1-프롭-2-인일피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00025
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 출발물질 (0.192g, 1.4mmol)과 아연 (0.18g, 2.0eq) 그리고 PbBr2 (26㎎)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. THF 5㎖를 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후, 0 ~ 5℃에서 알릴브롬 (allyl bromide, 0.60㎖, 2.24eq)을 적가하여 2시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC (Hexane:EA = 2:1)로 확인하여 반응이 종료되면 포화 NH4Cl과 MC로 세척하고, Na2SO4 로 건조, 여과 및 감압 농축한 후 컬럼하여 5-알릴-5-히드록시-1-프롭-2-인일피롤리딘-2-온 (5-Allyl-5-hydroxy-1-prop-2-ynylpyrrolidin-2-one) 0.22g 을 수득하였다 (수득률 90%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.95 ~ 2.01(m, 1H), 2.15 ~ 2.28(m, 2H), 2.29 ~ 2.38(m, 1H), 2.51 ~ 2.60(m, 1H), 2.62 ~ 2.73(m, 2H), 2.97(s, 1H), 3.99 ~ 4.04(dd, 1H), 4.18 ~ 4.23(d, 1H), 5.20 ~ 5.27(m, 2H), 5.71 ~ 5.83(m, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 175.0, 132.3, 120.2, 91.9, 79.9, 71.6, 43.9, 32.3, 29.4, 27.8
실시예 11: 5-알릴-5-히드록시-1-프롭-2-인일-1,5-디히드로피롤-2-온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00026
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 25㎖에 출발물질 (0.189g, 1.4mmol), 아연 (0.18g , 2.0eq) 그리고 PbBr2 (26㎎)를 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하였다. THF 5㎖를 용매로 사용하여 출발물질을 녹인 후 0 ~ 5℃에서 알릴브롬 (allyl bromide, 0.60㎖, 2.24eq)을 적가하여 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응이 종료되면 포화 NH4Cl와 MC로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축한 후 컬럼을 수행하여 5-알릴-5-히드록시-1-프롭-2-인일-1,5-디히드로피롤-2-온 (5-Allyl-5-hydroxy-1-prop-2-ynyl-1,5-dihydropyrrol-2-one) 0.19g을 수득하였다 (수득률 80%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.18 ~ 2.19(t, 1H), 2.63 ~ 2.83(m, 2H), 4.01 ~ 4.06(dd, 1H), 4.12 ~ 4.17(dd, 1H), 4.33(s, 1H), 5.11 ~ 5.17(m, 2H), 5.62 ~ 5.71(m, 1H), 5.99 ~ 6.01(d, 1H), 6.92 ~ 6.94(d, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 169.5, 150.4, 131.6, 126.5, 120.0, 92.1, 79.4, 71.4, 40.7, 27.2
실시예 12: 4a-히드록시-3,3a,4,4a-테트라히드로-10 H -9a-아자시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00027
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 10㎖에 출발물질 (0.05g, 0.22mmol)과 Co2(CO)8 (0.09g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하여 MC 5㎖로 녹였다. 이를 실온에서 2 ~ 3시간 동안 교반한 다음 TLC상에 출발물질이 사라지면 TMANO (0.099g, 6.0eq)를 15분 간격으로 3회 나누어 첨가하고 2시간 정도 더 교반하였다. 반응이 종료되면, 숏컬럼을 수행하여 Crude NMR을 확인한 후 Hexane:EA = 2:1 ~ 1:2, 순수 EA 순으로 컬럼을 수행하여 흰색 고체상의 4a-히드록시-3,3a,4,4a-테트라히드로-10H-9a-아자시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3,3a,4,4a-tetrahydro-10H-9a-azacyclopenta[b] fluorene-2,9- dione) 0.055g 을 수득하였다 (수득률 98%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.21 ~ 1.28(td, J = 13.1, 2.5 Hz,1H), 1.92 ~ 1.98(dd, J = 18.6, 3 Hz,1H), 2.65 ~ 2.72(dd, J = 18.6, 6.5 Hz,1H), 2.79 ~ 2.83(dd, J = 13.1, 5.5 Hz,1H), 3.52 ~ 3.60(m, 1H), 3.85 ~ 3.89(d, J = 15.6 Hz,1H), 4.39 ~ 4.40(d, J = 2Hz, 1H, -OH), 4.86 ~ 4.90(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 7.37 ~ 7.66(m, 4H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 207.7, 173.1, 165.7, 147.4, 133.1, 130.3, 130.2, 128.8, 123.8, 122.0, 87.1, 42.1, 41.5, 38.7, 36.0
실시예 13: 8a-히드록시-1,2,7,7a,8,8a-헥사히드로-4 H -3a-아자-s-인다센-3,6-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00028
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 10㎖에 출발물질 (0.09g, 0.5mmol)과 Co2(CO)8 (0.205g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하여 MC 5㎖로 녹였다. 이를 실온에서 2 ~ 3시간 동안 교반한 후 TLC 상에 출발물질이 사라 지면 TMANO (0.225 g, 6.0eq)를 15분 간격으로 3회 나누어 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인하고 Hexane : EA = 2 : 1 ~ 1 : 2, 순수 EA 순으로 컬럼을 수행하여 흰색 고체상의 8a-히드록시-1,2,7,7a,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-1,2,7,7a,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 0.10g을 수득하였다 (수득률 94%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.38 ~ 1.44(t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 ~ 2.05(dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 2.14 ~ 2.23(m, 2H), 2.35 ~ 2.43(m, 1H), 2.49 ~ 2.54(dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.60 ~ 2.74(m, 2H), 3.42 ~ 3.47(m, 1H), 3.87 ~ 3.91(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32(s, 1H, -OH), 4.83 ~ 4.87(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.03(s, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 208.0, 173.8, 173.2, 128.9, 88.7, 44.0, 41.5, 39.6, 36.0, 34.4, 29.8
실시예 14: 8a-히드록시-7,7a,8,8a-테트라히드로-4 H -3a-아자-s-인다센-3,6-디온의 제조
Figure 112008035054706-PAT00029
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 10㎖에 출발물질 (0.089g, 0.5mmol)과 Co2(CO)8 (0.205g, 1.2eq)을 넣고 아르곤 기체를 채운 다음 밀봉하여 MC 5㎖로 녹였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 TLC상에 출발물질이 없어지면 TMANO (0.225 g, 6.0eq)를 15분 간격으로 3회 나누어 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR을 확인하고 Hexane : EA = 2 : 1 ~ 1 : 2, 순수 EA 순으로 컬럼을 수행하여 흰색 고체상의 8a-히드록시-7,7a,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7,7a,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 0.092g을 수득하였다 (수득률 90 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.26 ~ 1.33(td, J = 13.1, 2Hz, 1H), 1.98 ~ 2.04(dd, J = 18.6, 3 Hz, 1H), 2.55 ~ 2.60(dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.68 ~ 2.74(dd, J = 18.6, 6.5 Hz, 1H), 2.87(d, J = 2 Hz, 1H, -OH), 3.47 ~ 3.50(m, 1H), 3.91 ~ 3.95(d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.02 ~ 5.06(d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 6.10 ~ 6.14(d, J = 6 Hz, 1H), 7.03 ~ 7.04(d, J = 6 Hz, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 207.4, 172.9, 167.4, 149.5, 128.8, 127.3, 88.6, 41.6, 40.7, 38.8, 35.4
실시예 15: 아세트산 2- 아세톡시 -8a-히드록시-3,6- 디옥소 -2,3,4,6,7,7a,8,8a-옥타히드로-1 H -3a- 아자 -s- 인다센 -1-일 에스테르의 제조
Figure 112008035054706-PAT00030
글로브 박스에서 잘 말린 둥근바닥 플라스크 10㎖에 출발물질 (0.148g, 0.5 mmol)과 Co2(CO)8 (0.205g, 1.2eq)을 넣고 아르곤을 채운 다음 밀봉하여 MC 5㎖를 넣어 실온에서 3 ~4 시간 동안 교반한 후, TLC상에 출발물질이 없어지면 TMANO (0.225g, 6.0eq)를 15분 간격으로 3회 나누어 첨가하여 2 ~ 5 시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종료되면 숏컬럼 (short column)하여 crude NMR 을 확인하고 Hexane:EA = 1:2, 순수 EA 순으로 컬럼을 수행하여 흰색 고체상의 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-2,3,4,6,7,7a,8,8a-옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-2,3,4,6,7,7a,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacen-1-yl ester) 0.114g을 수득하였다 (수득률 71%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.45 ~ 1.52(td, J = 12.5, 2 Hz, 1H), 2.03 ~ 2.09(dd, J = 18.6, 3 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.23 ~ 2.27(dd, J = 13.1, 5 Hz, 1H), 2.67 ~ 2.74(dd, J = 18.6, 6.5 Hz, 1H), 3.49 ~ 3.52(m, 1H), 4.03 ~ 4.07(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.34 ~ 4.35(d, J = 2Hz, 1H, -OH), 4.86 ~ 4.87(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.89 ~ 4.93(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.34 ~ 5.36(d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.05(s, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3) : 207.1, 171.8, 171.4, 170.8, 165.6, 129.5, 87.5, 80.1, 76.5, 41.5, 39.9, 38.3, 35.7, 21.1, 21.0

Claims (9)

  1. 엔인 (enyne) 화합물을 포오손-칸트 (Pauson-Khand) 타입으로 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
    아르곤기체 하에서 엔인 화합물과 코발트금속함유 촉매를 유기용매에 녹여 2~24시간 동안 교반하는 단계;
    상기 반응물에 TMANO (trimethylamine-N-oxide)를 수회에 나누어 첨가한 다음 2~24시간 동안 교반하는 단계; 및
    헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 컬럼을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코발트금속 함유 촉매는 Co2(CO)8, Ni(cod)2, Fe(CO)5, Mo(CO)6, Cp2TiCl2 , W(CO)5, Ru4(CO)12, Rh(acac)(CO)2, RhCl(CO)(PPh3)2, [RhCl(CO) 2]2 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 코발트금속 함유 촉매는 Co2(CO)8인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유기용매는 메틸클로라이드,테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 컬럼은 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 2:1, 1:1, 1:2, 순수 에틸아세테이트 순으로 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
  6. 하기 화학식 1로 표기되는 시클로펜테논 유도체 화합물;
    [화학식 1]
    Figure 112008035054706-PAT00031
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표기되는 시클로펜타논 화합물은 4a-히드록시-3-트리메틸실아닐-4,4a,10,10a-테트라히드로-1H-9a-아자-시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3-trimethylsilanyl-4,4a,10,10a-tetrahydro-1H-9a-aza-cyclopenta[b]fluorene-2,9-dione), 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-1,2,4a,5,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione), 8a-히드록시-7-트리메틸실아닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7-trimethylsilanyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 또는 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-7-트리메틸실아닐-2,3,4,4a,5,6,8,8a- 옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-7-trimethylsilanyl-2,3,4,4a,5,6,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacene-1-yl ester) 화합물인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 화합물.
  8. 하기 화학식 2로 표기되는 시클로펜테논 유도체 화합물;
    [화학식 2]
    Figure 112008035054706-PAT00032
    상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, OAC, OH, 벤조, C1-6 아릴, C1-6 알킬이며 또는 서로 연결되어 탄소수 1 내지 12의 포화 또는 불포화 시클릭 그룹, 또는 탄소수 1 내지 12의 방향족 고리화합물이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표기되는 시클로펜타논 화합물은 4a-히드록시-3,3a,4,4a-테트라히드로-10H-9a-아자시클로펜타[b]플루오렌-2,9-디온 (4a-Hydroxy-3,3a,4,4a-tetrahydro-10H-9a-azacyclopenta[b] fluorene-2,9-dione), 8a-히드록시 -1,2,7,7a,8,8a-헥사히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-1,2,7,7a,8,8a-hexahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione), 8a-히드록시-7,7a,8,8a-테트라히드로-4H-3a-아자-s-인다센-3,6-디온 (8a-Hydroxy-7,7a,8,8a-tetrahydro-4H-3a-aza-s-indacene-3,6-dione) 또는 아세트산 2-아세톡시-8a-히드록시-3,6-디옥소-2,3,4,6,7,7a,8,8a-옥타히드로-1H-3a-아자-s-인다센-1-일 에스테르 (Acetic acid 2-acetoxy-8a-hydroxy-3,6-dioxo-2,3,4,6,7,7a,8,8a-octahydro-1H-3a-aza-s-indacen-1-yl ester) 화합물인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 화합물.
KR1020080045883A 2008-05-19 2008-05-19 신규한 시클로펜테논 유도체의 제조방법 KR101004388B1 (ko)

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