KR20090117702A - 컨센서스 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광물화 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위해 최적화된 인공 펩티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생체내 및 시험관내에서 광물화 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 이들 인공 펩티드의 사용에 관한 것이다.
광물 침전, 생물광물화, 인공 펩티드, 이식물, 뼈형성, 이식, 조직
Description
본 발명은 광물 침전 및/또는 생물광물화(biomineralization)의 유도 및/또는 자극, 및 광물 침전 및/또는 생물 광물화를 임상적으로, 산업적으로 및/또는 화학적으로 유도 및/또는 자극할 수 있는 인공 펩티드의 분야에 관한 것이다.
유기체의 단단한 조직, 예를 들어 치아, 뼈, 연체동물의 껍질 등은 주로 유기 중합 단계와 관련된 광물질로 이루어진다.
생물광물화는 상이한 유기체들의 세포 내부 또는 외부의 광물 침착물이 상기 설명된 구조들을 형성하는 과정이다. 침착되는 광물의 예로서 철, 금, 규산염, 탄산칼슘 및 인산칼슘이 있다. 핵제로서 작용하는 단백질의 발현 및 이러한 단백질의 기능을 변경하는 효소의 생산에 의해 세포 스스로 생물광물화 과정을 명령한다. 생물광물화와 관련된 대부분의 단백질은 음이온성이며, 따라서 하전된 광물 결정면과 상호작용할 수 있다.
생체모방기술(Biomimetics)은 미세구조적 프로세싱 기술로서 정의되는데, 아파타이트 같은 광물이 생산되는 천연의 방식을 모방하거나, 또는 그러한 방식에서 영감을 받은 기술이다. 유기체가 유기 물질을 사용하여 광물을 성장시키는 수단이 생체모방기술에서 관심의 대상이다. 예를 들어, 생체고분자와 이들의 합성 유사체 의 광물 침착 특성이 하수처리 및 전자장치 등의 산업 공정에서 이용되었다. 많은 인조 결정은 고온 및 강한 화학용액을 필요로 하지만, 유기체는 오래도록 주위 온도에서 정교한 광물 구조를 구축해왔다. 대체로 광물상(mineral phase)은 순수하지 않으며, 유기 부분, 주로 단백질을 가진 복합체로서 만들어지는데, 이 유기 부분이 생물광물화에 참여하여 그것을 제어한다. 이런 복합체들은 대체로 순수한 광물만큼 단단할 뿐만 아니라 더 강인하며, 마지막에는 미세-환경이 생물광물화를 제어한다. 따라서, 산업 용도에서 광물 침전을 유도하기 위해 생체고분자를 활용하는 것이 큰 관심 대상이다.
또한, 다양한 목적의 생물학적 시스템에 생체고분자를 활용하는 것이 큰 관심 대상이다. 한 이러한 예가 의료용 보철장치 기술이다. 금속 또는 금속 합금으로 만들어진 의료용 뼈 보철장치가 일반적으로 사용되고 있다. 티타늄, 지르코늄, 하프늄, 탄탈륨, 니오븀 또는 이들의 합금과 같은, 의료용 뼈 보철장치에 사용되는 금속 및 합금의 일부는 뼈 조직과 강한 결합을 형성할 수 있다. 금속과 뼈 조직의 이런 결합을 "골유착"이라고 한다(Branemark et al. "무치악 치료에서 골유착된 의료용 보철장치, 10년간의 경험", Almqvist & Wiksell International, 스웨덴 스톡홀름). 의료용 보철장치가 피험자에게 이식되었을 때 의료용 보철장치의 표면에서 뼈 조직이 자라서 의료용 보철장치가 뼈 조직에 부착된다. 그러나, 이것은 서서히 진행되는 과정으로서, 이런 과정 아래서는 대체로 의료용 보철장치가 로딩될 수 없다. 따라서, 의료용 보철장치가 뼈에 부착되는 속도를 개선하는 것은 가치있을 것이다.
또한, 예를 들어, 외상, 뼈나 치아의 수술적 제거 또는 암치료와 관련하여, 뼈와 같은 광물화된 조직의 재생 방법을 개발하는 것도 큰 관심 대상이다.
많은 천연 펩티드가 광물 침전을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 예로서 콜라겐 1 및 2, 아멜로게닌류, 아멜로블라스틴, 뼈 시알로프로테인, 에나멜린, 및 안소칼신이 있다. 그러나, 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도할 목적으로 천연 단백질을 사용하는 것이 항상 실용적인 것은 아니다. 예를 들어, 천연 단백질은 대체로 길이가 긴데, 이것은 이들이 화학적으로도 생물생산에 의해서도 합성하기 어렵다는 것을 의미한다. 천연 단백질은 천연 아미노산만을 함유하므로 빨리 분해될 여지가 있을 수 있다. 또한, 발생중인 치아와 같은 천연 환경으로부터 정제된 경우, 알레르기 반응 등을 일으킬 수 있는 다른 산물에 의한 오염 위험이 항상 존재한다. 이에 더하여, 긴 천연 단백질은 보통 살아 있는 신체에서 많은 역할을 하기 때문에, 광물화의 유도 및 자극에 대해 최적화될 수 없다.
따라서, 시험관내 및 생체내에서 개선된 광물화를 허용하는 펩티드 및 방법을 개발하는 것이 큰 관심 대상이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 생체내 및 시험관내 광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 개선된 특성을 가진 인공 펩티드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 천연 단백질에 비해 쉽게 합성할 수 있는 펩티드를 제공하고, 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극에 본 발명의 펩티드를 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 한정된 목적은 본 발명의 제 1 양태로서, SEQ ID NO 1-8 중 어느 것에 따르는 인공 펩티드를 제공함으로써 달성된다.
다른 양태로서, 상기 확인된 목적은 SEQ ID NO 1-8의 펩티드 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공함으로써 달성된다.
다른 양태로서, 본 발명은 광물화 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 본 발명의 펩티드의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 펩티드가 제공된 표면, 및 이러한 표면을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생물광물화의 생체내 유도 및/또는 자극, 및 뼈 재생에 관한 것이다.
SEQ ID NO 1-8의 인공 펩티드의 아미노산 서열은 이들의 광물화 유도 및/또는 자극 활성에 기초하여 선택되었으므로, 이들은 본 분야에서 이용가능한 펩티드와 비교하여 광물화를 유도 및/또는 자극하는데 있어서 개선된 활성을 가진다. 또한, 천연 광물화 유도 단백질에 비하여 이들의 길이가 짧기 때문에, 본 발명의 인공 펩티드는 더 쉽게 합성된다.
도 1은 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 오스테오칼신 유전자 발현이다(실시예 5).
도 2는 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 Runx2 유전자 발현이다(실시예 5).
도 3은 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 TRAP 유전자 발현이다(실시예 5).
도 4는 4주의 치유 시간 후 이식 부위로부터 수집된 상처 삼출액에서 측정된 LDH 활성이다(실시예 5).
도 5는 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 오스테오칼신 유전자 발현이다(실시예 6).
도 6은 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 Runx2 유전자 발현이다(실시예 6).
도 7은 변성된 티타늄 이식물에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서의 TRAP 유전자 발현이다(실시예 6).
도 8은 4주의 치유 시간 후 이식 부위로부터 수집된 상처 삼출액에서 측정된 LDH 활성이다(실시예 6).
정의
"광물의 침전" 또는 "광물 침전"은, 제한은 아니지만, 예를 들어 용액 중에, 표면 위에, 조직 내에, 그리고 의료용 보철장치 위 등에 칼슘과 인산염을 포함하는 구조가 생체내 및 시험관내 형성되는 것을 말한다. 칼슘과 인산염을 포함하는 구조의 예는, 제한은 아니지만, 모든 종류의 뼈, 연골, 모든 종류의 상아질, 백악질, 사기질, 결석, 모발, 손톱, 인대, 부리, 진피 비늘 등을 포함한다.
"생물광물화"는 살아 있는 유기체에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 광물화된 내부 또는 외부 구조의 생성을 말한다. 본 발명과 관련하여, 용어 "생물광물화"는 뼈, 연골, 백악질 및 치아 조직의 형성, 성숙 및 리모델링을 포괄한다.
본 발명과 관련하여, "인공 펩티드"는 자연에서는 통상적으로 발생하지 않는 어떤 점에서 비-천연 펩티드이지만, 본 발명과 관련하여 사용하기에 적합한 펩티드를 발생시키는 순서, 양 및 방식으로 선택하여 구성된 아미노산의 산물인 펩티드를 말한다. "인공 펩티드"는 그것이 자연에 우연히 존재하게 되는 펩티드의 일부 또는 전체 펩티드를 포함한다 해도 여전히 본 발명에 의해 포함되는 펩티드이다. "인공"은 "합성" 또는 "비-천연" 같은 용어와 상호교환하여 사용될 수 있다.
본 발명과 관련하여, "Pro"는 아미노산 프롤린을 표시한다.
본 발명과 관련하여, "X"는 소수성 아미노산을 표시한다. 본 발명에서 소수성 아미노산은 Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp 및 Val으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산으로서 정의된다.
본 발명과 관련하여, "Y"는 극성 아미노산을 표시한다. 본 발명에서 극성("친수성") 아미노산은 Asn, Cys, Gln, Ser, Thr 및 Tyr로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산으로서 정의된다.
본 발명과 관련하여, 아미노산 표시에는 일반적인 명명법이 사용된다. 따라서, 예를 들어, A는 Ala(소수성), C는 Cys(극성), F는 Phe(소수성), H는 His, I는 Ile(소수성), L은 Leu(소수성), M은 Met(소수성), N은 Asn(극성), Q는 Gln(극성), S는 Ser(극성), T는 Thr(극성), V는 Val(소수성), W는 Trp(소수성), Y는 Tyr(극성)이다.
본 발명과 관련하여, "의료용 보철장치"는 포유류, 예를 들어 인간 포유류와 같은 척추동물에의 신체 이식을 목표로 하는 어떤 장치를 말한다. 본 발명에서 의료용 보철장치는 신체의 해부학적 구조를 대신하고 및/또는 신체의 어떤 기능을 회복시키기 위해 사용될 수 있다. 의료용 보철장치의 예는, 제한은 아니지만, 치과용 임플란트 및 정형외과용 이식물을 포함한다.
본 발명과 관련하여, "표면"은 본 발명의 인공 펩티드를 제공하기 위한 대상이 될 수 있는 어떤 표면으로서, 예를 들어 금속 표면, 예를 들어 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 알루미늄, 금, 수술용 스틸 또는 니켈 표면, 또는 이들의 합금, 또는 이들의 금속산화물 표면, 이들의 금속수산화물 또는 금속수소화물 표면, 또는 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이오글라스, 유리, 또는 폴리우레탄 표면을 말한다. 본 발명에 따르는 표면의 다른 예는 의료용 보철장치 표면, 예를 들어 금속성, 금속산화물, 또는 고분자 의료용 보철장치 표면을 포함한다. 본 발명에 따르는 표면의 다른 예는 생물학적 표면, 예를 들어 치근 표면, 치아 사기질 표면, 뼈 표면, 이식조직 표면, 상처 표면 등이다. 표면의 추가의 예는 점막 표면, 피부 표면, 관절의 관절 표면, 모발과 손톱, 및 다른 등가의 표면을 포함한다.
본 발명과 관련하여, "피험자"는 어떤 척추동물, 예를 들어 파충류, 포유류, 조류, 영장류 및 인간을 말한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본원에 개시된 인공 펩티드, 및 예를 들어, 표면 위의, 조직 내의 및/또는 용액 중의 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위한, 뼈의 형성 및/또는 재생을 위한, 그리고 2개의 광물화된 구조, 예를 들어 2개의 생물광물화된 구조 또는 1개의 생물광물화된 구조와 이식가능한 생체재료의 융합을 위한 인공 펩티드의 사용에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 Pro-X-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro -X-X- Pro-Y-Pro-Y-Y- Pro -X-X- Pro -Y-Y- Pro -X-X- Pro -Y-Y-Pro-X-X-Pro -Y- Pro - Pro -X-Pro-Pro-X-X-X-X-X-X-X-X-Pro-X-X-Pro-X-X-X-X(SEQ ID NO 1)의 서열과 적어도 80% 동일한 컨센서스 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드에 관한 것으로서, 여기서
a) Pro는 프롤린이고;
b) X는 Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp 및 Val, 바람직하게는 Ile, Leu, Val 및 Met로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이고;
c) Y는 Asn, Cys, Gln, Ser, Thr 및 Tyr, 바람직하게는 Ser 및 Gln으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이다.
기준 아미노산 서열과 적어도, 예를 들어 95% 동일한 아미노산 서열을 가진 펩티드라는 것은 이 펩티드의 아미노산 서열이 기준 아미노산 서열의 각 100개 아미노산 당 5개 지점 이하의 돌연변이를 포함할 수 있다는 점을 제외하고는 이 아미노산 서열이 기준 서열과 동일하다는 것을 의미한다. 다시 말해서, 기준 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 얻기 위하여, 기준 서열의 아미노산의 5% 이하가 결실되거나 또는 다른 아미노산으로 치환될 수 있고, 아니면 기준 서열의 총 아미노산의 5% 이하의 아미노산 수가 기준 서열에 삽입될 수 있다. 기준 서열의 이런 돌연변이는 기준 아미노산 서열의 아미노 말단 또는 카르복시 말단 위치에서 발생하거나, 또는 이들 말단 위치 사이에서 어디에서든 발생할 수 있고, 기준 서열의 아미노산 중에 개별적으로 산재되거나, 또는 기준 서열 내에 하나 이상의 연속된 그룹으로서 존재할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 펩티드는 20 내지 120개 아미노산, 예를 들어, 제한은 아니지만, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 또는 100-120개 아미노산, 예를 들어, 제한은 아니지만, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 37, 42, 47, 49, 51, 53, 57, 59, 63, 65, 75, 85, 87, 88, 92, 95, 105, 또는 115개 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 펩티드는 20-50개 아미노산을 포함한다.
본 발명에서는 동일성을 결정하는데 로컬 알고리즘 프로그램이 가장 적합하다. 로컬 알고리즘 프로그램(Smith-Waterman 같은)은 한 서열 내의 하위서열과 두 번째 서열 내의 하위서열을 비교하고, 하위서열의 조합과 이들 하위서열의 정렬 상태를 찾아서 가장 높은 전체적인 유사성 점수를 수득한다. 내부 갭이 허용된다면, 이 내부 갭에는 페널티가 부여된다. 로컬 알고리즘은 단일 도메인 또는 단지 결합 부위만을 공통으로 가진 2개의 멀티도메인 단백질을 비교하는데 잘 작동한다.
동일성 및 유사성 결정 방법은 공개적으로 이용가능한 프로그램으로 성문화되어 있다. 2개 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은, 제한은 아니지만, GCG 프로그램 패키지(Devereux, J. et al (1994)), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(Altschul, S.F. et al (1990))을 포함한다. BLASTX 프로그램은 NCBI 및 기타 출처(BLAST 매뉴얼, Altschul, S.F. et al, Altschul, S.F. et al (1990))로부터 공개적으로 이용가능하다. 다른 바람직한 예는 Clustal W이다(http://www.ebi.ac.uk/clustalw/). 각 서열 분석 프로그램은 디폴트 스코어링 매트릭스 및 디폴트 갭 페널티를 가진다. 일반적으로, 분자 생물학자들은 사용된 소프트웨어 프로그램에 의해 정립된 디폴트 셋팅을 사용할 것이다.
본 발명의 인공 펩티드 중의 아미노산은 펩티드 서열이 보존되는 한에서 화학구조, 이성질성(isometry)과 관련하여 또는 어떤 다른 방식으로 추가 변형될 수 있다. 본 발명의 인공 펩티드의 아미노산의 변형은 펩티드의 활성, 안정성, 생체적합성 또는 임상 성능을 증가시키거나, 또는 독성 및 펩티드에 대한 부반응을 감소시킬 수 있다. 화학적 변형의 예는, 제한은 아니지만, 글리코실화 및 메틸화를 포함한다. 또, 아미노산은 모든 상이한 종류의 입체이성질체 형태, 예를 들어 아미노산의 D 또는 L 형태, 또는 S 또는 R 이성질체를 가질 수 있다. 또, 본 발명의 인공 펩티드 중의 아미노산은 이들의 합성 유사체로 치환될 수 있다. 합성 유사체의 사용은, 예를 들어 펩티드를 더 안정하게 하고 덜 분해되도록 할 수 있다. 비-천연 아미노산의 예는 알파* 및 알파-이치환* 아미노산, N-알킬 아미노산*, 락트산*, 천연 아미노산의 할로겐화물 유도체, 예를 들어 트리플루오로티로신*, p-Cl-페닐알라닌*, p-Br-페닐알라닌*, p-I-페닐알라닌*, L-알릴-글리신*, β-알라닌*, L-a-아미노부티르산*, L-g-아미노부티르산*, L-a-아미노이소부티르산*, L-e-아미노카프로산#, 7-아미노헵타노산*, L-메티오닌술폰#*, L-노르류신*, L-노르발린*, p-니트로-L-페닐알라닌*, L-히드록시프롤린#, L-티오프롤린*, 페닐알라닌(Phe)의 메틸 유도체, 예를 들어 4-메틸-Phe*, 펜타메틸-Phe*, L-Phe(4-아미노)#, L-Tyr(메틸)*, L-Phe(4-이소프로필)*, L-Tic(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산)*, L-디아미노프로피온산# 및 L-Phe(4-벤질)*을 포함한다. 여기서, * 표시는 유도체의 소수성을 나타내기 위해 사용되고, # 표시는 유도체의 친수성을 나타내기 위해 사용되며, #* 표시는 양친매성 특성을 나타낸다.
바람직하게, 본 발명에 따른 인공 펩티드는 SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 더 바람직하게, 본 발명은 SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열로 구성된 인공 펩티드에 관한 것이다.
상기 확인된 SEQ ID NO 1은 폴리-프롤린 컨센서스 서열을 포함하고, 또한 소수성("X") 및 극성 아미노산("Y")을 포함하는 인공(합성) 펩티드이다. 이 인공 컨센서스 펩티드는 생물학적 시스템에서 광물 침전(생물광물화)을 유도 및/또는 자극하며, 또한 조직 내, 의료용 보철장치 위, 표면 위, 용액 중 등에서 인산칼슘 기반 구조의 형성을 자극하기 위해 임상적으로, 산업적으로, 화학적으로 또는 다른 방식으로 사용될 수 있는 펩티드를 얻기 위하여, 생물광물화(뼈, 연골, 사기질, 상아질 및 백악질 형성)에 연관되는 단백질 및 펩티드 내 영역들 사이의 서열 유사성에 기초하여 구축되었다. 이 인공 펩티드의 구축에 사용된 단백질 서열은 콜라겐 1 및 2(인간, 마우스 및 래트), 아멜로게닌(인간, 마우스, 래트, 토끼, 돼지 및 소), 아멜로블라스틴(인간, 래트), 뼈 시알로프로테인(인간, 마우스), 에나멜린(인간, 마우스)의 서열들을 포함했다. 본 발명의 인공 펩티드는 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극에 특히 적합하며, 이 목적을 위해 아미노산 서열이 최적회된다. 본 발명에 따른 인공 펩티드의 사용은 천연 펩티드보다 짧은 길이로 인하여 유리한데, 본원에 설명된 대로 합성이 용이하고, 아미노산 유사체의 사용을 허용한다. 또한, 인공 펩티드의 사용으로 인해 아미노산 서열을 변형하여 펩티드가, 예를 들어 금속 표면에 결합되거나, 또는 쉽게 정제되도록 할 수 있는데, 예를 들어 펩티드 자체의 아미노산 서열을 선택하거나, 또는 N- 및/또는 C-말단 택을 사용함으로써 그렇게 할 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드에 관한 것으로서, 이것은 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극할 수 있다. 바람직하게, 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극할 수 있는 이러한 인공 펩티드는 SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하며, 더 바람직하게는 SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열로 구성된 인공 펩티드이다.
본 발명의 한 추가 구체예는 Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro(SEQ ID NO 2) 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 짧은 컨센서스 펩티드 서열에 관한 것으로서, 여기서
a) Pro는 프롤린이고;
b) X는 Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp 및 Val, 바람직하게는 Ile, Leu, Val 및 Met으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이고;
c) Y는 Asn, Cys, Gln, Ser, Thr 및 Tyr, 바람직하게는 Ser 및 Gln로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이다.
SEQ ID NO 2는 SEQ ID NO 1의 아미노산 47-50, 53-66 및 70-76, 즉 상기 SEQ ID NO 1의 밑줄친 아미노산을 조립하여 구축된다. 본 발명의 한 바람직한 구체예는 SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 더 바람직하게는 SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열로 구성된 인공 펩티드에 관한 것이다. 다른 바람직한 구체예는 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극할 수 있는 SEQ ID NO:2와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드에 관한 것이다. 다른 바람직한 구체예는 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극할 수 있는 SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 더 바람직하게는 SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열로 구성된 인공 펩티드에 관한 것이다. SEQ ID NO 2의 짧은 길이로 인하여 SEQ ID NO 2는 합성제조에 유리하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 컨센서스 서열에 포함된 특정된 아미노산 서열을 가진 다른 인공 펩티드들에 관한 것이다. 제 1 양태로서, 이러한 인공 펩티드는 PLV PSY PLV PSY PLV PSY PYP PLPP(SEQ ID NO 3)이다. 다른 바람직한 아미노산 서열은 PLV PSQ PLV PSQ PLV PSQ PQP PLPP(SEQ ID NO 4)이다. 이들 두 서열은 가장 보존된 서열을 대표하는 본 발명의 두 서열이다.
본 발명의 또 다른 양태는 PLV PCC PLV PCC PLV PCC PCP PLPP(SEQ ID NO 5) 또는 PMM PSY PMM PSY PMM PSY PYP PMPP(SEQ ID NO 6)의 아미노산 서열을 포함하는 광물 침전 및/또는 생물광물화 유도/자극 금속 결합 인공 펩티드에 관한 것이다. 이들 2개 펩티드는 황 원자를 포함하는 아미노산, 예를 들어 메티오닌 및 시스테인으로 인하여 높은 금속 결합 활성을 가진다. 이러한 아미노산은 금속 표면과 직접 상호작용할 수 있는 황 다리를 형성할 수 있다. 생체내 또는 시험관내에서 펩티드와 금속 표면, 예를 들어 의료용 보철장치 표면의 결합이 바람직한 경우에 금속 결합성이 중요할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 PLV PSS PLV PSS PLV PSS PSP PLPP(SEQ ID NO 7)의 아미노산 서열을 포함하는 뼈 형성 자극 및/또는 유도를 위해 최적화된 인공 펩티드에 관한 것이다. 이 펩티드는 몇 개의 Ser 잔기를 포함한다. Ser은 뼈 형성에서 단일 분자로서 작용하는 것으로 잘 알려져 있다. SEQ ID NO 7에 따른 펩티드가 소화되거나, 가공되거나 및/또는 표면으로부터 방출될 경우, Ser이 방출되어 뼈 형성 자극제로서 작용할 것으로 여겨진다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 아미노산 서열 PLV PSS PLV PCC PLV PCC PSP PLPP(SEQ ID NO 8)을 포함하는 인공 펩티드에 관한 것이다. 이 펩티드는 금속 표면과의 결합, 생물광물화의 유도 및 Ser의 방출을 위해 최적화된다.
본 발명의 추가의 양태는 SEQ ID NO 1-8의 서열과 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98 또는 99% 동일성을 가진 펩티드와 같은, SEQ ID NO 1-8의 서열과 80-100% 동일한 인공 펩티드에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 여기 개시된 인공 펩티드는 각각 SEQ ID NO 1-8로 구성된다.
본 발명에 따른 펩티드는 아미노산 His 및/또는 Met를 포함하는 N- 및/또는 C-말단 택을 더 포함할 수 있다. Met는 황을 함유하며, 앞서 설명된 대로 황은 금속 표면과의 결합을 용이하게 한다. His는, 예를 들어 Ni 및 다른 금속들에 대해 강한 친화성을 가진다. 따라서, 이들 택의 사용은 펩티드가 티타늄, 지르코늄, 알루미늄, 탄탈륨, 금, 수술용 스틸 및 니켈, 또는 금속 산화물 수산화물 및/또는 수소화물 표면 등에 부착될 수 있도록 하는데 유리하다. 이것은, 예를 들어 본 발명의 펩티드가 금속 표면에 부착되어야 할 때, 예를 들어 의료용 보철장치의 생물광물화 및/또는 골유착을 개선하는데 사용되어야 할 때 대단히 중요하다. 또한, C- 및/또는 N-말단 택은 당업자에게 잘 알려진 대로, 제조된 펩티드의 정제 과정에서 유용하다. 또한, N-말단 및/또는 C-말단 택의 사용은 펩티드가 완전히 노출되도록 하는데, 즉 택을 사용하여 펩티드와 표면이 결합되고, 펩티드의 나머지 부분은 원자, 분자, 세포 및 조직 등과 자유롭게 상호작용하게 된다. 펩티드의 각 단부에서 하나의 택의 사용은 펩티드의 제조 중에 유용할 수 있는데, 불완전한 펩티드로부터 해당 펩티드를 정제하는 동안 펩티드의 한 단부는 칼럼에 부착되도록 하고, 나머지 단부는 해당 표면과 결합하는데 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 한 바람직한 구체예는 N-말단 및/또는 C-말단 히스티딘 택을 더 포함하는 여기 정의된 인공 펩티드에 관한 것이다. 이러한 택은 앞서 언급된 대로 메티오닌 및/또는 히스티딘 잔기를 포함할 수 있으며, 이들은 본 발명에 따라서 인공 펩티드에 부착되었다. 바람직한 구체예에서, 이 택은 3개 이상의 잔기, 예를 들어 3-5 또는 5-10개 잔기를 포함한다. 택은 본 발명에 따라서 인공 펩티드에 부착된 어떤 양의 잔기를 포함할 수 있으며, 이들은 여전히 본 발명에 따른 인공 펩티드와 함께 안정한 조성물을 제공하고, 부정적인 방식으로 인공 펩티드의 2차 구조에 영향을 미치지 않는다. 바람직하게, 이 히스티딘 택은 5개의 히스티딘 잔기로 구성된다. 다른 바람직한 구체예에서, 인공 펩티드는, 바람직하게는 5개의 메티오닌 잔기로 구성된 N-말단 및/또는 C-말단 메티오닌 택을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 C- 또는 N-말단 단부에 메티오닌 택을 포함하고, 나머지 단부에 히스티딘 택을 포함한다.
천연 단백질보다 짧은 길이로 인하여, 본 발명의 인공 펩티드는, 예를 들어 합성제조 또는 생합성에 의한 제조가 용이하다. 본 발명의 인공 펩티드는 어떤 공지의 펩티드 제조법, 예를 들어 화학합성에 의한 합성제조에 의해 제조될 수 있다. 또한, 합성제조는 제조된 펩티드의 안정성을 개선할 수 있는 아미노산 유사체의 사용을 허용한다. 당업자는 아미노산 서열의 합성에 이용할 수 있는 방법들을 알고 있다.
바람직하게, 펩티드 제조 방법으로서 생물생산이 사용될 수 있다. 생물생산은 세포 배양물 또는 미생물 세포, 예를 들어 박테리아 세포와 같은 생물학적 시스템에서의 아미노산 서열의 생산을 의미한다. 생물생산을 위해서는 특정 아미노산 서열을 암호화하는 상응하는 핵산 서열을 구축하는 것이 필요하다. 당업자는 일단 합성될 특정 아미노산 서열이 결정되면, 이러한 핵산 서열을 구축하는 방법과 펩티드를 제조하고 펩티드 제조에 사용된 시스템으로부터 펩티드를 정제하는 방법을 금방 알 수 있다(예를 들어, Svensson J., Andersson C., Reseland J.E, Lyngstadaas S.P., Bulow L. Escherichia coli에서 히스티딘 택 융합에 의한 활성 재조합 아멜로게닌의 발현 수준의 증가. Protein Expr Purif, 48;134-41 (2006) 참조).
또한, 본 발명은 본원에 정의된 인공 펩티드 또는 본원에 정의된 둘 이상의 인공 펩티드의 조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명에서 제약 조성물은 화장품 조성물과 소위 제약과 화장품 사이의 회색지대, 즉 코스메슈티컬(cosmeceuticals)에 속하는 조성물도 포괄한다.
제약 조성물은, 예를 들어 고체, 반-고체 또는 액체 조성물의 형태일 수 있으며, 예를 들어 다음과 같다:
- 송달 장치, 이식물;
- 분말, 미립, 과립, 캡슐, 아가로스 또는 키토산 비드, 마이크로스피어, 나노파티클;
- 스프레이, 에어로졸, 흡입 장치;
- 젤, 하이드로겔, 페이스트, 연고, 크림, 비누, 치약;
- 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼, 혼합물, 로션, 구강세정제, 샴푸, 관장액;
- 예를 들어, 2개의 분리된 용기를 함유하는 키트, 이때 첫 번째 용기는 다른 활성 약물 물질(들) 및/또는 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제와 선택적으로 혼합된 본 발명의 펩티드를 포함하고, 두 번째 용기는 사용 준비를 마친 조성물을 얻기 위해 사용 전에 첫 번째 용기에 첨가하도록 된 적합한 매질을 포함한다.
본 발명의 펩티드를 포함하는 조성물은 수술 동안 사용하는데 적합할 수 있으며, 예를 들어, 젤, 필름 또는 건조 펠릿의 형태로의 국소 적용에(예를 들어, 구강에), 또는 헹굼 용액이나 페이스트 또는 크림의 치료제로서 사용된다.
조성물은 종래의 제약 관행에 따라 조제될 수 있으며, 예를 들어 "레밍턴 제약과학" 및 "제약기술 백과"(편저 Swarbrick, J. & J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988)를 참조한다. 본 발명의 펩티드는, 예를 들어 의치, 인공보철물, 이식물 위에, 그리고 구강, 비강 및 질내강과 같은 체강에 적용될 수 있다.
더욱이, 치의학/치과학 분야의 용도에서도 큰 중요성을 가진다.
제약학적으로 또는 화장품 분야에서 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제는 조성물이 투여될 개체에게 실질적으로 무해한 물질이다. 이러한 부형제, 담체 및/또는 희석제는 일반적으로 국가보건당국에 의해 주어진 요건을 충족한다. 영국 약전, 미국 약전 및 유럽 약전과 같은 공식 약전은 제약학적으로 허용되는 부형제의 기준을 설정하고 있다.
제약학적으로 허용되는 부형제가 제약 조성물에 사용되기에 적합한지의 여부는 일반적으로 선택된 제형의 종류에 의존한다. 이후, 본 발명에 따라서 사용되는 상이한 종류의 조성물에서 사용하기 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제의 예들이 제공된다.
본 발명에 따라서 사용되는 조성물에서 제약학적으로 허용되는 부형제(들)의 선택 및 이들의 최적 농도는 일반적으로 예측될 수 없으며, 최종 조성물의 실험 평가에 기초하여 결정되어야 한다. 그러나, 제약제조 분야의 숙련자는 "레밍턴 제약과학"(18판, Mack Publishing Company, Easton, 1990) 등을 참조하여 지침을 찾을 수 있다.
제약학적으로 허용되는 부형제는 용매, 완충제, 보존제, 휴멕턴트, 킬레이트화제, 항산화제, 안정제, 유화제, 현탁제, 겔형성제, 연고 베이스, 침투증진제, 향료 및 피부 보호제를 포함할 수 있다.
용매의 예는, 예를 들어 물, 알코올, 식물 또는 해산물의 기름(예를 들어, 식용유 - 아몬드유, 피마자유, 카카오버터, 코코넛유, 옥수수유, 목화씨유, 아마씨유, 올리브유, 야자유, 낙화생유, 양귀비씨유, 평지씨유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 및 차나무씨유), 미네랄 오일, 지방 오일, 액체 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 액체 폴리알킬실록산, 및 이들의 혼합물이다.
완충제의 예는, 예를 들어 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 인산수소산, 디에틸아민 등이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 적합한 보존제의 예는 파라벤, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 p-히드록시벤조제이트, 부틸파라벤, 이소부틸파라벤, 이소프로필파라벤, 소르빈산칼륨, 소르브산, 벤조산, 메틸 벤조에이트, 페녹시에탄올, 브로노폴, 브로니독스, MDM 히단토인, 요도프로피닐 부틸카르바메이트, EDTA, 염화 벤잘코늄, 및 벤질알코올, 또는 이들의 혼합물이다.
휴멕턴트의 예는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 락트산, 유레아, 및 이들의 혼합물이다.
킬레이트화제의 예는 나트륨 EDTA 및 시트르산이다.
항산화제의 예는 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산 및 그 유도체, 토코페롤 및 그 유도체, 시스테인, 및 이들의 혼합물이다.
유화제의 예는 자연발생 검류, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거칸스 검; 자연발생 포스파티드류, 예를 들어 대두 레시틴; 소르비탄 모노올레에이트 유도체; 양모 지방; 양모 알코올; 소르비탄 에스테르; 모노글리세리드; 지방 알코올; 지방산 에스테르(예를 들어, 지방산의 트리글리세리드); 및 이들의 혼합물이다.
현탁제의 예는, 예를 들어 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카라게난, 아카시아 검, 아라비아 검, 트래거칸스, 및 이들의 혼합물이다.
젤 베이스, 점도증가제 또는 상처로부터 삼출액을 흡수할 수 있는 성분의 예는 액체 파라핀, 폴리에틸렌. 지방 오일, 콜로이드상 실리카 또는 알루미늄, 아연 비누, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 트래거칸스, 카르복시비닐 고분자, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, Carbopol®, 친수성 고분자, 예를 들어 녹말 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 물-팽창성 히드로콜로이드, 카라게난, 히알루론산염(예를 들어, 염화나트륨을 선택적으로 함유하는 히알루론산염 젤), 및 프로필렌글리콜 알긴산염을 포함하는 알긴산염이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 젤의 다른 예들은 PEG(폴리에틸렌글리콜), 덱스트란술페이트, 덱스트로스, 헤파란술페이트, 젤라틴 등의 히드로겔을 포함한다.
연고 베이스의 예는, 예를 들어 밀랍, 파라핀, 세탄올, 세틸팔미테이트, 식물유, 지방산의 소르비탄 에스테르(Span), 폴리에틸렌글리콜, 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 에틸렌 옥시드 사이의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween)이다.
소수성 또는 물-유화 연고 베이스의 예는 파라핀, 식물유, 동물 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린, 및 액체 폴리알킬실록산이다.
친수성 연고 베이스의 예는 고체 마크로골류(폴리에틸렌글리콜류)이다.
연고 베이스의 다른 예들은 트리에탄올아민 비누, 술페이트화된 지방 알코올 및 폴리소르베이트이다.
분말 성분의 예는 알긴산염, 콜라겐, 락토스, 상처에 적용되었을 때 젤을 형성할 수 있는(액체/상처 삼출액을 흡수할 수 있는) 분말이다. 일반적으로, 큰 개방형 상처에 적용되는 분말은 멸균되어야 하며, 존재하는 입자는 미분화되어야 한다.
다른 부형제의 예들은 고분자류, 예를 들어 카멜로스, 나트륨 카멜로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 펙틴, 크산탄 검, 로커스트빈 검, 아카시아 검, 젤라틴, 카르보머, 유화제, 예를 들어 비타민 E, 글리세릴 스테아레이트, 세타닐 글루코시드, 콜라겐, 카라제난, 히알루론산염 및 알긴산염 및 키토산이다.
적합한 분산제 또는 습윤제는, 예를 들어 자연발생 포스파티드류, 예를 들어 레시틴, 또는 대두 레시틴; 에틸렌 옥시드와 지방산, 장쇄 지방족 알코올, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 또는 헥시톨 무수물 등의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등이다.
적합한 현탁제는, 예를 들어 자연발생 검류, 예를 들어 아카시아 검, 크산탄 검, 또는 트래거칸스 검; 셀룰로오스류, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스(예를 들어, Avicel® RC 591, 메틸셀룰오로스); 알긴산염 및 키토산, 예를 들어 나트륨 알긴산염 등이다.
본 발명에 따른 제약 조성물 중의 인공 펩티드의 농도는 당업자에게 쉽게 이해되는 대로, 조성물의 사용 목적에 따라 변할 것이다. 전형적으로, 제약 조성물 중의 펩티드 농도는 약 0.01-1mg/ml이다. 피험자에게 생체내 적용되는 양은 전형적으로 약 10ng-0.1mg/㎠, 바람직하게는 약 1㎍/㎠이다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는 표면에 관한 것이다. 또한, 이 표면에는 선택적으로 탄산칼슘 및/또는 인산칼슘 같은 광물염이 침착된다. 한 바람직한 구체예에서, 이 표면은 금속 및/또는 금속산화물 표면 또는 금속 합금 및/또는 그것의 산화물의 표면이다. 한 바람직한 구체예에서, 상기 금속은 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 알루미늄, 금, 수술용 스틸, 또는 니켈이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 금속산화물은 산화티타늄, 산화알루미늄, 산화탄탈륨 또는 산화지르코늄이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 표면은 본원에 개시된 인공 펩티드를 포함하는 금속 또는 그 합금의 산화물로 적어도 부분적으로 덮인다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 표면은 금속 또는 그 합금의 수소화물로 적어도 부분적으로 덮이며, 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함한다. 본 발명에 따라서 표면에 형성된 수소화물 층은 금속 또는 그 합금의 어떤 수소화물, 또는 금속 또는 그 합금의 몇몇 상이한 수소화물의 혼합물을 포함할 수 있다. 수소화물 층의 형성과 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 금속의 예는 티타늄, 지르코늄, 하프늄 또는 탄탈륨, 또는 이들의 합금이다. 티타늄 또는 그 합금의 표면의 경우, 변형된 외층의 대부분, 즉 50% 이상이 수소화티타늄으로 구축되는 것이 바람직하다. 이런 수소화티타늄 층은 또한 소량의 다른 원소 및/또는 그 수소화물을 포함할 수도 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는 금속 또는 그 합금의 표면 상에 수소화물 층을 생성하는 방법에 관한 것이다. 이것은 펩티드를 포함하는 표면을 수소화물 층으로 코팅하거나, 또는 표면을 수소화물로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 층을 생성하는 한 바람직한 방법은 이식물을 전기분해 처리하는 것이다. 금속수소화물 층에 관해서는 WO 00/38753에 더 설명된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 표면은 수산화티타늄, 수산화지르코늄, 수산화탄탈륨, 수산화하프늄, 수산화니오븀 및 크롬 및/또는 바나늄 수산화물과 같은 금속수산화물, 또는 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 하프늄, 니오븀 또는 크롬과 같은 금속의 합금의 수산화물, 또는 표면이 본 발명의 인공 펩티드를 포함하는 본원에 개시된 어떤 다른 금속으로부터 선택된 상응하는 수산화물 재료의 층을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는, 본원에 개시된, 금속 또는 그 합금의 수산화물 층으로 적어도 부분적으로 덮인 표면을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 금속 재료의 표면 부분을 전기분해 처리하여 수산화물 재료의 층을 형성하는 단계를 포함한다. 금속수산화물 층에 관해서는 WO 03/08695에 더 설명된다.
본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는 표면의 금속 또는 그 합금의 표면 상에 수산화물, 산화물, 및/또는 수소화물 층의 형성은 전기분해 처리에 사용되는 조건에 의존한다는 것이 주지되어야 한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 인공 펩티드와 통합된 금속 또는 그 합금 상에 수산화물, 수소화물 및/또는 산화물 층을 형성하기 위한 전기분해 처리는 본원에 개시된 대로 수행될 수 있다. 그러나, 산성 조건에서는 표면에 주로 수소화물 층이, 염기성 조건에서는 주로 수산화물 및/또는 산화물 층이 본 발명에 따른 펩티드를 포함하는 표면에 형성될 것이다.
전해질의 pH가 펩티드의 pI보다 낮을 경우에 펩티드의 순 전하는 양 전하일 것이다. 전해전지에서 양으로 하전된 펩티드는 음으로 하전된 전극을 향해 이동할 것이며, 이 경우 금속 또는 그 합금의 수소화물 층이 형성될 것이다. pH가 pI보다 높다면 펩티드는 음으로 하전될 것이고, 양으로 하전된 전극을 향해 이동하여 금속 또는 그 합금의 표면에 수산화물 또는 산화물 층이 형성될 것이다. 이것은 본 발명에 따른 펩티드가 산성 환경과 염기성 환경에서 모두, 즉 금속 또는 그 합금 표면의 수소화, 수산화 및/또는 산화 동안 사용될 수 있음을 나타낸다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 표면은 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이오글라스, 유리, 폴리우레탄 또는 의료용 고분자 보철장치의 표면이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 표면은 앞서 정의된 생물학적 표면이다. 한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 인공 펩티드가 제공되는 표면은 금속성, 금속산화물, 또는 의료용 고분자 보철장치 표면과 같은 의료용 보철장치 표면이다. 앞서 언급된 대로, 이러한 의료용 보철장치 표면은 본 발명의 인공 펩티드를 포함하거나, 또는 선택적으로 인공 펩티드와 광물염을 포함할 수 있다. 이러한 의료용 보철장치 표면은 그것이 피험자에게 이식되었을 때 의료용 보철장치 표면에서 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극한다고 여겨진다. 이로써, 의료용 보철장치의 골유착이 증가될 수 있고, 피험자에 장치를 이식한 성과가 개선될 수 있다. 또한, 상기 예시된 대로, 이식 전에 의료용 보철장치에 본 발명의 펩티드를 부착하여 세포를 성장시키는 것이 가능하며, 이 세포는 피험자에 의료용 보철장치의 이식 전에 생물광물화될 수 있다. 이 경우, 생물광물화된 구조는 의료용 보철장치의 표면 상에 준비될 것이다. 생물학적으로 침전된 광물은 무기적으로 침전된 광물과는 상이한 구조 및 다른 화학적 특성을 가지며, 따라서 생물학적 시스템에서 더 잘 기능할 가능성을 가진다. 특정 이론에 제한되지는 않지만, 생물학적 시스템에서 본 발명에 따른 표면의 이런 개선된 기능은 표면 전하 및 광물화된 표면을 형성하는 결정 때문일 수 있으며, 이들은 주로 구조 내에서 정렬되어 합성 구조보다 더 생체적합한 환경을 제공한다. 세포는 선택적으로 이식 전에 제거될 수 있다. 이로써 "바이오-패턴화", "바이오-모방화" 또는 "바이오-주형화"된 표면이 제조될 수 있다.
앞서 정의된 대로, 본 발명과 관련하여, 의료용 보철장치는 척추동물, 특히 포유류, 특히 인간의 신체에 이식될 어떤 장치를 말한다. 본 발명에서 의료용 보철장치는 신체의 해부학적 구조를 대신하여 및/또는 신체의 어떤 기능을 회복시키기 위하여 사용될 수 있는데, 예를 들어 대퇴고관절; 대퇴골두; 비구 컵; 주대, 쐐기, 관절 삽입물을 포함하는 팔꿈치; 대퇴 및 경골 성분, 주대, 쐐기, 관절 삽입물 또는 슬개골을 포함하는 무릎; 주대 및 두부를 포함하는 견갑부; 손목; 발목; 손; 손가락; 발가락; 척추골; 추간판; 인공 관절; 치과용 임플란트; 이소골성형술 이식물; 침골, 추골, 등골, 침골-등골, 추골-침골, 추골-침골-등골을 포함하는 중이 이식물; 달팽이관 이식물; 정형외과용 고정 장치, 예를 들어 못, 나사, 스테이플 및 플레이트; 심장 밸브; 박동조율기; 카테테르; 관; 공간 충전 이식물; 보청기 보유용 이식물; 외부 고정용 이식물; 및 자궁내 장치(IUD); 및 달팽이관내 또는 두개내 전자장치와 같은 생체전자장치가 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는 세포 배양물 또는 조직에 관한 것이다. 또한, 이런 세포 배양물 또는 조직에는 선택적으로 탄산칼슘 및/또는 인산칼슘 같은 광물염이 침착된다. 상기 세포 배양물은, 예를 들어 골모세포, 골세포, 파골세포, 섬유모세포, 줄기세포, 예를 들어 배아 및 중간엽 줄기세포, 또는 선조세포, 전능세포, 다능성 세포 및 다기능 세포, 근육세포, 지방세포, 연골 또는 인대세포를 포함한다. 상기 펩티드 및/또는 광물염은 생물광물화의 한경이 시험관내냐 생체내냐에 따라서, 어떤 생체적합성 용액 및/또는 천연 용액 중에서 상기 세포 배양물 및/또는 조직에 존재할 수 있다.
본 발명의 인공 펩티드는 광물 침전 및/또는 생물광물화가 필요한 많은 상황에서 용도를 찾을 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 본원에 정의된 인공 펩티드 또는 제약 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 인공 펩티드는 이들 목적을 위해 단독으로 또는 본 발명의 둘 이상의 펩티드의 조합으로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 펩티드는 광물화 및/또는 생물광물화를 유도 및/또는 자극하는, 아멜로게닌과 같은, 천연 단백질 및/또는 펩티드와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 구체예는 생물학적 고분자, 예를 들어, 제한은 아니지만, 아멜로게닌, 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 콜라겐, 다당류, 셀룰로오스 등과 함께 본 발명에 따른 인공 펩티드의, 제약 조성물과 같은, 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는, 예를 들어 세포 배양물에서, 조직 내에서, 표면 위에서 및/또는 용액 중에서 광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 본 발명의 인공 펩티드의 사용에 관한 것이다. 다른 양태로서, 본 발명은 상기 설명된 본 발명인 인공 펩티드를 포함하는 세포 배양물, 조직, 표면, 및/또는 용액에 관한 것이다. 따라서, 이러한 세포 배양물, 조직, 표면, 및/또는 용액은 광물화 및/또는 생물광물화 유도/자극 활성을 가질 것이다. 이러한 세포 배양물, 조직, 표면 및/또는 용액에 광물염을 제공함으로써 광물화된 구조가 얻어질 것이다. 따라서, 시험관내 목적을 위해서는 광물염이 첨가되지만, 유기체에서는 염을 자연적으로 이용할 수 있기 때문에서 생체내에서는 염의 첨가가 필요하지 않다.
상기 언급된 대로, 본 발명의 인공 펩티드는 표면에서 광물 침전 및/또는 생물광물화를 유도하는데 사용될 수 있다. 이러한 표면의 바람직한 예는 금속 표면, 예를 들어 티타늄, 지르코늄, 알루미늄, 탄탈륨, 금, 수술용 스틸 및 니켈, 또는 본원에 개시된 어떤 다른 금속 및 금속 산화물 수산화물 및/또는 수소화물 표면 등이다. 금속산화물 표면의 예는, 제한은 아니지만, 산화티타늄, 산화알루미늄, 산화탄탈륨 또는 산화지르코늄을 포함한다. 다른 바람직한 표면은 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이오글라스, 유리, 폴리우레탄 및 의료용 고분자 보철장치 표면을 포함한다. 또한, 바람직한 표면의 예는 금속성, 금속산화물 및 의료용 고분자 보철장치 표면과 같은 의료용 보철장치 표면을 포함한다. 또한, 특히 바람직한 표면은 모든 종류의 생물학적 표면들, 예를 들어 치근 표면, 치아 사기질 표면, 뼈 표면, 이식조직 표면, 상처 표면 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 인공 펩티드는 골모세포, 골세포, 파골세포, 섬유모세포, 줄기세포, 예를 들어 배아 및 중간엽 줄기세포, 및 선조세포, 전능세포, 다능성 세포 및 다기능 세포, 근육세포, 지방세포, 연골 또는 인대세포와 같은 이식용 세포를 포함하는 조직의 성장을 위한 세포 배양물의 광물화의 유도 및/또는 자극을 위해 사용될 수 있다. 또한, 앞서 예시된 대로 광물염을 제공함으로써, 성장된 조직이 이식 전에 광물화될 수 있다. 이런 목적을 위하여, 본 발명의 인공 펩티드는 세포 배양 배지의 용액 중에 제공되거나 및/또는 세포 배양 플레이트에 부착될 수 있다.
본 발명에 따른 표면의 다른 예는 분리칼럼 표면이다. 이러한 표면은 본 발명의 인공 펩티드와 함께 혈액으로부터 광물 및 독성 금속을 분리하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 표면은 주입 액체와 같은 액체로부터 칼슘 및 다른 광물을 침전시키는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 광물화 및/또는 생물광물화는 본 발명의 인공 펩티드를 포함하는 표면의 존재하에 유도 및/또는 자극된다. 이것은 광물화 및/또는 생물광물화의 자극 및/또는 유도가 표면 자체에서 유도될 수 있을 뿐만 아니라 표면 근처에서도 유도될 수 있음을 나타낸다.
또한, 본 발명은 광물 침전 및/또는 생물광물화 유도 및/또는 자극 표면을 제공하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
b) 광물화될 표면을 제공하는 단계;
c) 본 발명의 인공 펩티드를 제공하는 단계;
d) 상기 펩티드와 상기 표면을 접촉시켜 상기 표면에 상기 펩티드를 제공하는 단계
를 포함한다.
또한, 이 방법은 상기 펩티드를 가진 상기 표면을 인산칼슘 및/또는 탄산칼슘 염과 같은 광물염을 포함하는 용액에 침지시키는 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 표면은 본원에 설명되었다.
본 발명에 따라서, 인공 펩티드는 뼈, 연골, 백악질 및/또는 치아 조직 형성 및/또는 재생의 생체내 유도를 위해 사용될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 상기 방법의 단계 c)는 전류를 사용하여 수행된다. 이 경우, 바람직하게, 펩티드를 포함하는 전해질의 pH는 펩티드의 pI 이하이고, 전류는 20V 이하이며, 전하 밀도는 0.1-1000mA/㎠이다. 바람직하게, 온도는 실온 내지 60℃의 범위이다. pH는 어떤 산, 바람직하게는 아세트산 또는 다른 유기산(타르타르산, 말레산, 옥살산 등)으로 조정될 수 있지만, HCl, HF 및 H3PO4를 사용하는 것도 가능하다. 전해질은 바람직하게 0.005-1.0M의 염, 바람직하게는 칼슘 함유 염을 포함하지만, NaCl 또는 다른 염을 사용하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명은 피험자에서 의료용 보철장치 위 또는 주변 조직 내 등에서, 의료용 보철장치의 존재하에 생물광물화를 생체내 유도 및/또는 자극하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
a) 상기 설명된 방법에 의해 생성된 광물 침전 및/또는 생물광물화 유도 및/또는 자극 의료용 보철장치 표면을 제공하는 단계;
b) 상기 의료용 보철장치를 상기 피험자에게 이식하는 단계
를 포함한다.
본 발명에 따른 펩티드가 의료용 보철장치의 생물광물화를 유도하는데 사용되는 경우, 상이한 전략들이 사용될 수 있다. 선택된 전략과는 무관하게, 첫 번째 단계는 항상 의료용 보철장치를 본원에 설명된 펩티드로 덮는 것이다. 다음에, 앞서 설명된 대로, 시험관내 목적을 위한 다음 단계는 의료용 보철장치를 적어도 하나의 광물염을 포함하는 용액에 침지시키는 것일 수 있다. 이로써, 의료용 보철장치의 표면에 광물이 침착되어 광물화된 표면이 제공된다. 이후, 의료용 보철장치가 피험자에게 이식되며, 이 경우 표면의 인공 펩티드와 핵화 초점이 생체내에서의 광물 침착을 더 돕게 된다. 다른 접근법에서, 의료용 보철장치는 앞서 언급된 대로 먼저 펩티드로 덮인다. 다음에, 의료용 보철장치가 피험자에게 이식되는데, 이 경우 펩티드가 의료용 보철장치 표면 상에 광물의 침착을 돕는다.
표면에 본 발명에 따른 펩티드의 부착을 위해 당업자에게 공지된 어떤 적합한 방법이 사용될 수 있다. 펩티드 부착을 위한 바람직한 방법의 예는, 예를 들어 Hayakawa 등의 문헌(Hayakawa, T., Yoshinari, M., and Nemoto K. 염화트레실-활성화 티타늄에 피브로넥틴의 직접 부착. J Biomed Mater Res A, 2003, 67(2):684-8)에 설명되는데, 이 문헌은 티타늄 이식물 표면에 펩티드를 부착하기 위한 염화트레실의 용법을 설명한다. 이 방법은 표면으로부터 펩티드를 제한 방출하며, 실험 섹션의 실시예 5에서 사용된다. 표면에 본 발명에 따른 펩티드를 부착하기 위한 다른 바람직한 방법은 lmamura 등의 문헌(Imamura, K., Kawasaki, Y., Nagayasu, T., Sakiyama, T., and Nakanishi, K. 티타늄 표면의 산성 및 염기성 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드의 흡착 특성. J Biosci Bioeng, 2007, 103(1):7-12.)에 설명되는데, 여기서는 음으로 하전된 카르복실기를 통해 티타늄 표면에 부착되는 펩티드의 천연적 특성의 용법을 개시한다. 표면에 본 발명에 따른 펩티드를 부착하는 이 방식은 실험 섹션의 실시예 6에 예시되며, 이식물 주변의 조직 및/또는 세포로의 펩티드의 수동적인 흡착 및 방출을 제공한다. 앞서 본원에 언급된 대로, 본 발명에 따른 펩티드는 또한 아미노산 His 및/또는 Met를 포함하는 N- 및/또는 C-말단 택을 사용하여 표면에 부착될 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드를 가진 이식물 위 및/또는 주변에서 뼈 형성이 발생하는지를 조사하기 위해 당업자가 이용할 수 있는 몇 가지 방식이 있다. 이식물을 가진 조직에서 골모세포 활성의 수준을 검출하는 한 방식은 전사인자 runx2/Cbfa-1의 수준을 검출하는 것으로서, 이 전사인자는 뼈 시알로프로테인, 오스테오칼신 및 콜라겐 1을 암호화하는 뼈 세포외 매트릭스 단백질 유전자의 발현을 조절한다(Lian et al., Current Pharmaceutical Design, 2003, 9, 2677-2685). 또한, TRAP(타르트레이트-내성 산 포스파타제) 발현을 사용하여 조직에서 뼈용해세포에 의한 뼈 재흡수를 연구할 수 있는데, 이때 TRAP 발현의 감소는 감소된 뼈 재흡수를 나타낸다. 따라서, TRAP 발현 프로파일은 뼈-이식물 계면에서 분화된 파골세포의 존재를 표시할 수 있다(Minkin et al., "뼈-이식물 계면에서 파골세포의 역할", Adv Dent Res 13:49-56, June, 1999).
본 발명에서 본 발명에 따른 펩티드를 가진 이식물의 생체적합성을 조사하는데 LDH(락테이트 탈수소효소) 활성이 사용될 수 있으며, 이때 감소된 활성은 개선된 생체적합성을 표시한다. LDH 활성은 염증 침범된 뼈 조직으로부터 방출되는 상처 삼출액에 존재하며, 뼈-이식물 계면에서 조직 괴사의 마커로서 사용될 수 있다(Michael Messieh, "슬관절 전치환술을 받은 환자에서 락테이트 탈수소효소의 윤활액 수준", The Journal of Arthroplasty Vol. 11 No.4, 1996; Michael Messieh, "골관절염과 기능장애가 있는 전슬관절의 락테이트 탈수소효소 수준", The Journal of Arthroplasty Vol. 11 No.3, 1996)
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 인공 펩티드 또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물을 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 생물광물화를 생체내 유도 및/또는 자극하는 방법에 관한 것이다. 이것을 달성하기 위하여, 본 발명의 인공 펩티드는 단독으로 또는 본원에 개시된 제약 조성물에 포함된 상태로 대상 조직에 투여된다. 펩티드는 전신 및/또는 국소 주사 및/또는 관류 등의 사용 목적에 따라서 어떤 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 펩티드가 조직에 투여될 경우, 생물광물화와 더 나아가 뼈 형성을 유도할 수 있다. 본 발명에서 대상 조직의 예는 뼈, 연골, 백악질 및 치아를 포함한다. 골절을 일으킬 수 있는 상태의 예는, 제한은 아니지만, 외상, 종양, 낭종 및 감염 또는 염증, 예를 들어 치주염, 이식물 주위염 또는 골염에서의 뼈 절제를 포함한다. 본 발명에 따른 펩티드는 이러한 상태로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 펩티드는, 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 조직에 직접 적용되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 인공 펩티드는 광물 침전을 유도하기 위하여 시험관내 조직 또는 세포 배양물에 적용될 수 있다. 생체내든 시험관내든, 본 발명의 펩티드가 투여될 대상이 되는 세포의 예는 골모세포, 골세포, 파골세포, 섬유모세포, 줄기세포, 예를 들어 배아 및 중간엽 줄기세포, 및 선조세포, 전능세포, 다능성 세포 및 다기능 세포, 근육세포, 지방세포, 연골 및 인대세포이다.
이론과 결부시키고 싶지는 않지만, 본 발명의 펩티드는 인산칼슘 침전의 개시 및/또는 파골세포 또는 골모세포 같은 뼈 구조의 형성에 연관된 세포의 자극에 의해 뼈 형성을 유도할 수 있는 것으로 생각될 수 있다. 본 발명자들에 의해 수행된 실험에서 본 발명의 컨센서스 펩티드를 포함하는 펩티드가 칼슘과 결합할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 실험은 본 발명에 따른 컨센서스 펩티드가 생물광물화 과정에 연관된 수용체와 결합할 수 있다는 것을 증명했다.
본 발명의 펩티드 및/또는 이러한 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 펩티드가 투여될 조직에 따라서, 예를 들어 국소(진피), 경구, 구강, 비강, 귀, 직장 또는 질내 투여냐, 또는 치근, 치근강 또는 골절부와 같은 체강에의 투여냐에 따라서 어떤 적합한 경로에 의해 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 수술 관련 투여, 예를 들어 신체를 절개하는 것과 관련하여 적합하게 될 수 있다. 또한, 본 발명의 펩티드는 국소 주사, 젤 도포 또는 의료장치, 예를 들어 의료용 보철장치, 예를 들어 이식조직, 스캐폴드 또는 바이오글라스 재료를 통해 투여될 수 있다. 또한, 알긴산염 또는 키토산(서방형) 비드를 통해, 치약(이것은 불소와 함께 사기질의 재광물화를 가능하게 한다), 샴푸(칼슘과 함께 모발을 강화하고 및/또는 두껍게 하는 조성물을 제공한다), 치과용 충전재(치아 끝의 뼈 치유를 유도하기 위한 뿌리 충전재와의 복합체 또는 조합으로)로서 펩티드를 투여하는 것이 가능하다. 이와 같이 또는 본 발명의 펩티드를 포함하는 제약 조성물로, 예를 들어 골절부, 치주결함, 치조골 적출 또는 상악동 거상술에서 국소 투여될 경우, 본 발명의 펩티드는 이런 경우의 뼈 치유를 개선하고 및/또는 속도를 높일 수 있다. 이 펩티드는 뼈 세포의 분화 및 성숙을 포함하는 추가의 뼈 형성을 위한 "시드"로서 기능하는 광물 침착을 유도함으로써 적절하게 작용한다.
골다공증의 치료를 위한 투여에서, 펩티드는 캡슐화되며, 섭취에 의해 경구적으로, 흡입에 의해 비강 및 폐로, 또는 혈관 주사에 의해서, 척수액(척수골절)으로, 관절(연골 결합 또는 관절면의 퇴행성 변화의 치유)로, 또는 서방형 데포트로서 복강내로 송달될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 인공 펩티드에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생물광물화 유도를 위한 의약의 제조를 위한 인공 펩티드 및/또는 제약 조성물의 사용에 관한 것이다. 또한, 특히, 본 발명은 뼈의 형성 및/또는 재생을 위한 의약의 제조를 위한 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물의 사용에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 또 뼈 연골, 백악질 및/또는 치아 조직의 형성 및/또는 재생을 위한 의약의 제조를 위한 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 펩티드 및/또는 이들 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 골다공증, 골절, 치주염, 외상, 뼈대사증후군, 치수염, 치아뿌리 병소 등의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 펩티드 및/또는 이들 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 골절의 치유를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 또 생물광물화의 유도를 위해 사용되는 본원에 개시된 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 인공 펩티드 및 본 발명에 따른 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 뼈 연골, 백악질 및/또는 치아 조직의 형성 및/또는 재생을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 뼈의 형성 및/또는 재생을 위해 사용되는 본원에 개시된 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태로서, 본 발명은 골절의 치유를 위해 사용되는 본원에 개시된 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 인공 펩티드는 아멜로게닌과 같은 광물 침전 및/또는 생물광물화 및/또는 뼈 형성을 유도하는 천연 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 생물광물화를 포함하여, 광물 침전의 유도 및/또는 자극을 위해 본 발명의 둘 이상의 펩티드의 조합을 사용하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 인공 펩티드는 2개의 생물광물화된 구조의 융합, 또는 생물광물화된 구조와 다른 재료의 융합에 사용될 수 있다. 이러한 재료의 예들은 이식가능한 생체재료, 예를 들어 티타늄 및 스틸, 바이오글라스, 인산칼슘, 아파타이트를 포함한다. 다른 예들은 칼럼 재료, 필터 재료 등을 포함한다.
실시예
1
티타늄 표면의 펩티드 기재 광물-유도 코팅
직경 6.25mm의 동전 모양 이식물 8개를 티타늄 전극에 부착하고, 1.0M NaOH를 사용하여 pH 8.0으로 조정한 0.5M NaCl, 및 인산칼슘 결정의 핵화를 자극하도록 설계된 합성 폴리-프롤린 펩티드를 함유하는 멸균 전해질에 담갔다. 펩티드의 pI는 5.82이고, PLV PSY PLV PSY PLV PSY PYP PLPP(SEQ ID NO 3)의 서열을 가졌으며, 전해질 중에 0.01mg/ml의 최종 농도로 적용되었다. 전극을 전원의 양극 출구에 부착하고, 40℃의 전지 온도에서 100mA에서 10 볼트의 전류를 8시간 동안 적용했다. 전기분해 과정에 의해 산화된 티타늄 표면 위에 얇은 펩티드 코팅이 회색 침전으로서 눈에 보이게 생성되었다. 코팅된 티타늄 견본을 멸균수로 헹군 다음, 멸균 유리 용기에 넣고 공기 건조시켰다. 대조군으로서 전해질에 펩티드를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 시험 견본과 동일하게 처리된 8개의 동일한 티타늄 견본을 만들었 다. 건조 후에 티타늄 견본(펩티드 코팅된 것과 대조군)을 50℃ 포화 인산칼슘 용액 50ml에 담갔다. 다음에, 용액을 실온으로 냉각하고, 25℃에서 48시간 동안 인큐베이션했다. 다음에, 티타늄 견본을 용액에서 꺼내어 멸균수로 간단히 헹군 다음, 데시케이터에서 공기 건조시켰다. 건조된 이식물을 전자현미경(SEM)으로 스캐닝하여 직접 분석하여, 이들의 표면에 존재하는 광물 침전 초점의 수 및 성질을 정량 및 정성 평가하였다. 표면의 광물 형성 단위(mfu)의 수는 실험 동안 표면에 존재하는 광물 핵화 부위의 수와 직접 상응한다.
결과(표 1)는 합성 폴리-프롤린 펩티드로 표면 코팅된 티타늄 견본에서 광물 침착 초점의 수가 유의하게(p<0.01) 증가했음을 나타낸다. 침착된 광물은 칼슘과 인의 함량이 높았는데(SEM-EDX에 의한 원소 분석), 이것은 침착물이 모두 인산칼슘이었음을 시사한다. 이것은 여기서 사용된 합성 펩티드가 티타늄 표면 위에 뼈 광물 침착물이 형성되는데 긍정적인 영향을 미친 것을 강하게 시사한다.
실시예
2
의료용 티타늄
이식물
표면에서 광물 침전을 촉진하는 합성
폴리
-프롤린 펩티드 코팅
광물 형성의 생물학적 핵제로서 작용할 수 있는 가능성을 가진 서열 PLV PSQ PLV PSQ PLV PSQ PQP PLPP(SEQ ID NO 4) 및 5.55의 pI를 가진 합성 폴리-프롤린 펩티드의 층을 사용하여 티타늄 제의 의료용 이식물을 코팅했다. 갈바닉 전지를 사용하여 8개의 총 표면적이 약 1㎠인 멸균된 치과용 임플란트를 펩티드로 코팅했다. 사용된 전해질은 HCl을 사용하여 pH 2로 조정한 1M NaCl 멸균수 용액이고, 합성 폴리-프롤린의 초기 농도는 전해질 1ml 당 0.1mg이었다. 1mA/㎠의 전류 밀도에서 10 볼트의 전압을 사용했다. 이 pH에서 폴리-프롤린 펩티드는 음으로 하전되고, 이식물이 부착된 양극을 향해 이동할 것이다. 이 과정은 주위 온도에서 수행했다. 전기분해는 4시간 동안 진행시킨 다음, 티타늄 이식물을 갈바닉 전지에서 꺼내어 멸균수로 행구고, 데시케이터에서 공기 건조시켰다. 합성 폴리-프롤린 펩티드를 사용하지 않고 8개의 대조군 이식물을 동일하게 제조하였다. 건조된 티타늄 이식물(펩티드 코팅된 것과 대조군)을 50℃ 포화 인산칼슘 용액 50ml에 담갔다. 다음에, 용액을 실온으로 냉각하고, 25℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 다음에, 티타늄 견본을 용액에서 꺼내어 멸균수로 간단히 헹군 다음, 데시케이터에서 공기 건조시켰다. 건조된 이식물을 전자현미경(SEM)으로 스캐닝하여 직접 분석하여, 이들의 표면에 존재하는 광물 침전 초점의 수 및 성질을 정량 및 정성 평가하였다. 표면의 광물 형성 단위(mfu)의 수는 실험 동안 표면에 존재하는 광물 핵화 부위의 수와 직접 상응한다.
결과(표 2)는 합성 폴리-프롤린 펩티드로 표면 코팅된 티타늄 견본에서 광물 침착 초점의 수가 유의하게(p<0.01) 증가했음을 나타낸다. 침착된 광물은 칼슘과 인의 함량이 높았는데(SEM-EDX에 의한 원소 분석), 이것은 침착물이 모두 인산칼슘이었음을 시사한다. 이들의 표면 위에서 뼈 광물(인산칼슘)의 핵화 및 침착을 유도 및 촉진하는 능력을 가진 금속 임플란트 표면은 다른 이식물에 비해 임상적으로 좋은 성능을 가질 것 같다. 이식물 표면 위에 뼈 광물이 침착되는 속도의 증가는 이식물의 골유착 속도를 높이고, 주변 뼈 조직의 치유를 자극할 것으로 여겨진다. 적절한 골유착은 정형외과 및 치과용 이식물 치료에 대한 성공적인 임상적 성과의 징표로서 간주된다.
실시예
3
표면에
컨센서스
펩티드를 전기분해 침착시킨 개선된 생체적합성을 가진 티타늄
이식물의
시험
직경 6.25mm의 기계가공된 동전 모양 이식물 8개를 티타늄 전극에 부착하고, 1.0M NaOH를 사용하여 pH 8.0으로 조정한 0.5M NaCl을 함유하고, 0.1mg/ml의 본 발명의 인공 펩티드(pI<8.0, 분자의 pI보다 pH가 높을 때 펩티드는 순 음전하를 갖는 양쪽성 전해질이다)를 함유하는 멸균 전해질에 담근다. 전극을 전원의 양극 출구에 부착하며, 1mA/㎠의 전하 밀도를 사용한다. 전기분해 과정에 의해 이식물 표면에 컨센서스 펩티드를 함유하는 얇은 산화티타늄 층이 만들어진다. 이 과정을 실온에서 2시간 동안 계속한다. 전기분해 후에 이식물을 멸균수로 헹구고, 멸균 유리 용기에 넣어 공기 건조시킨다. 대조군으로서 8개의 유사한 이식물을 컨센서스 펩티드가 없는 전해질에서 동일한 방식으로 처리한다.
표면이 컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물(n=8)과 대조군(n=8)을 토끼(뉴질랜드 화이트) 경골의 교정된 겉질 뼈 결손부에 배치한다. 각 이식물 바로 밑의 골수에 중앙에 작은 천공을 내어 골형성 세포가 이식물 표면으로 이동할 수 있도록 한다. 사용된 방법은 모두 티타늄 이식물 표면에 대한 뼈 부착 연구를 위해 확립된 표준화된 승인된 모델에 따른다(Ronold, H.J. and Ellingsen, J.E. 생체물질 표면의 골유착에서 부착 강도를 직접 원위치 측정하기 위한 동전 모양 이식물의 사용. Biomaterials 23;2201-2209 (2002)). 각 토끼에는 각 경골에 2개씩 4개의 이식물을 삽입한다. 시험 이식물과 대조군 이식물의 위치는 무작위 방식으로 정하고, 작업자는 모르게 한다. 이식 6주 후에 토끼를 죽이고 이식물이 부착된 경골을 절제한다. 절제 직후 경골을 특수 설계된 지그에 고정하고, 교정된 풀-아웃 과정에 의해 이식물을 탈착시켜 이식물과 뼈 사이의 결합 강도를 측정한다. 이식물을 탈착시키는데 필요한 힘을 뉴턴(N)으로 기록한다.
6주간의 치유 후에 컨센서스 펩티드로 표면 코팅된 티타늄 이식물이 미처리 대조군 이식물보다 경골에 더 강하게 부착되었음을 증명할 수 있는 결과가 기대된다. 이 결과는 초기 뼈 부착이 뼈 치유 시간 감소의 징후이기 때문에 임상적으로 중요하다. 이것은 정형외과 및 치과 이식물 치료에서 "초기 로딩" 전략의 성공적인 임상 성과에 있어 중요하다.
실시예
4
컨센서스
펩티드를 함유하는
골유도성
티타늄
이식물
표면의 준비
직경 6.25mm의 기계가공된 동전 모양 이식물 8개를 티타늄 전극에 부착하고, 1.0M HCl을 사용하여 pH 5.0으로 조정한 0.5M NaCl을 함유하고, 0.01mg/ml의 본 발명의 인공 펩티드(pI>5.0, 분자의 pI보다 pH가 낮을 때 펩티드는 순 양전하를 갖는 양쪽성 전해질이다)를 함유하는 멸균 전해질에 담근다. 전극을 전원의 음극 출구에 부착하며, 이식물 표면에서 1mA/㎠의 순 전하 밀도를 사용한다. 이 과정을 50℃에서 1시간 동안 수행한다. 전기분해 과정에 의해 이식물 표면에 컨센서스 펩티드가 얇게 코팅된다. 전기분해 후에 이식물을 멸균수로 헹구고, 멸균 유리 용기에 넣어 공기 건조시킨다. 8개의 이식물을 컨센서스 펩티드를 사용하지 않고 동일한 방식으로 처리하여 대조군으로 사용한다.
펩티드 변형 표면을 가진 티타늄 이식물(n=8)과 대조군(n=8)을 토끼(뉴질랜드 화이트) 경골의 교정된 겉질 뼈 결손부에 배치한다. 각 이식물 바로 밑의 골수에 중앙에 작은 천공을 내어 골형성 세포가 이식물 표면으로 이동할 수 있도록 한다. 사용된 방법은 모두 티타늄 이식물 표면에 대한 뼈 부착 연구를 위해 확립된 표준화된 승인된 모델에 따른다(Ronold, H.J. and Ellingsen, J.E. 생체물질 표면의 골유착에서 부착 강도를 직접 원위치 측정하기 위한 동전 모양 이식물의 사용. Biomaterials 23;2201-2209 (2002)). 각 토끼에는 각 경골에 2개씩 4개의 이식물을 삽입한다. 시험 이식물과 대조군 이식물의 위치는 무작위 방식으로 정하고, 작업자는 모르게 한다. 이식 4주 후에 토끼를 죽이고 이식물이 부착된 경골을 절제한다. 절제 직후 경골을 특수 설계된 지그에 고정하고, 교정된 풀-아웃 과정에 의해 이식물을 탈착시켜 이식물과 뼈 사이의 결합 강도를 측정한다. 이식물을 탈착시키는데 필요한 힘을 뉴턴(N)으로 기록한다.
4주간의 치유 후에 컨센서스 펩티드의 전기분해 코팅에 의해 표면 변형된 티타늄 이식물이 대조군 이식물보다 경골에 더 강하게 부착되었음을 증명할 수 있는 결과가 기대된다. 이 결과는 초기 뼈 부착이 뼈 치유 시간 감소의 징후이기 때문에 임상적으로 중요하다. 이것은 정형외과 및 치과 이식물 치료에서 "초기 로딩" 전략의 성공적인 임상 성과에 있어 중요하다.
실시예
5
펩티드
PLV
PSQ
PLV
PSQ
PLV
PSQ
PQP
PLP
P(
SEQ
ID
NO
4)를 사용하여 수행된 실험
1. 재료 및 방법
1.1. 티타늄 코인
직경 6.25mm 높이 1.95mm의 기계가공된 상업용 순수(cp) 티타늄 이식물을 사용 전에 세정, 멸균하였다. 간단히 말해서, 이식물들을 함께 유리 비이커에 넣고 탈이온수로 30초간 헹군 다음, 70% 에탄올로 30초간 헹구고, 마지막으로 40℃ 초음파 배스에서 탈이온수 중에서 5분간 처리했다. 다음에, 이식물을 40% NaOH 용액에 넣고 40℃ 수조에 10분간 둔 다음, 탈이온수 중에서 5분간 초음파 처리하고, 마지막으로 pH 6이 될 때까지 탈이온수로 세정했다. 그 다음, 이식물을 50℃ 탈이온수 중에서 5분간 초음파 처리하고, 50℃에서 50% HNO3 용액 중에 10분간 넣어둔 다음, 다시 5분간 탈이온수 중에서 초음파 처리했다. pH 6이 될 때까지 이식물을 탈이온수로 세정하고, 70% 에탄올에 보관하였다. 사용 전에 이 코인들을 물과 에탄올로 차례로 헹구고, 실온에서 5분간 초음파 처리하고, 탈이온수로 행궜다. 다음에, 티타늄 코인을 121℃ 오토클레이브에서 15분간 멸균했다.
1.2. 펩티드 용액의 제조
펩티드(PLV PSQ PLV PSQ PLV PSQ PQP PLP P)(SEQ ID NO 4)를 pH 7.4의 인산염-완충 식염수(PBS)에 20mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이 용액을 다시 0.1mg/ml의 최종 농도로 PBS에 용해시켰다.
1.3. 염화트레실을 사용한 티타늄 이식물의 활성화 및 펩티드와의 커플링
먼저, 기계가공된 티타늄 이식물의 표면을 염화트레실(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드) 10㎕로 덮고, 37℃에서 2일간 인큐베이션했다. 다음에, 트레실화된 티타늄 이식물을 물, 물-아세톤(50:50), 아세톤으로 차례로 세정하고, 데시케이터에서 건조시켰다. 펩티드 용액(10㎕, 0.1mg/ml)을 티타늄 이식물 표면에 도포하고 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후 물로 헹궜다. 마지막으로, 이식물을 데시케이터에서 건조시키고 포장하여 4℃에 보관했다. 대조군 이식물은 염화트레실로 활성화시켰지만, 펩티드는 첨가하지 않았다. 염화트레실 처리된 티타늄 이식물과 펩티드의 결합에 사용된 방법은 Hayakawa 등(2003)의 방법을 개조한 것이었다.
1.4. 동물 연구
3.0-3.5kg 중량의 6개월령 뉴질랜드 화이트 암컷 토끼 6마리를 이 연구에 사용하였다(ESF ProdukterEstuna AB, 스웨덴 노르탈예). 표면이 컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물(n=12)과 대조군(n=12)을 토끼(뉴질랜드 화이트) 경골의 교정된 겉질 뼈 결손부에 배치했다. 각 이식물 바로 밑의 골수에 중앙에 작은 천공을 내어 골형성 세포가 이식물 표면으로 이동할 수 있도록 했다. 사용된 방법은 모두 티타늄 이식물 표면에 대한 뼈 부착 연구를 위해 확립된 표준화된 승인된 모델에 따랐다 (Ronold and Ellingsen, 2002). 각 토끼에는 각 경골에 2개씩 4개의 이식물을 삽입한다. 시험 이식물과 대조군 이식물의 위치는 무작위 방식으로 정하고, 작업자는 모르게 한다. 이식 4주 후에 토끼를 죽이고 이식물이 부착된 경골을 절제한다. 절제 직후 경골을 특수 설계된 지그에 고정하고, 교정된 풀-아웃 과정에 의해 이식물을 탈착시켜 이식물과 뼈 사이의 결합 강도를 측정한다. 다음에, 이식물을 멸균 튜브로 옮기고, RNA 및 단백질 추출 처리하여, 뼈 마커의 발현 및 괴사에 대해 분석했다.
1.5. 뼈 마커의 생체내 유전자 발현: runx2, 오스테오칼신 및 TRAP
실시간 RT-PCR을 사용하여 상이한 이식물들의 표면에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서 뼈 형성(runx2, 오스테오칼신) 또는 뼈 재흡수(TRAP)의 징표로서 runx2, 오스테오칼신 및 TRAP의 유전자 발현을 연구했다.
1.6. 상처 삼출액 분석: LDH 활성 및 총 단백질
4주간의 치유 기간 후 이식물 부위로부터 수집된 상처 삼출액의 LDH 활성 및 총 단백질을 분석했다. LDH의 방출은 조직 괴사의 민감한 마커이며(Williams et al, 1983), 따라서 이식물의 생체적합성 마커이다. 총 단백질 양은 탈착된 이식물 상의 뼈 세포 수의 차이에 의한 오차를 정규화하는데 사용했다.
2. 결론
컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물은 오스테오칼신 발현의 유의한 증가를 나타냈는데, 이것은 이들 샘플에서 골모세포 활성이 개선되었음을 시사한다. 또한, TRAP 발현의 감소가 관찰되었으며, 이것은 이들 샘플에서 파골세포에 의한 뼈 재흡수가 현저히 감소되었음을 암시한다. 이들 효과는 합해서 컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물 근처에서 뼈 형성의 순 증가를 이룬다. 더욱이, 이식물-주변 조직에서 LDH 활성의 감소는 컨센서스 펩티드의 존재가 티타늄 이식물의 생체적합성을 상당히 개선하였음을 시사한다. 이들 결과를 도 1-4에 나타낸다.
실시예
6
PLV
PSQ
PLV
PSQ
PLV
PSQ
PQP
PLP
P(
SEQ
ID
NO
4)를 사용하여 수행된 실험
1. 재료 및 방법
1.1. 티타늄 코인
직경 6.25mm 높이 1.95mm의 기계가공된 상업용 순수(cp) 티타늄 이식물을 사용 전에 세정, 멸균하였다. 간단히 말해서, 이식물들을 함께 유리 비이커에 넣고 탈이온수로 30초간 헹군 다음, 70% 에탄올로 30초간 헹구고, 마지막으로 40℃ 초음파 배스에서 탈이온수 중에서 5분간 처리했다. 다음에, 이식물을 40% NaOH 용액에 넣고 40℃ 수조에 10분간 둔 다음, 탈이온수 중에서 5분간 초음파 처리하고, 마지막으로 pH 6이 될 때까지 탈이온수로 세정했다. 그 다음, 이식물을 50℃ 탈이온수 중에서 5분간 초음파 처리하고, 50℃에서 50% HNO3 용액 중에 10분간 넣어둔 다음, 다시 5분간 탈이온수 중에서 초음파 처리했다. pH 6이 될 때까지 이식물을 탈이온수로 세정하고, 70% 에탄올에 보관하였다. 사용 전에 이 코인들을 물과 에탄올로 차례로 헹구고, 실온에서 5분간 초음파 처리하고, 탈이온수로 행궜다. 다음에, 티타늄 코인을 121℃ 오토클레이브에서 15분간 멸균했다.
1.2. 펩티드 용액의 제조
펩티드(PLV PSQ PLV PSQ PLV PSQ PQP PLP P)(SEQ ID NO 4)를 pH 7.4의 인산염-완충 식염수(PBS)에 20mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이 용액을 다시 0.1mg/ml의 최종 농도로 PBS에 용해시켰다.
1.3. 티타늄 이식물에 펩티드의 흡착(물리적 흡착)
공유 결합의 대안적 방법으로서 펩티드가 티타늄 표면에 물리적으로 흡착될 수 있다. 음으로 하전된 카르복실기는 금속산화물 표면에 대해 강한 친화성을 나타내므로, 티타늄 표면과 직접 상호작용할 수 있다(Imamura et al, 2007). 펩티드 용액(10㎕, 0.1mg/ml)을 티타늄 이식물의 표면에 도포하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 24시간 후에 상기 설명된 것과 동일한 방법으로 티타늄 이식물을 헹구고 포장했다. 대조군 이식물은 펩티드를 첨가하지 않고 PBS 10㎕로 처리했다.
1.4. 동물 연구
3.0-3.5kg 중량의 6개월령 뉴질랜드 화이트 암컷 토끼 6마리를 이 연구에 사용하였다(ESF ProdukterEstuna AB, 스웨덴 노르탈예). 표면이 컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물(n=12)과 대조군(n=12)을 토끼(뉴질랜드 화이트) 경골의 교정된 겉질 뼈 결손부에 배치했다. 각 이식물 바로 밑의 골수에 중앙에 작은 천공을 내어 골형성 세포가 이식물 표면으로 이동할 수 있도록 했다. 사용된 방법은 모두 티타늄 이식물 표면에 대한 뼈 부착 연구를 위해 확립된 표준화된 승인된 모델에 따랐다 (Ronold and Ellingsen, 2002). 각 토끼에는 각 경골에 2개씩 4개의 이식물을 삽입한다. 시험 이식물과 대조군 이식물의 위치는 무작위 방식으로 정하고, 작업자는 모르게 한다. 이식 4주 후에 토끼를 죽이고 이식물이 부착된 경골을 절제한다. 절제 직후 경골을 특수 설계된 지그에 고정하고, 교정된 풀-아웃 과정에 의해 이식물을 탈착시켜 이식물과 뼈 사이의 결합 강도를 측정한다. 다음에, 이식물을 멸균 튜브로 옮기고, RNA 및 단백질 추출 처리하여, 뼈 마커의 발현 및 괴사에 대해 분석했다.
1.5. 뼈 마커의 생체내 유전자 발현: runx2, 오스테오칼신 및 TRAP
실시간 RT-PCR을 사용하여 상이한 그룹의 이식물들의 표면에 부착된 이식물-주변 뼈 조직에서 뼈 형성(runx2, 오스테오칼신) 또는 뼈 재흡수(TRAP)의 징표로서 runx2, 오스테오칼신 및 TRAP의 유전자 발현을 연구했다.
1.6. 상처 삼출액 분석: LDH 활성 및 총 단백질
4주간의 치유 기간 후 이식물 부위로부터 수집된 상처 삼출액의 LDH 활성 및 총 단백질을 분석했다. LDH의 방출은 조직 괴사의 민감한 마커이며(Williams et al, 1983), 따라서 이식물의 생체적합성 마커이다. 총 단백질 양은 탈착된 이식물 상의 뼈 세포 수의 차이에 의한 오차를 정규화하는데 사용했다.
2. 결론
컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물은 예비-뼈형성 마커들인 오스테오칼신 및 runx2의 발현의 유의한 증가를 나타냈는데, 이것은 이들 샘플에서 골모세포 활성이 개선되었음을 강하게 시사한다. 또한, TRAP 발현의 감소가 관찰되었으며, 이것은 이들 샘플에서 파골세포에 의한 뼈 재흡수가 현저히 감소되었음을 암시한다. 이들 효과는 합해서 컨센서스 펩티드로 코팅된 이식물 근처의 조직에서 뼈 형성의 유의한 순 증가를 이룬다. 더욱이, 이식물-주변 조직에서 LDH 활성의 감소가 관찰되었는데, 이것은 컨센서스 펩티드의 존재가 티타늄 이식물의 생체적합성을 상당히 개선하였음을 시사한다. 이들 결과를 도 5-8에 나타낸다.
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Williams D.L., Marks V., Biochemistry in Clinical Practice. London: William Heineman Medical Books; 1983.
<110> Corticalis AS
<120> Consensus Peptide
<150> US 60/876,149
<151> 2006-12-21
<160> 8
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 92
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(92)
<223> Positions 2-3, 9-10, 15-16, 18, 34-35, 37, 48-49, 56-57, 62-63,
68-69, 74, 77-84, 86-87, 89-92 may independently be selected from
Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp and Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(92)
<223> Positions 5-7, 12-13, 20-25, 27-32, 39-41, 43-44, 46, 51, 53-54,
59-60, 65-66, 71 may independently be selected from Asn, Cys,
Gln, Ser, Thr and Tyr
<400> 1
Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa
1 5 10 15
Pro Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Pro Xaa Xaa Pro Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Pro Xaa
35 40 45
Xaa Pro Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro
50 55 60
Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Pro Pro Xaa Pro Pro Xaa Xaa Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus Peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(25)
<223> Positions 2-3, 8-9, 14-15, 23 may independently be selected from
Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp and Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(25)
<223> Positions 5-6, 11-12, 17-18, 20 may independently be selected
from Asn, Cys, Gln, Ser, Thr and Tyr
<400> 2
Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Pro
1 5 10 15
Xaa Xaa Pro Xaa Pro Pro Xaa Pro Pro
20 25
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 3
Pro Leu Val Pro Ser Tyr Pro Leu Val Pro Ser Tyr Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Ser Tyr Pro Tyr Pro Pro Leu Pro Pro
20 25
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 4
Pro Leu Val Pro Ser Gln Pro Leu Val Pro Ser Gln Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Ser Gln Pro Gln Pro Pro Leu Pro Pro
20 25
<210> 5
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 5
Pro Leu Val Pro Cys Cys Pro Leu Val Pro Cys Cys Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Cys Cys Pro Cys Pro Pro Leu Pro Pro
20 25
<210> 6
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 6
Pro Met Met Pro Ser Tyr Pro Met Met Pro Ser Tyr Pro Met Met Pro
1 5 10 15
Ser Tyr Pro Tyr Pro Pro Met Pro Pro
20 25
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 7
Pro Leu Val Pro Ser Ser Pro Leu Val Pro Ser Ser Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Ser Ser Pro Ser Pro Pro Leu Pro Pro
20 25
<210> 8
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mineralization/biomineralization inducing peptide
<400> 8
Pro Leu Val Pro Ser Ser Pro Leu Val Pro Cys Cys Pro Leu Val Pro
1 5 10 15
Cys Cys Pro Ser Pro Pro Leu Pro Pro
20 25
Claims (60)
- Pro-X-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro-X-X-X-X-X-X-X-X-Pro-X-X-Pro-X-X-X-X (SEQ ID NO 1)의 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드로서, 여기서a) Pro는 프롤린이고;b) X는 Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp 및 Val으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이고;c) Y는 Asn, Cys, Gln, Ser, Thr 및 Tyr로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산인 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- 광물 침전 및/또는 생물광물화를 자극할 수 있는, SEQ ID NO 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- 광물 침전 및/또는 생물광물화를 자극할 수 있는, SEQ ID NO 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro (SEQ ID NO 2)의 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드로서, 여기서a) Pro는 프롤린이고;b) X는 Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp 및 Val으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산이고;c) Y는 Asn, Cys, Gln, Ser, Thr 및 Tyr로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산인 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- 광물 침전 및/또는 생물광물화를 자극할 수 있는, SEQ ID NO 1와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- 광물 침전 및/또는 생물광물화를 자극할 수 있는, SEQ ID NO 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 3의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 4의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 5의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 6의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 7의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- SEQ ID NO 8의 아미노산 서열을 포함하는 인공 펩티드.
- 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 및/또는 C-말단 히스티딘 택을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 펩티드.
- 제 15 항에 있어서, 히스티딘 택은 5개의 히스티딘 잔기로 구성된 것을 특징으로 하는 인공 펩티드.
- 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 및/또는 C-말단 메티오닌 택을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 펩티드.
- 제 17 항에 있어서, 메티오닌 택은 5개의 메티오닌 잔기로 구성된 것을 특징 으로 하는 인공 펩티드.
- 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘 택 1개와 메티오닌 택 1개를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 펩티드.
- 전술한 항들 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 2개 이상의 인공 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드를 포함하고, 선택적으로 광물염이 침착된 표면.
- 제 22 항에 있어서, 표면은 금속 및/또는 금속 산화물, 수산화물 및/또는 수소화물 표면인 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 23 항에 있어서, 상기 금속은 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 알루미늄, 금, 수술용 스틸 및 니켈로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 23 항에 있어서, 상기 금속산화물은 산화티타늄, 산화탄탈륨, 산화알루미늄 및 산화지르코늄으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 22 항에 있어서, 상기 표면은 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이오글라스, 유리, 폴리우레탄 및 의료용 고분자 보철장치 표면으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 의료용 보철장치 표면인 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 22 항에 있어서, 표면은 생물학적 표면인 것을 특징으로 하는 표면.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드를 포함하고, 선택적으로 광물염이 침착된 세포 배양물 또는 조직.
- 제 29 항에 있어서, 세포 배양물 및/또는 조직은 골모세포, 골세포, 파골세포, 섬유모세포, 줄기세포, 예를 들어 배아 및 중간엽 줄기세포, 또는 선조세포, 전능세포, 다능성 세포 및 다기능 세포, 근육세포, 지방세포, 연골 및 인대 세포로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 세포 배양물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 포함하고, 선택적으로 광물염을 더 포함하는 용액.
- 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도 및/또는 자극을 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 또는 제약 조성물의 사용.
- 제 32 항에 있어서, 광물 침전 및/또는 생물광물화는 세포 배양물 내, 조직 내, 표면 위, 및/또는 용액 중에서 유도 및/또는 자극되는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항에 있어서, 표면은 금속 및/또는 금속 산화물, 수산화물 및/또는 수소화물 표면인 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 34 항에 있어서, 상기 금속은 티타늄, 지르코늄, 알루미늄, 탄탈륨, 금, 수술용 스틸 및 니켈로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 34 항에 있어서, 상기 금속산화물은 산화티타늄, 산화알루미늄, 산화탄탈륨 및 산화지르코늄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항에 있어서, 상기 표면은 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이 오글라스, 유리, 폴리우레탄 및 의료용 고분자 보철장치 표면으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 의료용 보철장치 표면인 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항에 있어서, 표면은 생물학적 표면인 것을 특징으로 하는 사용.
- 제 33 항에 있어서, 세포 배양물 또는 조직은 골모세포, 골세포, 파골세포, 섬유모세포, 줄기세포, 예를 들어 배아 및 중간엽 줄기세포, 또는 선조세포, 전능세포, 다능성 세포 및 다기능 세포, 근육세포, 지방세포, 연골 및 인대 세포로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
- a) 광물화될 표면을 제공하는 단계;b) 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따르는 펩티드를 제공하는 단계;c) 상기 펩티드와 상기 표면을 접촉시켜 상기 표면 상에 상기 펩티드를 제공하는 단계를 포함하는, 광물 침전 및/또는 생물광물화 유도 및/또는 자극 표면을 제공하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 상기 펩티드를 가진 상기 표면을 광물염을 더 포함하는 용액에 침지시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 42 항에 있어서, 광물염은 인산칼슘 및/또는 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)는 전류를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 표면은 금속 및/또는 금속 산화물, 수산화물 및/또는 수소화물 표면인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 상기 금속은 티타늄, 지르코늄, 알루미늄, 탄탈륨, 금, 수술용 스틸 및 니켈로 구성되는 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 상기 금속산화물은 산화티타늄, 산화알루미늄, 산화탄탈륨 및 산화지르코늄으로 구성되는 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 히드록실 아파타이트, 아라고나이트, 바이오글라스, 유리, 폴리우레탄 및 의료용 고분자 보철 장치 표면으로 구성되는 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 33 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면은 의료용 보철장치 표면인 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 제 41 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 광물 침전 및/또는 생물광물화의 유도를 위한 의료용 보철장치 표면을 제공하는 단계;b) 상기 의료용 보철장치를 피험자에게 이식하는 단계를 포함하는, 피험자에서 의료용 보철장치의 생물광물화를 생체내 유도 및/또는 자극하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 또는 제약 조성물을 그것을 필요료 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물광물화의 생체내 유도 및/또는 자극을 위한 방법.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뼈, 연골, 백악질 및/또는 치아조직 형성의 생체내 유도를 위한 방법.
- 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인 공 펩티드.
- 생물광물화의 유도를 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물의 사용.
- 뼈 연골, 백악질 및/또는 치아조직의 형성 및/또는 재생을 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물의 사용.
- 골절의 치유를 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따르는 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물의 사용.
- 생물광물화의 유도를 위해 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물.
- 뼈 연골, 백악질, 및/또는 치아조직의 형성 및/또는 재생을 위해 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물.
- 골절의 치유를 위해 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드 및/또는 인공 펩티드를 포함하는 제약 조성물.
- 2개의 생물광물화된 구조의 융합, 또는 생물광물화된 구조와 다른 재료의 융합을 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 인공 펩티드의 사용.
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