KR20090110931A - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

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안더손 헬렌 투베손
울프 벨마르
잉그리드 할린
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인옐라 프리트손
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첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009054741813-PCT00113
위의 화학식 I에서,
X는 CH=CH, 산소가 환 B에 결합하는 CH2O 또는 산소가 환 A에 결합하는 OCH2이고;
Y는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br, CF3 및 OCF3로부터 선택된다.
당해 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양 치료에 유용하다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
DHODH, 안트라닐산 유도체, 자가면역 질환, 염증성 질환, 악성 종양

Description

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도{New compounds, methods for their preparation and use thereof}
본 발명은 사람 시토크롬 P450에 의한 산화에 대해 안정하고, 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양의 임상 치료에 사용되는 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH)의 강력한 억제제인 신규한 안트라닐산 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 특히 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명은 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료에 적합한 신규한 유도체에 관한 것이다.
류마티스 관절염(RA)은 여러 관절의 움직임 및 기능에서 통증, 뻣뻣함, 팽창 및 제한을 야기하는 원인불명의 만성 염증성 질환이다. 치료되지 않은 상태로 남을 경우, RA는 빈번하게 영구 장애를 야기하는 관절의 심각한 파괴를 형성할 수 있다. RA는 현재 0.5 내지 1%의 추정 유병률로 전세계에 퍼져있다.
RA의 주요 증상은 일반적으로 대칭적으로 분포하는 관절의 지속적인 염증이 다. 당해 염증은 연골의 파괴, 뼈의 침식 및 관절의 구조적 변화를 야기하고, 이는 최소 관절 손상에서 소모성 질환까지의 범위에 이를 수 있다. 일부 환자는 또한 관절 이외의 곳에서 RA의 영향을 경험한다.
RA는 현재 치료제가 존재하지 않는 만성 장애이다. 치료의 주요 목표는 통증과 불편을 감소시키고, 기형을 예방하며, 관절 기능의 손실을 최소화하여 생산적이고 활동적인 삶을 유지하는 것이다. 성공으로 간주되는 치료를 위하여, 염증은 반드시 억제되어야 한다. 질환 유발에 포함된 많은 경로가 인식되었고, 이들 중 일부는 원리 연구의 치료학적 증거에 의해 중요하다고 명백하게 확인되었다. RA의 주요 약리학적 치료는, 이로써 제한되지는 않지만, 생물제제를 포함한, 진통제, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 코르티코스테로이드 및 질환 변경 항류마티스제(DMARD)를 포함한다.
NSAID는 전형적으로 증상이 시작될 때 제공되고, 염증과 통증을 줄여 기능을 개선시키기 위해 공급된다. NSAID는 증상을 완화시키지만 질환의 진행을 늦추지는 않기 때문에, 환자들은 추가 또는 대체 요법을 동시에 필요로 할 것이다. 따라서, DMARD는 전형적으로 진단 직후 치료 처방계획에 더해진다. DMARD 사용 목표는 질환의 진행을 늦추는 것이다. 메토트렉세이트(MTX)(Merck Index 12th Ed., #6065)는 현재 가장 일반적으로 처방되는 일선의 DMARD이다. 그러나, MTX의 투여는 심각한 부작용, 예를 들면, 피부 반응, 폐렴, 위장 장애, 간독성 및 신장 독성과 연관된다. 두번째로 많이 쓰이는 경구 DMARD는 레플루노미드(ARAVA®)이다. 그러나, MTX와 비교하여, 레플루노미드는 간 및 혈액 국소 독성 뿐만 아니라 폐렴을 포함한 심각한 부작용을 나타냈다.
최근 다수의 생물제제가 RA의 임상 치료용으로 승인되었다. 이들 약물(단백질, 예를 들면, 단일클론 항체)은 일반적으로 전염증성 사이토킨, 특히 TNF-α 및 IL-1이 이의 수용체와 상호작용하지 못하도록 막는다. DMARD 요법이 더 이상 적절하지 않거나 부작용을 관리하기 힘들 때 종종 생물제제를 치료에 더한다. 가장 일반적으로 처방되는 생물제제, 예를 들면, 인플릭시맙(REMICADE®)은 대식세포 및 림프구에 의해 생성된 전염증성 사이토킨인 조직 괴사 인자-알파(TNF-α)를 차단한다. TNF-α의 전염증성 효과는 TNF-α의 억제가 RA에 임상학적으로 유용함을 제안한다. 실제로, 임상 실험 자료로 RA의 징후 및 증상을 완화시키는 이들 TNF 억제제의 효과는 확인되었다. 그러나, 이들 생물제제는 심각한 감염, 패혈증, 결핵 및 치명적인 간 독성을 포함한 강력하고 심각한 부작용을 갖는다.
디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH)는 유비퀴논의 감소와 동시에 디하이드로오로테이트의 오로테이트로의 전환을 촉매한다. DHODH는 새로운 피리미딘 생합성에서 속도 제한 단계를 조절한다. DHODH 억제는 리보뉴클레오티드 유리딘 모노포스페이트(rUMP)의 감소된 세포내 수준을 야기하고, 따라서 증식 세포를 세포 주기의 G1 상으로 잡아둔다. 새로운 피리미딘 뉴클레오티드 합성의 억제는, 당해 경로가 차단되는 경우, 림프구가 클론성 확장을 겪을 수 없는 것처럼 관찰된다는 점에서 매우 흥미롭다.
포유동물 DHODH 억제제의 두가지 주요 화합물 부류가 문헌에 기재되어 있다. 이들은 화학식
Figure 112009054741813-PCT00001
의 브레퀴나르(Merck Index 12th Ed., #1394) 및 화학식
Figure 112009054741813-PCT00002
의 레플루노미드의 활성 대사산물 A771726으로 대표된다.
DHODH 억제에 대한 개념의 증거는 브레퀴나르에 대해 확립되어 있다. 실제로, 생화학 및 x선 결정학 연구는 브레퀴나르가 보조인자 유비퀴논에 대한 경쟁적인 억제제임을 입증하였다.
제WO 2005/075410호에는 화학식 A의 안트라닐산 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112009054741813-PCT00003
상기 특허 출원은 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환의 예방 및 치료에 유용한, DHODH를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 강한 DHODH 억제를 위해서는 R2/R3 치환의 타입 및 위치가 결정적이라고 기재되어 있다. 0.5 내지 2의 높은 π-값을 갖는 R2/R3이 친유성 치환체인 화합물(Kubinyi, 1993)이 최대 억제를 나타내는 것으로 기재되어 있다. 게다가, 일치환, 즉, R3이 수소인 경우는 이치환보다 우수한 것으로 지시되고, 일치환의 위치는 효과에 중요하다고 지시된다. 따라서, 일치환된 화합물에서 오르토-치환은 메타-치환 보다 우수하고, 파라-치환보다는 훨씬 더 우수한 것으로 언급된다. 제WO 2005/075410호의 바람직한 양태에서, X는 CH2, O, S, CH=CH, OCH2, CH2O 또는 CH2S이고, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 2-, 3- 또는 5-위치에서의 치환체이다. 제WO 2005/075410호의 보다 바람직한 양태에서, X는 OCH2이고, Y는 수소이고, R2는 오르토-위치에서의 치환체이고, 트리플루오로메틸이며, R3은 수소이다. 상기 특허의 추가의 바람직한 양태에서, X는 O이고, Y는 수소이고, R2 및 R3은 메타- 및 메타'-위치에서의 치환체이고, 트리플루오로메틸이다.
제EP 0497740호에는 화학식 B의 벤질옥시페닐 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112009054741813-PCT00004
상기 특허는 항과증식/항염증 및 항암 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 화합물의 바람직한 그룹에서, R1 및 R3은 메톡시이고, 벤질옥시 잔기는 R6에 대하여 메타-위치이다. R6은 카복시 또는 에스테르 그룹이고, R5는 하이드록시 또는 아세틸아미노, 특히 하이드록시이다.
제EP 0815087호에는 화학식 C의 삼치환된 페닐 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112009054741813-PCT00005
상기 특허는 염증성 및 증식성 피부 질환 및 암을 치료하기 위한 화합물에 관한 것이다. 화합물은 국소로 또는 1일 4회 이하로 분리된 용량으로 투여된다. 가장 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 메톡시이고, W는 CH2CH2이고, R3 및 R4는 페닐 환과 함께 축합된 환 시스템을 형성한다.
문헌[참조: Research Disclosure, 1998, 409(May), P561-P562(No. 40953)]에는 화학식 D의 천연 생성물 라벤두스틴 A의 합성 유사체가 기재되어 있다.
Figure 112009054741813-PCT00006
R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 알콕시, 알킬 또는 알케닐옥시이고, R3이 알콕시이고, R4가 아실아미노인 화합물이 기재되어 있다.
문헌[참조: Gennari et al.,(1994)]에는 제초제로 사용된 2-니트로페녹시 산, 예를 들면, 화합물(E)로 제공된 아시플루오르펜(Merck Index 12th Ed., #111)의 토양에서의 분해가 기재되어 있다.
Figure 112009054741813-PCT00007
화합물(E)의 약제학적 제제로서의 사용은 문헌에 교시되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명의 우선적인 목적은 이들의 약리학적 프로파일, 실험 모델에서의 높은 잠재성 및 낮은 수준의 부작용으로 인해, 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양의 치료에 가치가 있을 것으로 고려되는 구조적으로 신규한 안트라닐산 유도체를 제공하는 것이다.
특히, 하나의 측면에 따라, 본 발명은 사람 시토크롬 P450에 의한 산화에 대해 상당한 안정성을 나타내고 DHODH를 억제하는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 질환, 특히 DHODH 억제가 유리한 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 중요한 측면에 따라, 이로써 제한되지는 않지만, 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화합물이 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료에 적합한 화합물을 제공한다.
따라서, 하나의 측면에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009054741813-PCT00008
위의 화학식 I에서,
X는 CH=CH, 환 B에 산소가 결합되는 CH2O, 또는 환 A에 산소가 결합되는 OCH2이고;
Y는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br, CF3 및 OCF3으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 특정한 양태에서, X는 환 B에 산소가 결합되는 CH2O이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, X는 환 A에 산소가 결합되는 OCH2이다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에서, X는 CH=CH이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2는 CF3 또는 OCF3이다.
본 발명의 하나의 양태에서, Y는, 예를 들면, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ 및 Zn2+로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
Y가 2가 양이온인 본 발명의 하나의 양태에서, 염은 각각의 양이온 Y에 대한 안트라닐산 유도체 잔기 2개를 함유한다.
Y가 2가 양이온인 또 다른 양태에서, 염은 음의 1가 카운터이온, 예를 들면, 할로겐 또는 비카보네이트(HCO3 -) 음이온, 예를 들면, Cl- 또는 Br- 1개와 각각의 양이온 Y에 대한 안트라닐산 유도체 잔기 1개를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, Y는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬 그룹, 예를 들면, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C3 알킬 그룹이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서,
X는 환 B에 산소가 결합되는 CH2O이고;
Y는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br, CF3 및 OCF3으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서,
X는 환 B에 산소가 결합되는 CH2O이고;
Y는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br, CF3 및 OCF3으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서,
X는 환 B에 산소가 결합되는 CH2O이고;
Y는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2는 CF3 또는 OCF3이고;
R3은 F, Cl, Br, CF3 또는 OCF3이다.
본 발명의 또한 또 다른 바람직한 양태에서,
X는 환 B에 산소가 결합되는 CH2O이고;
Y는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2는 CF3 또는 OCF3이고;
R3은 F, Cl, Br, CF3 또는 OCF3이다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물의 일부는
5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산 및
5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산이다.
본 발명의 추가의 측면 및 양태는 하기 상세한 설명 및 청구항에 정의된 바에 비추어서 당업자에게 설명된다.
화학식 I의 화합물은 예상외로 DHODH 효소의 강력한 억제와 결합하여 사람 시토크롬 P450 효소에 의한 산화에 대한 우수한 내성을 나타내었다. 이와 대조적으로, 상기 언급된 제WO 2005/075410호에 따른 화학식 A의 화합물(여기서, R3은 수소이고, R2는 오르토 또는 메타이다)은 사람 시토크롬 P450 효소, 주로 CYP2C9 동형에 의하여 널리 대사작용됨이 밝혀졌다. 사람 CYP2C9 효소의 랫트 또는 마우스 상동체는 존재하지 않는다. 이들 생체내 발견은 T1/2이 랫트에 대해서는 200분을 초과하고, 마우스에 대해서는 150분, 사람에 대해서는 3분인 시험관내 간 마이크로솜 생성에 반영된다. P450 효소는 넓은 기질 특이성을 나타내며, 동일한 산화는 전임상 종에서 대안적인 효소에 의해 일반적으로 촉매된다. 그러나, 본 발명의 화합물에 있어서, 산화 활성에서 명백한 교차 종 변이가 사람을 포함한 다양한 종으로부터의 시험관내 마이크로솜에서 나타나며, 이에 따라 전임상 생체내 모델은 사람에서 이들 화합물의 대사적 및 약동학적 행동을 예측하는데 실패한다. 따라서, 중요한 시토크롬 P450 효소를 포함하는 사람 간 마이크로솜은 사람에서 이들 화합물의 약동학적 성질을 예측하는데 사용되어 왔다.
표 1은 대사 안정성 및 DHODH 억제 효능에 대한 대체 패턴의 영향을 나타낸다.
Figure 112009054741813-PCT00009
Figure 112009054741813-PCT00010
주석:
t½는 검정에서 분해가 확인되지 않았음을 나타내는 "안정함"과 동일하다.
n.d. = 측정되지 않음.
Et = 에틸
C-프로필 = 사이클로-프로필
본 발명에 따라 표 1에 나타낸 이들 화합물(INV 1 내지 31)에서, "오르토" 및 "메타"는 R3에 해당하고, "파라"는 R2에 해당한다.
본원에서 상기 지시된 바와 같이, 본 발명의 하나의 중요한 목적은 사람 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 상당한 안정성을 나타내고 DHODH를 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.
사람에 1일 1회 투여 후 지속적인 혈장 약물 노출을 수득하기 위하여, 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 상당한 시험관내 대사 안정성을 입증하고, 예를 들면, 반감기(t1 /2)는 사용된 사람 시험관내 시스템에서 70분 이상이 바람직하다. 70분 이상의 대사 안정성 반감기는 0.3 미만의 예상된 간 추출률에 해당하고, 이는 문헌[참조: Rowland et al., (Rowland M and Tozer T. N.,(1995), in Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications, third edition, Williams & Wilkins, USA, p. 163]에 따라 낮은 것으로 간주된다.
따라서, "사람 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 상당한 안정성"을 갖는 화합물이란, 치료학적 유효량을 1일 1 또는 2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여함으로써 바람직하게는, 포유동물 대상체, 예를 들면, 사람 대상체의 치료를 허용하는 사람 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 안정성을 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 정의된 화학식 I에 따른 화합물은 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 상당한 시험관내 대사 안정성, 예를 들면, 본 발명에 기재된 사람 시험관내 시스템에서 시험된 경우, 약 70분 이상의 반감기(t1 /2), 약 100분 이상의 반감기, 약 200분 이상의 반감기 또는 심지어 약 300분 이상의 반감기, 예를 들면, 70 내지 500분 범위의 반감기, 또는 100분 내지 400분 또는 그 이상의 반감기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에서 정의된 화학식 I에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 것으로, 당해 화합물은 시토크롬 P450에 의한 산화에 대한 상당한 시험관내 대사 안정성, 예를 들면, 본 발명에 기재된 사람 시험관내 시스템에서 시험된 경우, 약 70분 이상의 반감기(t1 /2), 또는 약 100분 이상의 반감기, 약 200분 이상의 반감기 또는 심지어 약 300분 이상의 반감기, 예를 들면, 70 내지 500분 범위의 반감기, 예를 들면, 100분 내지 400분 또는 그 이상의 반감기를 갖는다.
본 발명의 목적에 있어서, "치료학적 유효량"은 통상적인 지각, 즉, 치료되는 대상체에 건강 편익을 제공하는데 충분한 양으로 해석되어야 한다. 이러한 건강 편익은, 예를 들면, 장애의 치료, 이의 진행 속도 완화 또는 장애의 임의의 증상의 완화일 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따라, DHODH를 억제함으로써 유리한 영향을 받는 장애의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
하나의 양태에서, 약제는 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 장애의 치료용이다.
또 다른 양태에서, 장애는 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환로부터 선택되며, 특히 류마티스 관절염 및 이식 거부로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 화합물의 치료학적 유효량을 1일 1회 또는 1일 2회 투여, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여함으로서, 상기 언급된 장애의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 제공한다.
합성 방법
화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 하기 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A
Figure 112009054741813-PCT00011
방법 A에서, 화학식 II의 화합물을 A가 이탈 그룹, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 메실옥시 또는 토실옥시인 벤질 시약과 반응시킴으로써 X가 OCH2(여기서, 환 A에 산소가 결합되어 있다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
반응은 적합한 용매, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. Y가 C1-C6 알킬 그룹인 경우, 산 관능기는 에스테르 관능기의 단순한 알칼리성 가수분해에 의해 수득할 수 있다. 산 관능기는 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
방법 B
Figure 112009054741813-PCT00012
방법 B에서, 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 페놀(V)과 반응시킴으로써 X가 CH2O(여기서, 환 B에 산소가 결합되어 있다)인 화학식 I의 화합물을 제조한다. Y가 C1-C6 알킬 그룹인 경우, 산 관능기는 에스테르 관능기의 단순한 알칼리성 가수분해에 의해 수득할 수 있다. 산 관능기는 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
방법 C
Figure 112009054741813-PCT00013
방법 C에서, 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF 중에서 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 팔라듐 촉매를 사용하여 스티렌(VII)과 반응[헤크-반응(Heck-reaction)]시킴으로써 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조한다. Y가 C1-C6 알킬 그룹인 경우, 산 관능기는 에스테르 관능기의 단순한 알칼리성 가수분해에 의해 수득할 수 있다. 산 관능기는 적합한 염기와의 반응에 의해 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
방법 D
Figure 112009054741813-PCT00014
방법 D에서, 화학식 VIII의 화합물을 1,3-디브로모-5,5-디메틸 하이단토인(CAS No.: 77-48-5)과 반응시킴으로써 상응하는 5-벤질 브로마이드(IV)로 변형시킨다[참조: Patil, SD, Jones C, Nair MG, Galivan J, Maley F, Kisliuk RL, Gaumont Y, Duch D, Ferone R, J. Med. Chem., 1989, 32, 1284-89].
방법 E
Figure 112009054741813-PCT00015
방법 E에서, 화학식 IX의 화합물[예를 들면, II(W=OH), VI(W=Br) 및 VIII(W=CH3)]을 시중에서 구입할 수 있는 5-치환된 안트라닐산으로부터 제조한다. 티오닐 클로라이드(SOCl2, CAS No.: 7719-09-7)의 존재하에 이러한 산과 무수 알코올의 반응은 안트라닐산 에스테르를 제공한다. 안트라닐산 에스테르를 아미드(IX)로 변형시키는 적합한 아실화제는, 예를 들면, 산 무수물 및 아실 클로라이드이다(A는 이탈 그룹이다).
방법 F
Figure 112009054741813-PCT00016
방법 F에서, 화학식 V의 페놀, 예를 들면, 시중에서 구입할 수 없는 페놀을 시중에서 구입할 수 있는 아닐린을 디아조 반응시킨 후, 33% 황산 중에 비등시켜 제조한다.
합성 과정
일반적으로, 핵자기공명은 Bruker ARX 400 분광계를 사용하여 400MHz에서 기록하였다. 스펙트럼은 CDCl3, CDCl3 + TFA 또는 D6-DMSO에서 수득하고, 시프트 척도는 0.00ppm으로 정의된 TMS의 시프트를 참조하였다. NMR 스펙트럼의 기재에 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, dd = 이중 이중항, dt = 이중 삼중항, m = 다중항 및 b = 브로드 신호. 하기 실시예에서, 화합물명을 만드는데 오토넘 스탠다드(AutoNom Standard)를 사용하였다.
실시예 1
2,4-(비스-트리플루오로메틸)-페놀(방법 F)
황산(33%, 40㎖) 중의 2,4-비스(트리플루오로메틸)-아닐린(1.26g, 5.50mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 물(2㎖) 중의 아질산나트륨(0.46g, 6.67mmol) 용액을 가하였다. 0℃에서 3시간 후, 우레아(0.10g, 1.67mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 비등하는 황산(33%, 100㎖)에 가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 먼저 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로 헵탄/에틸 아세테이트(4/1)를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.29g(23%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.08(d, 1H), 7.17(bs, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.80(d, 1H).
실시예 2
5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산(방법 A)
아세톤(5㎖) 중의 5-하이드록시-2-프로피오닐-카보닐-아미노-벤조산 메틸 에스테르(200mg, 0.90mmol), 2,4-디클로로-벤질 브로마이드(235mg, 0.99mmol) 및 탄산칼륨(411mg, 2.97mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 1M HCl로 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수한 5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(254mg, 66%)를 수득하였다. 이를 에탄올(3㎖) 및 1.0M NaOH(3㎖) 중에서 밤새 가수분해한 다음, 1.0M HCl로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다(223mg, 91%).
Figure 112009054741813-PCT00017
필수적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 수득하였다:
5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00018
5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00019
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00020
5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00021
5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00022
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00023
5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00024
5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00025
5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00026
5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00027
5-(3,4-디브로모-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00028
5-(4-브로모-3-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00029
5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00030
5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00031
5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00032
5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00033
5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-브로모-2-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(2-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(2,4-디브로모-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00034
5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00035
5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-브로모-3-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00036
5-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00037
5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00038
5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00039
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00040
5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00041
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00042
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00043
5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00044
5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00045
5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00046
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00047
5-(4-브로모-2-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00048
5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00049
5-(2-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디브로모-벤질옥시)-벤조산
5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-벤조산
5-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-브로모-3-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤조산
5-(4-브로모-3-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디브로모-벤질옥시)-벤조산
실시예 3
5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산(방법 B)
아세톤(5㎖) 중의 5-브로모메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(200mg, 0.67mmol), 2,4-디클로로-페놀(119mg, 0.73mmol) 및 탄산칼륨(278mg, 2.01mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 1M HCl로 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수한 5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(184mg, 72%)를 수득하였다. 이를 에탄올(3㎖) 및 1.0M NaOH(3㎖) 중에서 밤새 가수분해한 다음, 1.0M HCl로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다(165mg, 93%).
Figure 112009054741813-PCT00050
필수적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 수득하였다:
5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00051
5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00052
5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00053
5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00054
5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00055
5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00056
5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00057
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00058
5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00059
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00060
5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00061
5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00062
5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00063
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00064
5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00065
5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00066
5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00067
5-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00068
5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00069
5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00070
5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00071
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00072
5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00073
5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00074
5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00075
5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00076
5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00077
5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(3,4-디브로모-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00078
5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00079
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00080
5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00081
5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00082
5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00083
5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00084
5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00085
5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00086
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00087
5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-벤조산
5-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조산
5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-(3-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디브로모-페녹시메틸)-벤조산
실시예 4
5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산(방법 C)
DMF(3㎖) 중의 5-브로모메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(172mg, 0.60mmol), 2,4-디클로로-1-비닐-벤젠(125mg, 0.72mmol), 탄산칼륨(100mg, 0.66mmol), 트리-부틸 아민(160㎕, 0.66mmol) 및 비스(트리-페닐-포스피노)팔라듐(II) 디-클로라이드의 혼합물을 130℃에서 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 2M HCl로 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조악한 5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이를 에탄올(3㎖) 및 1.0M NaOH(3㎖) 중에서 밤새 가수분해한 다음, 1.0M HCl로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다(136mg, 총 수율 62%).
Figure 112009054741813-PCT00088
필수적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 수득하였다:
5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00089
5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00090
5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00091
5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00092
5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00093
5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00094
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00095
5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00096
5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00097
5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00098
5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00099
5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00100
5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00101
5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00102
5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00103
5-[(E)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-[(E)-2-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-[(E)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-[(E)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00104
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00105
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00106
5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00107
5-[(E)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-벤조산
Figure 112009054741813-PCT00108
5-[(E)-2-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐]-벤조산
5-[(E)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산
2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-벤조산
약리학적 및 약동학적 방법
T-세포 증식의 억제
T 세포 증식의 억제는 기능 검정에서 연구하였다. 사람 T 림프 모세포주[주르카트(Jurkat)]를 각각 DHODH 억제 화합물의 존재 및 부재하에 배양하였다. 주르카트 세포를 울트라글루타민, 10% 소태아 혈청, 1mM 피루브산나트륨, 10mM HEPES 및 0.1mg/mL 젠타미신으로 보충된 RPMI 1640 성장 배지에서 5 x 105/㎖의 농도로 미세역가플레이트에 접종하였다. 10가지 상이한 농도의 억제제의 일련의 희석물을 웰에 가하고, 플레이트를 세포 배양기에 3일 동안 두었다. 마지막 4시간의 기간의 시작에서, 배양물을 10㎕/웰 O.1Ci/mmol 3H-TdR로 펄싱한 다음, 여과지 상에 수확하고, β-계수기로 계수하였다. 각각의 화학물에 대한 IC50 값을 수득된 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. 우리딘을 웰에서 약 50μM의 농도로 가하고, 기작에 대한 특이성, 즉 세포 증식의 억제는 DHODH 억제로 인한 것이고 화합물의 일반적인 세포 독성으로 인한 것이 아님을 모니터링하였다. 우리딘의 이러한 첨가는 피리미딘의 외부 공급원을 사용하는 DHODH 효소를 우회함으로써 항증식 효과를 역전시킨다. 다수의 본 발명의 화합물에 관한 결과를 주르카트 IC50(μM)로서 표 1에 기록하였다.
사람 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
시험 화합물의 대사 안정성을 사람 간 마이크로솜을 사용하여 측정하였다. 0.5μM 농도의 화합물 및 50mM 인산나트륨 완충액 중의 1mg/mL 농도의 단백질로 생리학적 pH(7.4) 및 온도(37℃)에서 배양을 수행하였다. NADPH(1mM, 최종 농도)의 첨가 전에 배양 혼합물을 37℃에서 예비배양하였다. 60분 동안 수 시간점에서, 분취량을 제거하고, 드라이 아이스 위에 두어 급속 냉동된 96웰 플레이트에 가하였다. 샘플을 모 화합물의 농도에 대하여 LC-MS로 분석하였다. 로그[모 화합물] 대 배양 시간 회귀선의 경사로부터, 시험관내 반감기(t1/2)를 측정하였다. 개질된 미켈리스-멘텐(Michaelis-Menten) 관계, 즉 CLint = ln 2/t1/2를 사용하여 고유 청소율(CLint)을 계산하였다. 그 다음, 간 추출의 잘 교반된 모델을 사용하여 CLint을 CL로 전환시킬 수 있다. 사람에서 간 혈류의 1.24L/h/kg 값을 사용할 수 있다. 본 발명의 다수의 화합물에 관한 결과를 표 1에 t1 /2(분)로 기록하였다.
제WO 2005/075410호에는 DHODH를 억제한다고 제시된 안트라닐산 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 사람 세포를 기반으로 한 시험관내 시스템에서 시험하는 경우, 제WO 2005/075410호의 화합물은 매우 짧은 산화 반감기 및/또는 낮은 T-세포 항증식 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(표 1 비교). 다른 한편, 본 발명의 발명자들은 사람 P450 시토크롬에 대한 실질적으로 개선된 산화 안정성을 높은 T-세포 항증식 효과와 함께 갖는 다수의 오르토, 파라- 또는 메타, 파라-이치환된 안트라닐산 유도체를 발견하였다. 이러한 발견은 매우 놀랍고, 이치환은 필수적으로 오르토,메타-, 오르토,메타'- 또는 메타,메타'-위치에서 발생함을 강조하는 치환 패턴의 중요성을 알리는 본원에서 상기 지시된 제WO 2005/075410호의 교시를 기반으로 당업자에 의해 예견될 수 없었던 것이다.
제EP 0497740호에는 항과증식제/소염제 및 항암제로서 유용하다고 언급된 화합물이 기재되어 있다. 가장 바람직하다고 기재된 화합물은 5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르이다. 본 발명의 발명자들은 5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-하이드록시-벤조산이 DHODH 억제제로서 불활성임을 발견하였다. 또한 제EP 0497740호에는 세포 증식을 억제하는 화합물 2-아세틸아미노-5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-벤조산 메틸 에스테르가 기재되어 있다. 그러나, 당해 항증식 효과는 DHODH 억제와 관한 것이 아니다. 화합물 2-아세틸아미노-5-(2,5- 디메톡시-벤질옥시)-벤조산(화합물 REF-8로 지칭)을 시험하고, T-세포 증식에 대하여 단지 약한 억제 효과 및 사람에서 짧은 반감기를 나타냄을 발견하였다(표 1 참조).
제EP 0815087호에는 증식성 및/또는 염증성 장애 및 암의 치료에 유용하다고 언급된 화학식 I의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물, 예를 들면, 2-아세틸아미노-5-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르가 기재되어 있다. 2-아세틸아미노-5-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-벤조산(화합물 REF-9를 지칭)을 시험하고 T-세포 증식에 대한 매우 약한 억제 효과를 나타냄을 발견하였다(표 1 참조).
T 세포 증식의 억제를 사람 T 림프 모세포주(주르카트)에서 연구하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 용량 반응 곡선으로 계산하였다. 대표적인 화합물의 IC50 값을 표 1에 나타낸다. 우리딘을 첨가하여 DHODH 기작의 특이성을 모니터링하였다. 대사 안정성을 사람 간 마이크로솜에서 연구하였다. t1 /2(분)으로 표시된 대사 안정성을 표 1에 나타낸다. 표 1은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 물 또는 유기 용매 중에서 유리 산과 염기를 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록을 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Edition. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. 2005]에서 찾았다. 본 발명의 화합물의 유효량은 바람직하게는 일반적인 투여 경로에 따른 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여되고, 활성 성분의 유효량 및 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 중에 제형화된다. 이러한 조성물은 다양한 형태, 예를 들면, 경구 투여용으로 제조된 용제, 현탄제, 유제, 정제, 캡슐제 및 산제; 비경구 투여용 무균 용액; 직장 투여용 좌제 또는 적합한 국소 제형을 취할 수 있다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design(2001) Edited by Aulton, Michael E.(ISBN: 0443055173)]에 기재되어 있다.
자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 질환의 치료에 사용되기 위한 적합한 1일 용량은 치료되는 특정한 상태, 특정한 환자의 연령과 체중 및 약제에 대한 환자의 반응에 따라 0.005 내지 약 10mg/체중kg, 특히 0.025 내지 2mg/체중kg으로 다양하게 예상된다. 정확한 개별적인 투여량 뿐만 아니라 1일 투여량은 전문의의 지시하에 표준 의료 원칙에 따라 결정될 것이다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112009054741813-PCT00109
    위의 화학식 I에서,
    X는 CH=CH, 환 B에 산소가 결합되는 CH2O, 또는 환 A에 산소가 결합되는 OCH2이고;
    Y는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 무기 양이온이고;
    R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br, CF3 및 OCF3로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가, 환 B에 산소가 결합되는 CH2O인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 CF3 또는 OCF3인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 + 및 Zn2 +로부터 선택되는, 화합물.
  5. 5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디브로모-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디브로모-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디브로모-벤질옥시)-벤조산,
    5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미 노)-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디브로모-벤질옥시)-벤조산,
    5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디브로모-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미 노)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조 산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(3-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(3,4-디브로모-페녹시메틸)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸 -페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(3,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산 및
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디브로모-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-클로로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)- 벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디플루오로-페녹시메틸)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-브로모-2-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-(2,4-디브로모-페녹시메틸)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산,
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-벤 조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산 및
    2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산,
    5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(4-브로모-3-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산 및
    5-[(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    5-(2-클로로-4-플루오로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-(2-브로모-4-클로로-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
    5-[(E)-2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산 및
    5-[(E)-2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-벤조산으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용을 위한, 화합물.
  10. 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 활성 성분이 0.005 내지 10mg/체중kg, 특히 0.025 내지 2mg/체중kg의 1일 투여량을 제공하는 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 경구 투여용 용제, 현탄제, 유제, 정제, 캡슐제 및 산제; 비경구 투여용 살균 용액; 직장 투여용 좌제 또는 국소 제형의 형태인, 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장애가 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 포유동물에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 포유동물에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 장애 또는 상태 치료용 약제의 제조시 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장애가 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부 및 악성 종양 질환로부터 선택되는, 용도.
  19. Figure 112009054741813-PCT00110
    화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물(여기서, A는 이탈 그룹이다)과 반응시킴으로써 X가 OCH2인 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    Figure 112009054741813-PCT00111
    화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 X가 CH2O인 화학식 I의 화합물을 제조하거나; 또는
    Figure 112009054741813-PCT00112
    화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 X가 CH=CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 II, IV 및 VI에서 Y가 C1-C6 알킬 그룹이고; 상기 방법이 에스테르 잔기 COOY를 카복실산 잔기로 되도록 가수분해하고, 이로써 수득된 산 잔기를 적합한 염기와 임의로 반응시켜 상기 산 잔기를 약제학적으로 허용되는 양이온의 카복실산염으로 변형시킴을 임의로 포함하는, 방법.
  21. 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양 치료가 필요한 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부 및 악성 종양으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
JP6198748B2 (ja) * 2011-12-13 2017-09-20 フィリップス ライティング ホールディング ビー ヴィ Ｌｅｄライト用の光コリメータ
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US10692863B2 (en) * 2016-09-30 2020-06-23 Rohm Co., Ltd. Semiconductor device and semiconductor package
WO2019031472A1 (ja) 2017-08-07 2019-02-14 国立大学法人広島大学 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2064305A1 (en) 1970-12-29 1972-07-06 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Anthranilic acid esters alkylated on the nucleus
US4307113A (en) * 1978-04-20 1981-12-22 Sandoz, Inc. Anthranilic acid derivatives
EP0034292B1 (de) 1980-02-06 1983-11-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Anthranilsäurederivaten
NZ213986A (en) 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
HUT60458A (en) * 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR100437580B1 (ko) * 1995-03-14 2004-07-16 노파르티스 아게 삼치환된페닐유도체
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
ES2281170T3 (es) * 1998-03-31 2007-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US6841561B1 (en) * 1999-10-01 2005-01-11 Institute Of Molecular And Cell Biology Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for the treatment of viral-mediated diseases
WO2003006424A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
DE10254872A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Anthranilsäureamide und deren Derivate als kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof

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