KR20090103876A - 호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법 - Google Patents

호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법

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Abstract

호르몬 변화의 증상을 예방하거나 치료하기 위한 방법은 세로토닌 타입 2A (5-HT2A) 수용체 및 도파민 타입 2 (D2) 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용체에 결합하는 수용체 길항제의 유효량을 하나 이상의 호르몬 변화의 증상을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법 {METHOD FOR TREATING OR PREVENTING SYMPTOMS OF HORMONAL VARIATIONS}
본 발명은 일반적으로 일과성 열감(hot flash), 도한, 불면증과 같은 호르몬변화의 증상의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
일과성 열감(또한 혈관운동성의 열감이라고도 칭함)은 폐경 전후 또는 폐경 후의 여성이 겪는 가장 흔한 증상이다. 일과성 열감은 통상 피부 홍조, 발한, 가슴 두근거림, 불안, 민감 및 심지어 공황 및 도한이 동반되는 갑작스러운 흥분의 감각이다. 일과성 열감 이후 중심 체온의 하강 때문에 한기가 따를 수 있다. 일과성 열감은 다양하다. 이것은 일주일에 몇 번씩 또는 매 시간마다 있을 수 있고, 경증 흥분 내지 다한의 특성을 나타낼 수 있고, 몇 초 내지 60 분까지 지속될 수 있다. 이러한 증상은 수면 및 일에 지장을 주어 삶의 질을 저하시킬 수 있다.
폐경 후 여성의 거의 60-70%가 일과성 열감을 가지고, 모든 폐경 후 여성의 약 10-20%에서 일과성 열감을 포함한 참을 수 없는 증상을 겪는 것으로 보고될 것이다. 일부의 여성들은 15년에 이르기까지 이러한 증상로부터 고통받을 것이다 (Kronenberg F. "Hot Flashes: epidemiology and physiology," Ann . N.Y. Acad . Sci, 592:52-86(1990)). 따라서, 폐경기 증상의 확인 및 적절한 관리가 여성의 삶의 질을 유지하는 데 결정적이다.
전형적인 일과성 열감은 가슴 속의 흥분의 감각이 갑자기 발병하여 목 및 얼굴을 포함한 위쪽으로 확산되며 발생한다. 일과성 열감은 몇 초에서 수 분까지 지속될 수 있다. 그러나, 상기 감각의 중증도는 같은 여성 내에 있더라도 때에 따라 및 각 여성마다 매우 다르다. 일과성 열감은 현기증, 구역, 두통, 가슴 두근거림, 다한 및 도한을 동반할 수 있다. 한 여성이 얼마나 자주 일과성 열감을 겪는지 또한 다르며, 하루 중 수 회 내지 일주일에 한번 또는 그보다 적은 범위에 이른다. 이러한 증상은 수면 및 일에 지장을 주고 삶의 질을 저하시킨다. 몇몇의 여성들에 있어, 일과성 열감은 더운 날씨, 스트레스, 식사 또는 음주와 같은 몇몇의 요인에 의해 자극된다.
비록 일과성 열감의 병태 생리가 완전히 이해되는 것은 아니지만, 일과성 열감은 시상하부 체온 조절의 설정 지점의 일시적 하강에 기인한다는 것이 주장되어 왔다(Steams et al., "Hot flushes," Lancet, 360:1851-1861 (2002)). 성 호르몬의 농도 변화 및 일과성 열감의 발병 간의 일시적인 관계 때문에, 이러한 증상은 하강하는 에스트로겐 수준 또는 증가하는 생식선 자극 호르몬(gonadotropin) 농도에 기인한 것이라고 믿어진다. 따라서, 일과성 열감은 폐경기 여성에게 통상적으로 일어나지만, 타목시펜(tamoxifen)과 같은 항-에스트로겐 약물을 복용하는 여성에게도 발생한다. 안드로겐 결핍 치료 중인 남성들 또한 이러한 증상을 경험할 것이다.
비록 에스트로겐 대체 치료요법이 효과적으로 여성의 일과성 열감을 최소화하거나 예방할 수 있다 하더라도, 많은 여성들은 호르몬 대체 치료 요법의 잠재적인 위험에 대해 우려한다. 이것은 특히 유방암을 앓고 있거나 또는 유방암의 가족력 및/또는 응고 장애의 이력을 가지는 여성에게 사실이다 (Col et al., "Patient-specific decisions about hormone replacement therapy in postmenopausal women," JAMA, 277;1140-1 147(1997); Gail et al., "The menopause," Lancet, 353:571-580 (1999)).
클로니딘(clonidine)과 같은 다양한 비-호르몬 제재가 또한 시험되고 있다. 클로니딘은 중추에 작용하는 α2 아드레날린 수용체 효능제이다. 이것은 혈중의 카테콜아민 수준을 감독하는 뇌 안의 수용체를 선택적으로 자극한다. 이러한 수용체는 부신 수질에서, 카테콜아민(예컨대, 에피네프린, 또한 아드레날린 및 노르에피네프린으로 알려짐)의 생성을 조절하는 뇌로부터 하강하는 교감신경과 함께 시작하는 음성 피드백 루프(loop)를 차단한다. 카테콜아민 수준이 실제로 존재하는 것보다 더 높다고 믿게 뇌를 속임으로써, 클로니딘은 뇌의 부신 수질을 향한 신호를 감소시켜 카테콜아민을 적게 생성하게 한다. 상기의 결과는 심박률 및 혈압의 저하이다. 무작위의 임상 시험에서, 클로니딘은 위약(placebo)보다 적절하게 더 효과적인 것으로 알려졌지만(Goldberg et al., "Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes," J Clin . Oncol ., 12:155-158 (1994); Pandya et al., "Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study," Ann Intern Med. 132:788-793 (2000)), 그러나 구강 건조, 현기증, 흐릿한 시야를 포함한 부작용이 통상적이다.
최근의 무작위적 임상 시험은 또한 몇몇의 선택적인 세로토닌-재흡수 저해제(SSRI), 이를테면 벤라팍신(venlafaxine) 및 파록세틴(paroxetine)이 일과성 열감의 발병 및 중증도를 최소화하는데 위약보다 더 효과적임을 확인했다(Loprinzi et al., "Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomized controlled trial," Lancet 356:2059-2063 (2000); Stearns et al., "Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial," JAMA 289:2827-2834 (2003)). 그러나, 두통, 불안, 떨림, 진정, 및 성기능 장애를 포함한 SSRI의 부작용은 중등도이다.
에스트로겐 대체 치료요법의 위험 및 현재의 비 호르몬 치료의 한계적인 이점 때문에, 일과성 열감을 포함한 폐경과 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 대안적인 방법 또는 약물에 대한 지속적인 필요가 있다.
발명의 요약
일 면에서, 본 발명의 구현예는 호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르는 방법은 세로토닌 타입 2A (5-HT2A) 수용체 및 도파민 타입 2 (D2) 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용체에 결합하는 수용체 길항제의 유효량을 하나 이상의 호르몬 변화의 증상을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 수용체 길항제는 리스페리돈(risperidone), 쿼티아핀(quetiapine), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 지프라시돈(ziprasidone), 조테핀(zotepine), 및 9-히드록시리스페리돈(9-hydroxyrisperidone)으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 면 및 이점은 하기의 명세서 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구현예는 호르몬의 변화와 관련된 증상, 특히 폐경에 동반한 호르몬의 변화와 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 하기의 명세서는, 본 발명의 이해를 돕기 위해 많이, 자세하게 설명되어 있다. 그러나, 당업자는 본 발명을 이러한 상술 없이 실시할 수 있고, 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 설명된 구현예로부터 많은 변화, 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 방법은 경구 투여, 주사, 흡입, 경피 패치, 또는 당업계에서 통상 사용되는 임의의 다른 경로로 유효량의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
더욱이, 하기는 본 발명의 구현예를 설명하기 위해 몇몇의 예를 기술한다. 이러한 예는 단지 설명의 목적을 위한 것이다. 당업자는 이러한 예가 총망라한 것은 아니며 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아님을 판단할 것이다. 추가적으로, 본 명세서에 걸쳐 양 또는 농도의 범위가 유용하고, 또는 적합하다 등으로 기술될 때, 종말점을 포함한 그 범위의 임의의 및 모든 농도 또는 양이 기술된 것으로 고려됨이 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 추가적으로, 각 수치는 용어 "약"으로 변형하여 해석하여야 하고(이미 그렇게 변형된 것은 제외), 그런 후 본문에서 다르게 설명하지 않는다면 그렇게 변형되지 않은 것으로 재해석되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10의 범위"는 각각 및 약 1 내지 약 10 의 연속적인 모든 가능한 숫자를 지시하는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 특정한 범위가 표현되었을 때, 심지어 단지 약간의 구체적인 데이터 지점이 그 범위 안에 명확하게 확인 또는 언급되거나, 또는 심지어 그 범위 내에서 데이터가 언급되지 않았을 때에도, 상기 발명자는 그 범위 내의 임의의 및 모든 데이터 지점이 상술되어 있다고 고려하여 이해, 판단하고, 상기 발명자는 그 범위 내의 전 범위 및 모든 지점을 가지는 것으로 이해하게 된다.
비록 폐경이 정상적인 노화의 일부로서 여성의 삶에서 일어나는 자연적인 과정이라 할지라도, 몇몇의 여성들은 이러한 과정을 거의 증상 없이 통과하지만, 일과성 열감과 같은 상당한 또는 장애적 증상을 갖는 다른 사람들도 있다. 일과성 열감은 일반적으로 전신적이며, 도파민, 세로토닌, 노르-에피네프린, 및 α-아드레날린 수용체들의 관여하에 전-안 시상하부 전엽(pre-optic anterior hypothalamus)에 위치한 체온 조절 설정 지점 중심에서의 변화로부터 올 수 있다(Steams et al., "Hot flushes," Lancet 360:1851-1861 (2002)).
다양한 수용체들 사이에서, 본 발명의 발명자는 특정 서브타입의 도파민, 세로토닌, 및 α-아드레날린 수용체가 일과성 열감 및 호르몬 변화와 관련된 기타 증상의 치료를 위한 효과적인 표적임을 발견했다. 구체적으로, 5-HT2A 길항제 및/또는 D2 도파민 길항제가 호르몬 변화와 관련된 증상을 감소 또는 제거하는데 효과적임을 발견했다.
따라서, 본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 호르몬 변화의 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법은 5-HT2A 세로토닌 수용체 및/또는 D2 도파민 수용체 길항제의 유효량의 사용을 포함할 수 있다. 5-HT2A 및/또는 D2 수용체와 결합하는 길항제의 유효량은 환자의 체중, 성별, 연령 및 신체적 상태뿐만 아니라, 투여 방식, 투여 횟수, 환자에게 전달되는데 사용되는 약학적 조성물의 형태에 따라 달라진다. 일반적으로, 이러한 화합물의 유효량은 약 0.002 mg 내지 약 0.5 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.005 mg 내지 0.1 mg/kg 체중/일, 더 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.034 mg/kg 체중/일이다. 예를 들어, 일일 투여량은 약 50 Kg (110 lb)체중의 성인 환자에 대해 약 0.1 내지 약 25 mg/일, 또는 약 100 Kg (220 lb) 체중의 성인 환자에 대해 약 0.2 내지 약 50 mg/일의 범위에 이른다. 개인적 필요가 다르기에, 각 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 역량 내에 있다. 일과성 열감을 포함한 호르몬 변화의 증상을 치료함으로써, 본 발명의 구현예는 또한 증상적 사건(symptomatic events)의 수(발생 또는 횟수), 지속시간, 및/또는 중증도를 감소시킨다. 몇 가지만 들자면, 경구 투여, 주사, 경피 패치를 포함한, 유사한 약물을 환자에게 투여하는데 사용되는 임의의 적합한 경로를 통하여 본 발명의 화합물을 환자에게 투여할 수 있다. 상기 화합물은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다.
세로토닌 (5-HT) 수용체는 약 15 개의 다른 수용체들을 포함한다. 타입 2(5-HT2) 세로토닌 수용체는 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 및 디아실글리세롤(DAG)의 세포 수준을 증가시킴으로써, 세포의 효과를 매개하는 Gq/G11커플링 수용체이다. 본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 세로토닌 타입 2A 수용체는 호르몬의 변화와 관련된 증상의 치료 또는 예방를 위한 표적이다. 5-HT 수준의 감소는 시상하부 내에서 5-HT2A 수용체의 민감도를 증가시키며, 이것은 체온 조절에 관여한다. 따라서, 5-HT2A 수용체의 조절자는 호르몬 변화와 관련된 증상의 관리에 유용할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 리스페리돈은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 리스페리돈 (미국에서, Belivon®, Rispen®, Risperdal® )은 뇌 신경 간에 의사소통을 방해하여 기능하는 항정신병 약물이다. 리스페리돈은 5-HT2A 길항제로 작용하여, 저용량에서 5-HT2A 효능제의 효과를 신속하고 효과적으로 방해한다. 리스페리돈은 또한 강력한 도파민 타입 2 (D2) 및 α2 아드레날린 수용체 길항제이다. 따라서, 리스페리돈은 정신 장애, 예를 들어, 정신 분열증의 치료에 사용되고 있다. 그러나, 이하 부문에서 설명될 것과 같이, 리스페리돈은 예상 외로 호르몬 변화와 관련된 증상을 감소 또는 제거시키는데 효과적임이 발견되고 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 9-히드록시리스페리돈은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 9-히드록시리스페리돈은 리스페리돈의 주 활성 대사체이고, 이들은 5-HT2A 수용체 및 D2 수용체에 대해 유사한 결합 프로파일 및 친화성을 갖는다(Leysen et al ., "Risperidone: a novel antipsychotic with balanced serotonin-dopamine antagonism, recrptor occupancy profile, and pharmacologic activity," J Clin Psychiatry: 55 Suppl: 5-12 (1994)). 리스페리돈과 같이, 9-히드록시리스페리돈은 5-HT2A 및/또는 도파민 수용체에 대한 길항 활성으로 호르몬 변화와 관련된 증상을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다. 리스페리돈 및 9-히드록시리스페리돈에 추가적으로, 5-HT2A 및/또는 D2 도파민 수용체에 결합할 수 있는 다른 수용체 길항제가 호르몬 변화와 관련된 증상을 조절하는데 또한 사용될 수 있다. 이러한 다른 길항제에는, 예를 들어, 쿼티아핀, 클로자핀, 올란자핀, 아리피프라졸, 지프라시돈, 조테핀이 포함될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 쿼티아핀은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 쿼티아핀의 항정신병성 효능은 도파민 및 5-HT 수용체에 대한 길항 활성에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 도파민 수용체 D1, D2 및 5-HT 수용체, 5-HT1A, 5-HT2 서브타입에 대해 길항한다.
쿼티아핀의 D2 도파민 수용체 점유율을 평가하는 연속의 PET 스캔은 쿼티아핀이 D2 수용체로부터 빠르게 분리된다는 것을 밝혔다. 이론적으로, 이것은 흑질 선조체 및 결절누두 경로와 같은 구역에서 그들의 정상적인 효능을 분명히 하는 도파민의 통상적인 생리학적 급증(surges)을 허용하고, 따라서, 가성 파킨슨증(pseudo-Parkisonism) 및 프로락틴의 상승과 같은 부작용의 위험을 최소화한다. 쿼티아핀은 또한 H1 히스타민 수용체에 대해 길항 효과를 갖는다. 이것이 약물의 진정효과를 담당할 수 있다.
본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 클로자핀은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 클로자핀은 도파민 수용체에 대한 결합 프로파일 및 좀 더 전형적인 항정신병성 약물이 나타내는 것과 다른 다양한 도파민-매개 행동에 대한 효능 때문에 `비전형적` 항정신병성 약물로 분류된다. 특히, 클로자핀은 D4 수용체에 대해 높은 친화성을 가지고, 도파민과 D1, D2, D3 및 D5 도파민 수용체와의 결합을 좀더 좁은 범위로 방해한다. 그러나, 클로자핀은 강경증을 유발하지 않고, 또한 `통상의` 신경 이완제에서 제시된 동물 모델에서의 아포모르핀-유발 표현형도 억제하지 않는다. 이러한 증거는 클로자핀이 선조체 도파민 수용체에서보다 대뇌 변연계에서 우선적으로 더 활성이 있다는 것을 암시하고, 이것의 비교적 가벼운 추체외로 부작용 및 강력한 항-콜린성 활성을 설명할 수 있다. 클로자핀은 또한 다른 서브타입의 아드레날린, 콜린, 히스타민, 세로토닌 수용체의 강력한 길항제이다.
본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 올란자핀은 호르몬 변화의 증상을 치료 하는데 사용될 수 있다. 올란자핀은 클로자핀과 구조적으로 유사하고 도파민 및 세로토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 올란자핀은 히스타민, 콜린성 무스카린 및 α-아드레날린 수용체에 대해 낮은 친화성을 갖는다. 올란자핀의 작용 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 올란자핀의 항정신병성 활성은 일차적으로 도파민 수용체, 구체적으로 D2 도파민 수용체의 길항작용에 의해 매개된다고 생각된다. 5-HT 길항작용은 또한 올란자핀의 유효성에 역할을 한다. 그러나, 5-HT2A 길항작용의 중요성은 연구자들 사이에서 논의된다.
본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 아리피프라졸은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 아리피프라졸(Bristol-Myers Squibb로부터의 Abilify® )은 정신분열증을 위한 FDA 승인을 대기중인 새로운 비전형적 항정신병성 약물이다. 아리프라졸은 조울증과 관련된 급성 조증 및 혼합된 증상의 치료제로서 FDA 승인을 받았다. 아리피프라졸은 일차적으로 D2 수용체의 부분 효능제로 작용함으로써 이것의 항정신병성 효과를 매개하는 것으로 보인다. D2 수용체에 대한 부분 효능작용은 상대적으로 도파민 활성이 높거나 또는 낮은, 이를테면 정신 분열적 뇌의 중뇌변연계 및 중뇌피질 구역에서 각각 도파민 활성을 조절하는 것으로 보여진다. D2 수용체의 부분 효능제 활성에 추가하여, 아리피프라졸은 또한 5-HT1A 수용체의 부분 효능제이다. 기타 비전형적 항정신병 약물과 같이, 아리피프라졸은 5-HT2A 수용체에 대해 길항 활성을 나타낸다. 아리피프라졸은 히스타민 및 α-아드레날린 수용체에 대해 중등도의 친화성을 갖지만, 콜린성 무스카린 수용체에 대해서는 상당한 친화성을 갖지 않는다.
본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 지프라시돈은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 지프라시돈은 도파민, 세로토닌 및 α-아드레날린 수용체에 대해 높은 친화성을, 히스타민 수용체에 대하여는 중등도의 친화성을 갖는다. 지프라시돈은 비록 이것의 임상적인 중요성이 알려지지 않았다 하더라도, 세로토닌 및 노르에피네프린의 시냅스 재흡수를 또한 차단할 수 있기 때문에 "비전형적 약물" 중에서 약간 독특하다. 지프라시돈의 작용 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 이것의 항정신병성 활성은 도파민 수용체, 구체적으로 D2 도파민 수용체에 대한 길항작용으로 일차적으로 매개된다고 생각된다. 세로토닌 길항작용은 지프라시돈의 유효성에 있어 역할을 하지만, 지프라시돈의 5-HT2A 길항작용의 중요성은 연구자들 사이에서 논의된다. 히스타민 및 α-아드레날린 수용체에 대한 길항작용은 진정 및 기립성 저혈압(orthostasis)과 같은 지프라시돈의 몇몇의 부작용으로 설명될 수 있다.
본 발명의 몇몇의 구현예에 따르면, 조테핀은 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 조테핀은 D1 및 D2 도파민 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 이것은 또한, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 및 5HT7 수용체에 대해 영향을 준다. 추가적으로, 이것은 또한 노르아드레날린의 재흡수를 차단할 수 있다.
임상예
하기의 실시예는 본원 발명의 구현예가 일과성 열감, 도한 및 혈압 변동을 포함한 호르몬 변화의 증상을 감소시킬 수 있음을 설명하기 위해 제공된다. 본 발명의 구현예는 다양한 상태의 환자에게 효과적이다. 그러나, 당업자는 이러한 실시예가 단지 설명을 위해서일 뿐, 결코 발명의 범주를 제한할 의도는 아니라고 판단할 것이다.
본 발명의 구현예는 호르몬 변화와 관련된 증상을 경감시키기 위해 5-HT2A 및/또는 D2 도파민 수용체의 치료학적 유효량의 길항제(이를테면, 리스페리돈 또는 9-히드록시리스페리돈)를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 리스페리돈은 몇몇의 환자들에게 일과성 열감 또는 호르몬 변화의 기타 증상의 발병을 성공적으로 경감시키는데 사용되어 왔다. 하기에 호르몬 변화와 관련된 증상을 경감시키는데 있어 리스페리돈의 유효성을 설명하기 위해 4명의 다른 환자로부터의 4개의 구체적인 실시예를 기술하였다. 통상의 당업자는 이러한 구체적인 실시예는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니라고 판단할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 구현예는 5-HT2A 및/또는 D2 도파민 수용체의 다른 길항제를 포함한 다른 처방계획을 사용할 수 있다.
환자 1 : 자궁 적출술을 받은 경우, 일과성 열감을 치료하기 위한 리스페리돈
68세 여성이 일과성 열감, 저혈압 및 불안으로 2004년 12월에 병원에 입원하였다. 상기 환자는 16년 동안 본태성 고혈압을 앓고 있고, 몇 년간 항고혈압 약물을 복용하고 있다고 말했다. 그러나, 환자의 혈압은 아직도 불안정하고 갑작스러운 고혈압의 발생시 설하 아달라트(10 mg)의 투여 후 종종 임계 수준 이하로 떨어졌다. 그녀는 45세 때 전 복부의 자궁 적출술을 받은 것을 제외하고, 정신병 또는 전신성 질병의 병력이 없다. 입원시, 그녀의 일과성 열감이 하루에 수 회 발생하여, 몇 분간 지속되고, 대개 통상적으로 180-200/84-96 mmHg까지 혈압이 오르고, 일반적인 떨림, 20-60분간의 불안이 따른다는 것이 관찰되었다. 이러한 임상적 증상은 50세 전후에서 시작해서 점차 악화되었다.
그녀의 생화학 및 혈액학상의 결과는, 이를테면 나트륨 및 칼륨 수준이 각각 140 mmol/L 및 4.0 mmol/L로 모두 정상 범위 안에 있었다. 혈장 코티솔 수준은 정상 범위 내에 있었고 매일의 리듬을 보여주었다. T3, T4, 및 TSH를 포함한 갑상선 호르몬뿐 아니라 혈장 아드레날린, 노르아드레날린 VMA, 에피네프린 및 도파민 수준은 또한 정상이었다. 교감 및 부교감 기능을 평가하기 위한 SSR 및 RRIV 시험은 각각 그녀의 자율신경계가 정상임을 증명했다. EEG는 병소의 간질성 방전 및 비정상적인 배경 활성이 없음을 제시했다. 뇌 MRI 는 노화되는 뇌의 변화를 제시하지만, 시상하부, 또는 뇌간에서의 어떠한 병변도 보이지 않았다. 24시간 Holter's 스캔은 정상 누 리듬을 보였다. 심전도 검사는 정상 심실 크기, 정상 LV 수축 기능 및 벽 움직임을 증명했다.
관찰 1 개월 후, 상기 환자는 1-2개월간 제한된 성공으로 각각, Premarin® 0.625 mg/일, Prozac® 20 mg/일 및 Tofranil® 20 mg/일의 치료를 받았다. 에스트로겐 중단은 시상하부의 5-HT2A 수용체의 민감도를 증가시킴으로써, 시상 하부에 위치한 체온조절 셋-지점을 바꾸기 때문에 5-HT2A 길항제의 처방계획은 일과성 열감과 같은 호르몬 변화의 증상을 위한 효과적인 치료요법을 제공했다. 따라서, 상기 환자를 리스페리돈(2 mg/일)으로 치료했다. 치료 3 일후, 그녀의 일과성 열감은 1-2주당 1회의 횟수로 현저히 감소했다. 가슴 두근거림 및 불안과 같은 관련 증상 또한 상당히 개선되었다. 그 후, 항-고혈압 약물의 용량을 감소시켰다. 환자의 동의하에, 리스페리돈 치료요법을 중단하자 일과성 열감이 치료 중단 후 2-3일 내에 재발했다. 상기 증상은 다시 리스페리돈 치료 재개 3-4일 후 다시 경감되었다.
환자 2: 자연적 폐경의 일과성 열감을 치료하기 위한 리스페리돈
환자 2는 7 년 전 발생한 자연적 폐경 후 참을 수 없는 일과성 열감 및 도한을 겪기 시작한 57세 여성이었다. 비록 그녀는 호르몬 대체 치료요법에 잘 반응하였지만(Premarin® 0.625 mg/일), 유방암의 잠재적인 위험을 우려했기 때문에, 본 연구에 앞서 1년 전 상기 치료요법을 중단했다. 호르몬 대체 치료요법의 중단 1개월 후, 그녀는 1일 10회 이하의 일과성 열감, 밤마다 3회 이하의 그녀의 수면을 방해하는 도한 및 두통을 겪었다. 상기 환자는 그런 다음 신경학상의 상담을 구했다. 환자는 또한 1일 2회의 두통 및 혈압 변동으로 고통받았다. 리스페리돈의 투여를 1일 2 mg의 용량으로 개시했고 리스페리돈 치료 개시 2일 후 환자의 일과성 열감의 발병이 현저히 감소하였고, 7일째 완전히 제거되었다고 보고했다. 추가적으로, 그녀는 숙면을 취했고 그녀의 혈압은 안정되었다. 리스페리돈 치료요법 및 일과성 열감의 치료 간의 관계를 평가하기 위하여, 리스페리돈을 2 일에 걸쳐 줄여나갔다. 환자는 리스페리돈 치료를 완전히 중단한 2 일 후, 일과성 열감 및 도한을 다시 겪었다. 환자에게 매일 리스페리돈 2 mg을 처방하였고 환자는 그 이후 더 이상 일과성 열감을 앓지 않았다.
환자 3: 폐경 전후의 경우 일과성 열감을 치료하기 위한 리스페리돈
환자 3은 난포자극호르몬의 증가된 수준, 월경 주기 길이에 있어 증가된 다양성, 일과성 열감의 발병 및 불면증에 기초하여, 폐경기 전후로 진단받은 46세 여성이었다. 상기 환자에게 이러한 증상이 2 년간 있었다. 그녀는 에스트로겐 치료요법에 잘 반응했다. 건강상의 위험 때문에, 상기 환자는 에스트로겐 치료를 중단하고 콩 이소플라본과 같은 보조적 치료요법을 찾았으나, 성공하지 못했다. 리스페리돈 치료(1 mg/밤)를 시작했다. 그 당시에, 환자는 1일 7회의 일과성 열감을 겪고 있었다. 환자는 그녀의 일과성 열감의 횟수 및 강도가 리스페리돈 치료요법 3일 후, 현저히 감소했다고 보고하였다. 그녀의 동의 하, 리스페리돈을 2일에 걸쳐 줄여나갔고, 3일 후 다시 일과성 열감이 발생했다. 리스페리돈 치료요법(매일 1 mg)의 재개 후, 상기 환자는 더 이상 일과성 열감을 겪지 않았고, 수면 및 삶의 질이 개선되었다. 3개월 후, 리스페리돈의 용량을 매일 0.25 mg 이하로 감소시켰고, 환자의 일과성 열감 또한 현저히 제거되었다. 환자 4: 호르몬 대체 치료요법의 경우 잔류 일과성 열감을 치료하기 위한 리스페리돈
환자 4는 7년 동안의 매 시간 1회 횟수의 일과성 열감, 가슴 두근거림. 불면증, 두통, 불안 및 불안정한 혈압을 겪고 있는 56세 여성이었다. 처음에, 상기 환자는 수면 장애로 인해 정신과 의사, 고혈압으로 인해 심혈관계 전문가를 방문하였다. 그녀는 1년 후, 참을 수 없는 일과성 열감 및 기타 폐경기 증상 때문에 호르몬 대체 치료요법(Divina®)을 받았다. 비록 그녀의 일과성 열감이 1일 2회로 감소되었지만, 두통은 존속했고 항-고혈압 약물로 치료함에도 불구하고, 혈압은 180 내지 210/110 내지 90 mmHg 까지 변동했다. 상기 환자는 잔류 일과성 열감에 대해, 처음 2 일간 수면시 1 mg, 이어서 매일 밤 2 mg의 리스페리돈 치료를 개시하였다. 환자의 일과성 열감은 리스페리돈 치료요법의 개시 3일 후 완전히 제거되었다. 추가적으로, 상기 환자는 1일 4회 호르몬을 투여받을 수 있었고, 그녀의 혈압이 정상 범위 이내로 안정되었기 때문에 모든 항 고혈압 약물의 사용을 중단할 수 있었다.
상기 데이터는 리스페리돈 또는 유사한 수용체 길항제가 일과성 열감 및 혈압 변동과 같은 호르몬 변화와 관련된 증상의 경감에 효과적임을 명확하게 제시한다. 또한 호르몬의 변화와 관련된 증상을 경감시키기 위한 본 발명의 화합물의 투여가 일과성 열감을 포함한 호르몬 변화의 증상을 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료법과 조합하여 실시될 수 있을 것이라 여겨진다.
이러한 수용체 길항제가 어떻게 호르몬 변화와 관련된 증상을 경감시키는 기능을 하는지 메카니즘과 결합하여 의도하는 것은 아니지만, 본 발명자는 이러한 약물이 아마도 5-HT2A 세로토닌 수용체, D2 도파민 수용체, 및/또는 α1-아드레날린수용체를 차단함으로써 기능한다고 여긴다.
폐경은 정상적인 노화의 일부로서 여성의 삶에서 일어나는 자연적인 과정이다. 약 1/3의 여성이 증상을 조금 또는 아예 경험하지 않지만, 나머지 여성들은 중증 일과성 열감과 같은 상당한 또는 심지어는 장애적 증상을 갖는다. 일과성 열감은 일반적으로 전신적이고, 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린, 및 α- 아드레날린 수용체의 관여 하에, 전-안 시상하부 전엽에 위치한 체온조절 설정 지점 중심의 변화로부터 기인하기 쉽다(Steams et al., "Hot flashes," Lancet 360;1851-1861 (2002)).
리스페리돈, 벤지옥사졸 유사체는 비전형적 항정신병성 약물로, 이것은 높은 친화성으로 세로토닌 타입 2A 5-HT2A, 도파민 타입 2 (D2), 및 α1-아드레날린 수용체에 결합한다. 리스페리돈은 낮은 친화성으로 α2- 아드레날린 및 H1 히스타민수용체에 결합한다. 리스페리돈은 D1 도파민 수용체에 결합하지 않고 무스카린성 콜린 수용체에 대해 친화성(10-5 M 농도 초과에서 시험했을 때)이 없다(Grant and Fitton, "Risperidone. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the treatment of schizophrenia," Drug, 48:253-273 (1994); Ota et al., "Peripheral injection of risperidone, an atypical antipsychotic, alters the body weight gain of rats," Clin Exp pharmacol . physiol , 29:980-989 (2002)).
실험 데이터는 5-HT2 및 도파민 수용체에 대한 자극이 체온을 증가시킬 수 있다고 암시한다. 예를 들어, 5-HT2A 길항제의 투여가 세로토닌 증후군에 대한 동물 모델에서 고체온증을 예방할 수 있는 반면, 5-HT2A 수용체의 직접적 자극은 또한 동물 모델에서 고체온증을 유발할 수 있다. 그러나, 설치류 또는 인간에게 5-HT1A 효능제의 투여는 중심 체온의 감소를 유발할 수 있다. 이러한 결과는 두 5-HT 수용체 서브타입, 5-HT1A 및 5-HT2A가 체온 조절에 밀접하게 관련되어 있음을 암시한다(Oether et al., "Involvement of 5-HT1A and 5-HT1B receptors for citalopram-induced hypothermia in the rat," Psychopharmacology, 154:429-434 (2001); Salmi and Ahlenius, "Evidence for functional interactions between 5-HT1A and 5-HT2A receptors in rat thermoregulatory mechanisms," Pharmacol . Toxicol., 82:122-127 (1998)).
폐경 동안, 성호르몬 특히 에스트로겐 수준의 현저한 감소는 혈중 세로토닌 (5-HT) 수준의 상당한 감소를 유발한다. 세로토닌 수준의 감소는 시상하부에서 5-HT2A 수용체의 민감도를 증가시킨다(Berendsen HH, "The role of serotonin in hot flashes," Maturiatas, 36:155-164 (2000)). 따라서, 불안과 같은 내부 및 외부 자극이 세로토닌의 방출을 유발하여 5-HT2A 수용체의 강화된 감수성을 자극할 때, 체온을 위한 상기 설정 지점이 변하고 일과성 열감이 발생한다.
박동성 황체 형성 호르몬(LH) 분비 이론은 LH-RH 효능제의 투여가 일과성 열감을 일으킬 수 있기 때문에 또 다른 통상적인 일과성 열감의 발생에 대한 설명이다. 도파민 계는 폐경 후 여성의 박동성 황체 형성 호르몬 분비 및 일과성 열감에 관련된 것처럼 보인다. 항-도파민성 약물은 직접적으로 체온조절 신경핵에 아드레날린성 효능을 감소시킴으로써, 또는 간접적으로 이차 도파민-유사 활성과 함께 결절누두 도파민 뉴런의 고프로락틴혈증에 의해 가해진 짧은 고리(short loop)피드백과 같은 메카니즘을 통해 또는 오피오이드 계를 자극함으로써 체온 조절 신경핵에 작용하여 일과성 열감을 감소시킬 수 있다(Melis GB et al., "Effects of the dopamine antagonist veralipride on hot flash and luteinizing hormone secretion in postmenopausal somen," Obstet. Gynecol., 72:688-692 (1988); Wesel et al., Veralipride versus conjugated oestrogens: a double-blind study in the management of menopausal hot flash ," Curr. Med . Res . Opin ., 8:696-700 (1984)).
리스페리돈은 5-HT2A 및 D2 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 리스페리돈은 세로토닌 증후군에서 시상하부 전엽에서의 노르-에피네프린 활성을 감소시킬 뿐 아니라 5-HT 활성의 강화에 반대작용을 한다(Nisijima et al., "Risperidone counteracts lethality in an animal model of the serotonin syndrome," Psychopharmacology 150:9-14 (2000)). 추가적으로, 리스페리돈은 건강한 대상 및 정신 분열 환자에 있어서 순환하는 프로락틴 수준을 높일 수 있다 (Markianos et al., "Neuroendocrine serotonergic and dopaminergic responsivity in male schizophrenic patients during treatment with neuroleptics and after switch to risperidone," Psychopharmacology, 157:55-59 (2001)). 리스페리돈은 또한 결절 누두 도파민 뉴런의 루프에서 및 시상하부 전엽에서의 노르에피네프린 활성에서 항-도파민성 효능을 통해 일과성 열감을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 구현예의 이점은 하기중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예는 일과성 열감 및 도한을 포함한 호르몬 변화의 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공할 수 있다. 추가적으로, 이러한 방법 및 조성물로 또한 혈압의 정상화 및 가슴 두근거림의 제거/감소를 달성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 세로토닌 타입 2A (5-HT2A) 수용체, 도파민 타입 2 (D2) 수용체, 및/또는 α1-아드레날린 수용체의 길항제를 포함할 수 있고, 호르몬 변화의 증상을 겪고 있는 여성들의 삶의 질을 개선시키는 많은 치료 선택권을 제공할 수 있을 것이다.
본 발명은 제한된 수의 구현예에 관하여 설명되지만, 당업자는 본원에서 개시한 발명의 범주를 벗어나지 않고 다른 구현예가 고안될 수 있다고 판단할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 단지 청구 범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (9)

  1. 세로토닌 타입 2A (5-HT2A) 수용체 및 도파민 타입 2 (D2) 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용체에 결합하는 수용체 길항제의 호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 호르몬 변화의 증상으로서 일과성 열감, 현기증, 구역, 두통, 가슴 두근거림, 다한 및 도한으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용체 길항제가 리스페리돈, 9-히드록시리스페리돈, 쿼티아핀, 클로자핀, 올란자핀, 아리피프라졸, 지프라시돈 및 조테핀으로부터 선택되는 하나 이상인 용도.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용체 길항제가 리스페리돈인 용도.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용체 길항제가 9-히드록시리스페리돈인 용도.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수용체 길항제가 리스페리돈과 9-히드록시리스페리돈의 혼합물인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 경구 제형, 주사, 흡입 및 경피 패치로부터 선택되는 투여 형태인 용도.
  8. 제 4 항에 있어서, 약물이 0.1 내지 50 mg의 리스페리돈을 함유하는 투여 형태인 용도.
  9. 제 5 항에 있어서, 약물이 0.1 내지 50 mg의 9-히드록시리스페리돈을 함유하는 투여 형태인 용도.
KR1020097012120A 2006-12-13 2007-11-27 호르몬 변화의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법 KR101435695B1 (ko)

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