KR20090076262A - 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법 및측정 장치 - Google Patents

전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법 및측정 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법에 대한 것으로, 먼저 적혈구를 포함하는 전혈 샘플에 대하여 1차 흡수율을 측정하고, 이것을 용혈(lysis) 시킨 용혈 샘플에 대하여 2차 흡수율을 측정한 뒤, 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 특징으로 한다. 이러한 본 발명에 의하면, 종래에 전혈 샘플과 용혈 샘플 중 한가지로만 헤모글로빈을 측정하는 것보다 더욱 정확한 측정이 가능하다.
전혈, 용혈, 헤모글로빈

Description

전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법 및 측정 장치{Method and Apparatus For The Quantitative Determination Of Hemoglobin Using Whole Blood And Hemolysis}
본 발명은 혈액 속에 포함된 헤모글로빈을 정량적으로 측정하는 방법 및 장치에 대한 것으로, 특히 혈액의 모든 성분을 포함하는 전혈과 적혈구 밖으로 헤모글로빈이 나온 용혈에 대한 흡수율을 이용하는 것을 특징으로 한다.
헤모글로빈은 적혈구에서 발견되는 호흡 분자로서, 폐로부터 체세포로 산소를 운반하고 체세포로부터 폐로 이산화탄소를 운반하는 기능을 갖는다. 헤모글로빈은 분자량이 68,000이고 4개의 폴리펩티드 쇄를 함유한다. 각각의 쇄는 Fe+2 이온에 킬레이팅된 테트라피롤 환으로 이루어진 헤메 그룹에 결합된다. 폐에서, 헤모글로빈 분자의 철 원자는 산소 분자에 가역적으로 결합한 다음, 혈액이 순환됨에 따라 체세포로 운반된다. 당해 산소는 조직에서 헤모글로빈 분자로부터 방출된 다음, 산소 비함유 헤모글로빈 분자가 이산화탄소를 흡수하고, 이는 다시 폐로 회귀 한 다음, 폐에서 방출된다.
헤모글로빈은 적혈구가 될 골수 중의 세포에서 생성된다. 빈혈증 및 겸상 적혈구 질환과 같은 특정 질환이 헤모글로빈의 결핍으로부터 야기된다. 다적혈구증 또는 적혈구 증다증과 같은 기타 질환은 과다한 농도의 적혈구에 기인한다. 그러므로, 이러한 질환의 진단 또는 모니터링을 돕는 방편으로서, 전체 혈액 중의 헤모글로빈의 농도를 측정하기 위한 방법 및 장치가 요구된다.
헤모글로빈을 검측하는 무수한 방법 및 장치가 공지되어 있다. 이들 방법은 혈액의 모든 성분을 포함하는 전혈에 대하여 광학적 측정을 하는 전혈 분석법과, 적혈구 밖으로 헤모글로빈을 용혈시킨 뒤에 측정하는 용혈 분석법을 포함한다. 전혈 분석법의 예로는 다수의 파장을 이용하는 US 6,262,798호와 빛의 산란 수준 변화시에 관찰되는 검출기 감도 및 유효 광로 길이의 변경에 대한 보정을 하는 WO 01/53806호가 있다. 또한, 용혈 분석법의 예로는 용혈제와 혼합된 샘플의 광학적 분석을 직접적으로 수행하기 위한 1회용 큐벳을 기재하고 있는 US 5,674,457호 등이 있다.
그러나, 상기 전혈 분석법은 용혈과정 없이 분석할 수 있다는 장점을 가지고 있지만, 혈액 내에 존재하는 다른 유형성분들에 의한 혈액의 불균일성에 크게 좌우되고, 빛이 불균일한 혈액 샘플 내의 입자들과 부딪혀서 편향되는 산란각을 가진다는 문제점이 있다. 또한, 상기 용혈 분석법은 헤모글로빈이 적혈구 밖으로 나온 상태에서 측정하는 것이기 때문에 비교적 정확하지만, 용혈을 위한 고가의 장비와 복잡한 시료 제법을 필요로 할 뿐만 아니라, 용혈제로 사용되는 시약의 흡습성으로 인해 저장 수명이 제한되고, 건조제를 포함하는 밀폐된 포장 내에 분석기구(예를 들어, 상기 큐벳)를 저장할 필요가 있으며, 더욱 까다로운 것은 높은 습도를 갖는 기후에서 상기 큐벳은 포장으로부터 꺼내진 후 수 분내에 사용되어야 하는 문제점이 있다.
이에 따라, 종래의 전혈 분석법과 용혈 분석법의 문제점을 극복하면서, 헤모글로빈을 측정하기 위한 신속하고 간단하며 저렴한 방법 및 장치에 대한 필요성은 항시 존재한다.
본 발명의 목적은, 종래에 전혈 샘플과 용혈 샘플 중 한가지로만 헤모글로빈을 측정하는 것보다 더욱 정확하게 헤모글로빈을 측정하는 것이다.
또한, 본 발명은 전혈 샘플 내에 존재하는 다른 혈액성분의 불균일한 영향을 최소화하면서, 간단하고 신속하게 용혈에 의한 흡수율을 측정할 수 있고, 용혈제로 사용되는 시약이 외부로 노출되는 것을 최소화하기 위한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법은, 적어도 일부의 빛이 투과되는 기판 사이에 적혈구를 포함하는 전혈 샘플을 주입하는 단계; 800㎚ 내지 1000㎚ 범위의 파장에서 상기 전혈 샘플에 대해 1차 흡수율을 측정하는 단계; 상기 전혈 샘플을 용혈제와 반응시켜서 적혈구 내의 헤모글로빈이 밖으로 유출된 용혈 샘플로 변화시키는 단계; 540㎚ 내지 570㎚ 범위의 파장에서 상기 용혈 샘플에 대해 2차 흡수율을 측정하는 단계; 및 헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하여 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계를 포함하고, 상기 보정하는 것은 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 것을 포함한다.
즉, 800㎚ 내지 1000㎚ 범위의 파장에서 측정된 전혈 샘플에 대한 1차 흡수율 결과 및 540㎚ 내지 570㎚ 범위의 파장에서 측정된 용혈 샘플에 대한 2차 흡수율 결과로부터 헤모글로빈을 정량적으로 측정하는 방법으로써, 상기 헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계를 포함하고, 상기 처리하는 단계는 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라, 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시형태에 따른 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치는, 800㎚ 내지 1000㎚의 제1범위인 제1파장 및 540㎚ 내지 570㎚의 제2범위인 제2파장에서 빛을 방출하기 위한 수단; 적어도 일부의 빛을 투과할 수 있는 것으로, 그 내부에 전혈 샘플과 용혈 샘플을 보유할 수 있는 2개 이상의 홀(hole)를 포함하고, 상기 2개 이상의 홀 중 적어도 2개 이상은 서로 연통되어 있는 기판; 제1범위의 빛에 대한 1차 흡수율 측정 및 제2범위의 빛에 대한 2차 흡수율 측정에서 샘플을 통과하여 투과된 빛을 검출하기 위한 검출기, 및 샘플 내 헤모글로빈 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하기 위한 처리 유닛을 포함하며, 상기 처리 과정은 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하여, 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 특징으로 한다.
기타 본 발명의 다른 실시형태는 후술하는 발명의 실시를 위한 구체적인 내용에 상세하게 기재되어 있다.
상술한 본 발명에 의하면, 적혈구를 포함하는 전혈 샘플에 대하여 1차 흡수율을 측정하고, 이것을 용혈(lysis) 시킨 용혈 샘플에 대하여 2차 흡수율을 측정한 뒤, 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정함으로써, 종래에 전혈 샘플과 용혈 샘플 중 한가지로만 헤모글로빈을 측정하는 것보다 더욱 정확한 헤모글로빈 측정이 가능하다.
또한, 본 발명은 적어도 일부의 빛이 투과되는 기판 사이에 형성된 미세 관통부에서 전혈 샘플의 흡수율을 측정함으로써, 상기 전혈 샘플 내에 존재하는 다른 혈액성분의 불균일한 영향을 최소화할 수 있다. 이와 함께, 상기 미세 관통부에 연결되는 반응부에서 연속적으로 용혈의 흡수율을 측정함으로써, 간단하고 신속하게 용혈에 의한 흡수율을 측정할 수 있을 뿐만 아니라, 용혈제가 상기 기판 사이에 형성된 반응부에 포함되어 있기 때문에 시약이 외부로 노출되는 것을 최소화할 수 있다.
먼저, 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 "전혈"이라는 용어는, 헤모글로 빈이 포함되어 있는 적혈구를 비롯한 모든 성분이 포함되어 있는 혈액을 뜻하는 것으로, 즉, 적혈구와 백혈구·혈장·혈소판 등의 구성성분인 혈구와 수분인 혈장을 포함하는 개념이다.
그리고, 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 "용혈"이라는 용어는, 상기 전혈이 용해(lysis)됨으로써 적혈구가 붕괴하여 헤모글로빈이 혈구(血球) 밖으로 용출하는 현상(溶血現象, hemolysis) 및 그렇게 된 혈액을 의미한다.
또한, 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 "흡수율 측정"이라는 용어는 샘플 내에서의 흡수와 관련된 측정으로서 해석되어야 한다. 흡수율 측정에서, 샘플과의 상호작용 후에 검출된 빛의 세기는 샘플에 조사된 빛의 세기와 비교된다. 검출된 빛은 샘플을 통과한 투과율에 상응한다. 검출기에 도달하지 못한 빛은 흡수된 것으로 간주된다. 따라서, 측정 결과에서, 투과율은 흡수율 대신에 사용될 수 있다. 투과율은 흡수율의 역수이기 때문에, 투과율을 검출하는 것은 흡수율 측정이 된다. 그러나, 측정된 흡수율은 빛의 일부가 샘플에서 산란되어 검출기에 도달하지 못하기 때문에 샘플에 실제로 흡수된 빛에만 상응하지 않는다.
또한, 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 "결정"이라는 용어는 샘플 내의 헤모글로빈 농도에 대하여 반드시 절대적으로 정확한 값을 얻는 것이 아닌 측정으로서 해석되어야 한다. 따라서, 헤모글로빈의 농도는 적당한 오차 한계 내에서 '결정'되 며, 이로써 결과는 단지 농도의 범위(order of magnitude)를 나타내지 않으며 반드시 절대값을 나타내는 것도 아니다.
도 1은 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 방법의 일례를 나타내는 흐름도이고, 여기에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 방법은, 먼저 적어도 일부의 빛이 투과되는 기판 사이에 적혈구를 포함하는 전혈 샘플을 주입하고(S110); 상기 전혈 샘플에 대해 1차 흡수율을 측정하며(S120); 상기 전혈 샘플을 용혈제와 반응시켜서 용혈 샘플로 변화시킨(S130) 다음에; 상기 용혈 샘플에 대해 2차 흡수율을 측정(S140)한 후; 헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하여 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계(S150)를 포함한다.
즉, 본 발명은 적혈구를 포함하는 전혈 샘플에 대하여 1차 흡수율을 측정하고, 이것을 용혈(lysis) 시킨 용혈 샘플에 대하여 2차 흡수율을 측정한 뒤, 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 특징으로 한다. 본 발명자들은 이러한 본 발명에 의하여, 종래에 전혈 샘플과 용혈 샘플 중 한가지로만 헤모글로빈을 측정하는 것보다 더욱 정확하게 헤모글로빈을 정량적으로 측정할 수 있다는 것을 알게 되었다.
지금까지 헤모글로빈의 종량적 결정은, 전혈에 대하여 광학적 측정을 하는 전혈 분 석법과 용혈에 대하여 광학적 측정을 하는 용혈 분석법 중 1가지 분석법에 의해서만 수행되어 왔다. 상기 전혈 분석법과 용혈 분석법에서 사용하는 실험대상 혈액과 빛의 파장 범위 등의 조건을 동일하게 할지라도, 상기 전혈에는 여러가지의 당양한 혈구성분들이 포함되어 있어서 빛이 편향되는 왜곡 현상이 심하게 발생하고, 상기 용혈에서는 헤모글로빈이 외부로 드러나 있기 때문에, 상기 전혈과 용혈에서의 빛의 흡수율 값은 상이할 수 밖에 없다.
그러나, 본 발명자들은 도 2에 나타난 바와 같이, 전혈에서의 흡수율 측정값과 용혈에서 흡수율 측정값이 상당한 인과관계를 가진다는 것을 알게 되었고, 이러한 흡수율 측정 결과에서 도출되는 상관관계에 따라 전혈 또는 용혈 샘플에서의 빛의 산란에 대해 보정함으로써, 전혈과 용혈 2가지 방법에 의해 헤모글로빈을 더욱 정확하게 정량할 수 있음을 확인하였다. 이러한 본 발명에서 빛의 산란에 대해 보정하는 것은, 상기 전혈에서의 흡수율 측정값과 용혈에서 흡수율 측정값의 상관관계에 따라 전혈이나 용혈에서의 흡수율 측정값 자체를 보정하거나 상기 흡수율 측정값으로부터 계산되는 헤모글로빈의 정량적 수치를 보정하는 것을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 정량적 측정방법은 이를 수행하기에 적합한 모든 기구나 장치에 의해 실시될 수 있고, 도 3에는 본 발명에 따른 방법을 수행하기에 적합한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치를 예시적으로 나타내었다. 이것을 참고하여 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정략적 측정 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 방법은, 먼저 적어도 일부의 빛이 투과되는 기판(30) 사이에 적혈구를 포함하는 전혈 샘플을 주입하는 단계(S110)를 거친다. 상기 기판(30)은 빛에 의한 흡수율 측정을 위해 빛을 투과시키는 재질로 이루어지는 것이 바람직하고, 전혈 샘플의 주입을 위해 2장이 겹쳐진 형태를 가지며, 상기 전혈 샘플의 주입을 위한 주입구(31)를 제외하고는 겹쳐진 2장의 기판(30) 사이 둘레는 밀봉되어 있는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 기판(30) 내부에는 전혈 샘플과 용혈 샘플을 보유할 수 있는 2개 이상의 홀(hole)(20)이 구비되어 있고, 상기 2개 이상의 홀(20) 중 적어도 2개 이상은 서로 연통되어 있는 것이 바람직하다.
이에 따라, 기판(30)의 주입구(31)를 통해 주입된 전혈 샘플은 기판(30) 내부에 형성된 어느 하나의 홀(20)에 주입될 수 있고, 상기 주입된 전혈 샘플에 대하여 1차 흡수율을 측정(S120)하는데, 그 측정 파장은 800㎚ 내지 1000㎚ 범위인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 880㎚ 내지 980㎚ 범위인 것이 적합하다. 본 발명은 먼저 전혈 샘플에 대하여 1차 흡수율을 측정하고, 상기 전혈이 용혈된 용혈 샘플에 대하여 2차 흡수율을 측정하는 것을 특징으로 하는바, 형태만 다른 동일한 샘플에 대하여 먼저 측정하는 1차 흡수율 측정에서는 2차 흡수율 측정에서보다 샘플 내로의 빛의 흡수가 실질적으로 적은 높은 파장 범위에서 흡수율을 측정하는 것이다. 빛의 산란은 샘플 내의 헤모글로빈 농도에 따라 변화되기도 하고, 적혈구, 백혈구, 혈소판, 지질 및 기타 거대 분자와 같은 혈액내의 입자와 빛의 상호작용에 기인한다. 본 발명과 같이 1차 흡수율 측정을 위한 파장을 2차 흡수율 측정을 위한 파장보다 높게 설정하는 경우, 헤모글로빈에 의한 빛의 산란 효과와 혈액 내 다른 구성성분과 빛의 상호작용에 의한 오차를 최소화 할 수 있을 것이다.
여기서, 상기 1차 흡수율 측정은, 주입된 전혈 샘플을 기판(30) 내부에 형성된 어느 하나의 홀(20)에 주입한 후 1차 흡수율을 측정할 수도 있지만, 더욱 바람직하게는 도 3에 나타난 바와 같이 기판(30) 주입구(31)에 연결된 미세 관통부(21)에 상기 전혈 샘플을 유입시키고, 이 상태에서 전혈에 대한 1차 흡수율을 측정하는 것이 적합하다. 이를 위해서, 상기 기판(30) 사이에는 미세 채널 관통부(21)가 형성되어 있고, 상기 전혈 샘플은 모세관 현상에 의하여 상기 관통부(21)를 통해 이동한다. 상기 미세 관통부(21)는 기판(30) 사이에 형성된 홀(20)의 한 종류로써 가느다란 형상으로 이루어진 미세 채널부이다. 상기 관통부는 10㎛ 내지 250㎛ 범위 내의 높이와, 10㎛ 내지 500㎛ 범위 내의 너비를 가지는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 100㎛의 높이와, 약 500㎛ 의 너비를 가지는 것이 적합하다.
변화되지 않고, 희석되지 않으며 용혈되지 않은 전혈 샘플은 그 안에 적혈구를 포함한 여러가지 혈구 성분을 포함하고 있기 때문에, 전혈 샘플에서는 상당한 광 산란이 일어난다. 그 중에서도 전혈에 대한 흡수율 측정에 가장 많은 영향을 끼치는 것이 적혈구의 간섭인데, 본 발명은 상기 주입된 전혈 샘플을 가느다란 형상의 관 통부(21)를 통해 이동시키고, 상기 전혈 샘플이 미세한 관통부(21)에 도달한 상태에서 1차 흡수율을 측정함으로써, 전혈 내에서 적혈구를 비롯한 다른 혈구 성분들에 의한 간섭의 영향을 최소화하고자 하였다. 즉, 다른 혈구 성분들이 포함된 전혈 샘플 중에서, 측정의 대상이 되는 적혈구만을 더욱 용이하게 분석할 수 있는 것이다. 바람직하게는 상기 주입된 전혈 샘플 5㎕ 내지 10㎕가 상기 관통부(21)에 도달할 때, 1차 흡수율을 측정하는 것이 적합하다.
그리고, 전혈 샘플이 상기와 같이 미세한 관통부(21)를 통과할 때 발생하는 모세관 충전의 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 상기 관통부(21) 내부 표면에 친수성 처리를 할 수 있다. 즉, 상기 관통부(21) 내부 표면을 친수성 폴리머나 적절한 세정제로 코팅하여 친수성을 부여하는 것이다. 또한, 상기 관통부(21) 자체를 친수성 폴리머로 제작하는 것도 가능하다. 상기 친수성 폴리머는 폴리프로필렌(polypropylene) 및 폴리카보네이트(polycarbonate) 중에서 하나 이상이 선택된 것으로 이루어질 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 전혈 샘플은 기판(30) 사이에 형성된 관통부(21)를 이동함에 있어서, 어떠한 외부 압력이나 조작 없이도 자연스럽고 더욱 용이하게 이동할 수 있어서, 흡수율 측정의 정확성을 높일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 전혈 샘플을 기판 내부에서 이동시키기 위한 별도의 방법이나 조작 및 수단을 포함하는 것도 가능하고, 예를 들면 자기력이나 전기력과 같은 전기적인 수단에 의하거나 또 다른 화학물질과의 끌림 반응에 의해 전혈 샘플의 이동을 가속하거나 늦추는 것을 포함할 수 있다.
한편, 상기 1차 흡수율을 측정하는 것은 2번 이상 수행될 수 있고, 이에 따른 1차 흡수율 측정 결과를 상기 2번 이상 측정한 1차 흡수율 값들의 평균으로 함으로써, 더욱 정확한 결과를 얻는 것도 가능하다.
다음으로는, 용혈 샘플에서의 흡수율을 측정하기 위하여, 상기 전혈 샘플을 용혈제와 반응시켜서 적혈구 내의 헤모글로빈이 밖으로 유출된 용혈 샘플로 변화시킨다(S130). 이러한 용혈은 이 기술분야에서 널리 알려진 모든 방법에 의할 수 있고, 어떠한 용혈제에 의하든지 제한되지 아니한다. 또한, 상기 용혈은 1차 흡수율 측정이 이루어진 기판(30) 내의 동일한 홀(20)에서 이루어질 수도 있고, 이와 연결된 다른 홀(20)에서 이루어지는 것도 가능하지만, 1차 흡수율 측정이 미세한 관통부(21)에서 이루어지는 경우 상기 용혈은 용혈제와의 원할한 반응을 위하여 도 3에 나타난 바와 같이 상기 관통부(21)와 연결된 원반형상의 반응부(22)에서 이루어지는 것이 바람직하다.
이어서, 본 발명은 용혈된 샘플에 대하여 2차 흡수율을 측정하는데, 이를 위한 빛의 파장 범위는 540㎚ 내지 570㎚ 인 것이 바람직하다(S140). 서로 다른 샘플에 대한 상이한 제1파장과 제2파장에서의 흡수율의 차이가 상기 각 샘플에 있어서 실질적으로 동일하다는 것은 이미 알려진 사실이고, 이에 따라 본 발명은 전혈 샘플 과 용혈 샘플에 대하여 상이한 범위를 가진 파장으로 흡수율을 측정하였다. 이와 같이, 본 발명은 2차 흡수율 측정에서 1차 흡수율 측정에서보다 샘플 내로의 빛의 흡수가 실질적으로 더 많은 낮은 파장 범위에서 흡수율을 측정함으로써, 본 발명에 따른 방법 전체에 있어서 빛의 산란 효과를 최소화하고 동시에 더욱 정확한 흡수율 결과를 얻고자 한 것이다.
여기서, 상기 2차 흡수율을 측정하는 것은, 도 3에 나타난 바와 같이 상기 용혈 샘플이 기판(30) 사이에 형성된 원반형상의 반응부(22)에 보유된 상태에서 측정하는 것이 바람직하다. 이를 위하여 상기 기판(30) 사이에는 반응부(22)가 형성되어 있고, 상기 반응부(22)는 다른 홀(20)과 연통되어 있으며, 특히 상기 관통부(21)와 연결되어 있는 것이 바람직하다. 그러면, 상기 전혈 샘플은 관통부(21)에서 반응부(22)로 이동할 수 있다. 상기 반응부(22)는 전혈에서 용혈로 용혈현상이 일어난 홀(20)일 수 있고, 이와 연결된 다른 홀(20)인 것도 가능하다.
이러한 본 발명에 따르면, 상기 미세한 관통부(21)에서 전혈 샘플에 대한 1차 흡수율 측정이 이루어지고, 상기 전혈 샘플은 상기 관통부(21)와 연결된 원반형상의 반응부(22)로 이동한 뒤 여기서 용혈제와 반응하여 용혈 샘플로 변한 뒤에, 그 자리에서 흡수율 측정이 이루어지는 것이다. 즉, 용혈 샘플에 대한 2차 흡수율 측정 용혈 샘플이 상기 반응부(22)에 보유된 상태에서 이루어지는 것이다. 용혈 현상과 이에 따른 용혈 샘플에 대한 2차 흡수율 측정이 미세 관통부(21)보다 원반형상의 반응부(22)에서 이루어지는 것이 바람직한 이유는, 상기 반응부(22)에서 전혈 샘플과 용혈제와의 반응 접촉 면적이 넓고, 적혈구 밖으로 나온 헤모글로빈에 대한 근접하고 정확도 높은 측정이 가능하기 때문이다.
또한, 상기 2차 흡수율을 측정하는 단계(S140)는, 상기 2차 흡수율을 측정하는 시간을 달리하여 2회 이상 측정할 수 있고, 이는 용혈 샘플의 반응 초기 상태를 보정할 수 있다는 점에서 바람직하다.
마지막으로, 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 방법은, 헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하여 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계(S150)를 포함하고, 상기 보정하는 것은 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 흡수율 측정의 결과는 샘플 내 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 처리되어야 하고, 이러한 처리 과정은 소정의 알고리듬에 의해 수행될 수 있으며, 이러한 알고리즘은 상기 기술된 설계에 따라 헤모글로빈의 농도를 계산한다.
상술한 바와 같이, 도 2에는 본 발명에 따른 전혈의 1차 흡수율 측정 결과와 용혈의 2차 흡수율 측정 결과에 따른 상관관계가 나타나 있고, 본 발명은 이러한 상관 관계에 따라 샘플에서의 빛의 산란을 보정하는 것이다. 즉, 대상 샘플의 전혈에서의 흡수율 값과 용혈에서의 흡수율 값에 대한 비율 관계를 이용하여, 전혈 또는 용혈에서의 흡수율 측정값 자체를 보정할 수 있고, 상기 흡수율 측정값으로부터 계산되는 헤모글로빈의 정량적 수치를 보정하는 것도 가능하다. 예를 들어, 전혈에 의한 제1 흡수율 값으로 헤모글로빈 수치를 결정하는 경우에 있어서는 용혈에 의한 제2 흡수율 값으로 보정을 할 수 있고, 용혈에 의한 제2 흡수율 값으로 헤모글로빈 수치를 결정하는 경우에 있어서는 전혈에 의한 제1 흡수율 값으로 보정을 할 수도 있는 것이다.
본 발명에 있어서, 광산란에 대한 보정은 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존한다. 보정 함수는 알려진 농도의 헤모글로빈을 갖는 한 셋트의 혈액 샘플에 대해 흡수율 측정을 수행함으로써 결정될 수 있다. 이러한 흡수율 측정은 사용하려는 측정 장치에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 그래서, 더욱 정확한 결과를 얻기 위한 광산란에 대한 보정은 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과와 비교하여, 수정할 수 있다. 이러한 방식에 의해 헤모글로빈의 농도가 일정한 범위 내로 허용되는 오차 한계에 속하도록 하는 보정을 제공하는 1차 또는 2차 흡수율 측정 함수가 발견될 수 있다.
단순화된 모델에서, 보정은 적어도 1차 또는 2차 흡수율 측정의 결과의 범위에서 1차 또는 2차 흡수율 측정의 결과에 선형적으로 의존한다. 이러한 1차 또는 2차 흡 수율 측정 결과의 범위는 특정 측정 장치로 얻어지는 1차 또는 2차 흡수율 측정의 전형적인 값에 걸쳐 있을 수 있다.
그 예로써, 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 본 발명에 따른 헤모글로빈 농도 결정 방법은 하기 식 1에 의해 계산될 수 있다;
[식 1]
(Tot Hb) = (Abs 1 )·K 1 + F 2 (Abs 2 )
상기 식 1에서, (Tot Hb)는 샘플 내의 헤모글로빈 전체 농도이고, Abs 1 는 1차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이며, Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고, K 1 은 측정장치에 의존하는 검정계수이며, F 2 (Abs 2 )는 1차 및 2차 흡수율 측정에서 측정에서 측정된 흡광도 간의 상관관계에 따라 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 보정 함수이다.
또한, 1차 흡수율 측정 결과에 의존하는 본 발명에 따른 헤모글로빈 농도 결정 방법은 하기 식 2에 의해 계산될 수 있다;
[식 2]
(Tot Hb) = (Abs 2 )·K 2 + F 1 (Abs 1 )
상기 식 1에서, (Tot Hb)는 샘플 내의 헤모글로빈 전체 농도이고, Abs 1 는 1차 흡 수율 측정에서 측정된 흡광도이며, Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고, K 2 는 측정장치에 의존하는 검정계수이며, F 1 (Abs 1 )는 1차 및 2차 흡수율 측정에서 측정에서 측정된 흡광도 간의 상관관계에 따라 1차 흡수율 측정 결과에 의존하는 보정 함수이다.
여기서, 상기 보정 함수 F 2 (Abs 2 )와 F 1 (Abs 1 )는 각각 각 장치에 대한 검정인 상수부와 2차 또는 1차 흡수율 측정의 결과에 의존하고 상기에서 기술된 바와 같이 수득되는 변수부를 지닐 수 있다. 이러한 경우, 변수부는 2차 또는 1차 흡수율 측정의 결과의 범위의 중심에 있는 2차 또는 1차 흡수율 측정의 결과에 대해서는 0일 수 있다.
도 3을 참조하여, 본 발명에 따른 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치를 구체적으로 설명한다. 여기에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 정량적 측정 장치는 빛을 방출하기 위한 수단(10); 2개 이상의 홀(hole)(20)를 포함하는 기판(30); 검출기(40), 및 처리 유닛(도시 하지 않음)을 포함한다.
먼저, 본 발명에 따른 측정 장치는 800㎚ 내지 1000㎚의 제1범위인 제1파장 및 540㎚ 내지 570㎚의 제2범위인 제2파장에서 빛을 방출하기 위한 수단(10)을 포함한다. 이러한 수단(10)은 여러 파장에서 방출되는 광원의 조합에 의하거나 필터와 함께 넓은 파장 범위에서 실행될 수 있다. 따라서, 광원은 제1파장 및 제2파장 둘 모두에서 빛을 방출하도록 배치된다. 필터를 사용하는 경우, 방출된 파장은 이러한 범위 중 하나에 속하도록 선택적으로 조절될 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 광원이 각각 제1 및 제2 파장을 방출하기 위해 사용될 수 있다. 발광 다이오드가 광원으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 빛을 방출하기 위한 수단(10)에 의해 방출되는 제1파장은 800㎚ 내지 1000㎚이며, 더욱 바람직하게는 880㎚ 내지 980㎚이다. 또한, 빛을 방출하기 위한 수단(10)에 의해 방출되는 제2파장은 바람직하게는 540㎚ 내지 570㎚의 범위, 더욱 바람직하게는 550㎚ 내지 560㎚의 범위이다.
상기 기판(30)은, 적어도 일부의 빛을 투과할 수 있는 것으로, 그 내부에 전혈 샘플과 용혈 샘플을 보유할 수 있는 2개 이상의 홀(hole)(20)를 포함하고, 상기 2개 이상의 홀(20) 중 적어도 2개 이상은 서로 연통되어 있는 것을 특징으로 한다. 상기 기판(30)은 빛에 의한 흡수율 측정을 위해 빛을 투과시키는 재질로 이루어지는 것이 바람직하고, 전혈 샘플의 주입을 위해 2장이 겹쳐진 형태를 가지며, 상기 전혈 샘플의 주입을 위한 주입구(31)를 제외하고는 겹쳐진 2장의 기판(30) 사이 둘레는 밀봉되어 있는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 기판(30) 내부에는 전혈 샘플과 용혈 샘플을 보유할 수 있는 2개 이상의 홀(hole)(20)이 구비되어 있고, 상기 2개 이상의 홀(20) 중 적어도 2개 이상은 서로 연통되어 있는 것이 바람직하다.
여기서, 상기 2개 이상의 홀(20) 중 적어도 하나는 높이가 10㎛ 내지 250㎛, 너비 가 10㎛ 내지 250㎛ 범위 내인 관통형상을 가지는 관통부(21)일 수 있고, 원반형상을 가지면서 상기 관통형상의 홀과 연결되어 있는 반응부(22)일 수도 있다.
그리고,상기 검출기(40)는 제1범위의 빛에 대한 1차 흡수율 측정 및 제2범위의 빛에 대한 2차 흡수율 측정에서 샘플을 통과하여 투과된 빛을 검출하기 위한 것이다. 샘플을 통과하여 투과된 빛은, 제1 범위의 빛에 대해 1차 흡수율 측정이 수득되고, 제2 범위의 빛에 대해 2차 흡수율 측정이 수득될 수 있도록 검출기(40)에 의해 검출될 수 있다.
또한, 상기 처리 유닛은 샘플 내 헤모글로빈 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하기 위한 것이다. 상기 처리 유닛은 상술한 바와 같은 알고리즘에 따라 샘플 내의 헤모글로빈의 농도를 결정할 수 있도록, 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하여, 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 기능을 하고, 이것의 처리 과정은 상술한 바와 같다.
도 4는 기준 헤모글로빈 농도와 종래기술에 따라 용혈에서 측정된 헤모글로빈 농도와의 관계를 나타내는 그래프이고, 도 5는 기준 헤모글로빈 농도와 본 발명에 따라 전혈 및 용혈에서 측정된 헤모글로빈 농도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
종래기술에 따라 용혈에서 측정된 헤모글로빈 농도는, 생화학적 반응 후 생성된 용혈 내 시안메트헤모글로빈(cyanmethemoglobin) 또는 아자이드메트헤모글로빈(azidemethemoglobin)의 흡수율을 540nm 또는 570nm에서 측정한 후에, 다음 식에 의해 계산하였다.
[헤모글로빈 농도] = F (용혈에서의 흡수율)
본 발명에서는 혈액의 유동성에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정을 위해 미세 관통부(21)에서 전혈의 흡수율을 측정하였고, 반응부(22)에서 용혈의 흡수율을 측정하였다. 전혈의 흡수율 측정 시 혈액을 이루는 적혈구 및 구성 물질들로 인한 빛의 산란을 고려하기 위해, 상기 관통부(21)에서 전혈의 흡수값을 측정하였으며, 2회 이상 측정하였다. 또한, 상기 반응부(22)에서 용혈의 흡수율 측정시 시간에 따른 흡수율을 측정함으로써 반응 초기 상태를 보정하였다. 본 발명을 이용하여 소량의 혈액에서 헤모글로빈을 측정한 결과 (N=72), 도 5에 나타난 바와 같이 y=0.9463x + 0.6583, R^2=0.9518로, 도 4에 나타난 기존의 헤모글로빈을 측정하는 방법에 비해 더 정확한 헤모글로빈 값을 얻을 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 의하는 경우, 종래에 전혈 샘플과 용혈 샘플 중 한가지로만 헤모글로빈을 측정하는 것보다 더욱 정확하게 헤모글로빈을 측정할 수 있고, 전혈 샘플 내에 존재하는 다른 혈액성분의 불균일한 영향을 최소화하면서, 간단하고 신속하게 용혈에 의한 흡수율을 측정할 수 있을 뿐만 아니라, 시약이 외부로 노출되는 것을 최소화할 수 있는 헤모글로빈 측정 방법 및 장치를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 방법의 일례를 나타내는 흐름도이고,
도 2는 본 발명에 따른 전혈의 1차 흡수율 측정 결과와 용혈의 2차 흡수율 측정 결과에 따른 상관관계를 나타내는 그래프이고,
도 3은 본 발명에 따른 헤모글로빈의 정량적 측정 장치의 일례를 나타내는 사시도이고,
도 4는 기준 헤모글로빈 농도와 종래기술에 따라 용혈에서 측정된 헤모글로빈 농도와의 관계를 나타내는 그래프이고,
도 5는 기준 헤모글로빈 농도와 본 발명에 따라 전혈 및 용혈에서 측정된 헤모글로빈 농도와의 관계를 나타내는 그래프이다.

Claims (18)

  1. 적어도 일부의 빛이 투과되는 기판 사이에 적혈구를 포함하는 전혈 샘플을 주입하는 단계;
    800㎚ 내지 1000㎚ 범위의 파장에서 상기 전혈 샘플에 대해 1차 흡수율을 측정하는 단계;
    상기 전혈 샘플을 용혈제와 반응시켜서 적혈구 내의 헤모글로빈이 밖으로 유출된 용혈 샘플로 변화시키는 단계;
    540㎚ 내지 570㎚ 범위의 파장에서 상기 용혈 샘플에 대해 2차 흡수율을 측정하는 단계; 및
    헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하여 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계를 포함하고, 상기 보정하는 것은 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 것을 포함하는, 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 기판 사이에는 미세 채널 관통부가 형성되어 있고,
    상기 전혈 샘플은 상기 관통부를 통해 이동하는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 관통부는 10㎛ 내지 250㎛ 범위 내의 높이와, 10㎛ 내지 500㎛ 범위 내의 너비를 가지는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 관통부는 친수성 폴리머로 이루어지거나 상기 관통부 내부가 친수성 처리된 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 폴리프로필렌(polypropylene) 및 폴리카보네이트(polycarbonate) 중에서 하나 이상이 선택된 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 1차 흡수율을 측정하는 것은 상기 주입된 전혈 샘플이 상기 관통부에 도달한 상태에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 1차 흡수율을 측정하는 것은 상기 주입된 전혈 샘플 5㎕ 내지 10㎕가 상기 관통부에 도달한 상태에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 1차 흡수율을 측정하는 것은 2번 이상 이루어지고, 상기 1차 흡수율 측정 결과는 상기 2번 이상 측정한 1차 흡수율 값들의 평균인 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 기판 사이에는 원반형상의 반응부가 형성되어 있고, 상기 반응부는 상기 관통부와 연결되어 있으며,
    상기 전혈 샘플은 관통부에서 반응부로 이동하는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 전혈 샘플을 용혈제와 반응시키는 것은 상기 반응부에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 2차 흡수율을 측정하는 것은, 상기 용혈 샘플이 상기 반응부에 보유된 상태에서 측정되는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 2차 흡수율을 측정하는 단계는, 상기 2차 흡수율을 측정하는 시간을 달리하여 2회 이상 측정함으로써 용혈 샘플의 반응 초기 상태를 보정하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 측정 결과를 처리하는 단계는 하기 식 1에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법;
    [식 1]
    (Tot Hb) = (Abs 1 )·K 1 + F 2 (Abs 2 )
    상기 식 1에서, (Tot Hb)는 샘플 내의 헤모글로빈 전체 농도이고, Abs 1 는 1차 흡 수율 측정에서 측정된 흡광도이며, Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고, K 1 은 측정장치에 의존하는 검정계수이며, F 2 (Abs 2 )는 1차 및 2차 흡수율 측정에서 측정에서 측정된 흡광도 간의 상관관계에 따라 2차 흡수율 측정 결과에 의존하는 보정 함수이다.
  14. 제1항에 있어서, 상기 측정 결과를 처리하는 단계는 하기 식 2에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 방법;
    [식 2]
    (Tot Hb) = (Abs 2 )·K 2 + F 1 (Abs 1 )
    상기 식 1에서, (Tot Hb)는 샘플 내의 헤모글로빈 전체 농도이고, Abs 1 는 1차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이며, Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고, K 2 는 측정장치에 의존하는 검정계수이며, F 1 (Abs 1 )는 1차 및 2차 흡수율 측정에서 측정에서 측정된 흡광도 간의 상관관계에 따라 1차 흡수율 측정 결과에 의존하는 보정 함수이다.
  15. 800㎚ 내지 1000㎚ 범위의 파장에서 측정된 전혈 샘플에 대한 1차 흡수율 결 과 및 540㎚ 내지 570㎚ 범위의 파장에서 측정된 용혈 샘플에 대한 2차 흡수율 결과로부터 헤모글로빈을 정량적으로 측정하는 방법으로써, 상기 헤모글로빈 농도 결정을 위해 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하는 단계를 포함하고, 상기 처리하는 단계는 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라, 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하는 방법.
  16. 800㎚ 내지 1000㎚의 제1범위인 제1파장 및 540㎚ 내지 570㎚의 제2범위인 제2파장에서 빛을 방출하기 위한 수단;
    적어도 일부의 빛을 투과할 수 있는 것으로, 그 내부에 전혈 샘플과 용혈 샘플을 보유할 수 있는 2개 이상의 홀(hole)를 포함하고, 상기 2개 이상의 홀 중 적어도 2개 이상은 서로 연통되어 있는 기판;
    제1범위의 빛에 대한 1차 흡수율 측정 및 제2범위의 빛에 대한 2차 흡수율 측정에서 샘플을 통과하여 투과된 빛을 검출하기 위한 검출기, 및
    샘플 내 헤모글로빈 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정 결과를 처리하기 위한 처리 유닛을 포함하며, 상기 처리 과정은 상기 1차 및 2차 흡수율 측정 결과의 상관관계에 따라 1차 또는 2차 흡수율 측정 결과에 의존하여, 상기 전혈 또는 용혈 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치.
  17. 제16항에 있어서, 상기 2개 이상의 홀 중 적어도 하나는 높이가 10㎛ 내지 250㎛, 너비가 10㎛ 내지 250㎛ 범위 내인 관통형상을 가지는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 2개 이상의 홀 중 적어도 하나는 원반형상을 가지고, 상기 관통형상의 홀과 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 전혈과 용혈에 의한 헤모글로빈의 정량적 측정 장치.
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